Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN

TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC
NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG
HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội-2017


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN

TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC
NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG
HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QHY.2012
Người hướng dẫn: ThS. Lê Anh Tuấn

ThS. Nguyễn Hoàng Long

Hà Nội-2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến
ThS. Lê Anh Tuấn – giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y dược - ĐH
Quốc gia Hà Nội. Thầy là người đã tận tình hướng dẫn cho tôi về chuyên môn
và phương pháp, luôn sát sao nhắc nhở và động viên tôi suốt quá trình thực
hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS. Nguyễn Hoàng Long – giảng viên Bộ
môn Y dược cộng đồng và Y dự phòng đã luôn hỗ trợ nhiều mặt và tạo điều
thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô Khoa Y dược –
Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình dạy bảo và giúp tôi hoàn thành khóa
học.
Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn sát
cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 30/05/2017
Sinh viên

Nguyễn Thị Hạnh Ngân


DANH MỤC KÝ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT
AIDS: Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải
ALT: Alanin Amino Transferase

AST: Aspartate Amino Transferase
CL: Độ thanh thải
CLcr: Độ thanh thải creatinin
E: Ethambutol
FDA: Cục quản lí thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ
HIV: Virus gây suy giảm miễn dịch ở người
IA: Chuyển hóa acetyl trung gian
INH hoặc H: Isoniazid
NAT2: N-acetyl Transferase 2
NONMEM: Non-linear mixed effects model
Q: Độ thanh thải giữa các ngăn
R: Rifampicin
RA: Chuyển hóa acetyl nhanh
SA: Chuyển hóa acetyl chậm
T1/2: Thời gian bán thải
Vc: Thể tích ngăn trung tâm
Vd: Thể tích phân bố
Vp: Thể tích ngăn ngoại vi
Z: Pyrazinamide


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: So sánh tổng quan mô tả và tổng quan hệ thống .............................. 3
Bảng 1.2: Ưu nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể......... 9
Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống ............................ 15
Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu .................... 19
Bảng 3.2: Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu .......................................... 22
Bảng 3.3: Các chế độ liều áp dụng trong các nghiên cứu ............................... 23
Bảng 3.4: Đặc điểm về thiết kế và lấy mẫu trong các nghiên cứu.................. 24
Bảng 3.5: Phương pháp xây dựng mô hình dược động học cơ bản ................ 26

Bảng 3.6: Các yếu tố biến đổi dự đoán được phân tích trong 19 nghiên cứu. 27
Bảng 3.7: Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản ......................... 29
Bảng 3.8: Tóm tắt các thông số và phương trình cuối cùng trong các nghiên
cứu ................................................................................................................... 30


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1: Mô hình chuyển hóa INH bởi NAT2 ............................................. 12
Hình 3.1. Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu ...................................... 18


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU… ...................................................................................................... 1
Chương 1 - TỔNG QUAN .............................................................................. 2
1.1

Tổng quan hệ thống .............................................................................. 2

1.1.1

Khái niệm .......................................................................................... 2

1.1.2

Các đặc điểm của phương pháp tổng quan hệ thống......................... 2

1.1.3

Các bước tiến hành tổng quan hệ thống ............................................ 4

1.1.4

Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống ..................... 7

1.2
1.2.1

Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể .......................... 7
Khái quát về dược động học quần thể ............................................... 7

1.2.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn
hợp phi tuyến tính (NONMEM) .................................................................. 10
1.3 Tổng quan về dược động học isoniazid ................................................. 10
1.3.1

Dược động học của isoniazid .......................................................... 11

1.3.2

Dược động học isoniazid trên các đối tượng đặc biệt ..................... 13

Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 15
2.1 Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 15
2.2

Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 15

2.2.1

Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu ................................. 15

2.2.2

Các thông tin cần thu thập ............................................................... 16

Chương 3 - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ..................................................... 18
3.1 Kết quả nghiên cứu ................................................................................ 18
3.1.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu ................................... 18
3.1.2 Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu.......................................... 18
3.1.3 Kết quả nghiên cứu ............................................................................. 28
3.2 Bàn luận ................................................................................................. 34


3.2.1 Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu ........................... 34
3.2.2

Bàn luận về kết quả nghiên cứu ...................................................... 37

KẾT LUẬN .................................................................................................... 38
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


MỞ ĐẦU
Isoniazid là kháng sinh trụ cột trong điều trị và phòng ngừa lao ở cả
người lớn và trẻ em. Isoniazid được sử dụng kết hợp với các thuốc chống lao
khác để điều trị bệnh lao, hoặc sử dụng đơn lẻ để phòng tránh bệnh lao trong
trường hợp tiếp xúc với vùng có nguy cơ cao, hoặc sự tái phát bệnh ở cá thể
suy giảm miễn dịch [56]. Tuy nhiên, do isoniazid là thuốc chuyển hóa qua gan
bằng phản ứng acetyl hóa bởi enzyme NAT2 (trên thế giới có 3 kiểu acetyl

hóa: nhanh, trung gian và chậm) [51] và tốc độ kiểu hình acetyl hóa nhanh có
thể gấp 10 lần so với kiểu hình acetyl hóa chậm đồng nghĩa với việc sử dụng
cùng một chế độ liều điều trị isoniazid cho các bệnh nhân có thể dẫn đến một
trong hai trường hợp không mong muốn sau: nồng độ thuốc trong máu quá
cao dẫn đến độc với gan (bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm) hoặc nồng
độ thuốc trong máu không đủ đáp ứng điều trị dẫn đến kháng thuốc (bệnh
nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh) [54]. Chính vì vậy, việc cá nhân hóa liều
điều trị dựa trên kiểu hình acetyl hóa là vô cùng cần thiết [25].
Dược động học quần thể (population pharmacokinetics) là môn khoa
học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể
thuộc quần thể đích điều trị của thuốc nghiên cứu [4; 9; 56], và ngày càng
được sử dụng rộng rãi trong phát triển thuốc. Hiện nay trên thế giới đã có một
số nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trên các quần thể đối
tượng khác nhau như: người khỏe mạnh, bệnh nhân lao thuộc các nhóm độ
tuổi (trẻ em, người trưởng thành), bệnh nhân lao đồng nhiễm bệnh khác (HIV,
đái tháo đường,...), bệnh nhân lao thuộc các chủng tộc khác nhau…[12; 19;
20; 24; 26; 28; 35; 38; 39; 43; 44; 46; 47; 57; 59].
Để tổng hợp kết quả các nghiên cứu này và cung cấp bằng chứng tổng
quát về sự biến đổi các chỉ số dược động học giữa các cá thể là người khỏe
mạnh hoặc đối tượng đích điều trị, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng quan hệ
thống các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều
trị bệnh lao phổi” với mục tiêu:
“Phân tích đặc điểm các nghiên cứu về dược động học quần thể của
isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi”.
1


Chương 1 - TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan hệ thống
1.1.1 Khái niệm

Tổng quan hệ thống là một phương pháp khoa học được sử dụng để
thẩm định, tổng hợp và trình bày các kết quả và ý nghĩa của nhiều nghiên cứu
khác nhau [17]. Tổng quan hệ thống giúp xác định, đối chiếu các bằng chứng
thực nghiệm phù hợp với các tiêu chí lựa chọn, nhằm trả lời một câu hỏi
nghiên cứu cụ thể [22]. Các bước tiến hành tổng quan hệ thống được thực
hiện một cách rõ ràng, chuẩn tắc nhằm giảm thiểu sự thiên vị, sai chệch do
nhận định chủ quan của người làm nghiên cứu, do đó cung cấp kết quả tin cậy
hơn so với tổng quan truyền thống [7; 31; 36]. Theo tổ chức Cochrane, các
đặc điểm chính của phương pháp tổng quan hệ thống bao gồm [22]:
- Mục tiêu rõ ràng với các tiêu chuẩn lựa chọn nghiên cứu đưa vào xem xét
được xây dựng từ đầu;
- Phương pháp tường minh và có tính tin cậy, lặp lại được;
- Chiến lược tìm kiếm hệ thống nhằm xác định tất cả các nghiên cứu hợp lệ;
- Đánh giá chất lượng của kết quả các nghiên cứu;
- Trình bày một cách hệ thống, tổng hợp kết quả và đặc điểm của các nghiên
cứu.
1.1.2 Các đặc điểm của phương pháp tổng quan hệ thống
Ngày nay, sự phát triển mạnh mẽ của Internet khiến việc công bố và
tiếp cận các nghiên cứu, sản phẩm khoa học trở nên dễ dàng hơn rất nhiều.
Tính riêng trong lĩnh vực khoa học sức khỏe, ước tính trên trên thế giới hiện
nay đã có khoảng trên 20.000 tập san Y học được công nhận với 2 triệu bài
báo được xuất bản mỗi năm, và con số này vẫn không ngừng gia tăng [21;
29]. Bên cạnh đó, chất lượng của các nghiên cứu cũng là vấn đề đáng quan
tâm khi không phải sản phẩm nào cũng giá trị và có thể ứng dụng được. Tổng
quan hệ thống sẽ giúp giải quyết những khó khăn này. Một mặt phương pháp
tổng quan hệ thống tổng hợp các bằng chứng của những nghiên cứu đã thực
hiện nhằm tiết kiệm thời gian tìm và đọc. Mặt khác, tổng quan hệ thống cung

2

cấp một kết quả rõ ràng và nhất quán cho vấn đề mà chúng ta quan tâm, phát
hiện và giải quyết các mâu thuẫn giữa kết quả các nghiên cứu. Đồng thời, loại
bỏ những nghiên cứu có giá trị khoa học thấp. Từ đó, các thầy thuốc lâm
sàng, các nhà nghiên cứu, các nhà quản lý và hoạch định chính sách có thể
đưa các phương hướng thực hiện dựa trên những bằng chứng đầy đủ và xác
thực nhất [10; 15; 32]. Có thể tóm tắt những điểm khác nhau của tổng quan
mô tả (narrative review) và tổng quan hệ thống (systematic review) theo bảng
sau:
Bảng 1.1: So sánh tổng quan mô tả và tổng quan hệ thống
Tổng quan mô tả
Vấn đề nghiên
cứu

Thường rộng, không cụ thể

Tổng quan hệ thống
Hẹp, rõ ràng, cụ thể

Nguồn dữ liệu

Thường không được đề cập, Chiến lược tìm kiếm toàn
dễ xuất hiện sai số
diện, chuẩn tắc

Lựa chọn

Chủ quan, dựa trên quan Có tiêu chuẩn lựa
điểm cá nhân, dễ mắc sai số chọn/loại trừ ngay từ đầu
- Phương pháp không rõ ràng - Phương pháp tổng hợp

- Kết quả nhiều khi không rõ ràng

Tổng hợp kết
quả

tương đồng – không đáng tin - Trích xuất và tổng hợp
cậy
kết quả theo một chuẩn
- Không có tổng kết định thống nhất
lượng

- Có đánh giá chất lượng
nghiên cứu
- Có thể có tổng kết định
lượng (phân tích gộp)

3


1.1.3 Các bước tiến hành tổng quan hệ thống
Tương tự như các nghiên cứu khác, tổng quan hệ thống cũng bao gồm
thiết kế nghiên cứu, phương pháp và các bước thực hiện chuẩn tắc, chỉ khác ở
chỗ đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu đã thực hiện [10].
Tùy từng vấn đề sẽ có các cách thiết kế, xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ
và kỹ thuật phân tích khác nhau. Tuy nhiên, quy trình các bước thực hiện tổng
quan hệ thống thì gần như là tương tự. Thông thường, một bài tổng quan hệ
thống sẽ gồm 6 bước: (1) Hình thành câu hỏi nghiên cứu; (2) Xây dựng tiêu
chuẩn lựa chọn/loại trừ nghiên cứu; (3) Phát triển chiến lược tìm kiếm và thực
hành tìm kiếm; (4) Lựa chọn nghiên cứu hợp lệ; (5) Trích xuất dữ liệu; (6)
Tổng hợp và trình bày kết quả.

Bước 1. Xác định câu hỏi nghiên cứu
Như đã trình bày ở trên, các vấn đề nghiên cứu của tổng quan hệ thống
rất rõ ràng và cụ thể. Vì vậy, câu hỏi nghiên cứu trong tổng quan hệ thống
thường hẹp hơn so với tổng quan truyền thống. Tính chất của câu hỏi nghiên
cứu sẽ định hình cấu trúc khung của bài tổng quan, nó quyết định trực tiếp
đến các bước lựa chọn, trích xuất và tổng hợp sau này [22]. Nếu câu hỏi
nghiên cứu quá hẹp, số lượng các nghiên cứu được tổng hợp sẽ thấp dẫn đến
sự thiếu chính xác khi đưa ra kết luận. Ngược lại, nếu câu hỏi nghiên cứu quá
rộng sẽ bao phủ quá nhiều nghiên cứu gây ra những khó khăn trong việc tổng
hợp và liên kết số liệu giữa các nghiên cứu [32]. Do đó, việc xác định tên câu
hỏi nghiên cứu là bước đầu tiên và cũng là bước quan trọng nhất khi thực hiện
tổng quan hệ thống.
Bước 2. Xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ
Tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ là ranh giới giữa các nghiên cứu được đưa
vào tổng hợp. Đây là điểm khác biệt lớn giữa tổng quan hệ thống và tổng
quan mô tả. Trong khi tổng quan mô tả lựa chọn các nghiên cứu dựa trên quan
điểm chủ quan của người thực hiện, thì tổng quan hệ thống đòi hỏi phải có
một khung tiêu chuẩn rõ ràng và phù hợp với vấn đề nghiên cứu được đặt ra
trước đó. Việc xây dựng khung tiêu chuẩn cần dựa trên câu hỏi nghiên cứu,

4


bao gồm từng tiêu chuẩn cho đối tượng (Population), loại can thiệp
(Interventions) và kết quả đầu ra (Outcomes) [22; 40].
Về tiêu chuẩn cho loại đối tượng, thông thường có hai bước xây dựng:
(1) các loại bệnh tật hoặc tình trạng sức khỏe cần được xác định rõ ràng dựa
vào câu hỏi nghiên cứu, để loại trừ các kết quả không liên quan; (2) xem xét
nhóm dân số nào là đối tượng quan tâm: tuổi (người già, trẻ em,…); giới tính
(nam, nữ, đồng tính); tình trạng học vấn; hôn nhân,…[22]. Ngoài ra còn cần

quan tâm đến quan điểm nghiên cứu, ví dụ: nghiên cứu trên hộ gia đình hay
hệ thống y tế, quan điểm người bệnh, chính phủ, hoạch định chính sách hay tổ
chức thứ ba,…[22]. Thứ hai là tiêu chuẩn về loại can thiệp hoặc so sánh các
can thiệp. Ngoài ra, nhiều tổng quan còn xem xét đến đầu ra của các nghiên
cứu. Trong một can thiệp, không phải kết quả nào cũng có ý nghĩa, vì vậy các
nhà nghiên cứu cần xem xét nên đo lường đầu ra nào, phân tích một hay kết
hợp nhiều kết quả đầu ra khác nhau [22]. Khi đo lường nên chú ý các yếu tố
quy mô và khung thời gian của kết quả (ngắn hạn, trung gian hay dài hạn).
Thông thường kết quả đầu ra không nhất thiết phải đưa vào khung tiêu chuẩn.
Ngoài những tiêu chuẩn trên, các đặc điểm khác như ngôn ngữ, thời gian công
bố kết quả nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu hay thiết kế nghiên cứu (RCT, cắt
ngang, thuần tập, …) cũng cần được xem xét kỹ lưỡng tùy theo mục tiêu
nghiên cứu.
Bước 3. Xây dựng chiến lược tìm kiếm và tiến hành tìm kiếm
Chiến lược tìm kiếm phải được xây dựng một cách hệ thống và đảm
bảo đủ rộng để bao quát được toàn bộ các nghiên cứu quan tâm [22]. Các từ
khóa tìm kiếm nên phát triển dựa trên câu hỏi nghiên cứu, ví dụ như: đặc
điểm của nhóm đối tượng đích trong nghiên cứu (độ tuổi, giới tính, mắc
bệnh/không mắc bệnh,…), địa điểm, quy mô tiến hành (thành thị, nông thôn,
toàn quốc, đa quốc gia), loại can thiệp (dự phòng, điều trị,…), loại thiết kế
nghiên cứu (cắt ngang, thuần tập, RCT, …)… Khi thực hiện tìm kiếm, nên kết
hợp các các từ khóa thành từng nhóm từ khóa và sử dụng các toán tử tìm kiếm
boolean như: “AND”; “OR” hoặc “NOT” [22]. Bên cạnh đó, chúng ta cần cân
nhắc độ rộng của các nhóm từ khóa. Ví dụ, nếu nhóm từ khóa quá rộng và
không cụ thể sẽ dẫn đến số lượng kết quả tìm kiếm quá lớn, trong đó có nhiều
5


nghiên cứu không liên quan. Điều này gây mất thời gian và công sức trong
quá trình sàng lọc và lựa chọn. Ngược lại, nếu phạm vi tìm kiếm quá hẹp sẽ

gây ra các sai số nghiêm trọng trong tổng quan khi nhiều nghiên cứu bị bỏ
qua. Như vậy, đòi hỏi phải có các tìm kiếm thử nghiệm, cân nhắc kỹ lưỡng
trước khi đưa ra chiến lược cuối cùng.
Hiện nay, sự hỗ trợ từ công nghệ thông tin và internet đã giúp ích rất
lớn trong việc truy cập và sử dụng các bằng chứng khoa học Y tế. Rất nhiều
các cơ sở dữ liệu trực tuyến được xây dựng với hàng nghìn các bài báo và ấn
phẩm khoa học được đăng tải mỗi năm. Một số các cơ sở dữ liệu lớn nhất và
được cộng đồng sử dụng nhiều nhất là: MEDLINE, EMBASE của nhà xuất
bản Elsevier; CENTRAL của tổ chức Cochrane; hay trang tìm kiếm học thuật
Google Scholar của Google. Các nghiên cứu từ các cơ sở dữ liệu này chủ yếu
sử dụng ngôn ngữ tiếng Anh. Đối với các nghiên cứu tiếng Việt, chúng ta có
thể tìm kiếm thông qua Thư viện Y học TW (www.yte.gov.vn), thư viện điện
tử của các trường đại học Y dược lớn như: Đại học Y Hà Nội, Đại học Y tế
công cộng, Đại học Dược Hà Nội,...; website các viện nghiên cứu lớn như:
Viện chiến lược và chính sách y tế, Viện vệ sinh dịch tễ TW,…
Bước 4. Lựa chọn nghiên cứu
Sau khi thực hiện tìm kiếm, bước tiếp theo là danh sách các nghiên cứu
tìm được theo từng cơ sở dữ liệu, loại bỏ các nghiên cứu trùng và bắt đầu
sàng lọc. Thông thường quy trình lựa chọn nghiên cứu gồm 2 giai đoạn: (1)
giai đoạn một: sàng lọc tiêu đề và tóm tắt (title/abstract), (2) giai đoạn 2: sàng
lọc fulltext. Dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ đã được xây dựng trước đó,
các nhà nghiên cứu đọc và tiến hành sàng lọc một cách độc lập. Bất kỳ điểm
gì bất đồng cần được thảo luận kỹ lưỡng để tránh sai số và đảm bảo tính hệ
thống của tổng quan. Các nghiên cứu được lựa chọn sẽ lưu trữ dưới dạng toàn
văn (fulltext) và đưa vào các phần mềm quản lý như EndNote hay Review
Manager.
Bước 5. Trích xuất dữ liệu
Các nghiên cứu sẽ được trích xuất theo một quy trình được xây dựng từ
ban đầu, thường là một bảng với các cấu phần được xây dựng dựa trên các

6


thông tin, đặc tính và kết quả của từng nghiên cứu.
Bước 6. Tổng hợp và trình bày kết quả
Mục đích của tổng quan hệ thống không chỉ là xác định và tìm kiếm
nghiên cứu mà còn phải tổng hợp được các kết quả đó [22]. Tuy nhiên, do các
nghiên cứu có thể không có sự tương đồng về câu hỏi nghiên cứu, thiết kế
nghiên cứu và cỡ mẫu nên thông thường tổng quan hệ thống chỉ dừng lại ở
mức độ mô tả các đặc điểm và kết quả nghiên cứu.
1.1.4 Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống
Ưu điểm:
-

-

Phương pháp rõ ràng, hạn chế sự thiên vị, rút ra kết luận đáng tin cậy
và chính xác, dễ dàng cung cấp thông tin cho các nhà cung cấp dịch vụ
y tế và các nhà nghiên cứu [16].
Tổng quan hệ thống sử dụng can thiệp có hiệu quả kịp thời, nâng cao
tính nhất quán của các kết quả và đưa ra câu hỏi nghiên cứu trong
tương lai [16].

Nhược điểm:
-

-

Chất lượng báo cáo của các tổng quan hệ thống khác nhau, làm hạn chế
đánh giá của người đọc về điểm mạnh và điểm yếu của các tổng quan

đó [16].
Mặc dù tổng quan hệ thống và phân tích gộp được xem là bằng chứng
tốt nhất để trả lời câu hỏi nghiên cứu nhưng vẫn có một số sai sót như
sự lựa chọn các nghiên cứu, sự không đồng nhất, mất thông tin về đầu
ra quan trọng, mâu thuẫn với thực nghiệm và trùng lặp xuất bản [16].

1.2 Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể
1.2.1 Khái quát về dược động học quần thể
Dược động học quần thể là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của
sự biến thiên nồng độ thuốc giữa giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị
của thuốc nghiên cứu [4; 9; 56]. Mô hình hóa dược động học quần thể không
phải là một khái niệm mới, nó lần đầu được xây dựng năm 1972 bởi Sheiner
và các cộng sự [34]. Ở phương pháp này nghiên cứu về dược động học quần
7


thể trên bệnh nhân được kết hợp với phương pháp phân tích thống kê/toán học
phù hợp.
Một số đặc điểm về đối tượng và thiết kế nghiên cứu của dược động học
quần thể [5; 9; 14]
- Đối tượng nghiên cứu: Tập trung vào nhóm đối tượng là bệnh nhân
dùng thuốc (đối tượng đích), cho phép phân tích sự biến đổi dược động
học xảy ra giữa các bệnh nhân, ví dụ biến đổi nồng độ thuốc xảy ra ở
bệnh nhân suy thận khi dùng thuốc thải trừ qua thận [5; 9; 45]
- Thiết kế nghiên cứu: Số lượng mẫu lấy trên mỗi bệnh nhân thường ít
hơn , do vậy có thể thiết kế nghiên cứu trên các nhóm quần thể như trẻ
sơ sinh, bệnh nhân nặng, bệnh nhân AIDS, bệnh nhân ung thư - các đối
tượng không thể lấy quá nhiều mẫu do các vấn đề lien quan đến đạo
đức và y tế [5; 9]. Thiết kế lấy mẫu linh hoạt , không quá chặt chẽ và
nghiêm ngặt [9].

Bảng 1.2 dưới đây tóm tắt các ưu, nhược điểm nổi bật của dược động
học truyền thống và dược động học quần thể [9].

8


Bảng 1.2: Ưu nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể
Dược động học truyền thống

Dược động học quần thể

 Yêu cầu số lượng đối tượng  Thường diễn ra trên các bệnh
nhân đích(sử dụng thuốc)
ít (thường 8-16)
 Thiết kế lấy mẫu thường cố  Có thể giúp thiết kế nghiên cứu
linh hoạt khi đang điều trị.
định và giống nhau ở tất cả
Ưu
điểm

đối tượng nên ít xảy ra lỗi  Chỉ cần ít mẫu trên mỗi bệnh
nhân.
lấy mẫu.
 Các khái niệm thống kê  Hiệu quả chi phí hơn.
tương tự nhau, chỉ yêu cầu  Sàng lọc và định lượng được các
yếu tố biến đổi dự đoán
tính toán đơn giản.
(covariate) để giải thích sự biến
đổi.
 Phần mềm mô hình hóa có sẵn.

 Đối tượng thường không  Số lượng bệnh nhân lớn (thường
>40)
đại diện cho quần thể bệnh
 Phân tích thống kê phức tạp.
nhân.
 Yêu cầu thu thập, biên soạn và
 Ít tiến hành trên trẻ em
kiểm tra lượng dữ liệu lớn.
 Số lượng mẫu lớn (thường

 Xây dựng mô hình tốn nhiều
>10 mẫu/bệnh nhân)
Nhược
công sức, thời gian và cần chuyên
điểm  Thường không thể sàng lọc
sâu.
và định lượng ảnh hưởng
của các yếu tố biến đổi dự  Dự đoán mô hình thường phức
tạp và tốn thời gian.
đoán (covariate), như cân
nặng, tới đáp ứng dược  Khó khăn trong xử lý dữ liệu thất
lạc (ví dụ các yếu tố dự đoạn trên
động học.
tất cả bệnh nhân).

9


1.2.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn
hợp phi tuyến tính (NONMEM)

Phương pháp NONMEM (non-linear mixed effects model) là phương
pháp phổ biến nhất được áp dụng trong các nghiên cứu dược động học quần
thể.
Thuật ngữ phi tuyến tính (non-linear) trong phương pháp chỉ đến mối
quan hệ không tuyến tính giữa biến phụ thuộc và biến độc lập.
Thuật ngữ ảnh hưởng hỗn hợp (mixed effects) chỉ các thông số cấu
thành nên mô hình: thông số ảnh hưởng cố định (fixed effects parameter) và
thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects parameter) [41; 45].
 Fixed effects parameter (tạm dịch là thông số ảnh hưởng cố định) là trị
số thông số dược động học quần thể, kí hiệu là theta (). Theta () có
giá trị như nhau với tất cả các cá thể.
 Random effects parameter (hay random variability, random error tạm
dịch là thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên) bao gồm thông số ảnh hưởng
ngẫu nhiên ở cấp độ thông số () và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở
cấp độ quan sát ().
Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số giúp mô tả hai mức
độ khác biệt: khác biệt thông số dược động học giữa các cá thể
(interindividual variability hoặc between-subject variability) và khác biệt
thông số theo thời gian trong mỗi các thể (interoccasion variability hoặc
between occasion variability).
Thông số ảnh hưởng ở cấp độ quan sát, hay còn gọi là sai số dự đoán
(residual intrainvidual). Thông số này mô tả sự khác biệt giữa mô hình dự
đoán và nồng độ quan sát thực [49].
1.3 Tổng quan về dược động học isoniazid
Theo hướng dẫn của FDA về dược động học quần thể (1999); trước khi
tiến hành nghiên cứu dược động học quần thể cần đảm bảo đã biết rõ các đặc
điểm dược đồng học cơ bản của thuốc trên người cũng như mô hình dược
động học cơ bản của thuốc [5]. Đó là vì các dữ liệu từ chương trình lấy mẫu
10

không đầy đủ trong dược động học quần thể có thể sẽ cung cấp không đủ
thông tin để phân biệt giữa các mô hình dược động học. Dược động học quần
thể là một công cụ hữu ích trong việc đánh giá mức độ ảnh hưởng của các yếu
tố có thể dẫn tới sự dao động của thuốc giữa các cá thể. Vì vậy biết trước một
số yếu tố sinh lý, bệnh lý và điều trị có thể ảnh hưởng tới dược động học của
thuốc sẽ giúp thiết kế thu thập dữ liệu phù hợp trong nghiên cứu dược động
học quần thể.
Trong phần tổng quan này, các đặc điểm dược động học cơ bản của
isoniazid trên đối tượng khỏe mạnh và một số tình trạng bệnh lý sẽ được tóm
tắt, đồng thời cũng tóm tắt một số yếu tố sinh lý, bệnh lý và can thiệp điều trị
có thể ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh này.
1.3.1 Dược động học của isoniazid
1.3.1.1

Quá trình dược động học của isoniazid

 Hấp thu
Isoniazid hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm. Sau
khi uống thuốc 1 – 2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 3 – 5 µg/ml,
duy trì tác dụng 10 – 24 giờ, thức ăn và các antacid làm giảm hấp thu của
thuốc [1; 3].
 Phân bố
Thuốc phân bố vào tất cả các mô của dịch cơ thể, đạt nồng độ cao ở
hoạt dịch, dịch màng bụng, màng phổi. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy
tương đương trong huyết tương.

 Chuyển hóa và thải trừ
Thuốc chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, tốc độ phản ứng
acetyl hóa tùy thuộc nhiều vào yếu tố di truyền (người Châu Á chủ yếu

thuộc loại chuyển hóa nhanh) [1; 3].
Isoniazid được chuyển hóa bởi enzyme NAT2 đa hình gen, con đường
chuyển hóa chính như hình 1.1.

11


INH được chuyển hóa thành acetyl isoniazid bởi NAT2, sau đó được
thủy phân để tạo thành acetylhydrazine. Acetylhydrazine có thể được chuyển
đổi thành diacetylhydrazine bởi một quá trình acetyl hóa hay bị oxy hóa bởi
cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) để tạo thành hợp chất formhepatotoxic.
Hoạt động acetyl hóa chậm làm tăng nguy cơ tổn thương gan do phần lớn các
acetylhydrazine bị oxy hóa [23].
NAT2 chịu trách nhiệm chính cho sự chuyển hóa của INH. Các kiểu
hình NAT2 acetyl hóa được phân loại là: acetyl hóa nhanh, trung gian, hoặc
chậm (RA, IA, hoặc SA) [51]. Với kiểu hình RA nên dùng liều lớn hơn của
INH so với kiểu hình SA. Nồng độ thuốc thấp trong huyết tương ở những
bệnh nhân có kiểu hình RA là một trong những lý do cho sự thất bại điều trị.
Mặt khác, những bệnh nhân có kiểu hình SA hay gây ra phản ứng bất lợi. Đa
hình gen cho thấy có sự khác biệt ở các chủng tộc: gần 50% ở người da trắng
là SA, trong khi tần số của SA của người Nhật là chỉ có 10% [6; 11].

Hình 1.1: Mô hình chuyển hóa INH bởi NAT2
Thời gian bán thải của isoniazid ở người bệnh có chức năng gan thận
bình thường là từ 1 - 4 giờ phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanh hoặc
chậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc suy thận
nặng. Ở người lớn có chức năng thận bình thường, trên 75% thuốc thải trừ
qua thận trong vòng 24 giờ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt
tính. Một lượng nhỏ thải từ qua nước bọt, đờm và qua phân. Thuốc có thể

12


được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo hay thẩm phân màng bụng
[2].
Thời gian bán thải (t1/2) của INH ở người có kiểu hình acetyl hóa nhanh
là 35 phút – 110 phút; ở người có kiểu hình acetyl hóa chậm là 110 phút – 400
phút [55]. Độ thanh thải của INH vào khoảng 41 ml/phút và không bị ảnh
hưởng bởi thời gian định lượng (3 giờ hoặc 6 giờ sau khi uống thuốc) [55].
1.3.1.2

Mô hình và các thông số dược động học

Mô hình dược động học hai ngăn là mô hình được sử dụng ở phần lớn
các nghiên cứu để khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian và tính các thông
số dược động học của isoniazid [12; 47; 57].
Trong mô hình hai ngăn, các thông số dược động học đặc trưng để mô
tả diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian bao gồm: thể tích ngăn trung tâm
(Vc), thể tích ngăn ngoại vi (Vp), độ thanh thải (CL), độ thanh thải giữa ngăn
ngoại vi và ngăn trung tâm (Q), hằng số phân bố thuốc từ ngăn trung tâm sang
ngăn ngoại vi (kcp), hằng số tốc độ tái phân bố từ ngăn ngoại vi sang ngăn
trung tâm (kpc), thời gian bán thải pha phân bố (t1/2), thời gian bán thải pha
thải trừ (t1/2).
1.3.2 Dược động học isoniazid trên các đối tượng đặc biệt
 Trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan
Trong các thuốc chống lao hàng thứ nhất (isoniazid, rifampicin,
ethambutol, streptomycin và pyrazinamid), pyrazinamide được coi là độc nhất
với gan và nên tránh đối với những người bị bệnh gan. Isoniazid và rifampicin
cũng có độc tính với gan nhưng nếu kết hợp độc tính sẽ mạnh hơn là dùng
đơn lẻ. Hầu hết các trường hợp tổn thương gan đều xuất hiện trong vòng 2-3

tháng kể từ khi bắt đầu điều trị [18; 50; 52].
Điều trị lao ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan gây ra các vấn đề
lâm sàng khác nhau: tăng nguy cơ mắc viêm gan do thuốc, ngoài ra ảnh
hưởng của thuốc đến gan có khả năng nghiêm trọng hơn khi nguồn dự trữ của
gan cạn kiệt. Tuy nhiên người ta chỉ ra rằng các thuốc chống lao gây độc cho
gan có thể được sử dụng một cách an toàn ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng
13


gan nếu số lượng thuốc được điều chỉnh một cách phù hợp [37].Do đó nguyên
tắc chính là giảm số lượng thuốc và tăng thời gian điều trị [50].
 Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Bệnh nhân suy thận có thể dùng liều bình thường không cần hiệu chỉnh
[2].
 Trên bệnh nhân nhi
Ở trẻ sinh non thiếu tháng hoặc thiếu cân, thời gian bán thải tăng và
thải trừ giảm, đặc biệt ở đối tượng có kiểu hình acetyl hóa chậm vì vậy cần
thận trọng khi dùng liều 10mg/kg ở nhóm đối tượng này. Nhưng nhìn chung,
trẻ em thải trừ INH nhanh hơn so với người lớn [13; 44]. Tuổi ảnh hưởng đến
chuyển hóa thuốc, cần có liều cao hơn ở trẻ nhỏ để đạt mức liều được cho là
có hiệu quả diệt khuẩn. Liều WHO khuyến cáo mới nhất là 10 (7-15)mg/kg
trước đây là 5 (4-6) mg/kg [13].

14


Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Nguồn dữ liệu: Chúng tôi tiến hành tìm kiếm trong cơ sở liệu PubMed
(bao gồm toàn bộ dữ liệu đến ngày 28/4/2017) để thu thập các nghiên cứu phù

hợp.
 Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Nghiên cứu dược động học áp dụng phương pháp dược động học
quần thể.
- Ngôn ngữ: Tiếng Anh.
- Đối tượng: con người.
 Tiêu chuẩn loại trừ:
- Nghiên cứu invitro, invivo, exvivo.
- Nghiên cứu tổng quan hệ thống, phân tích gộp, báo cáo ca và thư
gửi tòa soạn.
- Đối tượng nhiễm lao ngoài phổi.
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu
Sử dụng từ khóa “population”, “pharmacokinetics”, “isoniazid”, thông
qua đề mục y khoa MeSH, chúng tôi thu được các từ đồng nghĩa trình bày
trong bảng 2.1.
Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống
Population

Population

Pharmacokinetics

“Pharmacokinetics”, “Pharmacokinetic”, “Kinetics,
Drug”, “Drug Kinetics”, “PK”, “PKs”, “Kinetic”,
“Kinetics”

Isoniazid

"Isoniazid" , "Isonicotinic Acid Hydrazide",

"hydrazide, isonicotinic acid", "Phthivazide",
"Phthivazid", "Tubazide", "Isonex"

15


Các từ đồng nghĩa này được nối với nhau bằng toán tử OR và các cụm
từ đồng nghĩa của ba từ khóa được nối với nhau bằng toán tử AND. Cú pháp
cuối cùng được đưa lên ô tìm kiếm PubMed.
Sàng lọc nghiên cứu được tiến hành như sau:
-

Thu thập tiêu đề và bản tóm tắt (abtract) cho tất cả các nghiên cứu
Sàng lọc các nghiên cứu dựa trên tiêu đề và bản tóm tắt
Thu thập toàn văn (fulltext) của các nghiên cứu tiềm năng
Sàng lọc toàn văn dựa theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ.

Việc sàng lọc nghiên cứu được tiến hành song song và độc lập bởi hai
người. Bất kỳ sự bất đồng nào đều được thảo luận lại hoặc hỏi ý kiến
người nghiên cứu cấp cao hơn.
Bổ sung thêm từ khóa và bài báo:
Các từ khóa trên sau đó sẽ được bổ sung sau khi đọc bản toàn văn. Các
bước tìm kiếm được lặp lại nhằm tối đa hóa các bài báo thuộc chủ đề nghiên
cứu.
2.2.2 Các thông tin cần thu thập
Các thông tin cần thu thập bao gồm:
- Đặc điểm đối tượng: đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm dùng thuốc.
- Phường pháp nghiên cứu:
 Phương pháp lấy mẫu và định lượng: loại mẫu lấy, các thời điểm lấy
mẫu, phương pháp định lượng.

 Phương pháp phân tích số liệu: mô hình dược động học cơ bản,mô hình
mô tả sự khác biệt giữa các cá thể, mô hình sai số dự đoán của mô hình
khớp, các yếu tố biến đổi dự đoán được phân tích, phương pháp phân
tích yếu tố biến đổi dự đoán, các căn cứ lựa chọn mô hình, phương
pháp thẩm định mô hình, phần mềm sử dụng.
- Kết quả nghiên cứu: mô hình dược động học cơ bản, mô hình mô tả sự
khác biệt giữa các cá thể, mô hình sai số dự đoán của mô hình, các yêu
tố biến đổi dự đoán có ý nghĩa, các thông số dược động học của mô

16


hình cuối cùng và phương trình mô tả mối liên quan yếu tố dự đoán –
các thông số dược động học

17