Tổng quan về vai trò của các hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
----------

NGUYỄN VĂN ĐẠT
1201113

TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA CÁC
HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG
NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN
THUỐC MỚI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
----------

NGUYỄN VĂN ĐẠT
1201113

TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA CÁC
HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG
NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN
THUỐC MỚI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS.TS. Nguyễn Thu Hằng
Nơi thực hiện:

Bộ môn Dược liệu
Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành khóa luận này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ rất nhiều từ thầy cô,
bạn bè và người thân.
Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Thu Hằng
người trực tiếp hướng dẫn, luôn quan tâm, động viên tôi trong những lúc khó khăn
nhất, giúp tôi hoàn thành đề tài này.
Xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, các thầy
cô giáo ở các bộ môn, phòng ban trong trường nói chung và các thầy cô trong Bộ
môn Dược liệu nói riêng đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu khoa học.
Cuối cùng tôi xin dành lời cám ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, người thân
đã luôn yêu thương, đồng hành, ủng hộ tôi trong quá trình thực hiện đề tài.

Hà Nội, ngày 08 tháng 5 năm 2017

Nguyễn Văn Đạt


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................................... 1

CHƯƠNG 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI CÓ
NGUỒN GỐC TỰ NHIÊN ................................................................................................. 3
1.1. Đại cương về hợp chất tự nhiên .................................................................................. 3
1.1.1. Khái niệm ............................................................................................................ 3
1.1.2. Phân loại .............................................................................................................. 3
1.1.3. Nguồn nguyên liệu cung cấp các hợp chất tự nhiên để phát triển thuốc mới ...... 3
1.2.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển thuốc mới từ tự nhiên ............................................. 5

1.3. Quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc mới hiện nay............................................ 10
1.3.1. Lựa chọn bệnh ................................................................................................... 11
1.3.2. Lựa chọn mục tiêu phân tử ................................................................................ 11
1.3.3. Lựa chọn phương pháp thử tác dụng sinh học................................................... 12
1.3.4. Tìm kiếm chất dẫn đường .................................................................................. 13
1.3.5. Phân lập và xác định cấu trúc chất dẫn đường .................................................. 13
1.3.6. Nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng của chất dẫn đường.......................... 14
1.3.7. Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore) ............................... 15
1.3.8. Tối ưu hóa cấu trúc ............................................................................................ 15
1.3.9. Nghiên cứu chuyển hóa ..................................................................................... 15
1.3.10. Thử tiền lâm sàng .............................................................................................. 16
1.3.11. Nghiên cứu tổng hợp quy mô công nghiệp và dạng bào chế............................. 16
1.3.12. Thử lâm sàng ..................................................................................................... 16
1.3.13. Đăng ký, sản xuất và lưu hành .......................................................................... 17
1.3.14. Đăng ký bảo hộ bản quyền phát minh sáng chế ................................................ 17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................. 18
1.1.

Đối tượng nghiên cứu ............................................................................................... 18

1.2.

Nội dung nghiên cứu ................................................................................................. 18

1.3.

Phương pháp nghiên cứu .......................................................................................... 18


CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ............................................ 20
3.1. Vai trò của các hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới ............... 20
3.1.1. Hợp chất tự nhiên là nguồn nguyên liệu cung cấp các thuốc điều trị ........................ 21
3.1.2. Hợp chất tự nhiên là nguồn nguyên liệu cung cấp các chất dẫn đường trong nghiên
cứu và phát triển thuốc mới ................................................................................................. 28
3.1.3. Hợp chất tự nhiên là nguồn nguyên liệu để xây dựng cơ sở dữ liệu phục vụ cho
nghiên cứu sàng lọc và tối ưu hóa chất dẫn đường .............................................................. 43
3.1.4. Hợp chất tự nhiên – một công cụ dược lý và hóa học ............................................... 47
3.2. Bàn luận ........................................................................................................................ 50
3.2.1. Nguồn nguyên liệu cung cấp các hợp chất tự nhiên để phát triển thuốc mới ........ 50
3.2.2. Những đặc điểm đặc thù của hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển
thuốc mới.......................................................................................................................... 51
3.2.3. Bàn luận về vai trò của hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới
hiện nay …………………………………………………………………………………52
3.2.4. Một số hướng tiếp cận nghiên cứu và phát triển thuốc có nguồn gốc tự nhiên hiện
nay....................................................................................................................................55
3.2.5. Phát triển thuốc mới từ các hợp chất tự nhiên - những thách thức trong tương
lai..........…………………………………………………………………………………63
3.2.6. Phát triển thuốc từ dược liệu tại Việt Nam hiện nay .............................................. 64
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................................... 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

CBD

Convention on Biological Diversity (Hiệp định về đa dạng sinh
học)

FDA

Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ)

DOS

diversity - oriented synthesis (tổng hợp định hướng đa dạng)

HCTN

hợp chất tự nhiên

HTS

high through-put screening (sàng lọc hiệu năng cao)

NCPT

nghiên cứu và phát triển

SAR

Structure Activity Relationship (liên quan cấu trúc - tác dụng)

QSAR

Quantitative Structure - Activity Relationship (liên quan định
lượng cấu trúc - tác dụng)

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Các thuốc mới được phát triển từ Taxan………………………………..30
Bảng 3.2. Một số cơ sở dữ liệu các hợp chất hóa học……………………………..45
Bảng 3.3. Một số cơ sở dữ liệu hợp chất tự nhiên…………………………………46


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Các giai đoạn chính của quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc mới hiện
nay………………………………………………………………………………….10
Hình 3.1. Các thuốc mới được phê duyệt từ tháng 1/1981 đến tháng 12/2014 theo
nguồn nguyên liệu………………………………………………………………….42
Hình 3.2. Hợp chất tự nhiên và chu kỳ tế bào………………………………………52
Hình 3.3. Mô hình minh họa nghiên cứu thuốc tác dụng đơn đích và đa đích..……57
Hình 3.4. Sơ đồ tóm tắt quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc có nguồn gốc tự
nhiên với cách tiếp cận phân lập theo định hướng tác dụng sinh học ……………..59

ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ hàng nghìn năm qua, tự nhiên đã là nguồn nguyên liệu quan trọng cung cấp
các thuốc phòng ngừa và điều trị bệnh tật, nhiều thuốc trong số đó vẫn được sử dụng
trong y học hiện đại ngày nay [59], [178]. Năm 1804, morphin - hợp chất tự nhiên
đầu tiên có tác dụng giảm đau được Friedrich Wilhelm Sertürner phân lập từ cây
thuốc phiện (Papaver somniferum L.) [99]. Sự kiện này được đánh giá là thành tựu
vĩ đại nhất trong lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc mới, mở đầu cho thời đại của các
hợp chất tinh khiết [175]. Năm 1928, penicillin - kháng sinh đầu tiên được Alexander
Fleming phát hiện từ loài nấm Penicillium notatum [65], đánh dấu kỷ nguyên vàng
của các hợp chất tự nhiên (HCTN) nói chung và kháng sinh nói riêng [8], đồng thời
là động lực thúc đẩy sự ra đời của hàng loạt kháng sinh mới vẫn được sử dụng cho
đến ngày nay giúp nhân loại vượt qua thảm họa nhiễm trùng [202]. Năm 1967,
artemisinin - một sesquiterpenlacton được phát hiện từ cây thanh hao hoa vàng
(Artemisia annua L.) là thuốc được lựa chọn để điều trị các thể sốt rét đã kháng
quinin hoặc cloroquin góp phần đẩy lùi căn bệnh sốt rét. Giải thưởng Nobel Y học
2015 được trao cho thành tựu này là minh chứng rõ ràng cho những đóng góp của
artemisinin đối với nhân loại và khẳng định tầm quan trọng của HCTN trong y dược
học [136]. Không chỉ đóng vai trò là các thuốc điều trị, HCTN còn là nguồn nguyên
liệu cung cấp các chất dẫn đường tiềm năng để phát triển thuốc mới. Rất nhiều thuốc
điều trị quan trọng được phát triển từ chất dẫn đường có nguồn gốc tự nhiên, đặc biệt
trong lĩnh vực thuốc điều trị ung thư [39], [55], [130], [169].
Cuối thế kỷ XX, sự ra đời một số kỹ thuật hiện đại như hóa tổ hợp (combinatorial
chemistry), sàng lọc hiệu năng cao (high through-put screening) đã tạo ra một cuộc
cách mạng trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển (NCPT) thuốc mới. Những kỹ
thuật này giúp con người có thể tạo ra hàng triệu hợp chất hóa học mới, sàng lọc “siêu
tốc” và được kỳ vọng sẽ là những giải pháp giúp tiết kiệm đáng kể thời gian và tiền
bạc [174]. Nhiều chương trình phát triển thuốc mới dựa trên hóa tổ hợp với chi phí
hàng tỷ USD đã được tiến hành trong vài thập kỷ gần đây nhưng kết quả thu được

1


không như mong đợi [51]. Trước thực tế đó, các tập đoàn dược phẩm lớn đã thay đổi
chiến lược, hướng sự quan tâm trở lại với nguồn nguyên liệu tự nhiên [171]. Do đó,
vai trò của các HCTN những năm đầu thế kỷ XXI một lần nữa cần được đánh giá để
định hướng cho những nghiên cứu và phát triển thuốc mới hiện nay và trong tương
lai.
Vì vậy, đề tài “Tổng quan về vai trò của các hợp chất tự nhiên trong nghiên
cứu và phát triển thuốc mới” được thực hiện với mục tiêu:
Phân tích vai trò của các hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc
mới hiện nay.

2


CHƯƠNG 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN
THUỐC MỚI CÓ NGUỒN GỐC TỰ NHIÊN

1.1.

Đại cương về hợp chất tự nhiên

1.1.1. Khái niệm
Hợp chất tự nhiên (HCTN) là tất cả các chất hóa học có nguồn gốc tự nhiên và
được phân lập từ nguồn tự nhiên [166].
1.1.2. Phân loại
Có nhiều cách phân loại HCTN nhưng thường gặp nhất là phân loại dựa trên cấu
trúc hóa học. Theo tài liệu Dược liệu học [4], HCTN được chia thành các nhóm sau:
carbohydrat, glycosid, alcaloid, tinh dầu, nhựa, lipid. Trong đó, các glycosid lại được

chia thành các nhóm nhỏ hơn theo khung cấu trúc của phần genin: glycosid tim,
saponin, diterpenoid, anthranoid, flavonoid, coumarin và tanin.
1.1.3. Nguồn nguyên liệu cung cấp các hợp chất tự nhiên để phát triển thuốc mới
Các HCTN có thể được khai thác từ nhiều nguồn nguyên liệu khác nhau như thực
vật, vi sinh vật, nấm, động vật và một số nguồn khác. Theo số liệu thống kê của FDA
[150], từ năm 1931 đến năm 2013 đã có 547 thuốc có nguồn gốc tự nhiên được phê
duyệt, trong đó các thuốc từ thực vật chiếm tỷ trọng lớn nhất đến 47%, tiếp đến là
thuốc từ vi sinh vật (30%), thuốc từ nấm (23%) và thuốc có nguồn gốc khác (5%).
1.1.3.1. Hợp chất tự nhiên từ thực vật
Giới thực vật được đánh giá là nguồn nguyên liệu chủ yếu cung cấp các HCTN
cho NCPT thuốc mới [149]. Rất nhiều thuốc quan trọng hiện nay có nguồn gốc từ
thực vật. Từ morphin - thuốc giảm đau kinh điển nhất từ cây thuốc phiện (Papaver
somniferum L.) [99] đến những thuốc hàng đầu điều trị bệnh lý thần kinh - Alzheimer
(galantamin từ cây Galanthus woronowii Losinsk., pilocarpin từ các loài Pilocarpus
spp., huperzin A từ cây Huperzia serrata Brenh. [47]) đều có nguồn gốc từ thực vật.
Có thể nói thực vật đóng một vai trò không thể thiếu trong sử dụng thuốc điều trị
bệnh hiện nay.
3


Trên thế giới hiện nay có khoảng 300.000 loài thực vật (có tài liệu ghi 500.000
loài) nhưng mới chỉ có khoảng 6% các loài trong số đó được nghiên cứu [16], [59],
[157]. Vì vậy, còn rất nhiều loài thực vật hứa hẹn triển vọng tìm ra những hợp chất
mới để phát triển thành thuốc điều trị trong tương lai.
1.1.3.2. Hợp chất tự nhiên từ nấm
Các loài nấm được xem là nguồn nguyên liệu quan trọng để phát triển thuốc mới,
đặc biệt trong lĩnh vực kháng sinh. Năm 1928, Alexander Fleming phát hiện kháng
sinh đầu tiên - penicillin từ loài nấm Penicillium notatum [65], sự kiện này đã tạo nỗ
lực tìm ra hàng loạt các kháng sinh mới từ vi sinh vật và vi nấm trên toàn thế giới
[205]. Ngoài nhóm vi nấm, các đại nấm thuộc ngành nấm đảm Basidiomycota (trong

đó có khoảng 25.000 loài thuộc chi Basidiomycetes [214]) và Ascomycota cũng là
những nguồn chính cung cấp các hoạt chất. Rất nhiều hợp chất được phân lập từ
những loài nấm này đã thể hiện hoạt tính kháng virus, chống ung thư, chống viêm,
kích thích miễn dịch [214]. Năm 2002, amrubicin hydroclorid còn được gọi là
doxorubicin được phân lập từ loài nấm Streptomyces peucetius được phê duyệt để
điều trị bạch cầu cấp tính, mềm mô và xương sarcomas, ung thư phổi, ung thư tuyến
giáp, cả Hodgkins và không Hodgkins lymphomas [30].
1.1.3.3. Hợp chất tự nhiên từ vi sinh vật
77% thuốc kháng sinh được FDA phê duyệt từ năm 2000 đến nay có nguồn gốc
vi sinh vật [150]. Từ năm 1928, kỷ nguyên vàng của kháng sinh được mở ra với hàng
loạt các thuốc kinh điển mà đến nay vẫn không một hợp chất tổng hợp mới nào thay
thế được: cephalosporin, aminoglycosid, tetracyclin, macrolid,… Không chỉ đóng vai
trò trong dự phòng và điều trị nhiễm trùng, nhiều hợp chất từ vi sinh vật còn có tác
dụng chống ung thư. Ví dụ, hợp chất azaepothilon từ loài vi sinh vật Sorangium
cellulosum - liệu pháp đơn độc điều trị ung thư vú di căn [121] đã được FDA phê
duyệt năm 2007 [217].

4


Trên thực tế, ước tính chưa đến 1% nguồn nguyên liệu làm thuốc từ vi sinh vật
đã được khai thác [43]. Do đó tiềm năng khai thác các HCTN từ vi sinh vật còn rất
lớn.
1.1.3.4. Hợp chất tự nhiên từ động vật
Một số loài động vật là nguồn cung cấp các chất có hoạt tính sinh học mới. Ví
dụ, da của một loài ếch độc Ecuador (Epipedobates anthonyi) là nguồn cung cấp hoạt
chất chính Epibatidin - nguyên liệu để sản xuất thuốc giảm đau với hoạt tính mạnh
gấp 10 lần so với tác dụng giảm đau của morphin [181]. Teprotide - hợp chất có trong
một loại rắn độc ở Brazil (Bothrops jararaca), được sử dụng là nguyên mẫu để NCPT
các thuốc điều trị tăng huyết áp. Hai thuốc điều trị tăng huyết áp rất kinh điển là

captopril và cilazapril được ra đời từ kết quả của nghiên cứu này [152].
1.1.3.5. Hợp chất tự nhiên từ sinh vật biển
Đại dương bao phủ 70% diện tích bề mặt trái đất. Với sự đang dạng sinh học,
biển và đại dương là môi trường cung cấp nhiều HCTN có giá trị trong công nghiệp
dược. Trong thập kỷ 1977-1987, khoảng 25.000 hợp chất mới đã được tìm ra từ những
sinh vật đa dạng trong môi trường biển [62]. Riêng trong năm 2010 đã có tới 1003
hợp chất mới từ sinh vật biển được công bố [24]. Bốn mươi năm qua, con người đã
khai thác sinh vật biển và phân lập hàng nghìn hợp chất có hoạt tính sinh học phục
vụ NCPT thuốc mới [52]. Các HCTN từ sinh vật biển có mặt ở nhiều lĩnh vực trong
y học như thuốc giảm đau (Ziconotide (Prialt®, Elan Corporation có nguồn gốc từ
loài sên Conus magus [201]), thuốc điều trị ung thư (Halichondrin B có nguồn gốc từ
loài Halichondria okadai Kadota, được phê duyệt bởi FDA năm 2010 [212]), kháng
sinh (Hunanamycin A có nguồn gốc từ loài Bacillus hunanensis [93]).
1.2.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển thuốc mới từ tự nhiên

Thảo được đã được con người sử dụng làm thuốc từ rất sớm. Các hồ sơ hóa thạch
ghi nhận thời điểm con người sử dụng cây cỏ và các nguyên liệu sẵn có từ tự nhiên
làm thuốc cách đây ít nhất 60.000 năm [178].

5


Các văn bản cổ xưa nhất ghi lại việc sử dụng các cây thuốc là các bản đất nung
của người Assyri (2700 tcn) hoặc các cuộn giấy papyrus của người Ai cập (1700 tcn).
Một papyrus vào khoảng năm 1550 tcn do G.M. Ebers và E. Smith tìm được đã liệt
kê 700 vị thuốc được người Ai Cập cổ đại sử dụng [26]. Trong đó, những thảo dược
quan trọng có thể kể đến là Hyoscyamus niger L., Mandragora officinarum L., thuốc
phiện, rễ lựu, dầu thầu dầu, lô hội, hành và các loại tinh dầu [176].

Trung Quốc là quốc gia có truyền thống y học cổ truyền lâu đời, có lý luận chặt
chẽ dựa trên cơ sở các học thuyết gắn liền với kho tàng tri thức rất đa dạng và phong
phú về sử dụng thảo dược. Bộ sách quan trọng và đầy đủ nhất về dược liệu cổ truyền
Trung Hoa là cuốn “Bản thảo cương mục” của Lý Thời Trân (1518-1593) đề cập tới
12.000 bài thuốc và phương thuốc trong đó có 1892 vị thuốc với 1094 vị dược liệu,
444 vị thuốc động vật và 354 vị khoáng vật [4], [94].
Ngoài ra, thảo dược luôn đóng vai trò quan trọng trong nhiều nền y dược cổ đại
khác như y học Hy Lạp, La Mã, Ấn Độ [49] và đã góp phần không nhỏ vào kho tàng
cây thuốc quí cho nhân loại như thuốc phiện, canhkina, coca, thuốc lá, ipeca,… Trong
quá trình phát triển của lịch sử loài người, kinh nghiệm sử dụng cây cỏ làm thuốc
được tích lũy, truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác và ngày càng trở nên phong phú.
Các dạng dùng thảo dược chữa bệnh cũng rất đa dạng: thuốc nước với dung môi
là nước, bia hoặc rượu, thuốc hoàn, thuốc mỡ, thuốc bột, thuốc đắp, … Có thể thấy
rằng ở giai đoạn này, con người chưa biết đến các hợp chất tinh khiết nhưng những
tri thức và kinh nghiệm trong sử dụng cây thuốc đóng một vai trò không nhỏ trong
nghiên cứu hoạt chất ngày nay [59].
Năm 1804, một dược sĩ người Đức là Friedrich Willheim Sertürner lần đầu tiên
đã phân lập thành công từ nhựa cây thuốc phiện (Papaver somniferum L.) một hợp
chất tinh khiết có tính kiềm đặt tên là morphin [99]. Đây cũng chính là hợp chất chịu
trách nhiệm chính trong tác dụng giảm đau và gây ngủ của thuốc phiện [99]. Sự kiện
này được đánh giá là thành tựu vĩ đại nhất trong lịch sử NCPT thuốc mới [175]. Lần
đầu tiên con người đã biết sử dụng hợp chất tinh khiết để chữa bệnh thay cho việc
6


dùng dược liệu thô hay dịch chiết dược liệu, mở đầu cho thời đại của các hợp chất
tinh khiết. Việc phát hiện morphin từ thuốc phiện cũng tạo động lực cho các nhà khoa
học nỗ lực tìm kiếm và phát hiện các hợp chất có tác dụng mạnh từ các thảo dược tự
nhiên vẫn sử dụng lâu nay trên cơ sở phương pháp của Sertürner. Điều này đã mở
đường cho việc hàng loạt các hợp chất có tác dụng điều trị được phân lập từ cây cỏ

rất thành công của các nhà khoa học châu Âu như xanthin (1817), strychnin (1818),
atropin (1819), quinin (1820), colchicin (1820), cafein (1820), codein (1832),
papaverin (1848) [85]. Thời gian này cũng là kỷ nguyên vàng của các alcaloid. Nhiều
alcaloid đã được thương mại hóa từ rất sớm từ năm 1827 bởi Heinrich Merck [168].
Ở giai đoạn này mặc dù vẫn chưa xác định được cấu trúc hóa học của các hợp chất
nhưng việc tinh chế được chúng đã làm thay đổi định nghĩa cũng như phương pháp
thực hành dược liệu kể từ khi thuật ngữ dược liệu (pharmacognosy) được sử dụng từ
200 năm trước [103]. Lần đầu tiên con người đã biết sử dụng sản phẩm phân lập được
là hợp chất tinh khiết thay vì dùng dịch chiết thô từ dược liệu [17]. Điều này sẽ giúp
kiểm soát liều dùng dễ dàng hơn đồng thời giảm sự phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu
và tuổi thọ của dược liệu. Từ đây khái niệm hợp chất tinh khiết được hình thành,
phương pháp thực hành dược liệu được thay đổi, mở ra một thời kỳ mới cho NCPT
thuốc từ dược liệu [108].
Giai đoạn sau đó, không chỉ khai thác nguồn hợp chất trong thực vật, động vật
hay khoáng vật mà con người đã khám phá tới một trong những nguồn hợp chất đa
dạng và dồi dào nhất, đó là vi sinh vật. Năm 1928, Alexander Fleming phát hiện
kháng sinh đầu tiên - penicillin từ loài nấm Penicillium notatum Wrestling. [65] và
sau này được phân lập thành công bởi hai nhà khoa học Ernst B. Chain và Howard
Florey vào năm 1940 [36]. Ba nhà khoa học đã cùng nhận giải thưởng Nobel Y học
năm 1945. Sự kiện này có ảnh hưởng to lớn đối với các liệu pháp điều trị nhiễm trùng
cũng như những hiểu biết của con người về những bệnh lý nhiễm trùng, đồng thời
mở ra một cuộc cách mạng trong y học và mở đường cho hàng loạt các công trình
sàng lọc nguồn sản phẩm tự nhiên từ vi sinh vật. Phân tử penicillin cho phép người

7


ta nghiên cứu về hoạt tính của kháng sinh và bệnh lý nhiễm trùng mà từ đó vô số các
penicillin và cephalosporin được tổng hợp và nghiên cứu điều trị nhiều loại chủng vi
khuẩn khác nhau cũng như tính kháng thuốc của vi khuẩn [76]. Rất nhiều kháng sinh

khác đã lần lượt ra đời, được thương mại hóa và sử dụng cho đến ngày nay, những
năm 1930 đến 1940 là các sulfonamid, beta lactam, aminoglycosid và
cloramphenicol; tiếp theo, những năm 1950 là tetracyclin, macrolid, glycopeptid,
rifamycin, quinolon và trimethoprim [202]. Từ đây, thời đại hoàng kim của HCTN
nói chung và kháng sinh nói riêng đã ra đời tạo nên một dấu ấn mang tính lịch sử
trong NCPT thuốc mới [8].
Cũng ở đầu thế kỷ XX, các nhà khoa học đã đạt được một thành tựu to lớn khác
là xác định thành công cấu trúc hóa học của các hợp chất. Kể từ khi morphin được
tinh chế, vào năm 1923 cấu trúc phân tử của hợp chất này mới được xác định, cấu
trúc của cocain, quinin cũng lần lượt được công bố vào các năm 1898, 1908 [21].
Việc xác định được cấu trúc phân tử của hợp chất là vô cùng quan trọng vì từ đây có
thể mở ra hai con đường phát triển thuốc mới là đi từ nguồn nguyên liệu tự nhiên
hoặc tổng hợp hóa học. Tuy nhiên, với những hạn chế về khoa học kỹ thuật ở thời
điểm này mà việc tổng hợp các hợp chất phát triển khá chậm. Phải đến năm 1956
morphin mới lần đầu tiên được tổng hợp [75]. Cùng với morphin, các nhà khoa học
đã lần lượt tổng hợp được các hợp chất quan trọng khác như atropin, cocain hay
ephedrin [197]. Từ những hợp chất đã xác định được cấu trúc này, người ta có thể
biến đổi chúng để tạo thành những hợp chất có tác dụng dược lý mạnh hơn, ít tác
dụng phụ hơn hoặc cải thiện dược động học. Thậm chí, dựa vào cấu trúc đã xác định
được còn có thể bán tổng hợp những dẫn chất với dược tính hoàn toàn mới so với
HCTN ban đầu. Quá trình này được gọi là quá trình tối ưu hóa cấu trúc [95]. Như
vậy, những hiểu biết về cấu trúc hóa học của các hợp chất đã tạo tiền đề cho hướng
phát triển thuốc hiện đại. Con người đã không còn đón nhận các hợp chất một cách
thụ động, mà đã biết dựa vào mối liên quan cấu trúc tác dụng (Structure Activity
Relationship - SAR) để tạo ra những thuốc mà mình mong muốn. Trong số các dẫn
chất bán tổng hợp, rất nhiều chất đã được phát triển thành thuốc sử dụng trong y học
8


hiện nay như aspirin (dẫn chất của acid salicylic phân lập từ cây Spirea ulmaria L.)

[119], docetaxel (dẫn chất của paclitaxel - một alcaloid phân lập từ cây thông đỏ
Taxus brevifolia Nutt.) [179], topotecan (dẫn chất của camptothecin - hợp chất được
phân lập từ cây Camptotheca acuminata Decne.) [200].
Ở giai đoạn nửa sau thế kỷ XX, NCPT thuốc mới đi từ cách tiếp cận cổ điển.
Phương pháp tiếp cận này thực chất là việc thực hiện liên tiếp các thử nghiệm thử
đánh giá tác dụng của các chất hóa học mới (new chemical entities) hoặc dịch chiết
từ dược liệu in vitro rồi in vivo để tìm ra hợp chất gây ra đáp ứng sinh học [197] . Rất
nhiều thuốc mà chúng ta sử dụng hiện nay được NCPT bằng phương pháp này. Với
phương pháp cổ điển, các hợp chất được sàng lọc từ tự nhiên hoặc từ ngân hàng hóa
chất để tìm ra hợp chất đáp ứng được mục tiêu điều trị. Tuy nhiên, ở giai đoạn này
những hiểu biết về cơ chế tác dụng của thuốc ở mức độ phân tử vẫn còn nghèo nàn.
Toàn bộ quá trình sàng lọc, tìm kiếm chất dẫn đường, tối ưu hóa cấu trúc, thử tiền
lâm sàng và lâm sàng đều theo cách ngẫu nhiên mà không dựa trên mục tiêu phân tử
cụ thể. Vì vậy, phương pháp cổ điển là phương pháp rất tốn kém về mặt thời gian,
tiền bạc mà tỷ lệ thành công lại không cao [77].
Những năm cuối của thế kỷ XX và đầu thế kỷ XXI, sự phát triển mạnh mẽ của
khoa học kỹ thuật đã tạo nên những bước thay đổi đột phá trong lĩnh vực NCPT thuốc
mới. Từ những năm 1990, hàng loạt kỹ thuật mới trong đó có hóa tổ hợp
(combinatorial chemistry) và sàng lọc hiệu năng cao (high throughput screeningHTS) ra đời giúp nâng cao hiệu quả trong việc tìm kiếm và sàng lọc chất dẫn đường
[174]. Những thành tựu quan trọng trong lĩnh vực sinh học đã cung cấp những hiểu
biết về chức năng và hoạt động của cơ thể sống ở mức độ tế bào cũng như mức độ
phân tử. Một trong những thành tựu vĩ đại nhất của di truyền học có ảnh hưởng lớn
đến lĩnh vực NCPT thuốc mới trong giai đoạn này là việc giải mã thành công bộ gen
người vào năm 2000, với bản phác thảo đầu tiên, hàng loạt các đích tác dụng của
thuốc (hay còn gọi là mục tiêu phân tử - molecular target) như protein, nucleotid, gen,
kênh ion, enzym, receptor…đã được làm sáng tỏ với số lượng khoảng 30.000 đến
40.000 đích tác dụng [109]. Công nghệ phân tích ADN đã xác định được receptor,
9

đồng thời người ta dựa vào phương pháp hồi suy phân tử (Reverse molecular
pharmacology) và chiến lược chức năng gen (Functional genomics strategies) để xác
định những ligand hoạt động có thể gắn với những receptor này [197]. Đây là một
bước tiến lớn trong NCPT thuốc mới vì việc sàng lọc các hoạt chất để tìm ra chất dẫn
đường không còn ngẫu nhiên mà là sàng lọc có định hướng dựa trên một mục tiêu
phân tử cụ thể. Từ đây có thể thấy toàn bộ các giai đoạn tìm kiếm chất dẫn đường, tối
ưu hóa cấu trúc, thử tiền lâm sàng và lâm sàng đều dựa trên mục tiêu phân tử [95].
Đây cũng là hướng NCPT thuốc mới của đa số các tập đoàn dược phẩm hiện nay.
1.3.

Quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc mới hiện nay
NCPT thuốc mới (Drug discovery and development) là một quá trình gồm nhiều

giai đoạn, từ lựa chọn mục tiêu phân tử của thuốc mới cho đến khi thuốc được phê
duyệt và đưa ra thị trường (Hình 1.1). Quá trình này thường kéo dài 10 - 12 năm, chi
phí có thể lên đến hàng tỷ USD và tỷ lệ thất bại là rất lớn [57].

Hình 1.1. Các giai đoạn chính của quá trình nghiên cứu và phát triển
thuốc mới hiện nay [95].
Nhìn chung, quá trình NCPT thuốc mới hiện nay bao gồm các bước chủ yếu sau
đây [218]:
➢

Lựa chọn bệnh

➢

Lựa chọn mục tiêu phân tử

➢

Lựa chọn phương pháp thử tác dụng sinh học

➢

Tìm kiếm chất dẫn đường (lead compound)

➢

Phân lập và xác định cấu trúc chất dẫn đường
10


➢

Nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng sinh học của chất dẫn đường

(structure-activity relationships study)
➢

Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore)

➢

Tối ưu hóa cấu trúc

➢

Nghiên cứu chuyển hóa

➢

Thử tiền lâm sàng

➢

Nghiên cứu phương pháp tổng hợp ở quy mô công nghiệp và dạng bào chế

➢

Thử lâm sàng

➢

Đăng ký, sản xuất và lưu hành

➢

Đăng ký bảo hộ bản quyền phát minh sáng chế

1.3.1. Lựa chọn bệnh
Hiện nay, việc NCPT thuốc mới thường được tiến hành bởi các công ty, tập đoàn
dược phẩm đa quốc gia lớn. Chi phí để một thuốc mới được đưa ra thị trường là rất
lớn, do đó thuốc mới ra đời phải bù đắp được chi phí NCPT của nhà sản xuất và phải
sinh lợi nhuận cho công ty. Chiến lược của các công ty này là hướng tới các nước
phát triển, nơi mà người dân chấp nhận mua thuốc với giá cao. Chính vì thế mà đa
phần thuốc mới thường nhắm vào các bệnh phổ biến ở các nước phát triển như đái
tháo đường, tim mạch, ung thư, rối loạn chuyển hóa lipid, trầm cảm…Còn các bệnh
hiếm gặp hoặc chỉ gặp ở các nước nghèo, các nước đang phát triển (ví dụ như bệnh
sốt rét ở châu Phi) lại không có thuốc đặc trị cho đến khi chúng ảnh hưởng mạnh đến

các nước phát triển. Để giải quyết tình trạng trên, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và
một số chính phủ đã phải đầu tư kinh phí và đặt hàng nghiên cứu với các trường đại
học hoặc công ty dược phẩm để NCPT thuốc cho các bệnh đặc thù này [218].
1.3.2. Lựa chọn mục tiêu phân tử
Mục tiêu phân tử (còn gọi là mục tiêu sinh học hay đích tác dụng của thuốc –
molecular target) là những phân tử hoặc quá trình sinh học trong cơ thể có vai trò
quyết định đối với cơ chế bệnh sinh [27]. Mục tiêu phân tử của thuốc có thể là protein,
nucleotid, gen, kênh ion, enzym, receptor… Việc xác định và thẩm định mục tiêu
11


phân tử rất quan trọng đối với quá trình NCPT một thuốc mới. Xác định và thẩm định
tốt mục tiêu phân tử không những cho phép các nhà NCPT thuốc quyết định lựa chọn
chất chủ vận hay đối kháng của thụ thể, chất ức chế hay hoạt hóa enzym để can thiệp
cơ chế bệnh sinh mà còn giúp tìm hiểu được cơ chế tác dụng không mong muốn mà
thuốc gây ra. Mục tiêu phân tử được sử dụng trong NCPT thuốc phải có tính chọn lọc
và đặc hiệu giữa các loài sinh vật cũng như trong cơ thể con người [5], [95]. Việc xác
định mục tiêu phân tử hiện nay khá thuận lợi do sự sẵn có của các cơ sở dữ liệu y sinh
học. Theo đó mà cũng có khá nhiều hướng tiếp cận của việc xác định mục tiêu phân
tử như khai thác dữ liệu tin sinh học, dựa trên tỷ lệ mARN/protein, tìm kiếm các mối
liên hệ trong di truyền và sàng lọc dựa trên kiểu hình [29] -[32]. Hiện nay, một số
bệnh lý phức tạp (complex diseases) chịu sự chi phối của một hệ thống đa dạng các
enzym, kênh ion, phản ứng sinh hóa…. Bệnh ung thư hay Alzheimer là những ví dụ
điển hình của các bệnh lý phức tạp nói trên [114]. Thực tế, một số thuốc điều trị hiệu
quả các căn bệnh này thông qua khả năng tương tác đồng thời trên nhiều đích phân
tử của bệnh. Đó chính là tiền đề cho sự thay đổi phương pháp luận phát triển thuốc
mới từ mô hình “một đích tác dụng - một thuốc điều trị” (one target - one drug) sang
hướng tiếp cận đa đích tác dụng (multiple - target approach) [129].
1.3.3. Lựa chọn phương pháp thử tác dụng sinh học
Lựa chọn phương pháp và mô hình thực nghiệm đánh giá tác dụng sinh học là một

trong những yếu tố quan trọng đối với sự thành công của bất kỳ một công trình NCPT
thuốc nào. Ở giai đoạn đầu của quá trình NCPT, với một số lượng rất lớn các chất
cần sàng lọc tác dụng thì phương pháp đánh giá tác dụng sinh học phải đơn giản,
nhanh và phù hợp. Các phép thử sinh học trong giai đoạn đầu này thường không tiến
hành trên người mà tiến hành trong ống nghiệm (in vitro), dùng tế bào, mô phân lập,
enzym, thụ thể hoặc trên động vật (in vivo) như chuột, thỏ, chó. Trong đó, các phép
thử in vitro thường được ưu tiên vì có thể sàng lọc một số lượng rất lớn các hợp chất
với chi phí tối thiểu.

12


1.3.4. Tìm kiếm chất dẫn đường
Chất dẫn đường (lead compound) là chất mang dược tính mong muốn nhưng
thường tác dụng còn yếu hoặc còn nhiều nhược điểm như tác dụng phụ, không bền
về hóa học, tính chất dược động học chưa phù hợp để có thể sử dụng ngay làm thuốc
[5]. Tuy nhiên, chất dẫn đường sẽ được dùng làm khuôn mẫu cho nghiên cứu thiết kế
dẫn chất mới nhằm tăng hoạt tính sinh học hoặc khắc phục những nhược điểm của
nó.
Sau khi xác định được mục tiêu phân tử thì công việc tiếp theo của quá trình
NCPT thuốc mới là tìm kiếm chất dẫn đường. Trong quá trình NCPT thuốc mới hiện
nay, chất dẫn đường được tìm ra bằng nhiều con đường khác nhau: sàng lọc các
HCTN, sàng lọc các ngân hàng hóa chất, đi từ các cây thuốc cổ truyền, đi từ các thuốc
hiện tại, hóa tổ hợp, bắt đầu từ các chất chủ vận hoặc chất điều tiết tự nhiên, sàng lọc
từ các ngân hàng dữ liệu cấu trúc với sự hỗ trợ của máy tính, thiết kế cấu trúc với sự
hỗ trợ của máy tính. Một số chất dẫn đường được tìm ra một cách tình cờ ngẫu nhiên
[5].
1.3.5. Phân lập và xác định cấu trúc chất dẫn đường
Chất dẫn đường là các HCTN thường tồn tại trong dược liệu ở dạng hỗn hợp với
các chất khác. Để tách riêng các chất ra khỏi hỗn hợp người ta cần tiến hành phân lập

và tinh chế từng chất dưới dạng tinh khiết. Các phương pháp sử dụng có thể là các
phương pháp kinh điển như kết tinh phân đoạn, chưng cất phân đoạn hoặc các kỹ
thuật sắc ký hiện đại.
Hiện nay, với các kỹ thuật và phương tiện hiện đại, đặc biệt là sự phát triển của
các kỹ thuật sắc ký (sắc ký cột, sắc ký lỏng áp suất trung bình, sắc ký lỏng hiệu năng
cao điều chế, sắc ký phân bố ngược dòng tốc độ cao, sắc ký rây phân tử, sắc ký lớp
mỏng điều chế), việc phân lập và tinh chế các HCTN trở nên đơn giản và hiệu quả
hơn rất nhiều [167]. Để việc phân lập và tinh chế hiệu quả hơn, người ta thường sử
dụng phối hợp các phương pháp sắc ký với các cơ chế tách khác nhau.
Cuối thế kỷ XX, xu hướng phân lập các hợp chất theo định hướng tác dụng sinh

13


học (bioassay-guided approach), quá trình phân lập được kết hợp với thử nghiệm hoạt
tính in vitro ở từng phân đoạn đã giúp cho quá trình tìm kiếm các chất dẫn đường từ
thực vật tiết kiệm được đáng kể chi phí và thời gian thực hiện với xác suất thành công
cao hơn [167].
Hiện nay, công cụ hiệu quả nhất được sử dụng để xác định cấu trúc các hợp chất
là phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối (MS) [28]. Ngoài ra, một số kỹ
thuật khác có thể được kết hợp để góp phần khẳng định cấu trúc các hợp chất như
phổ hồng ngoại (IR), phổ tử ngoại - khả kiến (UV-VIS) hoặc phổ nhiễu xạ tia X.
1.3.6. Nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng của chất dẫn đường
Yếu tố quyết định hoạt tính sinh học của hợp chất là cấu trúc phân tử của hợp chất
đó. Do đó, nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng (SAR) của chất dẫn đường được
coi là chìa khóa của quá trình NCPT thuốc mới [187]. Mục tiêu của SAR là cung cấp
những đặc điểm cấu trúc phân tử có vai trò quan trọng đối với hoạt tính sinh học của
chất dẫn đường, dựa vào đó mà người ta có thể thiết lập các phần cấu trúc mang dược
tính (pharmacophore) của phân tử. SAR được coi như một công cụ đắc lực trong việc
thiết kế các dẫn chất để tối ưu hóa tác dụng. Ví dụ, dựa vào sự liên quan cấu trúc tác dụng trong phân tử paclitaxel mà các nhà khoa học đã biến đổi cấu trúc của nó để

tạo thành các hợp chất mới docetaxel và cabazitaxel với hoạt tính mạnh hơn cũng như
cải thiện những nhược điểm dược động học của paclitaxel [148].
Năm 1962, Corwin Herman Hansch và cộng sự đã chỉ ra hoạt tính sinh học của
một nhóm hợp chất có thể được biểu thị dưới dạng một hàm số với các biến độc lập
là các tham số đặc trưng cho cấu trúc phân tử của các chất đó [82]. Nghiên cứu này
là khởi nguồn của phương pháp sàng lọc ảo in silico trên cơ sở xây dựng các mô hình
định lượng cấu trúc - tác dụng (Quantitative structure activity relationship - QSAR),
từ đó cho phép dự đoán được tác dụng của một hợp chất chỉ cần dựa trên đặc điểm
cấu trúc phân tử [142], [206]. Việc ứng dụng các công cụ sàng lọc ảo nói chung và xây
dựng các mô hình QSAR nói riêng đã đánh dấu một bước ngoặt trong lĩnh vực NCPT
thuốc mới. Với sự hỗ trợ của máy tính, giải pháp này đã cho phép sàng lọc được tác

14


dụng của hàng triệu hợp chất trong các cơ sở dữ liệu giúp giảm đáng kể số lượng thực
nghiệm cần phải tiến hành, nâng cao hiệu quả, rút ngắn thời gian và tiết kiệm chi phí.
Ước tính, việc ứng dụng mô hình QSAR có thể rút ngắn được từ 2-3 năm và tiết kiệm
được hàng triệu đô la Mỹ trong quá trình NCPT một thuốc mới [206].
1.3.7. Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore)
Pharmacophore hay còn gọi là phần cấu trúc mang dược tính được định nghĩa là
tập hợp các đặc điểm về không gian và điện tử quyết định đến sự tương tác tối ưu
giữa phân tử với mục tiêu sinh học cụ thể để gây ra đáp ứng sinh học [203].
Pharmacophore sẽ được thiết lập dựa trên kết quả nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác
dụng của hợp chất, từ đó thiết kế các hợp chất mới hướng đến sự đơn giản hóa về cấu
trúc hoặc các khung cấu trúc của dược chất phù hợp với đích tác dụng [102], [209].
Nói chung, sự hình thành khái niệm pharmacophore là một bước ngoặt lớn trong tư
duy phát triển thuốc mới. Trong khoảng 2 thập kỷ trở lại đây, pharmacophore là một
công cụ, một mắt xích quan trọng trong quá trình phát triển thuốc mới theo hướng
hiện đại [102].

1.3.8. Tối ưu hóa cấu trúc
Tối ưu hóa cấu trúc chất dẫn đường là việc thay đổi một số đặc điểm trên phân
tử chất dẫn đường để tạo ra các dẫn chất mới nhằm mục đích tăng hoạt tính, tăng tính
chọn lọc của hoạt chất với mục tiêu phân tử để tăng hiệu quả, giảm tác dụng không
mong muốn và thay đổi đặc tính dược động học [203]. Quá trình từ chất dẫn đường
đến ứng viên thử tiền lâm sàng thường mất khá nhiều thời gian. Phần lớn thời gian
đó là công việc tối ưu hóa cấu trúc để hoạt chất được tạo ra mang nhiều đặc tính của
thuốc hơn (drug-like) [95]. Những ứng viên thử tiền lâm sàng được tạo ra đi vào giai
đoạn tiếp theo là thử tiền lâm sàng hay còn gọi là thử độc tính [95].
1.3.9. Nghiên cứu chuyển hóa
Bất kỳ một chất nào khi được đưa vào cơ thể sẽ chịu tác động của các enzym
chuyển hóa đặc biệt là enzym gan. Trong NCPT thuốc, trước khi ứng viên đi vào giai
đoạn thử tiền lâm sàng, chúng phải được nghiên cứu chuyển hóa ở động vật và người
để khẳng định không có chất chuyển hóa độc sinh ra trong cơ thể [100]. Nhưng trong
15


nhiều trường hợp, người ta lợi dụng quá trình chuyển hóa thuốc để tạo ra chất chuyển
hóa gây ra tác dụng dược lý của thuốc.
1.3.10. Thử tiền lâm sàng
Giai đoạn thử tiền lâm sàng hay còn gọi là thử độc tính nhằm đánh giá độc tính
của thuốc, đảm bảo thuốc khi đưa vào thử lâm sàng là an toàn. Hiện nay, việc đánh
giá độc tính thuốc phải dùng kết hợp nhiều loại phép thử in vitro và in vivo khác nhau.
Nếu thuốc không vượt qua được giai đoạn thử tiền lâm sàng, nhà sản xuất sẽ phải
quay trở lại tổng hợp thêm và thử các dẫn chất khác.
1.3.11. Nghiên cứu tổng hợp quy mô công nghiệp và dạng bào chế
Sau khi một dược chất được quyết định đưa vào thử lâm sàng thì dược chất đó
phải được tổng hợp một lượng khá lớn và được bào chế dưới dạng thích hợp như một
thuốc đủ để sử dụng cho thử nghiệm trên quy mô từ vài trăm đến vài nghìn bệnh
nhân. Nghiên cứu một quy trình tổng hợp trong công nghiệp đảm bảo tính kinh tế và

độ an toàn của thuốc cũng là một yêu cầu cần thiết trước khi tiến hành thử lâm sàng.
1.3.12. Thử lâm sàng
Thử nghiệm lâm sàng thuốc là hoạt động khoa học nghiên cứu một cách hệ thống
trên người nhằm đánh giá hiệu quả lâm sàng, nhận biết và phát hiện các phản ứng bất
lợi, nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc nhằm mục đích
chứng minh sự an toàn và hiệu quả của thuốc thử nghiệm. Thử nghiệm lâm sàng là
quá trình nghiên cứu phức tạp, đòi hỏi sự đầu tư thích đáng, lâu dài về thời gian công
sức và tiền bạc. Trung bình với một nghiên cứu thuốc mới, thời gian nghiên cứu lâm
sàng thường kéo dài 5 - 10 năm và trải qua bốn pha. Pha I nhằm đánh giá sơ bộ tính
an toàn dược lực học và dược động học của thuốc. Pha II nhằm đánh giá hiệu quả và
tính an toàn của thuốc trên các bệnh nhân, tìm ra phác đồ thích hợp với liều tối ưu.
Pha III là để đánh giá hiệu quả trị liệu ngắn hạn và dài hạn của thuốc, đánh giá các
phản ứng bất lợi thường xuyên xảy ra và phát hiện các điểm đặc biệt của sản phẩm
nghiên cứu. Pha IV để đánh giá các tác dụng không mong muốn mà không phát hiện

16


được trong các giai đoạn thử trước, đồng thời đưa ra các chỉ dẫn mới về cách dùng
thuốc, đây còn gọi là giai đoạn giám sát hậu mại [219].
1.3.13. Đăng ký, sản xuất và lưu hành
Thông thường sau khi thử lâm sàng pha III, nếu kết quả thử nghiệm cho thấy
thuốc có hiệu lực điều trị tương đương hoặc vượt trội so với các phác đồ điều trị hiện
tại thì có thể được xem xét cấp phép lưu hành. Hồ sơ đăng ký thuốc phải đầy đủ tất
cả các thông tin về hóa học, tiêu chuẩn, dạng bào chế, kết quả thử nghiệm tiền lâm
sàng và lâm sàng, dữ liệu về tính an toàn, hiệu quả, bằng chứng về liều chỉ định…Chỉ
khi thuốc được phê duyệt bởi cơ quan có thẩm quyền thì mới được sản xuất và lưu
hành.
1.3.14. Đăng ký bảo hộ bản quyền phát minh sáng chế
Vì chi phí để NCPT một thuốc là rất lớn nên các công ty được phép đăng ký bảo

hộ độc quyền thuốc do mình NCPT. Các nội dung đăng ký bảo hộ thường gồm bảo
hộ sản phẩm, bảo hộ chỉ định sử dụng và bảo hộ phương pháp tổng hợp. Thông thường
thời gian bảo hộ độc quyền một thuốc là 20 năm. Sau thời gian này thuốc trở thành
thuốc generic và bất cứ công ty nào khác đều có quyền sản xuất kinh doanh.

17