Nghiên cứu nồng độ HBsAg, HBV DNA ở bệnh nhân viêm gan b mạn tính luận văn thạc sỹ y học chuyên ngành nội khoa

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vi rút viêm gan B (HBV: Hepatitis B virus) thuộc họ Hepadnaviridae,
chủng Hepadna virus, có bộ gen là DNA. Nhiễm HBV là một trong những
bệnh truyền nhiễm phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan và
ung thư gan.
HBV gây viêm gan cấp và mạn, trong đó 90% bệnh nhân viêm gan cấp
có khả năng hồi phục hoàn toàn. Trong khi đó hơn 25% bệnh nhân viêm gan
B mạn tính tiến triển thành xơ gan và ung thư gan.
Để ngăn chặn quá trình tiến triển của bệnh thì việc điều trị tích cực ngay
ở giai đoạn viêm gan B mạn tính giữ vai trò rất quan trọng. Mục tiêu điều trị
hướng tới là loại bỏ bền vững sự nhân lên của HBV, cải thiện tình trạng viêm
nhiễm tế bào gan. Trước đây việc đánh giá hiệu quả điều trị chủ yếu căn cứ vào
nồng độ HBV- DNA trong máu bệnh nhân. Mục đích điều trị đạt được khi
lượng HBV- DNA dưới mức có thể phát hiện được. Tuy nhiên nhiều nghiên
cứu cho thấy rất nhiều bệnh nhân viêm gan B mạn tính vẫn tiến triển thành xơ
gan và ung thư gan mặc dù nồng độ HBV- DNA dưới ngưỡng phát hiện.
Những nghiên cứu gần đây đã chứng tỏ yếu tố quyết định lui bệnh hoàn
toàn là cccDNA trong tế bào gan. Vì cccDNA phản ánh số lượng tế bào gan
bị nhiễm vi rút. Tuy nhiên hiện nay chưa có kỹ thuật nào định lượng được
cccDNA. Nhưng các nghiên cứu chứng minh rằng có mối tương quan giữa
cccDNA với nồng độ HBsAg trong máu [25].
Định lượng HBsAg máu đã trở thành trọng tâm của các nghiên cứu gần
đây. Kể từ nghiên cứu đầu tiên của Thomssen công bố lần đầu tiên năm 1970
và được phát triên bởi Janssen 1994 trong việc sử dụng nồng độ HBsAg để
theo dõi đáp ứng điều trị, hiện nay đã có hơn 100 hội nghị thảo luận về vai trò


của HBsAg trong viêm gan B mạn. Nồng độ HBsAg phản ánh số lượng tế bào
gan bị nhiễm vi rút từ đó giúp cho thầy thuốc trong việc chẩn đoán cũng như
tiên lượng tiến triển bệnh và theo dõi hiệu quả điều trị.
Để làm rõ hơn vai trò của nồng độ HBsAg, HBV DNA trong bệnh lý và

tiên lượng tiến triển của bệnh. Chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu nồng độ
HBsAg, HBV-DNA máu ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính”.
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Khảo sát nồng độ HBsAg, HBV-DNA ở bệnh nhân viêm gan B
mạn tính
2. Tìm mối liên quan giữa nồng độ HBsAg máu với HBV – DNA


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT HIỆN VI RÚT VIÊM GAN B
Thế kỷ V trước công nguyên, nhiều vụ dịch vàng da đã được
Hippocrate mô tả dưới thuật ngữ epidemic Jaundice. Những vụ dịch vàng da
sau đó được mô tả trong nhiều thời kỳ lịch sử, đặc biệt trong thời gian chiến
tranh ở thế kỷ XIX và XX.
Tới những năm 40 của thế kỷ XX, các nhà khoa học đã chính thức tìm
được 2 loại viêm gan: viêm gan nhiễm trùng lây qua đường tiêu hóa (HAV)
và viêm gan huyết thanh (HBV) truyền qua đường máu.
Năm 1965 Blumberg sử dụng kỹ thuật khuếch tán trên gel thạch đã
phát hiện được một kháng nguyên có liên quan đến bệnh viêm gan B ở những
người dân Australia ký hiệu là kháng nguyên AuAg.
1967 Blumberg phát hiện mối liên quan giữa bệnh viêm gan sau truyền
máu với kháng nguyên AuAg.
1967 A.M.Prince tìm được các vi hạt giống vi rút có cấu trúc AuAg.
Năm 1970, Dane và CS đã phân lập được vi rút viêm gan B hoàn chỉnh
gọi là thể Dane. Từ đó người ta phát hiện thêm nhiều dấu ấn khác của HBV
như: HBeAg, HBcAg, Anti – HBC, Anti – HBe.
1973 Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) thống nhất tên gọi kháng nguyên
AuAg là HBAg sau đó đổi thành HBsAg.
1976 Blumberg nhận giải Nobel y học.

Năm 1977 phát hiện được kháng nguyên (KN) delta ở bệnh nhân viêm
gan B mạn tính. KN này được xác nhận là khác với KN của HBV, đó là KN
vi rút viêm gan D (HDV).


Tới năm 1980, nhờ thực nghiệm trên khỉ người ta đã chứng minh sự
truyền nhiễm của HDV phụ thuộc HBV, sau này xác định được HDV có bộ
gen là RNA và vỏ HBsAg.
1.2. TÌNH HÌNH NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B TRÊN THẾ GIỚI VÀ
VIỆT NAM

Ph©n bè tÇn suÊt nhiÔm HBVMT
trªn thÕ giíi

TÇn xuÊt nhiÔm HBsAg (%)
• 350 triÖu ng-êi mang HBVMT
• XÕp thø 9 nguyªn nh©n g©y tö vong
• 75% ng-ßi mang HBV lµ ch©u ¸

8:

cao

2-7: trung b×nh
<2:

thÊp

Hình 1.1: Sự phân bố tần suất nhiễm HBV trên thế giới
Khoảng 2 tỷ người trên thế giới nhiễm HBV, trong đó 350 triệu mang

bệnh mạn tính. Tỷ lệ nhiễm bệnh có sự khác nhau giữa các vùng trên thế giới.
Dựa vào tỷ lệ nhiễm, Tổ chức Y tế Thế giới chia các vùng nhiễm bệnh thành 3
khu vực. Vùng dịch lưu hành cao nếu tỷ lệ nhiễm bệnh >8%. Vùng dịch trung
bình (tỷ lệ 2-8%). Vùng dịch thấp (tỷ lệ <2%) [54]. Tần suất nhiễm HBV ở
Châu Phi và Châu Á cao hơn nhiều so với Mỹ, tuy nhiên có khoảng 5.000 bệnh
nhân tử vong liên quan đến nhiễm HBV mỗi năm ở Mỹ [19]. Nhìn chung,


khoảng 45% dân số toàn cầu sống trong những vùng có tỷ lệ nhiễm HBV cao.
Nhưng có sự dao động rõ về tần suất ở mỗi vùng. Ngoài ra, tần suất nhiễm
HBV với kiểu gen khác nhau cũng khác nhau theo khu vực [27], [32].
Việt nam là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao trên thế
giới. Tỷ lệ mang HBV tại cộng đồng dao động từ 15 – 20% [10]. Theo Lã Thị
Nhẫn và CS thì trong các trường hợp viêm gan mạn tính có 40,63% HBsAg
dương tính [7]. Trong nghiên cứu của Vũ Triệu An, Vũ Bằng Đình cho thấy
tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B, C trong viêm gan mạn là 43 – 45%.
Ở những nhóm có nguy cơ cao như bệnh nhân phải truyền máu nhiều
lần, tiêm chích ma túy, gái mại dâm… tỷ lệ nhiễm HBV cao hơn người bình
thường [11].
1.3. CẤU TRÚC CỦA HBV
1.3.1. Cấu trúc của HBV
Hạt vi rút HBV hoàn chỉnh có hình cầu nhỏ, đường kính 42nm, bao
ngoài là lớp kháng nguyên bề mặt HBsAg. Tiếp đến là lớp vỏ capxit hình hộp
có đường kính 27-28nm, khoảng cách giữa 2 lớp là 7nm. Phần lõi của hạt vi
rút chứa bộ gen.
Quan sát huyết thanh người bị nhiễm HBV bằng kính hiển vi điện tử,
thấy có 3 loại hình thể: các vi cầu có đường kính 20-22nm, các hình ống nhỏ
có kích thước 20-22nm x 40-400nm, và các hình cầu to có đường kính 42 nm.
Hạt to chính là vi rút HBV hoàn chỉnh (hạt Dane). Các vi cầu và ống nhỏ
chính là kháng nguyên HBsAg. Các hạt này hoặc đứng lẻ loi hoặc dính vào

nhau, và là thành phần bao ngoài rỗng của vi rút được sản xuất dư thừa trong
quá trình nhân lên. Các hạt này có rất nhiều trong huyết thanh (106 - 109
hạt/ml), tỷ lệ số hạt HBsAg/hạt Dane là 10.000/1 [2].


Hình 1.2: Các dạng cấu trúc của HBV dưới kính hiển vi điện tử

Hình 1.3: Sơ đồ cấu trúc của HBV


1.3.1.1. Vỏ bao ngoài của vi rút
Được cấu tạo bởi 3 chuỗi polypeptide:
- Chuỗi có kích thước ngắn nhất có trọng lượng phân tử 25 kilo Dalton
(kDa), chiếm nhiều nhất trong thành phần bao ngoài nên được gọi là
polypeptide chính. Đây chính là kháng nguyên HBsAg với 5 quyết định
kháng nguyên khác nhau: a đặc hiệu chung cho nhóm, d/y và w/r đặc hiệu cho
phụ tuyp. Kết hợp của 5 quyết định kháng nguyên này tạo thành nhiều phụ
tuyp khác nhau, trong đó có 4 phụ tuyp chủ yếu là adw, adr, ayw, ayr. Đến
nay các kết quả nghiên cứu cho thấy việc phân định các phụ tuyp có tầm quan
trọng đối với nghiên cứu vi rút học, pháp y và dịch tễ học.
- Chuỗi polypeptide trung bình có cấu trúc gồm toàn bộ chuỗi ngắn
(HBsAg) cộng thêm một đoạn 55 axit amin, trọng lượng phân tử 29 kDa.
- Chuỗi polypeptide lớn có cấu trúc gồm toàn bộ chuỗi trung bình cộng
thêm một đoạn có từ 108-119 axit amin, trọng lượng phân tử 33 kDa, có tính
sinh miễn dịch cao hơn so với HBsAg. Chuỗi lớn là thành phần quan trọng
của hạt vi rút hoàn chỉnh.
1.3.1.2. Vỏ capxit
Được cấu thành bởi 2 loại chuỗi polypeptide là polypeptide lõi và tiền
lõi. Chuỗi polypeptide ngắn (polypeptide lõi), trọng lượng phân tử 22 kDa,
chính là kháng nguyên lõi của vi rút, kí hiệu là HBcAg (Hepatitis B core

antigen). Chuỗi polypeptide dài (polypeptide tiền lõi), trọng lượng phân tử 25
kDa, có cấu trúc gồm toàn bộ chuỗi ngắn cộng thêm một peptide đơn có 29
axit amin. Kháng nguyên e của HBV (Hepatitis B e antigen- HBeAg) chính là
sản phẩm chuyển hóa của lớp vỏ capxit.


1.3.1.3. Bộ gen của vi rút

Hình 1.4: Mô hình mô tả cấu trúc bộ gen của HBV
Bộ gen (genome) của HBV là một mạch vòng DNA, chiều dài 3200
cặp base, có cấu trúc mạch kép không hoàn toàn. Mạch dài là mạch mã hóa,
còn gọi là mạch âm, có chiều dài cố định gồm 3182 nucleotide. RNA thông
tin và RNA tiền gen của virus được mã hóa từ mạch này. Mạch ngắn, còn gọi
là mạch dương, có chiều dài bằng 50% - 80% chiều dài mạch âm.
Gen S: mã hóa để tổng hợp các protein bề mặt (HBsAg).
Gen C: ở đầu 5’ của gen C có 2 codon khởi đầu cho quá trình đọc mã.
Tùy theo quá trình đọc mã, bắt đầu từ codon AUG thứ nhất sẽ tổng hợp nên
HBeAg, được bài tiết qua lưới nội bào tương của tế bào gan và hòa tan trong
tế bào gan nên gọi là kháng nguyên hòa tan. Từ codon AUG thứ nhì sẽ tổng
hợp kháng nguyên lõi HBcAg. Vì HBcAg không có đoạn peptide tín hiệu nên
không được bài tiết ra ngoài tế bào gan do đó HBcAg không bao giờ hiện diện
trong huyết thanh. Một số trường hợp xảy ra đột biến ở đoạn pre-C tạo nên
một codon kết thúc, làm chấm dứt quá trình giải mã của vùng pre-C, sự tổng
hợp HBeAg không thực hiện được mặc dù quá trình nhân lên của vi rút vẫn
tiếp diễn.


Gen P: chiếm 80% chiều dài bộ gen. Sản phẩm của gen này là một
enzym vừa có hoạt tính DNA polymerase phụ thuộc RNA vừa có hoạt tính
DNA polymerase phụ thuộc DNA, không chỉ liên quan đến cơ chế sao chép

ngược mà còn tham gia vào việc tạo ra phần capxit bao bọc bên ngoài cấu
trúc RNA tiền genome.
Gen X mã hóa cho một polypeptide có khoảng 145-154 axit amin tùy
theo từng phụ tuyp. Protein X còn có liên quan đến sự điều hòa quá trình tăng
trưởng của tế bào nên có thể có vai trò trong cơ chế sinh ung thư của tế bào
gan bị nhiễm.
1.3.2. Kiểu gen của HBV và vai trò sinh bệnh học
Okamoto là tác giả đầu tiên đưa ra phân loại kiểu gen của HBV vào
năm 1988. Bằng phương pháp so sánh từng cặp và cây phân loại sinh học dựa
trên bản giải trình tự gen toàn bộ phân tử HBV – DNA, Okamoto và cộng sự
đã phân loại được 4 kiểu gen của HBV kí hiệu là: A, B, C, D. Các kiểu gen
này có tỷ lệ khác biệt nucleotide trên toàn bộ phân tử HBV-DNA lớn hơn 8%,
hay tỷ lệ đồng dạng nucleotide nhỏ hơn 92% [40].
Năm 1994 Norder và cộng sự xác định được thêm 2 kiểu gen nữa là E
và F. Tiếp theo đó, các nhà nghiên cứu cùng nhóm với Norder xác định thêm
được kiểu gen G, H. Như vậy cho đến nay có 8 kiểu gen của HBV đã được
phát hiện, kí hiệu từ A đến H.
Các kiểu gen của HBV có sự phân bố khác nhau giữa các vùng địa lý
trên thế giới. Kiểu gen A phân bố chủ yếu ở Bắc Âu và Bắc Mỹ. Kiểu gen B,
C gặp chủ yếu ở châu Á, đặc biệt là Đông Á. Vùng Nam Âu, Địa Trung Hải,
một số nước Đông Âu và trung cận đông chủ yếu gặp kiểu gen D. Kiểu gen E
phân bố chủ yếu ở châu Phi, kiểu gen F ở Nam Mỹ, kiểu gen H ở vùng trung
Mỹ. Kiểu gen G mới phát hiện được trên một vài bệnh nhân người Âu và Bắc
Mỹ, nguồn gốc kiểu gen này hiện chưa biết chính xác.


Khu vực Châu Á-Thái Bình Dương là khu vực tập trung chủ yếu kiểu
gen B và C. Nghiên cứu của JH. Kao tại Đài Loan trên 270 bệnh nhân cho
thấy kiểu gen B chiếm tỷ lệ 57%, kiểu gen C là 32% [31]. Nghiên cứu của
X.Ding tại Trung Quốc (2001) kết quả cho thấy kiểu gen B chỉ chiếm 17,2%,

trong khi đó kiểu gen C chiếm chủ yếu 81,4% [18]. Kết quả nghiên cứu của
F.Saugauchi (2002) tại Thái Lan cho thấy kiểu gen B là 25,2%, kiểu gen C là
72% [48].
Nghiên cứu đầu tiên về kiểu gen vi rút viêm gan B ở người Việt Nam
đã được thực hiện ở nước ngoài và cho nhiều kết quả rất khác nhau. Nghiên
cứu của Trần Thiện Tuấn Huy ở 90 bệnh nhân người Việt Nam nhiễm HBV
tại Nhật Bản năm 2001 cho thấy kiểu gen B chiếm tỷ lệ 43%, kiểu gen C
chiếm 57%. Nghiên cứu của Lê Thị Thanh Thủy cũng tại Nhật Bản lại cho
thấy kiểu gen B chiếm 63%, kiểu gen C 18%. Nghiên cứu của Lê Đình Song
trong cộng đồng người Việt tại Đức cho kết quả: có sự hiện diện của 7 kiểu
gen trong đó kiểu gen A 18,13%, kiểu gen B 1,9%, kiểu gen C 25,06%, kiểu
gen D 20,26%.
Nghiên cứu về kiểu gen của HBV ở trong nước được thực hiện đầu tiên
vào năm 2003 bởi nhóm tác giả Phạm Hoàng Phiệt tại Phòng Xét nghiệm
Sinh học Trường Đại học Y - Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Kết quả cho
thấy kiểu gen B chiếm 45,5%, kiểu gen C chiếm 34,1%, còn lại là kiểu gen A,
D [4]. Sau đó, các nghiên cứu về kiểu gen của HBV lần lượt được triển khai
và công bố trên phạm vi cả nước. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Trường
Sơn và cộng sự tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy kiểu gen B chiếm 70,9%,
kiểu gen C là 29,1% [9]. Nghiên cứu của Đông Thị Hoài An tại thành phố Hồ
Chí Minh cho thấy kiểu gen B chiếm 76,8%, kiểu gen C chiếm 20%, kiểu gen
A chiếm 1,1% [1]. Một nghiên cứu khác của Bùi Hữu Hoàng, Trần Thiên
Tuấn Huy, Lê Thị Thanh Thủy cho thấy kiểu gen B, C gặp chủ yếu trên người
Việt Nam. Tỷ lệ kiểu gen B tương ứng khoảng 60% - 80%, tỷ lệ kiểu gen C
khoảng 20% - 30% [3].


Vai trũ sinh bnh hc ca kiu gen trờn bnh nhõn nhim HBV ó c
chng minh trong nhiu nghiờn cu trờn th gii. Ti chõu , cỏc nghiờn cu
trờn bnh nhõn Nht Bn, Trung Quc, Hn Quc, i Loan, Hng Kụng v

Vit Nam u nhn thy cú s khỏc bit gia kiu gen B, C. Kiu gen B cú t
l chuyn i huyt thanh vi khỏng nguyờn hũa tan HBeAg cao hn v xy
ra sm hn so vi kiu gen C. Trong khi ú kiu gen C cú t l cao hn trờn
nhúm bnh nhõn x gan v ung th gan, kiu gen B cú t l cao hn nhúm
bnh nhõn nhim HBV khụng triu chng.
1.4. CC TEST HUYT THANH CA HBV
1.4.1. Khỏng nguyờn b
mt HBsAg
v khỏng
thHBV
khỏng HBsAg (anti HBS)
cấu
tạo
của

Hạt tử Dane
hoàn chỉnh
Vỏ bọc ngoài:
HBsAg
Lõi là
nucleocapsid
chứa DNA

Cấu trúc hình
ống: HBsAg
SX d- thừa
Hạt tử Dane
hoàn chỉnh bị
cắt đi 1 phần

Cấu trúc hình
cầu: HBsAg
SX d- thừa

Hỡnh 1.5: Mụ hỡnh cỏc dng cu trỳc ca HBsAg
HBsAg cú bn cht l lipoprotein, xut hin rt sm trc khi cú triu
chng lõm sng, tng cao dn v bin mt sau 4-8 tun k t khi cú triu
chng. S hin din ca HBsAg l bng chng cú ý ngha nht ca s nhim
HBV. Nu sau 6 thỏng m vn cũn HBsAg ngi bnh tr thnh ngi mang
vi rỳt mn tớnh.


Có một số trường hợp nhiễm vi rút viêm gan B mà HBsAg âm tính, có
thể là nồng độ thấp nên các kỹ thuật xét nghiệm chưa phát hiện được hoặc
HBsAg bị trung hòa bởi lượng anti-HBs trội hơn. HBsAg có thể thấy trong
máu, nước bọt, tinh dịch, dịch âm đạo, và các dịch khác của cơ thể.
Kháng thể anti-HBs xuất hiện 2-16 tuần sau khi không phát hiện được
HBsAg. Trong đó kháng thể IgM anti HBs xuất hiện trong giai đoạn cấp, còn
kháng thể IgG anti HBs xuất hiện muộn hơn và tồn tại lâu hơn. Sự xuất hiện
kháng thể anti HBs là dấu hiệu chứng tỏ bệnh đã được cải thiện, nó có tác
dụng chống tái nhiễm HBV.
Anti-HBs có thể được tạo thành một cách tự nhiên do nhiễm HBV hay
đạt được do tiêm chủng vắc xin phòng viêm gan B. Anti-HBs có khả năng tạo
miễn dịch suốt đời. Khi bệnh nhân nhiễm HBV và sau đó xuất hiện anti-HBs,
thì các trường hợp này phần lớn sẽ không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng
và tổn thương mô bệnh học không đáng kể. Thời điểm xuất hiện của anti-HBs
rất thay đổi từ 1-10 tuần sau khi HBsAg biến mất hoặc khoảng 3 tháng sau
khi bệnh khởi phát. Thông thường thì HBsAg và anti-HBs là hai dấu ấn huyết
thanh loại trừ lẫn nhau, tức là cái này dương tính thì cái kia âm tính và ngược
lại. Tuy nhiên trong một số trường hợp cả hai dấu ấn HBsAg và anti-HBs có

thể cùng âm tính hoặc cùng dương tính. Giai đoạn cửa sổ thì cả hai dấu ấn
chưa xuất hiện. Trong giai đoạn sau của tiến trình nhiễm HBV, nhất là khi
bệnh bùng phát có HBsAg (+) cơ thể tạo ra kháng thể anti-HBs (+) nhưng
chưa đủ mạnh để làm HBsAg (-) hoặc HBsAg trở thành âm tính một cách tự
nhiên hay do tác động của đột biến trên vùng gen S và cơ thể không tạo antiHBs. Khi HBsAg và anti-HBs cùng âm tính, để chẩn đoán cần làm anti-HBc
và HBV- DNA [30].


1.4.2. Kháng nguyên lõi HBcAg và kháng thể kháng HBcAg (anti -HBc)
HBcAg là kháng nguyên cấu trúc của phần nucleocapsid, vì HBcAg
không có đoạn peptide tín hiệu như HBeAg nên không được bài tiết ra khỏi tế
bào gan. Do HBcAg chỉ xuất hiện trong tế bào gan nên chỉ có thể phát hiện
được khi làm sinh thiết gan. Nếu trong tế bào gan có HBcAg thì bao giờ trên
màng tế bào cũng có HBsAg và nồng độ DNA polymerase luôn luôn tăng cao.
Anti-HBc bao gồm hai loại: IgM anti-HBc và IgG anti-HBc, trong đó
IgM anti-HBc là kháng thể xuất hiện sớm nhất và thường được sử dụng để
chẩn đoán tình trạng nhiễm HBV cấp tính. Trong giai đoạn sau của tiến trình
nhiễm HBV, khi nồng độ IgM anti-HBc giảm dần thì nồng độ IgG anti-HBc
tăng dần. IgG anti-HBc thường được sử dụng để xác định tiền sử có nhiễm
HBV nhất là trong trường hợp có HBsAg (-). Tuy nhiên trong một số trường
hợp có đợt bùng phát tái phát trên bệnh nhân viêm gan mạn tính thì IgM có
thể dương tính, chính vì vậy có thể nhầm lẫn giữa đợt tiến triển của viêm gan
mạn với viêm gan cấp tính [33].
1.4.3. Kháng nguyên hòa tan HBeAg và kháng thể kháng HBeAg (Anti – HBe)
1.4.3.1. HBeAg
HBeAg không có chức năng tạo cấu trúc HBV, tuy nhiên trên thực tế
được sử dụng làm yếu tố tiên lượng bệnh và đánh giá hiệu quả điều trị. Đến
nay còn nhiều đặc tính sinh học của HBeAg cần được tiếp tục nghiên cứu.
HBeAg được phát hiện 1970 và đây được coi là bước ngoặt giúp hiểu biết
diễn biến tự nhiên của HBV và lây nhiễm.

HBeAg có cùng nguồn gốc gen với HBcAg, nhưng trọng lượng phân tử
nhỏ hơn HBcAg. HBeAg xuất hiện sau HBsAg và có liên quan đến sự hiện
diện của các virion hoàn chỉnh, bằng chứng của tính lây nhiễm cao. Trong pha
nhiễm HBV cấp tính HBeAg thường xuất hiện sau HBsAg và chuyển đổi
huyết thanh đối với HBeAg là dấu hiệu báo trước đối với quá trình HBsAg trở
nên âm tính và xuất hiện anti-HBs ở bệnh nhân viêm gan cấp tính khỏi bệnh
[57], [33], [35].


Ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, HBeAg thường dương tính ở giai
đoạn dung nạp miễn dịch và âm tính ở giai đoạn đáp ứng miễn dịch. Trên
bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính thì bệnh thường có
mức độ tiến triển cao và nồng độ HBV- DNA tăng cao, khả năng lây nhiễm
cũng cao hơn so với thể HBeAg âm tính. Phụ nữ mang thai có HBeAg (+) thì
khả năng lây cho con đến 90-100%, ngược lại nếu HBeAg (-) thì khả năng lây
cho con chỉ khoảng 5-20%. Mặt khác 70% vợ hoặc chồng của người có
HBeAg (+) sẽ có nguy cơ lây nhiễm HBV, ngược lại nếu bệnh nhân đã có
anti-HBe thì chỉ có 30% vợ hoặc chồng của họ bị nhiễm [40]. Hiện nay bệnh
viêm gan B mạn tính được chia thành 2 thể HBeAg dương tính và HBeAg âm
tính, kết hợp với sự hiện diện của anti-HBe (+) hay (-) đã cho thấy tính chất
đa dạng của nhiễm HBV mạn tính với tiên lượng bệnh và đáp ứng điều trị
khác nhau.
Nhiều nghiên cứu cho thấy chuyển đổi huyết thanh với HBeAg cùng
với giảm sự nhân lên vi rút, sẽ làm giảm phản ứng viêm và tổn thương mô
bệnh học. Do vậy làm ngưng trệ hay làm chậm lại tiến trình xơ hóa. Thời
gian chuyển đổi huyết thanh liên quan đến một số yếu tố như tuổi nhiễm
HBV, giới, kiểu gen của HBV, có thể cả đặc tính chủng tộc, điều kiện kinh tế
xã hội và điều kiện môi trường sống. Bệnh nhân viêm gan B mạn tính có
HBeAg (-) tuổi trung bình cao hơn nhóm có HBeAg (+), kiểu gen B có tỷ lệ
chuyển đổi huyết thanh cao hơn và xảy ra sớm hơn so với kiểu gen C. Những

đợt men gan ALT tăng cao kịch phát thường là dấu hiệu báo trước của chuyển
đổi huyết thanh với HBeAg [24]. Tuy nhiên không phải tất cả các trường hợp
HBeAg (-) đều có nghĩa là bệnh không tiến triển. Đặc biệt trên những bệnh
nhân xuất hiện đột biến ở một số vị trí trên gen X và vùng Core-promoter của
HBV DNA, các đột biến này tuy gây ức chế sự tổng hợp HBeAg nhưng lại
kích thích quá trình nhân lên của HBV- DNA.


1.4.3.2. Anti- HBe
Xuất hiện muộn, ở giai đoạn bình phục. Khi có kháng thể anti- HBe
trong máu là dấu hiệu chứng tỏ bệnh đang được cải thiện.
Thông thường khi anti-HBe (+) thì HBeAg (-). Tuy nhiên nếu nồng độ
anti-HBe chưa đủ mạnh thì có thể tồn tại song hành dương tính cả HBeAg và
anti-HBe. Tương tự như vậy trong nhiều trường hợp có thể gặp cả HBeAg và
anti-HBe đều âm tính. Nếu HBeAg (-) và anti-HBe (+) chứng tỏ tiến trình
bệnh thuyên giảm và mức độ nhân lên của vi rút đã giảm xuống. Tần suất
chuyển đổi huyết thanh với HBeAg và xuất hiện anti-HBe tự nhiên vào
khoảng 10% đến 15% một năm, tỷ lệ này có thể cao hơn trên quần thể bệnh
nhân được điều trị bằng thuốc kháng vi rút. Tuy nhiên theo một số nghiên cứu
thì quá trình chuyển đổi huyết thanh do dùng thuốc kháng vi rút không bền
vững bằng quá trình chuyển đổi tự nhiên. Các nghiên cứu trên bệnh nhân
Trung Quốc cho thấy có thể xảy ra hiện tượng đảo chiều từ HBeAg (-) thành
HBeAg (+) và từ anti-HBe (+) thành anti-HBe (-), đặc biệt trên nhóm bệnh
nhân đồng tính, người điều trị hóa chất và dùng corticoid [55], [31].
1.5. QUÁ TRÌNH NHÂN LÊN CỦA HBV

Hình 1.6: Quá trình nhân lên của HBV


Cũng như tất cả các vi rút khác, quá trình nhân lên của HBV trải qua 7

giai đoạn: gắn vi rút vào tế bào chủ, sự xâm nhập vi rút vào tế bào, giải phóng
bộ gen, bộc lộ các sản phẩm gen của vi rút, quá trình nhân lên của bộ gen vi
rút, lắp ráp các virion, giải phóng vi rút.
1.5.1. Gắn vi rút vào tế bào
Vùng pre-S2 giúp HBV bám dính và xâm nhập vào tế bào gan nhờ liên
kết với một albumin được trùng hợp trong huyết thanh người là pHSA tạo
preS2- pHSA, đồng thời trên tế bào gan cũng có các thụ thể để gắn với pHSA.
Nếu trên tế bào gan thiếu các thụ thể này thì các tế bào gan có khả năng đề
kháng với sự nhiễm HBV [14].
1.5.2. Xâm nhập vi rút vào tế bào gan
Sau khi gắn vào tế bào gan, vi rút HBV thoát vỏ HBsAg và xâm nhập
vào tế bào gan. Tuy nhiên đến nay vẫn chưa rõ cơ chế xâm nhập của vi rút
vào tế bào. Một số nghiên cứu cho rằng HBV xâm nhập vào tế bào gan theo
cơ chế nhập bào [42].
1.5.3. Giải phóng bộ gen
Sau khi xâm nhập vào trong bào tương, phần vỏ nuclecapside của HBV
sẽ được phóng thích và chỉ còn phân tử DNA tiếp tục di chuyển vào trong
nhân tế bào gan. Phân tử DNA có cấu trúc vòng xoắn kép từng đoạn ban đầu,
dưới tác động của một loại DNA polymerase trong nhân tế bào gan biến đổi
thành cấu trúc xoắn kép toàn bộ và cuộn lại thành dạng ccc-DNA (covalently
closed circular DNA) dưới tác dụng của các liên kết đồng hóa trị. Chỉ 24h sau
khi nhiễm HBV, phân tử HBV-DNA đã có mặt trong nhân tế bào gan và tồn
tại dưới dạng ccc-DNA. Sự hiện diện của ccc-DNA trong tế bào gan giữ vai
trò quan trọng trong việc duy trì tình trạng nhiễm HBV mạn tính. Trước đây
giả thuyết rằng cả vỏ nuclecapside và HBV-DNA đều được vận chuyển vào
trong nhân, nhưng các kết quả nghiên cứu cho thấy rằng lỗ của màng nhân chỉ
là 25nm mà kích thước của vỏ nuclecapside là 36nm do vậy sự giải phóng bộ
gen phải xảy ra. [53]

1.5.4. Giai đoạn tổng hợp RNA
Dưới tác động của RNA polymerase II của tế bào gan, phân tử RNA
tiền genome có chiều dài 3,5 kb được tổng hợp từ bản khuôn của phân tử cccDNA. Tiền genome RNA lớn hơn genome của HBV (3,2 kb), tuy nhiên đoạn
thừa ở hai đầu sẽ tạo nên cấu trúc R (redundant) bao gồm từ 150-200
nucleotide và một trình tự DR 1 (derect repeat 1). Từ đây tiền genome RNA
sẽ di chuyển ra khỏi nhân tế bào gan và là khuôn mẫu để tổng hợp nên sợi
DNA (-) của bộ gen HBV dưới tác động của Reverse-transcriptase. Ngoài ra ở
đầu 5’ của tiền genome RNA còn có một cấu trúc tạo tín hiệu “ὲ” chuyên biệt
cho HBV để khởi phát việc tạo vỏ nuclecapside trong quá trình nhân lên của
HBV-DNA, tiền genome RNA cũng là nơi mã hóa cho các protein của capsid
và men polymerase của HBV. Ngoài tiền genome RNA có chiều dài 3,5kb, thì
một số phân tử RNA thông tin khác có chiều dài tương ứng 2,4 kb; 2,1 kb;
0,5 kb cũng được tổng hợp từ bán khuôn của ccc-DNA, các mRNAs này có
chức năng tổng hợp nên các protein còn lại của HBV [47].
1.5.5. Giai đoạn tổng hợp sợi DNA (-)
Sau khi được tổng hợp theo bản khuôn của ccc-DNA, tiền genome
RNA sẽ di chuyển ra ngoài nhân tế bào gan, tại bào tương đầu tiên tiền
genome RNA sẽ làm bản khuôn mã hóa để tổng hợp phân tử polymerase của
HBV. Phân tử HBV polymerase vừa có chức năng của DNA polymerase, vừa
có chức năng sao chép ngược (reverese transcriptase), tiếp theo sau quá trình
tổng hợp HBV polymerase sẽ diễn ra quá trình tổng hợp sợi DNA (-), bản
chất là sự chuyển mã ngược từ tiền genome RNA dưới tác dụng của reverese
transcriptase, quá trình tổng hợp sợi DNA (-) sẽ diễn ra song hành với tiến
trình tạo vỏ nuclecapside để bao bọc lấy sợi DNA (-) mới tạo thành. Cũng
giống như quá trình tổng hợp các phân tử DNA khác, sự tổng hợp sợi DNA
(-) cần phải có một quá trình kích hoạt, quá trình này có sự tham gia của nhiều


yếu tố, trong đó có vai trò của nhóm hydroxyl thuộc amino acid tyrosin trên
men sao chép ngược, vai trò tín hiệu thuộc cấu trúc ở đầu 5’ của sợi RNA tiền

genome và một đoạn nucleotide có trình tự GTAA giữ vai trò như một primer.
Sau khi quá trình kích hoạt kết thúc sẽ diễn ra hiện tượng đảo chiều tiền
genome RNA dưới tác dụng của phần Rnase H trong phân tử protein đa chức
năng do cấu trúc gen chức năng p mã hóa.
1.5.6. Giai đoạn tổng hợp DNA (+)
Sau khi sợi DNA (-) tổng hợp xong và có vỏ nuclecapside bao bọc, sợi
DNA (+) sẽ được tổng hợp trên bản khuôn của sợi DNA (-) dưới tác dụng của
DNA polymerase, quá trình kéo dài sợi DNA (+) song hành với sự tạo vòng
của HBV-DNA, tuy nhiên sợi DNA (+) có chiều dài ngắn hơn sợi DNA (-)
chính do phân tử HBV-DNA có đặc tính cấu trúc vòng và xoắn kép từng
đoạn. [43]
1.5.7. Giai đoạn lắp nghép và giải phóng vi rút
Khi phân tử HBV-DNA tổng hợp xong và được bao bọc bởi vỏ
nuclecapside, tuy nhiên để trở thành một virion hoàn chỉnh và có thể thoát ra
khỏi tế bào gan thì cần tạo vỏ tiếp bằng lớp protein bề mặt (HBsAg), phân tử
protein bề mặt không do tiền genome RNA mã hóa mà do một phân tử RNA
thông tin khác của HBV mã hóa. Ở dưới dạng virion hoàn chỉnh, HBV di
chuyển theo mạng lưới nội bào tương và thoát ra khỏi tế bào gan ở phía có bộ
Golgi. Mặt khác, có hiện tượng thoát vỏ HBsAg ngay trong bào tương của tế
bào gan ở một số virion mới hình thành, rồi lại phóng thích vỏ nuclecapside
để HBV-DNA di chuyển vào nhân tế bào gan trở thành dạng cccDNA và một
quá trình nhân lên mới của HBV-DNA lại diễn ra. [50], [33]
1.6. DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN CỦA QUÁ TRÌNH NHIỄM HBV
Nhiễm trùng HBV tiên phát có thể kết hợp với rất ít hoặc không có tổn
thương tế bào gan, nhưng cũng có thể thay đổi từ mức độ nhẹ đến thể tối cấp.


Nhim trựng HBV trng din ụi khi kt hp vi hỡnh nh t chc hc bỡnh
thng hoc gn nh bỡnh thng, ụi khi cú biu hin hi chng viờm gan
mn tn ti hoc viờm gan mn hot ng. Viờm gan mn tn ti ớt khi tin

trin nng, trong khi ú viờm gan mn hot ng cú th nng v tin trin ti
x gan hoc ung th gan nguyờn phỏt. Do ú trờn lõm sng chỳng ta cú th
gp nhiu biu hin khỏc nhau trong quỏ trỡnh nhim HBV.

Diễn biến lâm sàng
của ng-ời nhiễm cấp HBV
Khỏi

1070%

Sơ sinh/trẻ em
Nhiễm cấp

95%

Ng-ời lớn
Nhiễm cấp

< 1%

< 5%

3090%

Khỏi

VG tối cấp
1*

Nhiễm mạn

Ng-ời mang
VR không
hoạt động

VGM nhẹ, vừa, nặng
210*

550

Xơ gan

Năm
4*
Mất bù

3*
Ghép gan
Tử vong

0.1*
28*
HCC
* Cho 100 BN/năm

Adapted from EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S325

Hỡnh 1.7: Din bin lõm sng ca ngi nhim HBV
1.7. BIU HIN LM SNG CA VIấM GAN VIRT B
1.7.1. Viờm gan B cp tớnh [5]

1.7.1.1. Thi gian bnh: khong 4 28 ngy, hu ht cỏc trng hp cú
khong thi gian 60 110 ngy
1.7.1.2. Thi k khi phỏt (thi k tin hong n): cú th biu hin st nh,
mt mi, chỏn n, tiu vng, au khp


1.7.1.3. Thời kỳ toàn phát (thời kỳ hoàng đản): Mức độ nặng nhẹ rất thay
đổi ở từng cá thể. Các triệu chứng của viêm gan B cấp có thể nhẹ và không
vàng da hoặc nặng hơn kết hợp với vàng da. Trong trường hợp điển hình, gồm
đau đầu, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn và nôn, sốt nhẹ là những dấu hiệu sớm
xuất hiện 2 – 7 ngày trước khi vàng da trong các trường hợp có vàng da. Đầy
bụng hoặc đau khu trú hạ sườn phải hay gặp. Nước tiểu trở lên sẫm màu. Gan
to vừa, ấn tức, nhu mô đều. Có thể sờ thấy hạch to nhất là vùng sau cổ. Trong
thời gian toàn phát, dấu hiệu rối loạn tiêu hóa vẫn tồn tại. Các biểu hiện nặng
như mệt lả, gan nhỏ, lách to, phù chi và hôn mê chỉ gặp ở một số trường hợp
thể kéo dài.
Khi bắt đầu ăn thấy ngon, tiểu nhiều, vàng da vàng mắt giảm dần là lui
bệnh. Trẻ nhỏ hồi phục sau 2 tuần còn người lớn từ 4 – 6 tuần. Trong thời kỳ
hồi phục, dấu hiệu mệt mỏi và chán ăn có thể kéo dài nhiều tháng sau.
Với các dấu hiệu lâm sàng không đặc hiệu, các dấu hiệu sinh học mang
tính hướng dẫn, muốn xác định chắc chắn viêm gan B phải dựa vào các chỉ
điểm huyết thanh học và vi rút học.
- Hội chứng hủy hoại tế bào gan: transaminase tăng cao dần, tối đa vào
tuần đầu tiên của giai đoạn có triệu chứng. Thông thường ALT (alanine
aminotransferase) tăng nhiều hơn so với AST (aspartate aminotransferase).
- Hội chứng ứ mật: bilirubin trực tiếp trong máu tăng sớm, ngay cả khi
bilirubin toàn phần vẫn bình thường. Hầu hết bệnh nhân có lượng bilirubin
toàn phần không vượt quá 17µmol/l, tăng dần trong vòng 10 – 14 ngày đầu và
giảm dần sau 2 – 4 tuần. Sau 3 tuần, nếu nồng độ bilirubin máu toàn phần trở
về <51µmol/l là dấu hiệu tiên lượng tốt. Ngược lại, nếu nồng độ bilirubin máu

toàn phần vẫn còn >170µmol/l là dấu hiệu bệnh diễn biến nặng và kéo dài.
Trong nước tiểu có sự hiện diện của urobilinogen, bilirubin, xuất hiện trước
khi vàng mắt vàng da và giảm dần khi vàng mắt vàng da tiến triển.


- Hội chứng suy tế bào gan: tỷ lệ prothrombin giảm, những trường hợp
giảm < 40% thường diễn biến kéo dài và tiên lượng không tốt. Albumin,
globulin huyết thanh bình thường hoặc hơi tăng trong các thể nhẹ. Trong các
thể nặng, albumin giảm và globulin tăng.
1.7.1.4. Tổn thương giải phẫu bệnh trong viêm gan B cấp [5]
- Tế bào gan bị thoái hóa phình
- Hiện tượng hoại tử có thể từng phần dạng mối gặm, khi có sự bào
mòn từng phần của các dãy tế bào gan ở rìa khoảng cửa. Trong trường hợp
nặng có thể có hiện tượng hoại tử bắc cầu giữa hai vùng tĩnh mạch trung tâm
tiểu thùy, hoặc giữa hai vùng khoảng cửa, hoặc từ khoảng cửa đến tĩnh mạch
trung tâm tiểu thùy.
- Thâm nhiễm các tế bào viêm dạng đơn nhân như lympho bào, tương
bào…và tăng sản tế bào Kuffer.
- Hiện tượng ứ mật với nhiều mức độ khác nhau.
Trên mẫu sinh thiết có thể tìm thấy các thành phần vi rút như HBsAg,
HBcAg được phát hiện nhờ các phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch hoặc
miễn dịch huỳnh quang.
1.7.2. Viêm gan B mạn tính
1.7.2.1. Định nghĩa [46]
Viêm gan B mạn tính: là bệnh viêm gan gây ra bởi tình trạng nhiễm vi
rút viêm gan B dai dẳng. Viêm gan B mạn tính được chia làm hai loại, loại
dương tính với HBeAg và loại âm tính với HBeAg.
Người lành mang HBeAg: Nhiễm virus HBV dai dẳng, là căn bệnh lây
lan đang phát triển.
Viêm gan B khỏi: Nhiễm HBV trước đó nhưng không mắc thêm vi rút,

không có biểu hiện sinh hóa hoặc không có các bằng chứng mô học của
nhiễm vi rút hoặc bệnh,


Giai đoạn cấp tính trầm trọng và bùng phát viêm gan B: Nồng độ
aminotransferase tăng cao liên tiếp hơn giới hạn trên của nồng độ bình thường
10 lần và vượt qua giới hạn này 2 lần.
Viêm gan B tái phát: Tái xuất hiện viêm gan tiến triển ở những người
có HBsAg bất hoạt hoặc viêm gan B sau khi khỏi.
Thanh thải HBeAg: HBeAg giảm dần ở những người trước đó có
HBeAg dương tính.
Chuyển đổi HBeAg trong huyết thanh: Giảm dần HBeAg và xuất hiện antiHBe ở những người mà trước đó HBeAg dương tính và anti-HBe âm tính.
HBeAg dương tính trở lại: sự xuất hiện HBeAg trở lại ở những người
trước đó có HBeAg âm tính và anti-HBe dương tính.
1.7.2.2. Các giai đoạn nhiễm HBV mạn tính

Hình 1.8: Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính gồm 4 giai đoạn


Nhiễm HBV mạn tính được xác định khi HBsAg dương tính kéo dài
trên 6 tháng hoặc bằng chẩn đoán mô bệnh học. Nhiễm HBV mạn tính được
chia làm 4 giai đoạn cơ bản (4 clinical phases), HBeAg thường dương tính
trong những giai đoạn đầu, HBeAg thể hiện tính lây nhiễm cao và khả năng
virus đang nhân lên, các giai đoạn sau HBeAg thường âm tính.
Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immuno tolerance phase): thời gian của
giai đoạn này khác nhau tùy thuộc vào tuổi nhiễm HBV, nhiễm ở giai đoạn sơ
sinh giai đoạn dung nạp miễn dịch có thể kéo dài 10-30 năm trong khi đó
nhiễm bệnh ở tuổi trưởng thành thì giai đoạn trên ngắn, thậm chí chỉ vài tuần.
Ở giai đoạn này mặc dù HBV nhân lên mạnh, nồng độ HBV-DNA trong máu
tăng cao và hầu hết các tế bào gan bị nhiễm có bộc lộ HBcAg, tuy nhiên đáp

ứng miễn dịch yếu và nồng độ men gan ALT bình thường. Có thể trong giai
đoạn này kháng nguyên HBcAg chưa tiếp cận được với hệ miễn dịch của cơ
thể và khả năng chuyển đổi huyết thanh với HBeAg rất thấp, với tỷ lệ khoảng
2% trong 3 năm đầu và dưới 15% cho 20 năm sau. Trong suốt giai đoạn dung
nạp miễn dịch bệnh nhân thường không có triệu chứng lâm sàng và tổn
thương mô bệnh học của gan rất ít [28].
Giai đoạn thải trừ miễn dịch (Immuno clearance phase): Sau một thời
gian HBeAg (+), dung nạp miễn dịch của cơ thể mất và cơ thể bắt đầu tăng
đáp ứng miễn dịch chống lại sự nhân lên của vi rút trong tế bào gan (Lee,
1997), tuy nhiên cơ chế của sự đáp ứng miễn dịch chưa hoàn toàn sáng tỏ. Ở
giai đoạn này nồng độ HBV-DNA vẫn cao nhưng dao động và từ từ giảm dần,
trái lại nồng độ ALT tăng và đây là bằng chứng phản ánh tổn thương tế bào
gan do quá trình đáp ứng miễn dịch cơ thể. Trong giai đoạn này xảy ra hiện
tượng tương tác giữa HBcAg và các tế bào lympho T gây độc tại bào tương
của tế bào gan đồng thời có đáp ứng miễn dịch dịch thể với sự xuất hiện của
IgM anti-HBc. Trong khi đó nồng độ HBeAg giảm dần và xuất hiện kháng
thể kháng HBeAg (anti-HBe). Do quá trình đáp ứng miễn dịch được tăng


cường dẫn tới giảm số lượng tế bào gan bị nhiễm và từng bước ức chế vi rút,
tuy nhiên sự ức chế này ít khi dẫn tới khả năng thải trừ hoàn toàn HBV, nhất
là trong các trường hợp nhiễm HBV từ nhỏ thì HBV-DNA thường gắn được
vào bộ gen của vật chủ, chỉ một lượng nhỏ HBV-DNA trung gian trong quá
trình nhân lên được phát hiện trong gan và tổ chức ngoài gan mà HBV tồn tại.
Trong nhiều trường hợp nồng độ HBV-DNA ở máu ngoại vi thấp và chỉ phát
hiện được bằng phương pháp PCR. Tuy nhiên một số trường hợp nồng độ
HBV-DNA tăng cao dao động kèm theo hoạt động viêm hoại tử tế bào gan,
HBeAg tồn tại dai dẳng cùng với các đợt kịch phát làm tăng nguy cơ dẫn tới
xơ gan và ung thư gan.
Giai đoạn không nhân lên hay giai đoạn anti-HBe (+): cơ thể duy trì

được tình trạng miễn dịch đủ mạnh để chống lại HBV, trong giai đoạn này
nồng độ HBV-DNA khó phát hiện hoặc không phát hiện được, hoạt động
viêm hoại tử tế bào gan giảm đi, nồng độ HBeAg giảm và xuất hiện anti-HBe
trong máu. Sinh thiết gan thấy không có hoặc rất ít hoạt động viêm hoại tử tế
bào gan.
Giai đoạn tái hoạt động: giai đoạn anti-HBe (+) và HBeAg (-) có thể
kéo dài hàng chục năm thậm chí suốt đời mà không có các dấu hiệu của vi rút
nhân lên, không có tổn thương gan. Trường hợp này gọi là người lành mang
vi rút. Tuy nhiên trên một số bệnh nhân vẫn xảy ra những đợt tái hoạt động
của HBV, tổn thương tiến triển tế bào gan, những trường hợp này thường
được chẩn đoán viêm gan B mạn tính có HBeAg (-).
1.7.2.3. Các thể lâm sàng
- Viêm gan B mạn tồn tại: thường không có triệu chứng, có thể mệt
mỏi, chán ăn, đau tức nhẹ vùng hạ sườn phải. Thăm khám lâm sàng bình
thường hoặc có thể thấy gan to nhẹ. Transaminase tăng không quá 4 lần giá trị
bình thường. Những xét nghiệm chức năng gan khác (bilirubin, phosphataza
kiềm, globulin) bình thường. Tiên lượng nói chung tốt. Tuy nhiên một số


trường hợp có thể tiến triển thành viêm gan mạn hoạt động, đặc biệt là nếu có
sự duy trì nhân lên của vi rút.
Tổn thương giải phẫu bệnh: Những bệnh nhân viêm gan B mạn hoặc
những người mang HBsAg mạn không có triệu chứng, tế bào gan bị nhiễm có
thể biểu hiện dưới dạng tế bào “kính mờ”. Dạng này không bao giờ tìm thấy
trong viêm gan B cấp, tế bào này chứa nhiều HBsAg ở vùng lưới nội bào tương.
Trong viêm gan B mạn tồn tại có sự thâm nhiễm của các tế bào viêm
dạng đơn nhân, khu trú chủ yếu ở khoảng cửa, không xâm lấn các tế bào gan
ở rìa. Không có hoặc có rất ít các tổn thương tế bào gan và mô xơ.
- Viêm gan mạn hoạt động: các dấu hiệu lâm sàng gồm mệt mỏi, đau hạ
sườn phải, vàng da. Biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa (cổ chướng, xuất

huyết tiêu hóa) xuất hiện ngay cả khi không có xơ gan. Khám thấy gan to vừa,
có thể thấy lách to. Transaminase tăng, nhất là ALT, Phosphataza kiềm tăng
trong trường hợp ứ mật nhiều. Tỷ lệ prothrombin giảm phản ánh suy gan.
Tiến triển theo hướng nặng lên hoặc từng đợt dẫn đến xơ gan sau nhiều năm
tiến triển.
Tổn thương giải phẫu bệnh: thâm nhiễm các tế bào viêm, xâm lấn các
tế bào gan ở rìa quanh khoảng cửa lan đến các tiểu thùy gan. Kèm theo hoại
tử khu trú tế bào gan hoặc bắc cầu và có tổn thương xơ.
1.7.2.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh viêm gan B mạn tính theo Hiệp hội
nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ 2009 (AASLD) [46]:
Viêm gan B mạn tính
1. HBsAg dương tính > 6 tháng
2. Nồng độ HBV- DNA huyết thanh >20,000 IU/mL (105 copies/mL),
giá trị thấp hơn khoảng 2000-200000 IU/mL (104-105 copies/mL) thường thấy
ở người viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính
3. Nồng độ ALT/AST tăng cao liên tục và kéo dài
4. Sinh thiết gan cho thấy mức độ viêm gan vừa hoặc nặng