NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA ACID VALPROIC VÀ NATRI VALPROAT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG CHẤT

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG
ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
CHỨA ACID VALPROIC VÀ NATRI VALPROAT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017


i

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG CHẤT

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG
ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
CHỨA NATRI VALPROAT VÀ ACID VALPROIC

Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
Mã số : 62720402

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS. LÊ HẬU

Thành phố Hồ Chí Minh - 2017


ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình
nào khác.

Phùng Chất


iii

MỤC LỤC
Trang phụ bìa .............................................................................................................. i
Lời cam đoan .............................................................................................................. ii
Mục lục ...................................................................................................................... iii
Danh mục các chữ viết tắt ......................................................................................... iv
Danh mục các bảng .....................................................................................................v
Danh mục các hình và sơ đồ .......................................................................................x

Danh mục các biểu đồ ............................................................................................... xi
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................3
1.1. Hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài đường uống ..............................................3
1.2 . Thuốc phóng thích kéo dài dạng khung matrix...................................................5
1.3. Acid valproic và natri valproat ...........................................................................13
1.4. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học .............................................24
CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..........................................................................29
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị & đối tượng nghiên cứu .............................................29
2.2. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................33
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................68
3.1. XÂY DỰNG CÔNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN PTKD
CHỨA AV VÀ NV Ở QUI MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM....................................68
3.2. Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô, xây dựng tiêu chuẩn và theo dõi độ ổn định .........91
3.3. Nghiên cứu tương đương sinh học in vivo ...................................................... 118
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................... 133
4.1. Xây dựng tiêu chuẩn và thẩm định ................................................................. 133
4.2. Kỹ thuật bào chế.............................................................................................. 135
4.3. Sinh khả dụng và tương đương sinh học ......................................................... 141
4.4. Độ ổn định và tuổi thọ ..................................................................................... 145
KẾT LUẬN………………………………………………………………………147
KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………...…149
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TỪ VIẾT TẮT
AUC

TIẾNG ANH
Area under the curve

AV
CV

Coefficient of variation

Hệ số phân tán
Dược điển Việt Nam IV

European Medicines Agency

Cơ quan thuốc Châu Âu
Giải phóng hoạt chất

GPHC
HPLC

Diện tích dưới đường cong
Acid valproic

DĐVN IV
EMA

NGHĨA TIẾNG VIỆT

High-Performance Liquid

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Chromatography
HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

IS

Internal standard

Nội chuẩn

LLOQ

Lower limit of quantification

Giới hạn định lượng dưới

LOD

Limit of detection

Giới hạn phát hiện

LQC

Low quantity concentration

Mẫu nồng độ thấp
Người tình nguyện

NTN
NV

Natri valproat

PDA

Photodiode array

Đầu dò dãy diod quang
Phóng thích kéo dài

PTKD
PVP

Polyvinyl pyrrolidone

QC

The quality control samples

Mẫu kiểm tra

RSD

Reletive standrad deviation

Sai số tương đối

SD

Standard deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

TB

Trung bình

TN

Thí nghiệm

UHPLC-MS/MS Ultra high pressure liquid

Sắc ký lỏng siêu hiệu năng -

Chromatography - mass
spectronometry /mass
spectronometry

khối phổ 2 lần.

v
ULOQ

Upper Limit

Giới hạn định lượng trên

of Quantification
FDA

USP

Food and Drug

Cơ quan thực phẩm và

Administration

dược phẩm Mỹ

The United States

Dược điển Mỹ

Pharmacopoeia


vi

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1. 1. Độ nhớt của dung dịch 2% (kl/kl) ở 20oC của một số HPMC. ...............11
Bảng 1. 2. Các phương pháp LC-MS dùng định lượng AV trong dịch sinh học .....21
Bảng 1. 3. Các phương pháp HPLC dùng định lượng AV trong dịch sinh học. ......22
Bảng 2. 1. Danh sách nguyên liệu dùng trong nghiên cứu bào chế..........................29
Bảng 2. 2. Các chất chuẩn, hóa chất tinh khiết dùng trong kiểm nghiệm thành phẩm
...................................................................................................................................30
Bảng 2. 3. Các mẫu huyết tương trắng dùng thẩm định phương pháp phân tích hoạt
chất trong dịch sinh học…………………………………………………………....30
Bảng 2. 4. Các dung môi dùng thẩm định phương pháp phân tích hoạt chất trong
chế phẩm ...................................................................................................................30
Bảng 2.5. Các chất chuẩn dùng thẩm định phương pháp phân tích hoạt chất trong
huyết tương................................................................................................................30
Bảng 2. 6. Danh sách thiết bị dùng trong bào chế và kiểm nghiệm .........................32
Bảng 2. 7. Các thiết bị sử dụng để đánh giá tương đương sinh học…………….…32
Bảng 2. 8. Mẫu thử nghiệm độ đúng ........................................................................36
Bảng 2. 9. Thành phần công thức cơ bản. ................................................................40
Bảng 2. 10. Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy bằng góc nghỉ .................................45
Bảng 2. 12. Thành phần công thức dịch bao chống ẩm............................................50
Bảng 2. 13. Các thông số bao phim theo các polyme khác nhau. ............................51
Bảng 2. 14. Chuẩn bị mẫu xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ) ..................55
Bảng 2. 15. Chuẩn bị mẫu kiểm tra trong huyết tương. ...........................................56
Bảng 2. 16. Điều kiện sắc ký khối phổ dùng định lượng mẫu trong huyết tương ....57
Bảng 2. 17. Phân tích phương sai đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến Cmax & AUC.
Bảng 3. 1. Thông tin về lô thuốc đối chiếu..............................................................69
Bảng 3. 2. Độ hòa tan của viên đối chiếu Depakine Chrono 500 mg. .....................69
Bảng 3. 3. Các công thức viên nhân trong nghiên cứu sàng lọc……………..…….71
Bảng 3. 4. Các thông số kỹ thuật của viên nhân chứa NV và AV …………...……71
Bảng 3. 5. Thành phần các công thức nghiên cứu sử dụng 2 polyme phối hợp…...73

vii
Bảng 3. 6. Thành phần công thức sơ bộ………………………………………….. 75
Bảng 3. 7. Các mức khảo sát của biến độc lập (Xi) trong bố trí thực nghiệm…..…75
Bảng 3. 8. Phân bố thực nghiệm theo biến số độc lập (Xi)………………………..76
Bảng 3. 9. Độ hòa tan tại thời điểm 8 giờ của các thực nghiệm khảo sát ……….. 76
Bảng 3. 10. Công thức thực nghiệm kiểm chứng ý nghĩa của hệ số bi. ...................78
Bảng 3. 11. Độ hòa tan thời điểm 8 giờ các thực nghiệm kiểm chứng hệ số bi. ......78
Bảng 3. 12. Kết quả tính toán các giá trị thống kê theo trắc nghiệm t.. ...................78
Bảng 3. 13. Bước nhảy tiến đến vùng tối ưu của các thực nghiệm …………….... 79
Bảng 3. 14. Công thức bào chế của các thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu .............80
Bảng 3. 15. Bố trí thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu theo Gradient. .......................80
Bảng 3. 16. Độ hòa tan tương ứng của các thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu. .......81
Bảng 3. 17. Công thức thực nghiệm kiểm chứng công thức tối ưu (TN 11) …...... 82
Bảng 3. 18. Độ hòa tan của thực nghiệm kiểm chứng công thức tối ưu. ................83
Bảng 3. 19. Kết quả đo hàm ẩm cốm tại 3 thời điểm khảo sát. ................................86
Bảng 3. 20. Độ phân tán hàm lượng trong bột nguyên liệu ở 3 thời điểm khảo sát. 87
Bảng 3. 21. Độ phân tán hàm lượng trong bột kép ở 3 thời điểm khảo sát. .............87
Bảng 3. 22. Kết quả hàm ẩm cốm tại 3 thời điểm khảo sát. .....................................88
Bảng 3. 23. Kết quả độ phân tán hàm lượng trong cốm ở 3 thời điểm khảo sát. .....88
Bảng 3. 24. Độ trơn chảy của cốm ở 3 thời điểm khảo sát. ......................................89
Bảng 3. 25. Tỷ trọng biểu kiến của hạt trước và sau khi gõ. ....................................89
Bảng 3. 26. Kết quả độ hòa tan viên nhân qui mô PTN so viên đối chiếu. ..............90
Bảng 3. 27. Độ cứng của viên nhân trong khảo sát ảnh hưởng lên độ GPHC. ........92
Bảng 3. 28. Kết quả độ hòa tan các viên nhân có độ cứng khác nhau. ....................92
Bảng 3. 29. Công thức bào chế viên nhân ở qui mô nâng cấp. ................................92
Bảng 3. 30. Kết quả đo độ ẩm hỗn hợp bột nguyên liệu tại 3 thời điểm khảo sát. ...93
Bảng 3. 31. Độ phân tán hàm lượng trong bột nguyên liệu theo thời gian trộn. ......94
Bảng 3. 32. Độ phân tán hàm lượng trong hỗn hợp bột kép theo thời gian trộn. .....94
Bảng 3. 33. Kết quả đo hàm ẩm (%) cốm theo thời gian sấy. ..................................95
Bảng 3. 34. Hàm lượng % (theo natri valproat) trong cốm theo thời gian trộn. ......96

Bảng 3. 35. Độ đồng đều trơn chảy của cốm ở 3 thời điểm khảo sát. ......................96


viii

Bảng 3. 36. Các giới hạn của biểu đồ R và X được ước tính từ lô thăm dò. ............97
Bảng 3. 37. Kết quả hàm ẩm (%) trong bột nguyên liệu sau khi sấy. ......................98
Bảng 3. 38. Kết quả độ phân tán hàm lượng trong các mẫu bột nguyên liệu. ..........98
Bảng 3. 39. Độ phân tán hàm lượng của 3 lô nâng cấp theo thời gian trộn. ............99
Bảng 3. 40. Kết quả hàm ẩm (%) trong cốm sau khi sấy. ..................................... 100
Bảng 3. 41. Kết quả hàm lượng hoạt chất của 3 lô nâng cấp sau thời gian trộn. .. 100
Bảng 3. 42. Tỷ trọng biểu kiến trung bình của hạt trước và sau khi gõ (n=3). ..... 101
Bảng 3. 43. Độ trơn chảy trung bình của cốm trộn hoàn tất (n=3). ....................... 101
Bảng 3. 44. Phân bố kích thước hạt của 3 lô nâng cấp. ......................................... 101
Bảng 3. 45. Kết quả kiểm tra độ mài mòn viên nhân của 3 lô nâng cấp .............. 106
Bảng 3. 46. Kết quả kiểm tra độ cứng viên nhân của 3 lô nâng cấp. .................... 106
Bảng 3. 47. Kế t quả định lượng các viên nhân lô P010214, P020214 và P030614.
................................................................................................................................ 106
Bảng 3. 48. Kế t quả thử độ hòa tan các viên nhân của 3 lô nâng cấp. .................. 107
Bảng 3. 49. Kế t quả so sánh độ hòa tan viên nhân của 3 lô nâng cấp. .................. 107
Bảng 3. 50. Các thông số cơ bản của qui trình bao phim qui mô 14 kg. ............... 108
Bảng 3. 51. Tỉ lệ (%) trung bình dược chất hòa tan theo thời gian. ...................... 110
Bảng 3. 52. Kết quả so sánh độ hòa tan mẫu viên bao phim giữa 3 lô nâng cấp. . 110
Bảng 3. 53. So sánh độ hòa tan viên bao phim với viên nhân của 3 lô nâng cấp. . 111
Bảng 3. 54. Thông tin về các lô sản phẩm đưa vào theo dõi độ ổn định. .............. 112
Bảng 3. 55. Sự thay đổi hình thức cảm quan và hàm lượng hoạt chất trong điều kiện
bảo quản lão hóa cấp tốc. ....................................................................................... 113
Bảng 3. 56. Sự thay đổi độ hòa tan trong điều kiện bảo quản lão hóa cấp tốc. ..... 115
Bảng 3. 57. Kết quả theo dõi trong điều kiện thực của các lô trong 18 tháng. ..... 116
Bảng 3. 58. Độ hòa tan sau 18 tháng theo dõi điều kiện thực của các lô. ............. 117

Bảng 3. 59. Kết quả đánh giá sự phù hợp của hệ thống. ....................................... 118
Bảng 3. 60. Kết quả đánh giá độ nhiễm chéo. ....................................................... 119
Bảng 3. 61. Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu..................................... 119
Bảng 3. 62. Kết quả khảo sát đường chuẩn với hệ số weighting 1/x2 ................... 120


ix
Bảng 3. 63. Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại, thực hiện trên 5 ngày khác nhau.
................................................................................................................................ 121
Bảng 3. 64. Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày. ............................... 121
Bảng 3. 65. Các thông số dược động học trung bình của 12 NTN dùng thuốc thử và
thuốc đối chiếu tình trạng đói................................................................................. 126
Bảng 3.66. Phân tích phương sai của giá trị Cmax tình trạng đói. .......................... 126
Bảng 3. 67. Phân tích phương sai của giá trị AUC0-72 tình trạng đói. ................... 127
Bảng 3. 68. Phân tích phương sai của giá trị AUC0-∞ tình trạng đói. .................... 127
Bảng 3.69. Tóm tắt Cmax, AUC của thuốc thử và thuốc đối chiếu tình trạng đói. . 128
Bảng 3. 70. Các thông số Dược động học trung bình của 12 NTN dùng thuốc thử và
thuốc đối chiếu tình trạng no. ................................................................................. 130
Bảng 3. 71. Phân tích phương sai của giá trị Cmax tình trạng no. .......................... 130
Bảng 3. 72. Phân tích phương sai của giá trị AUC0-72 tình trạng no. .................... 131
Bảng 3. 73. Phân tích phương sai của giá trị AUC0-∞ tình trạng no. ..................... 131
Bảng 3.74. Số liệu so sánh Cmax, AUC của thuốc thử và thuốc đối chiếu tình trạng
no ............................................................................................................................ 132


x

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1. 1. Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán. ..................................................6

Hình 1. 2. Cấu tạo hệ khung hòa tan – ăn mòn ..........................................................8
Hình 1. 3. Công thức cấu tạo của HPMC. .................................................................9
Hình 1.4. Nồng độ thuốc trong máu của divalproex ER và DR theo thời gian .......24
Hình 2. 1. Ảnh thuốc đối chiếu Depakine Chrono 500 mg ......................................32
Hình 2. 2. Vị trí lấy mẫu công đoạn sấy (bột nguyên liệu, cốm). ............................48
Hình 2. 3. Vị trí lấy mẫu công đoạn trộn khô (bột nguyên liệu, cốm). ....................48
Hình 2. 4. Vị trí lấy mẫu công đoạn trộn kép. ..........................................................48
Hình 3.1. Sắc ký đồ của NV chuyển thành AV tự do trong pha động. ....................68
Hình 3.2. Sắc ký đồ của AV trong pha động. ...........................................................68
Hình 3.3. Phân bố kích thước hạt của cốm chờ dập viên. ........................................89
Hình 3.4. Ảnh sản phẩm nghiên cứu lô P030614 .................................................. 113
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2. 1. Qui trình bào chế bột nguyên liệu qui mô phòng thí nghiệm. ................41
Sơ đồ 2.2. Qui trình bào chế viên nhân qui mô phòng thí nghiệm. ..........................42


xi

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3. 1. Đồ thị hòa tan của viên đối chiếu Depakine Chrono 500 mg. ...........69
Biểu đồ 3. 2. Đồ thị động học GPHC của viên đối chiếu Depakine Chrono 500 mg.
...................................................................................................................................70
Biểu đồ 3.3. Ảnh hưởng của polyme A (HPMC K15M) lên tốc độc GPHC ..........82
Biểu đồ 3. 4. Độ GPHC của các mẫu viên phối hợp polyme A & B. ......................83
Biểu đồ 3. 5. Độ GPHC của các mẫu viên phối hợp polyme A & C .......................84
Biểu đồ 3.6. Đồ thị hòa tan của các thực nghiệm khảo sát ảnh hưởng của biến số
độc lập .......................................................................................................................77
Biểu đồ 3.7. Đồ thị hòa tan của các thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu. ...................82
Biểu đồ 3. 8 Đồ thị so sánh độ hòa tan của TN11 so với viên đối chiếu..................83
Biểu đồ 3. 9. Đồ thị động học GPHC viên nhân TN 11 theo mô hình Higuchi. ......84

Biểu đồ 3.10. Sự gia tăng khối lượng viên bao với polyme khác nhau theo thời gian.
...................................................................................................................................85
Biểu đồ 3.11. Sự gia tăng khối lượng viên bao với các tỷ lệ Eudragit E 100 khác
nhau theo thời gian ....................................................................................................85
Biểu đồ 3. 12. Đồ thị GPHC 3 mẫu viên nhân có độ cứng khác nhau. ....................92
Biểu đồ 3.13. Đồ thị phân bố kích thước hạt của 3 lô nâng cấp. ........................... 102
Biểu đồ 3.14. Đồ thị kiể m soát pha ̣m vi quan sát của lô P010214. ....................... 103
Biểu đồ 3.15. Đồ thị kiể m soát khố i lươ ̣ng trung bình viên của lô P010214. ....... 103
Biểu đồ 3. 16. Đồ thị kiểm soát phạm vi quan sát của lô P020214. ...................... 104
Biểu đồ 3. 17. Đồ thị kiểm soát khối lượng trung bình viên của lô P020214. ...... 104
Biểu đồ 3.18. Đồ thị kiểm soát phạm vi quan sát của lô P030614. ....................... 105
Biểu đồ 3.19. Đồ thị kiểm soát khối lượng trung bình viên của lô P030614. ....... 105
Biểu đồ 3.20. Đồ thị hòa tan hoạt chất của viên nhân 3 lô nâng cấp..................... 107
Biểu đồ 3.21. Diễn biến các thông số trong giai đoạn bao chống ẩm lô P010214. 109
Biểu đồ 3.22. Diễn biến các thông số trong giai đoạn bao chống ẩm lô P020214. 109


xii
Biểu đồ 3.23. Diễn biến các thông số trong giai đoạn bao chống ẩm lô P030614. 109
Biểu đồ 3.24. Đường biểu diễn độ hòa tan viên bao phim của 3 lô nâng cấp. ...... 110
Biểu đồ 3.25. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô P010214. .............. 114
Biểu đồ 3.26. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô P020214. .............. 114
Biểu đồ 3.27. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô P030614. .............. 114
Biểu đồ 3.28. Đồ thị hòa tan giữa viên thử và viên đối chiếu ở môi trường pH 1,2.
................................................................................................................................ 124
Biểu đồ 3.29. Đồ thị hòa tan giữa viên thử và viên đối chiếu ở môi trường pH 4,5.
................................................................................................................................ 124
Biểu đồ 3.30. Đồ thị hòa tan giữa viên thử và viên đối chiếu ở môi trường pH 6,8.
................................................................................................................................ 124
Biểu đồ 3. 31. Đường cong trung bình nồng độ acid valproic trong huyết tương của

12 Người tình nguyện (NTN) uống thuốc trong tình trạng đói.............................. 125
Biểu đồ 3.32. Đường cong trung bình nồng độ acid valproic trong huyết tương của
12 NTN uống thuốc trong tình trạng no. ................................................................ 129


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Acid valproic (AV) và natri valproat (NV) đã được sử dụng rộng rãi trong
điều trị các thể động kinh đơn giản và phức tạp. Có nhiều dạng bào chế khác nhau
của hoạt chất này được lưu hành ngoài thị trường như viên bao tan trong ruột, viên
nang cứng, viên nang mềm, thuốc tiêm, thuốc đặt, dung dịch uống... Các dạng bào
chế cổ điển của AV và NV đều có thời gian bán thải tương đối ngắn (từ 5-20 giờ)
2. Các đặc điểm dược động nêu trên đưa đến hệ quả là phải sử dụng thuốc nhiều
lần trong ngày, gây bất lợi trong việc tuân thủ liệu trình điều trị, cũng như tạo nên
những phản ứng phụ và độc tính trong quá trình sử dụng, nhất là trên hệ tiêu hóa và
độc tính trên gan.
Trong khi đó, dạng bào chế phóng thích kéo dài (PTKD) chứa hoạt chất này
đã giúp khắc phục hầu hết các nhược điểm vốn có của các dạng bào chế truyền
thống. Nhờ sự duy trì kéo dài nồng độ thuốc trong máu, sẽ giúp giảm liều dùng,
tăng hiệu quả điều trị. Chính nhờ những ưu điểm nổi trội đó mà dạng viên phóng
thích kéo dài của AV và NV đã được các Thầy thuốc chỉ định nhiều trong các phác
đồ điều trị chống động kinh và rối loạn cảm xúc lưỡng cực. Thuốc hiện đã được đưa
vào thông tư số 40/TT-BYT (Danh mục thuốc thuộc phạm vi thanh toán của quỹ
bảo hiểm y tế) 1. Theo thống kê kết quả trúng thầu của các Bệnh viện tuyến Tỉnh
và Thành phố trực thuộc trung ương được công bố trên website của Cục Quản lý
dược Việt Nam, doanh thu các năm 2014 và 2015 của riêng các sản phẩm dạng viên
PTKD chứa AV và NV hàm lượng tương đương 500 mg natri valproat đạt được
tương ứng là 7,43 tỷ và 16,35 tỷ đồng. Nhu cầu điều trị trong nước hiện tại lệ thuộc
hoàn toàn vào nguồn nhập khẩu, vừa có giá thành cao và không ổn định, ảnh hưởng

đến chi phí điều trị của bệnh nhân (Depakine Chrono 500 mg có giá biến động từ
6.972 đồng - 7.300 đồng/1viên; Encorate Chrono 500 mg có giá từ 2.500 đồng–
3.000 đồng/1viên).
AV có độ tan thấp (1,27 mg/ml nước) 40, 58, quá trình hòa tan do bị ion
hóa thành valproat khi xuống ruột. Vì vậy, sự hấp thu phụ thuộc vào pH của môi
trường tiêu hóa. Trong khi đó, NV dễ tan trong nước (2,5g/ml nước) 40, 58, quá


2
trình hòa tan và hấp thu diễn ra nhanh chóng khi thuốc tiếp xúc với môi trường dịch
thể. Việc dùng kết hợp 2 thành phần có độ tan và tốc độ hấp thu khác nhau của cùng
một dược chất (NV hấp thu nhanh, AV hấp thu chậm hơn do quá trình hòa tan phụ
thuộc vào pH) có thể giúp thuốc nhanh đạt được nồng độ trị liệu trong huyết tương,
đồng thời có thể duy trì kéo dài nồng độ dược chất trong khoảng trị liệu. Chính vì
vậy, trong dạng viên PTKD, thường phối hợp đồng thời 2 dược chất này dưới dạng
phức hợp hoặc hỗn hợp (theo các tỷ lệ mol là 2: 1 hoặc 1:1) để thiết kế sản phẩm.
Tuy nhiên, do những tính chất đặc biệt của từng dược chất (AV có dạng lỏng; NV
có dạng rắn nhưng rất háo ẩm) nên việc đưa vào bào chế dạng thuốc viên từ 2 thành
phần trên quả là một thách thức cho các nhà bào chế, đòi hỏi phải đầu tư nghiên cứu
kỹ càng và linh hoạt vận dụng sáng tạo các kỹ thuật bào chế trong quá trình nghiên
cứu sản phẩm. Có lẽ do những khó khăn đó, nên hiện tại chưa có nơi nào trong
nước sản xuất được dạng viên phối hợp 2 thành phần này.
Nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị, cũng như góp phần phát triển dạng thuốc
PTKD, đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá tương đương sinh học viên
phóng thích kéo dài chứa hoạt chất natri valproat và acid valproic” đã được lựa
chọn để thực hiện với các mục tiêu nghiên cứu như sau :
1. Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa acid
valproic và natri valproat tương đương natri valproat 500 mg ở qui mô phòng thí
nghiệm.
2. Nâng cấp lên qui mô sản xuất lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất

lượng và theo dõi độ ổn định sản phẩm.
3. Đánh giá tương đương sinh học so với thuốc đối chiếu Depakine Chrono
500 mg (thành phần chứa 145 mg acid valproic và 333 mg natri valproat, tương
đương với 500 mg natri valproat).


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH KÉO DÀI ĐƯỜNG UỐNG
Hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài (PTKD) với đặc điểm kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc, duy trì nồng độ dược chất trong
vùng điều trị trong một thời gian đủ dài. Nhờ đó, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác
dụng phụ và độc tính, tạo sự thuận tiện cho bệnh nhân trong sử dụng và nâng cao
hiệu quả trị liệu, tạo ra đáp ứng lâm sàng ổn định, giúp kiểm soát tình trạng bệnh và
giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân.
Hệ thống trị liệu PTKD có thể được phân loại dựa trên đặc điểm cấu trúc và
cơ chế giải phóng hoạt chất (GPHC) khác nhau, bao gồm: hệ PTKD theo cơ chế
khuếch tán (theo cấu trúc khung khuếch tán hoặc cấu trúc màng bao); hệ PTKD
theo cơ chế hòa tan (cấu trúc dạng khung hòa tan hoặc dạng màng bao hòa tan); hệ
PTKD theo cơ chế bơm thẩm thấu (qua màng xốp hoặc màng khoan lỗ); hệ PTKD
theo cơ chế nhựa trao đổi ion.
Bên cạnh những ưu điểm nổi bật về hiệu quả trị liệu, hệ thống PTKD vẫn còn
có một số điểm lưu ý trong quá trình sản xuất cũng như sử dụng. Dạng thuốc này
đòi hỏi phải có trình độ kỹ thuật công nghệ cao và các trang thiết bị sản xuất hiện
đại. Việc chọn lựa dược chất để bào chế đòi hỏi phải có sự chọn lọc, quá trình dùng
thuốc phải thận trọng và thông tin hướng dẫn sử dụng phải thật rõ ràng. Khi có
những sai sót trong kỹ thuật bào chế hoặc sử dụng có thể sẽ dẫn đến những thất bại
trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu 17.
1.1.1. Các tính chất hóa lý và sinh học của dược chất trong hệ PTKD

1.1.1.1.Yếu tố sinh học
Thời gian bán thải sinh học
Khi đạt nồng độ ổn định trong máu, tốc độ hấp thu thuốc bằng với tốc độ thải
trừ. Tốc độ thải trừ được ước lượng thông qua thời gian bán thải (t1/2), các dược chất
có thời gian bán thải ngắn (2 giờ - 8 giờ) thường là sự lựa chọn tốt nhất để thiết kế
dạng phóng thích kéo dài, do làm giảm số lần dùng thuốc. Các dược chất có thời
gian bán thải dài thường không phù hợp cho thiết kế dạng phóng thích kéo dài, do


4
bản thân dược chất đã có tác dụng kéo dài 60.
Đặc tính hấp thu
Đặc tính hấp thu của dược chất bao gồm tốc độ, mức độ và sự đồng nhất trong
hấp thu là những yếu tố quan trọng khi lựa chọn thiết kế dạng PTKD. Để đạt được
sinh khả dụng mong muốn, quá trình hấp thu của dược chất cần phải đạt được sự
đồng nhất trên toàn bộ chiều dài của hệ tiêu hóa. Như vậy, các trường hợp dược
chất có tốc độ hấp thu chậm, hoặc có đặc tính hấp thu đặc biệt như hấp thu theo cơ
chế chủ động, hoặc sự hấp thu chỉ xảy ra ở một vùng đặc biệt trong hệ tràng vị thì
sẽ không thích hợp để thiết kế các da ̣ng PTKD 17
1.1.1.2. Yếu tố hóa lý
Hệ số phân bố
Hệ số phân bố dầu/nước là yếu tố quyết định khả năng thấm qua màng sinh
học của dược chất (màng phospholipid), do đó có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của
thuốc. Các chất có hệ số phân bố quá cao (thân dầu), có xu hướng bị giữ lại trong
lớp lipid khi thấm vào màng. Ngược lại, các chất có hệ số phân bố thấp (thân nước)
sẽ bị giữ lại lâu hơn trong pha nước tại điểm hấp thu, trong cả 2 trường hợp trên,
dược chất sẽ không thích hợp để thiết kế thuốc PTKD. Giá trị hệ số phân bố được
cho là lý tưởng của dược chất để thiết kế dạng PTKD là khoảng 1000 : 1 92. Hệ số
phân bố còn liên quan đến khả năng khuếch tán của dược chất từ hệ thống kiểu
khung và bể chứa ra môi trường ngoài.

Cỡ liều
Cỡ liều cùng với độ tan có ảnh hưởng đáng kể đến động học GPHC. Sự ảnh
hưởng của liều khởi đầu lên động học GPHC là phức tạp hơn đối với các trường
hợp hoạt chất kém tan. Các thuốc PTKD thường có cỡ liều lớn hơn dạng qui ước,
thông thường đối với các thuốc có cỡ liều lớn (>200 mg) thường không thuận lợi
khi điều chế dạng PTKD vì thể tích thuốc quá lớn, gây khó khăn cho bệnh nhân khi
uống hoặc tiêm bắp 17, 60
Độ ổn định của dược chất
Các dược chất kém bền trong dạ dày là đối tượng phù hợp để thiết kế hệ


5
PTKD. Ngược lại, các dược chất kém ổn định trong ruột non khi thiết kế dạng
PTKD sẽ có nguy cơ làm giảm sinh khả dụng của thuốc 34.
Hằng số pKa và độ tan trong nước
Hầu hết các dược chất làm thuốc có bản chất là các acid hoặc base yếu và để
được hấp thu, hoạt chất cần phải được hòa tan trong dịch tràng vị. Vì vậy, độ tan,
tốc độ hòa tan và hằng số pKa của dược chất sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến sự hấp thu.
Thông thường, dạng PTKD được thiết kế với dược chất có độ tan có độ tan trung
bình và hơi khó tan. Các dược chất có độ tan trong nước từ 0,1 mg/ml trở lên tương
đối phù hợp 60.
Kích thước phân tử và khả năng khuếch tán qua màng
Sự khuếch tán của dược chất qua màng polyme hoặc khung matrix giúp kiểm
soát sự GPHC trong hệ PTKD. Khả năng khuếch tán dược chất được đánh giá bằng
hệ số khuếch tán, kích thước phân tử dược chất, kích thước và hình dạng các ống
mao dẫn trên màng. Các dược chất có kích thước phân tử trung bình từ 100 – 400
Daltons có khả năng khuếch tán linh hoạt trong hầu hết các polyme. Ngược lại, các
dược chất có kích thước trên 500 Daltons lại có hệ số khuếch tán trong nhiều
polyme rất nhỏ (nhỏ hơn 10-12 cm2/ giây) 88.
Sự liên kết protein huyết tương

Tác dụng trị liệu của thuốc được quyết định bởi nồng độ thuốc tự do trong
máu. Các dược chất liên kết mạnh với protein huyết tương có khuynh hướng kéo
dài thời gian bán thải sẽ không thích hợp cho thiết kế hệ PTKD 29.
1.2 . THUỐC PHÓNG THÍCH KÉO DÀI DẠNG KHUNG MATRIX
Khung matrix là hỗn hợp phân tán đồng nhất của dược chất và tá dược, trongđó
polyme tạo khung kiểm soát sự GPHC. Phương trình cơ bản mô tả động học GPHC
dạng khung matrix được phát triển lần đầu tiên bởi Higuchi 38.
Trong số các dạng thuốc PTKD dùng đường uống phổ biến trên thị trường
hiện nay, dạng thuốc viên có cấu trúc khung đang được quan tâm phát triển nhiều
nhất, bởi sự linh động, tính đa dạng trong thiết kế, đặc biệt là phương pháp bào chế
đơn giản, chủ yếu vận dụng các thiết bị sản xuất và kỹ thuật bào chế đơn giản như


6
tạo hạt, dập viên,…Cấu trúc của viên nén loại này được gọi là dạng khung để phân
biệt với các cấu trúc dạng viên khác là bể chứa, thẩm thấu,…
Tại Việt Nam, trong khoảng 10 năm trở lại đây, đã có nhiều công trình nghiên
cứu dạng thuốc viên PTKD khung matrix đã được công bố, có thể kể đến các công
trình nghiên cứu trên các hoạt chất như metformin hydrochlorid 6, 21; gliclazid
7; ibuprofen 8; trimetazidin hydrochlorid 9; indapamid 10; propranolol 11;
cefaclor 13; verapamil hydroclorid 18; vitamin C 19; glipizid 20...
1.2.1. Cấu trúc và cơ chế GPHC của thuốc PTKD dạng khung
Viên nén dạng khung có thể được phân loại dựa theo tính chất vật lý của
khung (khung trương nở; khung ăn mòn), hoặc theo cơ chế phóng thích dược
chất,...Với cách phân loại theo cơ chế phóng thích, dạng khung được chia thành 2
loại là khung trơ khuếch tán (sự phóng thích theo cơ chế khuếch tán) và khung hòa
tan - ăn mòn (sự giải phóng theo cơ chế hòa tan). Tuy nhiên, cách phân loại này
cũng chưa hoàn toàn đúng, nhất là đối với dạng khung hòa tan - ăn mòn, có thể sự
GPHC được kiểm soát bằng hỗn hợp cơ chế là khuếch tán và hòa tan - ăn mòn 16,
17, 73, 118.

1.2.1.1. Thuốc PTKD dạng khung trơ khuếch tán
Cấu tạo
Về cấu tạo, khung trơ khuếch tán tạo thành bởi các polyme không tan hoặc hợp
các chất thân dầu. Dược chất dạng hòa tan hay tiểu phân rắn được phân tán đồng nhất
trong khối polyme 29, 56, hoặc sự phân tán có thể được thực hiện bởi khối polyme
nung chảy hoặc hòa tan trong dung môi dễ bay hơi. Sau khi để nguội hoặc bốc hơi
dung môi, khối rắn thu được có thể xát hạt, dập viên hoặc đóng nang 113.

Hình 1. 1. Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán.


7
Tá dược tạo khung
Tá dược sử dụng chủ yếu trong tạo khung trơ khuếch tán là các polyme không
tan trong nước hoặc nhóm hợp chất thân dầu.
- Nhóm các polyme không tan gồm: các acrylat copolyme (Eudragit RL,
Eudragit RS), ethyl cellulose (Ethocel), polyvinyl acetat (Kollidon SR). Tỉ lệ sử
dụng tạo khung thay đổi từ 10 – 50 % , thậm chí có thể đạt đến 80 % tùy theo độ
tan của dược chất 69, 89. Có thể dùng phối hợp các polyme cùng nhóm hoặc với
các polyme thân nước, hoặc với các tá dược khác (tá dược độn, chất diện hoạt, chất
thay đổi pH,…) để tạo thành nhiều loại khung có cơ chế kiểm soát khuếch tán hay
kết hợp cả 2 cơ chế khuếch tán và hòa tan - ăn mòn 46, 106.
- Nhóm sáp và tá dược thân dầu : gồm các loại sáp (sáp carnauba, sáp thầu dầu,
sáp ong,…), các chất béo cao phân tử (stearyl alcohol, acid stearic,…), polyethylen
glycol monostearat, các dẫn chất triglycerid cũng được sử dụng khá phổ biến trong
tạo khung kiểm soát giải phóng kéo dài (Compritol ATO 888, Precirol ATO 5,…)
22, 43 . Nhóm hợp chất thân dầu có cơ chế hoạt động là tạo khung trơ không tan,
dược chất khuếch tán qua các lỗ, ống mao quản của khung xốp.
Kỹ thuật bào chế chủ yếu theo phương pháp đun chảy tạo khung 113. Một
điều thuận lợi là hầu hết các tá dược thân dầu sử dụng phổ biến đều khá bền với

nhiệt: sáp thầu dầu không bị biến tính ở nhiệt độ 150oC, stearyl alcohol là 100oC và
sáp carnauba là 160oC 36, 50. Trong quá trình sản xuất viên nén với khung trơ
thân dầu, khả năng trơn chảy của hạt bị hạn chế và dễ gây dính chày khi nén viên.
Vì vậy, cần thêm các tá dược trơn, chống dính vào hạt theo các tỷ lệ phù hợp (talc,
silicon dioxyd) và phải nén viên trong môi trường có nhiệt độ thấp. Trong quá trình
nén viên, các sáp tan chảy tạo một màng mỏng bao quanh tiểu phần viên, có tác
dụng như một màng bao hoạt chất 12.
Cũng như các nhóm polyme khác, tá dược nhóm thân dầu có thể dùng phối
hợp cùng hoặc khác nhóm, tạo ra các loại khung trơ có đặc tính kiểm soát dược chất
khác nhau như hỗn hợp sáp carnauba - stearyl alcohol (1:1); Sáp carnauba – acid
stearic (1:1),…Hoặc có thể linh động phối hợp với các polyme thân nước (HPMC,


8
HPC, alginat, gôm xanthan) 78, 80, hoặc polyme sơ nước (Eudragit, Kollidone
SR hoặc ethylcellulose) 52, 59, 86 để điều chế nhiều dạng khung có đặc tính
phóng thích thay đổi, phù hợp với nhiều loại dược chất khác nhau. Ngoài ra, để cải
thiện tính chất thân nước của bề mặt khung trơ, tùy theo độ tan của dược chất và tốc
độ phóng thích mong muốn, có thể thêm các tá dược thân nước vào thành phần cấu
tạo khung như natri clorid, chất diện hoạt, các polyol, polyme thân nước,…Các tá
dược này ngoài vai trò tạo ra các kênh khuếch tán trên bề mặt khung, còn có thể
giúp khung bị bào mòn dần trong đường tiêu hóa 83.
Cơ chế kiểm soát GPHC
Về cơ chế GPHC, khung trơ khuếch tán kiểm soát theo cơ chế khuếch tán như
sau: Sau khi uống thuốc vào cơ thể, bề mặt của thuốc bị hydrat hóa bởi dịch tiêu
hóa tạo thành lớp gel bao lấy viên thuốc, hoạt chất trên bề mặt viên sẽ được khuếch
tán ra ngoài. Nước càng thấm sâu vào trong nhân, sẽ làm tăng bề dày lớp gel, dược
chất sẽ tiếp tục được khuếch tán ra bên ngoài qua các ống mao quản tạo bởi lớp gel
polyme. Khi hết dược chất, khung trơ sẽ đào thải theo phân ra ngoài. Đối với khung
trơ khuếch tán, dược chất phải có độ tan thích hợp.

1.2.1.2. Thuốc PTKD dạng khung hòa tan – ăn mòn
Cấu tạo
Thuốc PTKD dạng khung hòa tan – ăn mòn chủ yếu được bào chế từ các
polyme thân nước. Khung có thể được điều chế bằng cách phân tán đồng nhất dược
chất (dạng hòa tan hoặc tiểu phân rắn) trong khối polyme và các chất tạo khung
khác trước khi đem nén viên trực tiếp hoặc xát hạt trước khi dập viên 29, 56.

Hình 1. 2. Cấu tạo hệ khung hòa tan – ăn mòn


9
Tá dược tạo khung
Tá dược sử dụng nhiều nhất trong thiết kế tạo khung hòa tan - ăn mòn là nhóm
polymer thân nước, gồm:
- Các polyme thiên nhiên và bán tổng hợp được sử dụng như natri alginat,
gôm xanthan, gôm guar, chitosan,…33.
- Các polyme tổng hợp như poly (acrylat) với tên thương mại là Carbopol,
polyethylene oxid, poly (vinyl alcohol), poly (hydroxyethylmethacrylate). Trong số
này, Carbopol được dùng phổ biến hơn để tạo khung kiểm soát sự GPHC. Carbopol
có nhiều dạng khác nhau dựa trên mức độ liên kết chéo trong cấu tạo (Carbopol
934; Carbopol 971; Carbopol 71G). Tùy theo độ tan của dược chất, tỷ lệ sử dụng
Carbopol thay đổi từ 10 - 20 %. So với các cellulose ether ở cùng nồng độ sử dụng,
Carbopol cho hiệu quả kiểm soát GPHC kéo dài hơn 35, 74.
- Các polyme tổng hợp thuộc nhóm dẫn chất của cellulose ether như HPMC,
Hydroxypropyl cellulose, natri carboxymethylcellulose. Trong đó, HPMC là
polyme được dùng phổ biến nhất bởi các ưu điểm như sau: không độc và trơ về hóa
học, được chấp nhận trên toàn cầu, dễ sử dụng với kỹ thuật bào chế thông thường,
không ion hóa nên ít bị tác động bởi yếu tố bên ngoài như môi trường acid, base hay
hệ thống điện giải trong đường tiêu hóa, dễ phối hợp được với nhiều loại tá dược
khác nhau trong bào chế 32.

HPMC sử dụng trong tạo khung hòa tan - ăn mòn, đa dạng với kích thước
phân tử và độ nhớt khác nhau. Các loại sử dụng trong các công thức giải phóng có
kiểm soát thông thường có độ nhớt thay đổi từ 50 – 100000 mPas ở 200C.
Về cấu trúc, HPMC chứa 2 nhóm thế là methyl và hydroxypropyl (hình 1.3).

Hình 1. 3. Công thức cấu tạo của HPMC.


10
HPMC được kí hiệu bằng một số gồm 4 chữ số, hai chữ số đầu chỉ phần trăm
nhóm methoxy (-OCH3), hai chữ số sau chỉ phần trăm nhóm hydroxypropoxy (OCH2CHOHCH3). Nhóm hydroxypropoxy là phần thân nước, nhóm methoxy là
phần sơ nước. Tỷ lệ giữa hai nhóm thế này có ảnh hưởng đến độ thân nước và khả
năng hydrat hóa của polyme, do đó ảnh hưởng đến kiểm soát sự GPHC. HPMC
chứa thành phần hydroxypropoxy cao hơn sẽ hydrat hóa tạo gel nhanh hơn.
Methocel (Dow Chemical) hay Metolose SR (Shint Etshu) là tên thương mại
của các loại HPMC được sử dụng rộng rãi hiện nay, các Methocel khác nhau về tỷ
lệ thành phần giữa nhóm thế methoxy và hydroxypropoxy. Các Methocel

E

(hypromellose 2910, USP) và Methocel K (hypromellose 2208, USP) là hai nhóm
thường được sử dụng trong thuốc PTKD, do có tỷ lệ nhóm hydroxypropoxy cao
hơn 95, 102, 114.
Độ nhớt của HPMC (đơn vị cps hoặc mPas) là yếu tố quan trọng, quyết định
sự bền vững của lớp gel. HPMC có độ nhớt càng cao, tạo lớp gel càng bền, tốc độ
khuếch tán qua lớp gel càng chậm và lớp gel càng khó bị ăn mòn 41.
HPMC được sử dụng rất đa dạng trong tạo khung hòa tan - ăn mòn kiểm soát
sự hòa tan và GPHC. Nồng độ và độ nhớt của HPMC là những yếu tố chính điều
khiển tốc độ hòa tan và GPHC của khung matrix theo cơ chế khuếch tán [99], [106].
Tùy theo độ tan của dược chất và tốc độ phóng thích mong muốn, tỷ lệ sử

dụng của HPMC thay đổi từ 10 – 80 %. Với những dược chất có độ tan cao, khi tỷ
lệ sử dụng đạt một ngưỡng nhất định, cần cân nhắc thêm yếu tố độ nhớt của polyme
để kiểm soát tốt tốc độ GPHC.
Những loại HPMC thích hợp cho các hoạt chất dễ tan gồm các loại có trọng
lượng phân tử và độ nhớt cao như 4.000 mPas (K 4M), 15.000 mPas (K 15M) và
100.000 mPas (K 100 M). Những HPMC có độ nhớt thấp hơn 100 mPas (K 100) và
50 mPas (E 50 LV) thường thích hợp cho những hoạt chất khó tan do cơ chế chính
của quá trình phóng thích là sự ăn mòn [106] .
HPMC K 15 M
Đây là polyme có trọng lượng phân tử và độ nhớt cao (độ nhớt 15.000 mPas).


11
Trên thị trường hiện có 2 thương phẩm là Methocel K15M Premium CR (Dow
Chemical , Hoa Kỳ) và Metolose 90SH 15000 SR (Shin Etshu, Nhật bản).
Trong bào chế viên PTKD dạng khung, HPMC K15M thường dùng để tạo
khung thân nước với tỷ lệ sử dụng thay đổi tùy theo độ tan của dược chất. Ví dụ,
với propranolol hydroclorid (nhóm I bảng phân loại sinh dược học) tỷ lệ sử dụng
của K 15M có thể đạt đến 40 % so với khối lượng viên để thiết kế được viên GPHC
kéo dài đến 12 giờ [90]. Ngoài ra, HPMC K15M có thể kết hợp với các polyme thân
nước khác để linh hoạt tạo ra các khung PTKD cho một số dược chất [63], [75].
HPMC 615
Polyme có trọng lượng phân tử và độ nhớt thấp (15 mPas). Thông thường
polyme này hay được dùng trong bao phim (kết hợp với HPMC 606). Tuy nhiên,
trong một số nghiên cứu bào chế dạng viên phóng thích kéo dài, HPMC 615 có thể
được dùng phối hợp với các polyme có độ nhớt cao hơn để thiết kế các loại khung
thân nước hòa tan - ăn mòn, phù hợp với độ tan của một số dược chất [91].
Bảng 1. 1. Độ nhớt của dung dịch 2 % (kl/kl) ở 20oC của một số HPMC.
Loại HPMC

JP/PhEur/USP

Độ nhớt (mPas)

Methocel K100 Premium LVEP

2208

100

Methcel K4M Premium

2208

4000

Methocel K15M Premium

2208

15000

Methocel K100M Premium

2208

100000

Methocel E15 Premium LV

2910

15

Methocel E50 Premium LV

2910

50

Methocel E4M Premium

2910

4000

Methocel E10M Premium CR

2910

10000

Methocel F50 Premium

2906

50

Methocel F4M Premium

2906

4000

Metolose 60 SH

2910

50, 4000, 10000

Metolose 65 SH

2906

50, 400, 1500, 4000

Metolose 90 SH

2208

100, 400, 4000, 15000


12
Cơ chế kiểm soát GPHC
Cơ chế kiểm soát GPHC từ khung hòa tan - ăn mòn thường là hỗn hợp các cơ
chế ăn mòn và khuếch tán và tùy thuộc vào độ tan của dược chất. Khi thuốc tiếp xúc
với môi trường, polyme bị hydrat hóa hình thành lớp gel bao quanh hoạt chất. Dịch
càng thấm sâu vào trong, quá trình hydrat hóa tiếp diễn và tạo lớp gel càng lúc dày
hơn để kiểm soát sự GPHC. Khi quá trình hydrat hóa hoàn tất, các chuỗi polyme trở

nên lỏng lẻo, dẫn đến ăn mòn bề mặt khung. Quá trình thấm dịch vào khung, sự
hydrat hóa tạo gel, sự ăn mòn dần khung và hòa tan dược chất từ các lớp ngoài vào
trong theo thời gian cứ thế tiếp diễn cho đến khi khung bị ăn mòn hoàn toàn.
Việc chọn cấu trúc thiết kế cho mỗi chế phẩm phải dựa trên độ tan của dược
chất. Với các dược chất ít hoặc không tan, quá trình GPHC không thể xảy ra theo cơ
chế khuếch tán, mà chủ yếu là do khung hòa tan hoặc ăn mòn. Ngược lại, các dược
chất có độ tan cao hơn, quá trình GPHC là do sự hòa tan và/hoặc khuếch tán của
dược chất ra khỏi khung. Do đó, có thể lựa chọn cả 2 dạng thiết kế phù hợp cho
trường hợp này là khung trơ khuếch tán hoặc khung hòa tan - ăn mòn.
Động học GPHC từ khung polyme thân nước phụ thuộc vào tính chất hóa lý
của lớp gel (tốc độ trương nở, bề dày và tính ổn định của lớp gel), độ tan trong nước
của dược chất, sự ăn mòn của khung trong môi trường thử. Các HPMC có phân tử
lượng càng lớn, trương nở càng chậm, hình thành lớp gel ổn định, giúp kiểm soát
kéo dài sự GPHC. Ngược lại, các HPMC phân tử lượng thấp có ưu điểm hydrat hóa
nhanh, tạo lớp gel kiểm soát GPHC ở các thời điểm đầu. Đã có nhiều nghiên cứu sử
dụng phối hợp 2 polyme thân nước có phân tử lượng cao, thấp trong tạo khung cho
các dược chất khác nhau, giúp kiểm soát sự GPHC ổn định và kéo dài 61, 116.
Trong phối hợp polyme tạo khung, cần lưu ý thêm đến độ nhớt của hỗn hợp.
Công thức xác định độ nhớt của hỗn hợp polyme được trình bày ở công thức (1.1):
1/8 = F1*11/8 + F2*21/8
Trong đó :


là độ nhớt của hỗn hợp 2 % trong nước tại 200C.

1, 2 là độ nhớt của từng thành phần polyme 2 % trong nước tại 200C.

(1.1)