Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II, III bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ FOLFOX 4 tại bệnh viện đa khoa tỉnh thanh hoá

1

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

V TH HNG

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ ĐạI TRàNG
GIAI ĐOạN II, III BằNG PHẫU THUậT KếT HợP HóA CHấT
Bổ TRợ FOLFOX 4 TạI BệNH VIệN ĐA KHOA TỉNH THANH HóA
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s
: 60720149

LUN VN THC SI Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. Lấ VN QUNG

H NI 2015


2

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu.
Tôi xin gửi đến TS. Lê Văn Quảng - thầy hướng dẫn- sự kính trọng và

lòng biết ơn sâu sắc của một người học trò. Người thầy đã dìu dắt tôi, dành
nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu
và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu, những góp ý
xác đáng của PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu, Chủ tịch Hội đồng và các thầy
trong Hội đồng. Xin gửi tới các thầy, cô và gia đình lời chúc sức khỏe.
Xin khắc sâu những kiến thức chuyên môn, những bài học kinh nghiệm
mà các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đã đem
hết sức mình truyền đạt cho các thế hệ sau.
Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn của tôi tới Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch
Tổng hợp và các phòng khoa của Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Thanh Hóa đã tạo
điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn.
Xin được cảm ơn Ban Giám đốc và các đồng nghiệp tại Trung tâm
Ung bướu – Bệnh viện đa khoa tỉnh nơi tôi công tác, sự chia sẻ động viên
của mọi người đã trở thành một phần không thể thiếu của luận văn.
Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và người
thân của họ không may phải trải qua.
Xin khắc ghi trong tim mình những gì mà gia đình, những người thân
thương nhất dành cho tôi, những người luôn bên tôi để có được thành công
ngày hôm nay.
Một lần nữa, tôi xin cảm ơn tình cảm, sự giúp đỡ nhiệt tình của thầy cô
đồng nghiệp, bạn bè và người thân./.
Hµ Néi, ngµy th¸ng10 n¨m 2015

Vũ Thị Hằng


3

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Vũ Thị Hằng, Cao học khóa 22, Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan.
1. Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Lê Văn Quảng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 06 tháng 10 năm 2015
Người viết cam đoan

Vũ Thị Hằng


4

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
5FU

: Fluorouracil

AJCC

: Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee on Cancer)

ASCO

: Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ
(American Society of Clinical Oncology)

BN

: Bệnh nhân

CEA

: Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antigen)

CT Scanner : Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)
DFS

: Thời gian sống thêm không bệnh (Diseases Free Survival)

ĐT

: Đại tràng

EORTC

: Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu
(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)

FOLFOX4 : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và oxaliplatin
FUFA

: Phác đồ hóa chất gồm 5FU và acid folinic

G-CSF

: Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt
(Granulocyte - Colony Stimulating Factor)

GĐ

: Giai đoạn

HC

: Hóa chất

HST

: Huyết sắc tố

IARC

: Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế
(International Agency for Research on Cancer)

MBH

: Mô bệnh học

OS

: Tỷ lệ sống thêm toàn bộ (Overall Rate)

PS

: Thể trạng chung (Performance Status)

PT

: Phẫu thuật

STTB

: Sống thêm toàn bộ

STKB

: Sống thêm không bệnh


5

TB

: Trung bình

UTBM

: Ung thư biểu mô

UT

: Ung thư

UTĐT

: Ung thư đại tràng

UTĐTT

: Ung thư đại trực tràng

WHO

: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)


6

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................. 12
1.1. Dịch tễ học, sinh bệnh học.................................................................... 12
1.1.1. Dịch tễ học ..................................................................................... 12
1.1.2. Bệnh sinh ........................................................................................ 13
1.1.3. Phương pháp phòng ngừa............................................................... 15
1.2. Giải phẫu, mô học và chức năng sinh lý đại tràng ............................... 16
1.2.1. Giải phẫu ........................................................................................ 16
1.2.2. Mô học............................................................................................ 18
1.2.3. Chức năng sinh lý ........................................................................... 19
1.3. Đặc điểm bệnh học ............................................................................... 19
1.3.1. Tổn thương đại thể ......................................................................... 19
1.3.2. Tổn thương vi thể ........................................................................... 21
1.3.3. Tiến triển tự nhiên của UTĐT ........................................................ 22
1.4. Chẩn đoán ............................................................................................. 23

1.4.1. Chẩn đoán lâm sàng. ...................................................................... 23
1.4.2. Chẩn đoán cận lâm sàng ................................................................. 24
1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn ....................................................................... 25
1.5. Điều trị .................................................................................................. 27
1.5.1. Điều trị phẫu thuật .......................................................................... 27
1.5.2. Điều trị tia xạ .................................................................................. 29
1.5.3. Điều trị hoá chất ............................................................................. 29
1.5.4. Điều trị kháng thể đơn dòng ........................................................... 30
1.5.5. Cơ sở thực tiễn để sử dụng phác đồ Folfox 4 trong điều trị bổ trợ. .... 31
1.5.6. Phác đồ Folfox 4 ............................................................................ 32
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 36
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 36
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân ..................................................... 36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 36


7

2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 37
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu ...................................................................... 37
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu ......................................................... 37
2.3. Các thông tin cần thu thập .................................................................... 37
2.3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm BN nghiên cứu .... 37
2.3.2. Kết quả điều trị ............................................................................... 39
2.4. Xử lý số liệu .......................................................................................... 43
2.5. Khía cạnh đạo đức nghiên cứu ............................................................. 43
Chương 3: KẾT QUẢ ................................................................................... 45
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ............................................. 45
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................... 45

3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng .................................................................. 50
3.2. Kết quả điều trị ..................................................................................... 53
3.2.1. Phương pháp điều trị ...................................................................... 53
3.2.2. Kết quả điều trị ............................................................................... 56
3.2.3. Độc tính của phác đồ FOLFOX 4 .................................................. 65
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 70
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ......................................... 70
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................... 70
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng .................................................................. 75
4.2. Kết quả điều trị ..................................................................................... 78
4.2.1. Phương pháp điều trị ...................................................................... 78
4.2.2. Kết quả điều trị ............................................................................... 81
4.2.3. Một số tác dụng phụ của phác đồ FOLFOX 4 ............................... 87
KẾT LUẬN .................................................................................................... 93
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 95
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


8

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn ......................................................................... 27
Bảng 2.1: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO .................................. 42
Bảng 2.2: Chỉ số toàn trạng PS theo ECOG ................................................... 43
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới .............................................. 45
Bảng 3.2: Các triệu chứng lâm sàng ............................................................... 47
Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo vị trí u và triệu chứng lâm sàng .............. 49
Bảng 3.4: Đặc điểm nội soi ............................................................................. 50
Bảng 3.5: Nồng độ CEA trước phẫu thuật ...................................................... 50

Bảng 3.6: Đặc điểm giải phẫu bệnh ................................................................ 51
Bảng 3.7: Phân Giai đoạn theo AJCC 2010 .................................................... 52
Bảng 3.8: Tính chất cấp cứu ........................................................................... 53
Bảng 3.9: Diện tích da, chỉ số PS và liều dùng ............................................... 54
Bảng 3.10: Các chỉ số huyết học và sinh hóa trước điều trị ........................... 55
Bảng 3.11: Thông tin theo dõi......................................................................... 56
Bảng 3.12: Sống thêm toàn bộ ........................................................................ 57
Bảng 3.13: Sống thêm 4 năm theo giai đoạn bệnh ......................................... 58
Bảng 3.14: Sống thêm 4 năm theo nồng độ CEA trước mổ ........................... 59
Bảng 3.15: Sống thêm 4 năm theo loại tế bào ................................................ 60
Bảng 3.16: Sống thêm 4 năm theo độ ác tính ................................................. 61
Bảng 3.17: Sống thêm 4 năm theo nhóm tuổi ................................................. 62
Bảng 3.18: Sống thêm 4 năm theo giới ........................................................... 63
Bảng 3.19: Sống thêm 4 năm theo một số yếu tố khác ................................... 64
Bảng 3.20: Độc tính trên hệ huyết học, gan, thận tất cả chu kỳ hóa chất ....... 65
Bảng 3.21: Độc tính trên gan .......................................................................... 68
Bảng 3.22: Đánh giá tác dụng phụ ngoài hệ huyết học .................................. 69
Bảng 4.1: So sánh sống thêm 4 năm của một số tác giả ................................ 86
Bảng 4.2: So sánh độc tính độ 3 và 4 của phác đồ FOLFOX 4 ...................... 92


9

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Thời gian phát hiện bệnh ............................................................ 46
Biểu đồ 3.2: Phân bố vị trí U........................................................................... 48
Biểu đồ 3.3: Phương pháp phẫu thuật ............................................................. 53
Biểu đồ 3.4: Sống thêm toàn bộ ...................................................................... 56
Biểu đồ 3.5: Sống thêm không bệnh ............................................................... 56
Biểu đồ 3.6: STTB theo GĐB ......................................................................... 58

Biểu đồ 3.7: STKB theo GĐB ........................................................................ 58
Biểu đồ 3.8: STTB theo CEA trước PT ............................................................. 59
Biểu đồ 3.9: STKB theo CEA trước PT ............................................................. 59
Biểu đồ 3.10: STTB theo GP bệnh ................................................................. 60
Biểu đồ 3.11: STKB theo GP bệnh ................................................................. 60
Biểu đồ 3.12: STTB theo độ ác tính................................................................ 61
Biểu đồ 3.13: STKB theo độ ác tính ............................................................... 61
Biểu đồ 3.14: STTB theo nhóm tuổi .............................................................. 62
Biểu đồ 3.15: STKB theo nhóm tuổi.............................................................. 62
Biểu đồ 3.16: STTB theo giới ......................................................................... 63
Biểu đồ 3.17: STKB theo giới......................................................................... 63
Biểu đồ 3.18: Độc tính trên dòng hồng cầu .................................................... 66
Biểu đồ 3.19: Độc tính trên dòng bạch cầu ..................................................... 67
Biểu đồ 3.20: Liên quan giữa hạ bạch cầu và chu kỳ hóa chất ....................... 67

7,36,38,43,46,48-53,56,57,96,97
1-6,8-35,37,39-42,44,45,47,54,55,58-95,98-


10

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh hay gặp ở các nước phát
triển và đang có xu hướng tăng nhanh ở các nước đang phát triển. Theo
Globocan 2012, mỗi năm thế giới ước tính có 1.367.000 bệnh nhân mới mắc
và có 694.000 bệnh nhân chết do căn bệnh UTĐTT, gần 50% trong số đó là
ung thư đại tràng (UTĐT). UTĐTT là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở
nữ, là nguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư [1].
Ở Việt Nam, theo ghi nhận của Globocan 2012 mỗi năm có khoảng
8.768 bệnh nhân mắc mới và 5.976 bệnh nhân chết do căn bệnh UTĐTT, tỷ lệ

mắc và chết do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, đứng vị trí thứ 6 ở nữ. Cùng
với sự phát truyển của công nghiệp hóa, đô thị hóa thì tỉ lệ mắc của UTĐTT
tại Việt Nam có xu hướng tăng nhanh ở cả hai giới [1],[2].
Chẩn đoán UTĐT ngày càng được hoàn thiện, đặc biệt là nhờ các
phương pháp nội soi ống mềm, đã giúp cho việc chẩn đoán sớm và chính xác
hơn, do vậy bệnh nhân được can thiệp và điều trị kịp thời, góp phần nâng cao
hiệu quả điều trị, đặc biệt là thời gian sống thêm cho người bệnh.
Trong điều trị UTĐT thì phẫu thuật là phương pháp chính để lấy bỏ khối
u nguyên phát và nạo vét hạch vùng. Tuy nhiên, phẫu thuật là phương pháp
điều trị tại chỗ, tại vùng. Để nâng cao hiệu quả điều trị, việc phối hợp với các
phương pháp điều trị toàn thân thường được áp dụng và hoá trị liệu đã được
chứng minh đóng vai trò ngày càng quan trọng trong điều trị UTĐT.
Trên thế giới, điều trị bổ trợ UTĐT đã có rất nhiều phác đồ được áp
dụng dựa trên nền tảng của 5FU. Sự ra đời của Oxaliplatin, đã cho phép các
thầy thuốc có thêm nhiều lựa chọn hơn phác đồ điều trị phù hợp nhất cho từng
bệnh nhân. Trong số các phác đồ đã áp dụng, phác đồ FOLFOX4 tỏ ra có hiệu
quả và an toàn hơn cả. Theo kết quả nghiên cứu MOSAIC (2009) trên 2.246


11

bệnh nhân UTĐT ở nhiều nước trên thế giới với thời gian theo dõi 3 - 6 năm,
đã cho thấy phác đồ FOLFOX4 ưu thế hơn hẳn so với phác đồ 5FU/LV vốn đã
được coi là chuẩn trong điều trị bổ trợ UTĐTT từ những năm trước. Tại thời
điểm 3 năm thời gian sống thêm không bệnh của phác đồ FOLFOX4, 5FU/LV
lần lượt là 78,2% và 72,6%; tại thời điểm 6 năm thời gian sống thêm không bệnh
tương ứng là 73,3% và 67,4% [3],[4].
Tại Việt Nam, ở các trung tâm ung thư lớn đã áp dụng phác đồ
FOLFOX 4 từ nhiều năm, nhưng tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa phác
đồ mới chỉ được sử dụng trong điều trị UTĐT từ năm 2011 và chưa có một

nghiên cứu nào đánh giá kết quả của phác đồ này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II, III
bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ FOLFOX 4 tại bệnh viện đa khoa
tỉnh Thanh Hoá” với 2 mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư đại tràng giai
đoạn II, III tại bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá từ năm 2011 đến năm 2014.
2. Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật phối hợp hoá chất bổ trợ phác đồ
FOLFOX 4 ung thư đại tràng giai đoạn II, III.


12

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Dịch tễ học, sinh bệnh học
1.1.1. Dịch tễ học
Trên thế giới theo Globocan 2012, mỗi năm ước tính có 796.298 bệnh
nhân nam và có 614.384 bệnh nhân nữ mới mắc, tỉ lệ nam/nữ là 1,42/1; tuổi
mắc thường gặp từ 20-70 tuổi. UTĐTT là ung thư có sự phân bố rất khác biệt
giữa các nước và giữa các châu lục, gần 55% số bệnh nhân gặp ở các nước phát
triển và ngày càng có xung hướng tăng lên ở cả các nước đang phát triể n. Tỷ lệ
mắc cao nhất ở các nước Nam Âu, Bắc Âu ,Tây Âu với tỉ lệ mắc chuẩn theo
tuổi ở nam và nữ trên 100.000 dân lần lượt là 31,1/30,4/31,4; tỉ lệ mắc thấp
nhất ở các nước Trung Phi, Tây Phi, Nam Trung Á, với tỉ lệ 4,8/4,1/6,1 tương
ứng. Tỷ lệ mắc vừa ở các nước Nam Mỹ, Đông Nam Á và Tây Á với tỉ lệ mắc
chuẩn theo tuổi trên 100.000 dân ở cả hai giới lần lượt là 15,0/18,0/14,8. Trong
số các nước thì Hà Lan, Đan Mạch có tỉ lệ mắc cao nhất với tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi ở nam và nữ lần lượt 40,2 và 40,5/100.000 dân, ở Mỹ tỉ lệ này là
35,8/100000 dân. Tỉ lệ tử vong cao nhất ở Trung và Đông Âu với tỉ lệ tử vong

chuẩn theo tuổi ở nam, nữ là 20,3 và 11,7 trên 100.000 dân, thấp nhất ở Tây
Phi với 3,5 và 3,0 tương ứng [1].
Tỉ lệ mắc ung thư đại trực tràng ở các nước châu Á nói chung và ở Việt
Nam nói riêng đang tăng nhanh. Ở Việt Nam, theo số liêụ của Globocan
2012, tỷ lệ mắc và chết do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan,
phế quản và dạ dày; đứng vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạ
dày và ung thư cổ tử cung. Tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam, nữ là 11,5 và 9,0
trên 100.000 dân [1]. Theo số liệu từ “Báo cáo tình hình hoạt động phòng


13

chống ung thư giai đoạn 2011-2014” của tác giả Bùi Diệu, mỗi năm Việt Nam
có khoảng 7.568 bệnh nhân nam và 6.110 bệnh nhân nữ mới mắc UTĐTT,
ước đoán năm 2020 con số này sẽ tăng lên 13.269 ở nam và ở 11.124 ở nữ.
Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt cao nhất ở tuổi 65 và giảm dần
sau tuổi 75 ở cả 2 giới [2].
1.1.2. Bệnh sinh
Cho đến nay, người ta thấy có ba yếu tố liên quan đến bệnh sinh của UTĐT
bao gồm: chế độ dinh dưỡng, các thương tổn tiền ung thư và yếu tố di truyền.
1.1.2.1. Chế độ dinh dưỡng
UTĐT liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật; việc sử
dụng những thực phẩm có nhiễm các hóa chất chuyển hóa như benzopyren,
nitrosamine, aflatoxin... từ lạc mốc, dưa khú, thức ăn lên men cũng có khả
năng gây ung thư. Với một chế độ ăn ít chất xơ, ăn thiếu các vitamin A, C, E,
D và calci cũng làm tăng nguy cơ ung thư. Bên cạnh đó thói quen uống rượu
và hút thuốc lá cũng đã được chứng minh là nguyên nhân thuận lợi mắc
UTĐT [5],[6].
1.1.2.2. Các thương tổn tiền ung thư
- Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn: khoảng 20 - 25% bệnh

nhân viêm đại tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư sau thời gian trên 10
năm [5],[7].
- Polyp đại trực tràng được xem là những thương tổn tiền ung thư. Có

nhiều loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi. Nguy
cơ ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học, những polyp có
kích thước >2 cm nguy cơ ung thư cao [5].


14

1.1.2.3. Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐT với gen
sinh ung thư và các hội chứng di truyền.
Ung thư đại tràng có liên quan với các hội chứng di truyền bao gồm:
+ Hội chứng UTĐT di truyền không có polyp: hội chứng Lynch;
+ Bệnh đa polyp đại tràng gia đình;
+ Hội chứng Peutz – Jeghers;
+ Hội chứng Gardner [5].
- Gen sinh ung thư
Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung
thư. Quá trình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương
nhiều gen sinh ung thư do tác động của các yếu tố gây ung thư. Tác giả
Vogelstein (1994) đã mô tả chuỗi đột biến gen trong UTĐT bắt đầu với sự đột
biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 có chức năng mã hóa protein làm kết
dính giữa các tế bào, gây ra biến đổi từ biểu mô bình thường thành biểu mô
tăng sản. Đột biến kế tiếp liên quan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở
nhánh ngắn NST số 12, có chức năng mã hóa một loại protein điều hòa đường
truyền tín hiệu phân bào, khi gen đột biến tạo nên u tuyến trung gian. Tiếp
theo, gen DCC ở nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới sự phát triển u

tuyến muộn với nghịch sản. Đột biến gen cuối cùng được tìm thấy trong
UTĐT là đột biến gen p53 ở nhánh ngắn NST số 17, là gen bảo vệ cho bộ gen
người phát truyển bình thường, sự bất hoạt của gen P53 được coi là một yếu
tố tiên lượng xấu [8].


15
Đột biến
APC

Tế bào
biểu mô

Loạn
sản

U tuyến
sớm

APC

U tuyến
TG

K-ras

U tuyến
muộn

DDC

Ung
thư

p53

Di
căn

Thay đổi
khác

Sơ đồ 1.1. Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [8]
1.1.3. Phương pháp phòng ngừa
Một trong các biện pháp hiệu quả nhất trong phòng chống UTĐT là
phòng ngừa tiên phát. Do đó cần phải chủ động tuyên truyền, giáo dục, nhận
thức và hiểu biết của người dân cách phòng tránh các yếu tố, nguy cơ có thể
gây ra bệnh UTĐT. Theo tổ chức y tế thế giới:
- Giảm phần calo chất béo xuống 25-30%.
- Tăng cường hoa quả, ngũ cốc nguyên hạt vào bữa ăn hàng ngày.
- Hạn chế thức ăn muối, lên men, xông khói, sấy khô (xì dầu, thịt ám khói...)
- Hạn chế tiêu thụ những gia vị có thể gây ung thư
- Tránh những chất gây đột biến gen trong thức ăn như thuốc trừ sâu,
diệt cỏ, thuốc kích thích tăng trọng.
- Không lạm dụng rượu, bia và các chất lên men rượu khác.
- Cắt polyp ĐT đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình bị ung thư.
- Trong các khám về tiêu hóa thường quy cần thăm trực tràng.
- Sau 50 tuổi xét nghiệm máu trong phân, soi đại trực tràng 3-5 năm một lần [9].

16

1.2. Giải phẫu, mô học và chức năng sinh lý đại tràng
1.2.1. Giải phẫu
1.2.1.1. Hình thể ngoài và trong của đại tràng

Hình 1.1. Giải phẫu đại tràng [10]
Đại tràng dài trung bình khoảng 150 cm, được sắp xếp như một chữ U
ngược, quây lấy tiểu tràng, bao gồm: manh tràng và ruột thừa, đại tràng phải,
đại tràng góc gan, đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng trái, đại tràng
sigma. Đại tràng có các dải cơ dọc, bờm mỡ và các bướu. Chỗ nối giữa hồi
tràng và manh tràng là van Bauhin [11].
1.2.1.2. Liên quan định khu của đại tràng
- Đại tràng phải: ở phía sau liên quan tới hố chậu phải và hố thắt lưng
phải, các nhánh đám rối của thần kinh thắt lưng, thần kinh bụng sinh dục, thần


17

kinh sinh dục đùi, thần kinh đùi, bó mạch sinh dục, niệu quản phải và các mạch
chậu. Phía trên liên quan với cực dưới thận phải. Phía trước tiếp giáp với thành
bụng. Phía trong liên quan tới các quai ruột non và đoạn 2 tá tràng [11].
- Đại tràng góc gan: liên quan tới mặt dưới của gan và túi mật [11].
- Đại tràng ngang: mặt trước nằm sau thành bụng, có mạc nối lớn dính và
che phủ. Mặt sau tiếp giáp với đầu tụy, cùng với đoạn 3 và 4 của tá tràng, với
ruột non, qua phúc mạc thành liên quan tới thận trái. Ở dưới, liên quan các quai
ruột non. Phía trên liên quan bờ cong lớn của dạ dày, lách và thân tụy [11].
- Đại tràng góc lách: nằm ngay dưới lách, liên quan tới thận trái và
thành bụng trái [11].
- Đại tràng trái: phía trong và sau liên quan tới niệu quản trái, bó mạch

thần kinh sinh dục trái, phía trên là thận trái [11].
- Đại tràng sigma: liên quan tới các quai ruột non ở phía trên, đối với nữ
còn liên quan với tử cung và buồng trứng ở phía dưới [11].
1.2.1.3. Mạch máu nuôi dưỡng đại tràng: đại tràng được cung cấp máu nuôi
dưỡng bởi hệ thống động mạnh và tĩnh mạnh.
- Động mạch: gồm có động mạch mạc treo tràng trên và động mạch mạc
treo tràng dưới.
+ Động mạch mạc treo tràng trên: có ba nhánh nuôi đại tràng phải
bao gồm: động mạch đại tràng giữa, động mạch đại tràng phải và động
mạch hồi - đại tràng.
+ Động mạch mạc treo tràng dưới: có các nhánh đại tràng trái, đại tràng
sigma và phân ra hai nhánh cùng là các động mạnh trực tràng trên: một nhánh
đi đến mặt phải, một nhánh đi tới mặt trái trực tràng [11].


18

- Tĩnh mạch: máu của toàn bộ đại tràng và phần trên của trực tràng được
đổ vào hai tĩnh mạch là: tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch mạc treo
tràng dưới rồi cuối cùng đều được đổ vào tĩnh mạch cửa. Điều này phần nào
giải thích được tại sao UTĐT khi di căn theo đường tĩnh mạch, thì cơ quan
đầu tiên bị di căn thường là gan [11].
1.2.1.4. Dẫn lưu bạch huyết của đại tràng
Bạch huyết của ĐT phân chia thành 2 hệ thống: một ở thành ĐT và một
ở thành ngoài ĐT. Các lưới mao mạch trên thành ĐT ở lớp cơ và lớp dưới
thanh mạc đi từ bờ tự do đến bờ mạc treo dọc các cung viền, tạo thành chuỗi
hạch cạnh ĐT. Quá trình di chuyển của tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự
các chặng hạch nhưng đôi khi có trường hợp nhảy cóc. Sự hiểu biết đầy đủ về
giải phẫu, cấu trúc, vị trí, mạch máu chi phối đại tràng giúp quá trình phẫu
thuật được an toàn và hiệu quả [11].

1.2.1.5. Thần kinh chi phối
Đại tràng các nhánh của dây thần kinh giao cảm được tạo nên từ các rễ
sống chui ra từ lỗ đốt sống lưng X, XI, XII tạo thành hệ thống thần kinh tạng
đi từ ngực đến đám rối tạng trong ổ bụng rồi đến các đám rối trước động
mạnh chủ bụng và động mạnh treo tràng trên và các nhánh đến đại tràng phải.
Đại tràng trái được chi phối bởi các dây thần kinh giao cảm có nguồn gốc
xuất phát từ các rễ thần kinh đốt sống thắt lưng I, II [11].
1.2.2. Mô học
Đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp từ ngoài vào trong bao gồm:
- Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao quanh đại tràng, dính với lớp
cơ bởi tổ chức liên kết dưới thanh mạc.
- Lớp cơ: có 2 loại sợi
Sợi dọc: tụ thành 3 dải cơ dọc chạy theo chiều dài của đại tràng, khi đến
trực tràng nó toả ra thành các dải nhỏ, phân bố đều đặn trên bề mặt trực tràng.


19

Sợi vòng: bao quanh đại tràng như ở ruột non nhưng mỏng hơn, nhưng
khi xuống đến trực tràng các thớ cơ dày lên và tới phần ống hậu môn thì tạo
thành cơ thắt trơn hậu môn nằm phía trong của cơ thắt vân hậu môn.
- Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh và
các nang bạch huyết.
- Lớp niêm mạc: gồm các biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành các
tuyến Liberkuhn [11].
1.2.3. Chức năng sinh lý
Đại tràng có chức hấp thu, bài tiết, vận động và các chức năng sinh lý
khác. Đối với đại tràng thì mỗi đoạn đại tràng có chức năng khác nhau để
cùng hoàn thành nhiệm vụ tiếp nhận cặn bã của quá trình tiêu hóa thức ăn từ
ruột non rồi đẩy chúng xuống trực tràng sau đó tống chúng ra ngoài. Trước

khi tống ra ngoài đại tràng hấp thụ một phần nước từ các chất cặn bã đó. Nếu
chức năng hấp thụ phần nước này kém, tăng co bóp sẽ xuất hiện sôi bụng, đau
bụng, phân nát, lỏng, tiêu chảy. Nếu hấp thụ nước nhiều, nhu động kém sẽ
dẫn đến phân cứng, táo bón [12],[13].
1.3. Đặc điểm bệnh học
1.3.1. Tổn thương đại thể
Vị trí u: có khoảng 60 - 70% ung thư đại trực tràng nằm ở nửa trái của
đại trực tràng [14]. Theo tác giả Corman (1989), nghiên cứu trong 10 năm
trên 1.008 bệnh nhân thấy 43% ung thư trực tràng, 25% ung thư đại tràng
sigma, 5% đại tràng xuống, 9% đại tràng ngang, 18% đại tràng lên [15]. Tại
viện K phân loại tổn thương riêng ung thư đại tràng từ 1983-1993 cho thấy:
đại tràng sigma 29,67%; đại tràng phải 20,88%; manh tràng 15,48%; đại tràng
ngang 4,2%; đại tràng trái 16,48% và 2,2% không rõ vị trí [16].


20

Hình thể ngoài:
- Thể sùi: đây là thể hay gặp nhất, khối u lồi vào trong lòng đại tràng.
Mặt u không đều có thể chia thành nhiều múi, thuỳ. Màu sắc loang lổ, trắng,
đỏ tím. Độ bền vững kém, mủn dễ chảy máu. Khi u phát triển to gây bán tắc
ruột hoặc tắc ruột, u có thể hoại tử ở trung tâm, tạo giả mạc lõm xuống làm
thành ổ loét. Thể này ít di căn hơn các thể khác [5],[17].
- Thể loét: khối u là một ổ loét hình tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm vào
thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc,
nhẵn. Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn
bở, ranh giới u rõ ràng, toàn bộ khối u quan sát giống hình một ''núi lửa''.
Khối u thể loét gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển vào các
lớp thành ruột theo chu vi thành ruột, xâm lấn các cơ quan khác, tỷ lệ di
căn hạch cao [18],[5].

- Thể thâm nhiễm hay thể chai: dạng này tổn thương lan toả không ranh
giới. Mặt tổn thương hơi lõm nhưng có nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu
mất bóng. Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc sần.
Khối u này thường phát triển theo chiều dọc, chiều dày theo chu vi, nhiều khi
u phát triển làm cho ruột cứng tròn như đoạn ống [5],[18].
- Thể chít hẹp: thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng sigma, u
nhỏ, mặt u thường giống thể loét, u phát triển toàn chu vi làm nghẹt khẩu kính
đại tràng, gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía phình ra tạo tổn thương như vành
khăn bó chặt, u thường gây di căn hạch sớm [5],[18].
- U thể dưới niêm: u đội niêm mạc đại trực tràng phổng lên, niêm mạc
phía trên bình thường. Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác
tính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [5],[18].


21

1.3.2. Tổn thương vi thể
Phân loại týp mô bệnh học UTĐT: cho đến nay đã có nhiều bảng phân
loại UTĐTT được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian. Năm 2000, WHO
đã đưa ra một bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều tác giả
áp dụng [19],[20].
Trong UTĐT thì ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tới 97% đến 99%
bao gồm các týp mô bệnh học sau:
- UTBM tuyến (Adenocarcinoma)
- UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
- UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)
- UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
- UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)
- UTBM tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)
- UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)

Trong đó ung thư biểu mô tuyến là thể hay gặp nhất chiếm khoảng 95%
tổng số các UTĐT. Tùy theo mức độ biệt hóa của các tế bào và tuyến trong
mô ung thư, người ta chia ra:
- UTBM tuyến biệt hóa cao: cấu trúc tuyến đơn dày đặc, biệt hoá cao,
nhân của các tế bào gần với nhân bình thuờng, ít có xu hướng xâm nhập vào
mô xung quanh và số nhân chia ít.
- UTBM tuyến biệt hóa vừa: khối u giữ được cấu trúc tuyến đơn nhưng
thưa thớt. Nhân tế bào biến đổi rõ rệt, khuynh hướng xâm lấn và xuất hiện
nhiều nhân chia.


22

- UTBM tuyến biệt hóa thấp: cấu trúc của tuyến đơn hầu như không
còn. Các tế bào tập hợp ở dạng khối chắc hoặc dạng tuyến kép. Sự phân cực
tế bào rất nhiều, xâm lấn lan tràn và rất nhiều nhân chia
- UTBM không biệt hóa: các tế bào và mô ung thư có đặc điểm rất thay
đổi, không có cấu trúc và sự biệt hóa về hình thái học hay những đặc điểm để
xác định một sự biệt hóa rõ rệt như các thể trên.
* Phân độ ác tính UTĐT:
- Độ ác tính thấp (low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa.
- Độ ác tính cao (high-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và
UTBM không biệt hóa. UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được
coi như là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp).
1.3.3. Tiến triển tự nhiên của UTĐT
- Xâm lấn thành đại tràng: tổ chức ung thư xuất phát từ niêm mạc đại
tràng, phát triển ở chu vi và xâm lấn sâu dần vào các lớp của thành ruột, từ
lớp dưới niêm mạc đến lớp cơ và cuối cùng là thanh mạc, sau đó là các
tạng lân cận. Sự xâm lấn lớp dưới niêm mạc thường không vượt qua bờ
khối u 2 cm [9],[20].

- Di căn theo đường bạch huyết: sự xâm lấn hạch bạch huyết được bắt
đầu từ chặng hạch ở thành đại tràng, cạnh đại tràng, nhóm hạch trung gian,
nhóm hạch trung tâm ở gốc các cuống mạch mạc treo đại tràng, cuối cùng là
các nhóm hạch trước động mạch chủ, sau tuỵ và tá tràng [9],[20].
- Di căn theo đường máu: chủ yếu là qua đường tĩnh mạch. Chính vì thế
ung thư trực tràng thường di căn gan và di căn rất sớm [9],[20].
- Di căn xa: thường là di căn gan, phúc mạc; di căn phổi, não, xương ít
gặp hơn [9],[20].


23

1.4. Chẩn đoán
1.4.1. Chẩn đoán lâm sàng: UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu
chứng đặc hiệu. Bệnh có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng
lâm sàng nhờ test sàng lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân [6],[20].
1.4.1.1. Triệu chứng cơ năng: những triệu chứng thay đổi về bài tiết phân
+ Hội chứng lỵ: đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi hay
gặp ở ung thư đại tràng trái.
+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ung
thư đại tràng phải.
+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn hay
gặp ở ung thư đại tràng trái.
+ Đại tiện phân có máu: xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệu
chứng hay gặp nhất của ung thư đại trực tràng.
+ Rối loạn lưu thông ruột: xuất hiện với tỷ lệ 43%, đây là dấu hiệu sớm,
báo động ung thư nhưng hay bị bỏ qua.
+ Đau bụng: xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruột
hoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổn
thương lan tràn ổ phúc mạc [6],[15].

1.4.1.2. Triệu chứng toàn thân [6],[20]
+ Sức khỏe suy giảm: do ăn uống, tiêu hóa kém, do đau, mất máu...
+ Thiếu máu: do tình trạng chảy máu mạn tính kéo dài, chẩn đoán muộn,
thường là thiếu máu nhược sắc.
+ Gầy sút cân.
1.4.1.3. Triệu chứng thực thể [20],[6]
- Khối u trên thành bụng: do u to, có khi xâm lấn thành bụng.
- Gan to do di căn gan: sờ thấy gan dưới bờ sườn.
- Bụng lổn nhổn: do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng.
- Hội chứng tắc ruột: do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu hóa
bệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi.


24

- Viêm phúc mạc: biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ.
- Phát hiện hạch ngoại vi: thường là hạch thượng đòn.
- Vàng da: do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật.
- Ho khó thở: do di căn phổi.
Tuy nhiên đây là những triệu chứng của bệnh ở giai đoạn muộn gặp
khoảng 20% khi bệnh nhân đến khám.
1.4.2. Chẩn đoán cận lâm sàng
1.4.2.1. Nội soi
Cho tới nay nội soi đóng một vai trò quan trọng trong sàng lọc cũng như
chẩn đoán UTĐT, góp phần làm giảm tỷ lệ mắc, tỷ lệ chết trong UTĐT.
Những tiến bộ về máy soi, bộ phận phụ soi, kỹ thuật soi đã giúp cho chẩn
đoán ung thư ngày càng hoàn thiện [21],[7].
Nội soi ống mềm: soi đại tràng ống mềm có thể quan sát tổn thương trên
bề mặt niêm mạc, đồng thời có thể sinh thiết chẩn đoán, hoặc điều trị cắt
polyp trong khi soi [22],[7].

Nội soi capsule: đây là phương pháp thu nhận hình ảnh từ video camera
nhỏ gắn vào 2 đầu của viên thuốc, được bệnh nhân nuốt vào, khi viên thuốc di
chuyển theo nhu động ruột, nó sẽ cho ta hình ảnh của niêm mạc đại tràng [23].
Siêu âm nội soi: đây là phương pháp chẩn đoán rất có giá trị trong ung
thư đại tràng, nó có vai trò khi đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung
quanh, tình trạng di căn hạch [24].
1.4.2.2. Chẩn đoán hình ảnh Xquang
Chụp X quang bụng không chuẩn bị được chỉ định trong cấp cứu để chẩn
đoán tắc ruột hoặc thủng u.
Chụp khung đại tràng đối quang kép ngày nay được chỉ định trong một
số trường hợp ung thư thể thâm nhiễm gây chít hẹp, phương pháp chẩn đoán
nội soi thất bại [25],[26].


25

Chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ: đây là những phương
pháp hiện đại, cho phép có thể xác định khối u, mức xâm lấn của u, tình
trạng di căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng [26],[27].
PET Scans: được ứng dụng trong chẩn đoán UTĐT trong một số
trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEA
tăng cao mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt kết
quả, các tổn thương trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều
trị [6],[28].
SPECT: được ứng dụng chẩn đoán trong các trường hợp nghi ngờ
có di căn xương [21].
1.4.2.3. Các xét nghiệm
Xét nghiệm CEA: CEA không có vai trò trong chẩn đoán UT
nguyên phát mà vai trò chủ yếu của nó là tiên lượng, theo dõi đáp ứng
điều trị và theo dõi tái phát, di căn. CEA rất có giá trị trong việc phát

hiện sớm, theo dõi tái phát, đánh giá kết quả điều trị, tiên lượng bệnh
[29],[30].
Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân: là một Test sàng lọc có giá
trị lớn trong sàng lọc phát hiện sớm UTĐT [31],[6].
1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn
Đối với UTĐT hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại
trong đó phân loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng.
1.4.3.1. Phân loại Dukes cổ điển
Năm 1932, Cuthbert Dukes, nhà giải phẫu bệnh học người Xcốtlen
lần đầu tiên đề xuất phân loại giai đoạn UTĐT làm 3 giai đoạn: A, B, C
[32].
+ Dukes A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ giới hạn ở thành ĐT, chưa di căn
hạch.
+ Dukes B: ung thư xâm lấn thanh mạc, hoặc qua thanh mạc đến tổ
chức xung quanh nhưng chưa di căn hạch.