Nghiên cứu bào chế viên nén nổi cefpodoxim giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG
ỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC
D
HÀ NỘI
-------***-------

LÃ THANH THỦY
MÃ SINH VIÊN: 1201594

NGHIÊN CỨU
C U BÀO CH
CHẾ
VIÊN NÉN NỔI
N I CEFPODOXIM
GI I PHÓNG KÉO DÀI
GIẢI
KHÓA LUẬN
LU
TỐT NGHIỆP DƯỢC
ỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
-------***-------

LÃ THANH THỦY
MÃ SINH VIÊN: 1201594

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN NỔI CEFPODOXIM
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. Th.S.Bùi Thị Lan Phương
2. TS. Trần Trịnh Công
Nơi thực hiện:
Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

HÀ NỘI - 2017


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................2
1.1.Đại cương về cefpodoxim proxetil ..................................................................... 2
1.1.1.Công thức cấu tạo ..........................................................................................2
1.1.2.Cơ chế tác dụng .............................................................................................2
1.1.3.Dược động học ...............................................................................................3
1.1.4.Tác dụng dược lý ...........................................................................................3
1.1.5.Chỉ định..........................................................................................................3
1.2.Hệ nổi giải phóng dược chất ............................................................................... 4
1.2.1.Khái niệm .......................................................................................................4
1.2.2.Sơ lược hệ lưu thuốc tại dạ dày .....................................................................4

1.2.3.Phân loại hệ lưu thuốc tại dạ dày ..................................................................5
1.2.4. Ưu nhược điểm của hệ lưu thuốc tại dạ dày .................................................7
1.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự lưu giữ thuốc tại dạ dày ................................9
1.2.6. Một số nghiên cứu về hệ nổi .......................................................................10
1.2.7. Một số sản phẩm FDDS trên thị trường .....................................................12
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................13
2.1.Nguyên vật liệu và thiết bị ................................................................................ 13
2.1.1.Nguyên vật liệu sử dụng...............................................................................13
2.1.2. Thiết bị ........................................................................................................13
2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 14


2.3. Phương pháp nghiên cứu................................................................................. 14
2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của cefpodoxim trong dung dịch acid
hydroclorid pH 1,2 ................................................................................................14
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén cefpodoximproxetil giải phóng kéo dài....15
2.3.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của hạt ..........................................16
2.3.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của viên bào chế được ..................... 17
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................21
3.1. Xây dựng đường chuẩn của cefpodoxim ........................................................ 21
3.1.1. Phổ hấp thụ cực đại của cefpodoxim proxetil ............................................21
3.1.2. Đường chuẩn của cefpodoximtrong môi trường acid hydroclorid pH 1,2 .21
3.2. Ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng nổi và tốc độ giải phóng dược
chất của viên. ........................................................................................................... 22
3.2.1. Ảnh hưởng của polyme trong công thức .............................................................. 22
3.2.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược tạo khí ...........................................................26
3.2.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ PVP K30 ................................................................................ 28
3.2.4. Ảnh hưởng của tỷ lệ chất diện hoạt ...................................................................... 30
3.3. Khảo sát ảnh hưởng của một số thông số quy trình lên các chỉ tiêu của
viên. ........................................................................................................................... 35

3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của tốc độ cánh khuấy trong thiết bị thử hòa tan đến
khả năng giải phóng dược chất. ........................................................................................ 35
3.3.2.Khảo sát ảnh hưởng của độ cứng viên .................................................................. 37
3.4. Đánh giá viên bào chế được và đề xuất một số chỉ tiêu cho viên nén nổi
cefpodoxim 100 mg giải phóng kéo dài. ................................................................ 40
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................41
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CP

Cefpodoxim proxetil

ĐC

Độ cứng

FDDS

Hệ nổi phân phối thuốc (Floating Drug Delivery System)

GPDC

Giải phóng dược chất

GET

Thời gian tháo rỗng của dạ dày (Gastric Emptying Time)

GRT

Thời gian lưu tại dạ dày (Gastric Residence Time)

HBS

Hệ cân bằng thủy động lực học
(Hydrodynamically Balanced System)

HPC

Hydroxypropyl cellulose

HPMC

Hydroxypropylmethyl cellulose

NaLS

Natri lauryl sulfat

PVP K30

Polyvinyl pyrrolidon K30

PEG

Polyethylene glycol

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

USP

Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Một số dạng bào chế của cefpodoxom proxetil trên thị trường................. 4
Bảng 2.2: Nguyên vật liệu sử dụng ........................................................................... 13
Bảng 2.3:Thành phần công thức cho mỗi viên nén CP ............................................ 15
Bảng 3.4:Mật độ quang ở bước sóng 262 nm của các dung dịch cefpodoxim khác
nhau trong môi trường acid hydroclorid pH 1,2 ...................................................... 21
Bảng 3.5: Công thức các mẫu viên sử dụng các loại polyme khác nhau ................. 22
Bảng 3.6: Hàm lượng, thời gian tiền nổi và tỷ lệ phần trăm GPDC của các mẫu
viên sử dụng các loại polyme khác nhau .................................................................. 22
Bảng 3.7:Công thức các viên sử dụng tỷ lệ polyme HPMC K4M khác nhau .......... 24
Bảng 3.8:Hàm lượng, thời gian tiền nổi và tỷ lệ phần trăm GPDC của các mẫu viên
sử dụng lượng polyme HPMC K4M khác nhau ........................................................ 24
Bảng 3.9: Công thức các viên sử dụng tỷ lệ tá dược tạo khí khác nhau .................. 26
Bảng 3.10:Hàm lượng, thời gian tiền nổi và tỷ lệ phần trăm GPDC của các mẫu
viên sử dụng tỷ lệ tá dược tạo khí khác nhau ............................................................ 27
Bảng 3.11: Công thức cho mỗi viên nén sử dụng tỷ lệ PVP K30 khác nhau ........... 29
Bảng 3.12: Hàm lượng, thời gian tiền nổi và tỷ lệ phần trăm GPDC của các mẫu
viên sử dụng lượng PVP K30 khác nhau .................................................................. 29
Bảng 3.13: Công thức mỗi viên nén sử dụng lượng NaLS khác nhau...................... 31
Bảng 3.14:Hàm lượng, thời gian tiền nổi và tỷ lệ phần trăm GPDC của các mẫu
viên sử dụng lượng NaLS khác nhau ........................................................................ 31

Bảng 3.15:Công thức mỗi viên nén sử dụng lượng Avicel:lactose khác nhau ......... 33
Bảng 3.16: Hàm lượng, thời gian tiền nổi và tỷ lệ phần trăm GPDC của các mẫu
viên sử dụng lượng Avicel:lactose khác nhau ........................................................... 33
Bảng 3.17: Tỷ lệ phần trăm GPDC từ viên nén với tốc độ khuấy khác nhau ......... 36
Bảng 3.18: Độ cứng tương ứng của các công thức .................................................. 37
Bảng 3.19: Đánh giá về chỉ tiêu hạt ......................................................................... 37
Bảng 3.20: Thời gian tiền nổi và tỷ lệ phần trăm GPDC của viên nén khi thay đổi
độ cứng ...................................................................................................................... 38


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1:Công thức cấu tạo của cefpodoxim proxetil ............................................... 2
Hình 3.2: Đường chuẩn của cefpodoxim trong môi trường acid hydroclorid pH 1,2
.......................................................................................................................................................... 21
Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của loại polyme đến tốc độ GPDC từ viên 23

Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ polyme đến tốc độ GPDCtừ viên nổi
...................................................................................................................................25
Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược tạo khí đến tốc độ GPDC từ
viên nổi ...................................................................................................................... 27
Hình 3.6:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của lượng PVP K30 đến tốc độ GPDC........ 30
Hình 3.7:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của lượng chất diện hoạt đến tốc độ GPDC từ
viên ............................................................................................................................ 32
Hình 3.8:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược Avicelvà lactose đến tốc độ
GPDC của viên nén ................................................................................................... 34
Hình 3.9:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tốc độ khuấy đến khả năng GPDC của
viên nổi ...................................................................................................................... 36
Hình 3.10: Ảnh hưởng bởi độ cứng đến khả năng trương nở của viên ................... 38
Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của độ cứng đến tốc độ GPDC của viên nổi
.......................................................................................................................................................... 39

LỜI CẢM ƠN

Trước khi trình bày nội dung đề tài, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đến
những người thầy, người bạn trong suốt thời gian qua đã luôn hỗ trợ động viên tôi
hoàn thành một cách tốt nhất khóa luận tốt nghiệp của mình.
Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến những người thầy người cô đáng
kính của tôi:Th.S. Bùi Thị Lan Phươngvà T.S. Trần Trịnh Công. Thầy cô
không chỉ tạo điều kiện thuận lợi nhất giúp tôi hoàn thành khóa luận mà còn luôn
có những chỉ dẫn chính xác, kịp thời và động viên tôi những lúc khó khăn.
Bằng tất cả lòng biết ơn sâu sắc tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tớiPGS. TS.
Nguyễn Ngọc Chiến, người thầy đã định hướng và tạo mọi điều kiện, giúp đỡ tôi
hoàn thành khóa luận.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, các anh chị cán bộ và kỹ thuật viên tại
Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình
chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận lợi chotôi trong suốt quá trình làm thựcnghiệm
Tôi xin được cảm ơn Ban Giám hiệu Nhà trường, các thầy cô trường Đại học
Dược Hà Nội đã đào tạo và bồi dưỡng tôi trong suốt 5 năm học vừa qua.
Và cuối cùng, tôi xin dành lời cảm ơn đặc biệt đến gia đình và bạn bè, những
người luôn ủng hộ, động viên tôi trong suốt quãng thời gian học tập và nghiên cứu.

Hà Nội,tháng 5 năm 2017
Sinh viên

Lã Thanh Thủy


ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, với sự phát triển như vũ bão của nền khoa học - kĩ thuật bào chế,
ngày càng xuất hiện nhiều hệphân phối thuốc đặc biệt, giúp cải thiện được vấn đề
sinh khả dụng của một vài nhóm thuốc so với dạng bào chế thông thường. Cùng với
sự tiện dụng của việc đưa thuốc qua đường uống, hệ nổi là một trong những hệ phân
phối thuốc mang nhiều ưu điểm. Hệ đặc trưng bởi khả năng lưu giữ thuốc tại dạ dày
trong khoảng thời gian mong muốn, giải phóng dược chất từ từ để được hấp thu tối
đa. Do đó hệ nổi thích hợp với những dược chất có cửa sổ hấp thu tại dạ dày hoặc
phần đầu ruột non, cải thiện sinh khả dụng và nâng cao hiệu quả điều trị của những
thuốc này [30].
Cefpodoxim proxetil thuộc nhóm IV trong hệ thống phân loại sinh dược học
(BCS) có độ hòa tan trong nước thấp, dẫn đến sự hòa tan kém trong dịch vị dạ dày
và đường ruột do đó có sinh khả dụng đường uống thấp [12]. Đây là một vấn đề đầy
thách thức trong việc bào chế, bởi độ tan trong nước nói chung có liên quan đến các
đặc tính tan trong máu và do đó có thể làm giảm sinh khả dụng đường uống [13].
Chính vì vậy, việc nghiên cứu các dạng bào chế nhằm nâng cao sinh khả dụng
của cefpodoxim là vô cùng quan trọng. Phát triển dạng bào chế viên nổi với
cefpodoxim là một biện pháp khá thích hợp. Đồng thời, việc duy trì viên ở dạ dày
giúp giảm thiểu số lượng thuốc xuống ruột già, hạn chế được những tác dụng không
mong muốn của thuốc trong đại tràng. Điều này đặc biệt có ý nghĩa với kháng sinh
nhóm betalactam như cefpodoxim chỉ được hấp thu từ ruột non và sự hiện diện của
chúng trong đại tràng sẽ ảnh hưởng đến những vi sinh vật có lợi khác [20].
Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén nổi
cefpodoxim giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau:
1. Xây dựng được công thức bào chế viên nén nổi cefpodoxim 100mg giải
phóng kéo dài trong 12 giờ.
2. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế được.

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

Đại cương về cefpodoxim proxetil

1.1.1. Công thức cấu tạo
Cefpodoxim proxetil (CP) là ester của cefpodoxim bao gồm hỗn hợp 2 đồng
phân epimer với hàm lượng gần như nhau.

Hình 1.1:Công thức cấu tạo của cefpodoxim proxetil
 Tên khoa học: - 1-[(isopropoxycarbonyl)oxy]ethyl-(Z)-7-[2-(2-amino-1,3thiazol-4-yl)-2-[methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4carboxylat.
 Công thức phân tử: C21H27N5O9S2.
 Trọng lương phân tử: 557,61 g/mol.
 Tính chất hóa lý:
 Cảm quan: Là bột mịn có màu trắng đến vàng, vị đắng, dễ hút ẩm.
 Độ tan: tan kém trong nước, độ tan trong nước là 15 µg/ml, ít tan trong ether,
tan tốt trong acetonitril, methanol [29].
1.1.2. Cơ chế tác dụng
Cefpodoxim proxetil là một tiền thuốc và ít có tác dụng kháng khuẩn, sau khi hấp
thu chúng được chuyển hóa bởi các esterase không đặc hiệu thành cefpodoxim có
tác dụng kháng khuẩn mạnh [7], [12].
Tác dụng của cefpodoxim phụ thuộc vào sự liên kết với các protein gắn với
penicillin nằm trong màng tế bào chất của vi khuẩn, gây ức chế men transpeptidase.
Do đó, ngăn chặn sự tạo thành liên kết chéo giữa cầu pentaglycin với phần còn lại
thứ tư của pentapeptid và làm gián đoạn quá trình tổng hợp các chuỗi
peptidoglycan. Kết quả, cefpodoxim ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn [12].
2


1.1.3. Dược động học

Hấp thu:CP được hấp thu khoảng 50% qua đường uống và tăng lên khi sử dụng
chung với thức ăn. Sử dụng các thuốc kháng acid hoặc kháng thụ thể H2 làm tăng
pH dạ dày có thể dẫn đến giảm hấp thu.[3], [12].
Phân bố: CP liên kết protein huyết tương thấp (22 đến 33%). Thể tích phân bố
của cefpodoxim dao động từ 0,7-1,15 l/kg ở người lớn khỏe mạnh có chức năng
thận bình thường.Sự phân bố cefpodoxim sẽ thay đổi ở bệnh nhân suy giảm chức
năng thận: thời gian bán thải tăng, trong khi sự thanh thải tại thận giảm [7], [12].
Chuyển hóa và thải trừ: Thời gian bán thải của cefpodoxim dao động từ 1,9 đến
2,8 giờ. Thuốc không hấp thu bị phân hủy trong đường tiêu hóa và bài tiết qua phân.
Dược động học của CP không bị ảnh hưởng bởi tuổi [12].
1.1.4. Tác dụng dược lý
Cefpodoxim là một cephalosporin thế hệ thứ ba, là kháng sinh phổ rộng có hoạt
tính kháng khuẩn mạnh chống lại vi khuẩn Gram dương và Gram âm, ổn định khi
có beta-lactamase.
Nồng độthấp cefpodoxim ức chế hầu hết các mầm bệnh hô hấp. Cefpodoxim đạt
nồng độ 0,24 ± 0,06 mg/kg ở hạch cuống họng; 0,89 ± 0,80 mg/kg trong nhu mô
ruột và 0,91 ± 0,01 mg/kg ở niêm mạc phế quản. Các giá trị này vượt quá nồng độ
ức chế tối thiểu (MICs) của cefpodoxim đối với mầm bệnh hô hấp. Cefpodoxim có
thể là lựa chọn đầu tay trong điều trị hầu hết các nhiễm trùng đường hô hấp trên[3],
[7].
1.1.5. Chỉ định
 Điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới từ nhẹ đến trung bình do các vi
khuẩn nhạy cảm gây ra, điều trị các nhiễm khuẩn nhẹ và vừa ở đường hô hấp
trên do chủng Streptococcus pyogenes nhạy cảm[3].
 Điều trị bệnh lậu không biến chứng và lan tỏa[3].
 Điều trị viêm tai giữa cấp, viêm xoang cấp do các vi khuẩn nhạy cảm[3].
 Điều trị nhiễm khuẩn thể nhẹ đến vừa chưa biến chứng ở da và các tổ chức

3

da do vi khuẩn nhạy cảm[3].
 Điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu thể nhẹ và vừa, chưa có biến chứng do
các chủng nhạy cảm[3].
1.1.6. Một số dạng bào chế của cefpodoximproxetil trên thị trường
Bảng 1.1:Một số dạng bào chế của CP trên thị trường
Tên biệt dược
Cefpodoxime-MKP

Nhà sản xuất

Hàm lượng

Dạng bào chế

Mekophar

200mg

Viên nén bao phim

40mg/5ml

Bột pha hỗn dịch

200
Letsero

1.2.

Deltapharma
limited

Orelox

Sanofi aventis

100mg, 200 mg

Viên nén bao phim

Nifin

DHG pharma

100mg, 200 mg

Viên nén bao phim

Hệ nổi giải phóng dược chất

1.2.1. Khái niệm
Hệ nổi giải phóng dược chất (GPDC) trong dạ dày được hiểu đơn giản là dạng
bào chế mà khi tới dạ dày, hệ sẽ không đi xuống ruột ngay, nhờ một cơ chế nhất
định, hệ có thể nổi trong dịch vị và được lưu giữ tại đây trong một khoảng thời gian
nhằm mục đích kéo dài giải phóng[1].
Do hệ nổi được lưu giữ lâu hơn trong dạ dàynên kéo dài tác dụng của dược
chất, cải thiện được các vấn đề sinh khả dụng. Hơn nữa, hệ nổi luôn ở một vị trí
cách xa môn vị nên tránh được những ảnh hưởng của hoạt động sinh lý dạ dày [30].
1.2.2. Sơ lược hệ lưu thuốc tại dạ dày

Mục đích của việc thiết kế hệ lưu thuốc tại dạ dày là để dự đoán sinh khả dụng
và tăng sinh khả dụng của dược chất. Tuy nhiên, thiết kế các công thức bào chế gặp
nhiều khó khăn do những bất lợi về mặt vật lý như không thể lưu giữ, định vị dạng
thuốc tại vị trí mong muốn trong đường tiêu hóa, bị ảnh hưởng nhiều bởi sự tháo
rỗng dạ dày. Với những thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp ở phần đầu ruột non, rất khó để
4


dự đoán sinh khả dụng và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương. Hơn thế
nữa, thời gian tháo rỗng dạ dày tương đối ngắn, trung bình trong khoảng từ 2 đến 3
giờ đi qua vùng hấp thu chính (dạ dày hoặc phần đầu ruột non) có thể làm giảm giải
phóng dược chất từ dạng thuốc, giảm hiệu lực tác dụng của liều thuốc đưa vào.
Kiểm soát vị trí thuốc ở vùng đặc hiệu trong đường tiêu hóa sẽ đưa lại hiệu quả điều
trị cao hơn, đặc biệt đối với những thuốc có cửa sổ hấp thu trong đường tiêu hóa
hoặc những dược chất có vấn đề về độ ổn định [25].
Với những tiến bộ khoa học- kĩ thuật, các nhà bào chế đã tạo ra nhiều hệ kiểm
soát giải phóng dược chất đồng thời khắc phục được những bất lợi về mặt sinh lý
như thời gian lưu trong dạ dày (GRT) và thời gian tháo rỗng dạ dày(GET) không
xác định được. Một số phương pháp tiếp cận hiện đang được sử dụng trong việc kéo
dài giải phóng bao gồm hệ thống phân phối thuốc (FDDS), còn được gọi là hệ thống
cân bằng thủy động lực học (HBS), hệ thống trương nở, các hệ thống kết dính sinh
học, hệ thay đổi hình dạng, hệ tỷ trọng cao, và các hệ làm chậm sự tháo rỗng dạ dày
[25], [30].
1.2.3. Phân loại hệ lưu thuốc tại dạ dày
Có nhiều cách phân loại, nếu phân loại theo cơ chế thì các dạng thuốc được chia
thành hai nhóm: “ Dạng sinh khí” và “Dạng không sinh khí” cụ thể như sau:
Dạng sinh khí:
 Sử dụng các tác nhân tạo khí trong môi trường acid dạ dày như natri
hydrocarbonat, calci carbonat… (có thể hoặc không có thành phần acid: acid
citric, acid tartaric..), và các polyme trương nở: HPMC, chitosan,

carbopol…với vai trò lưu giữ lượng khí tạo ra và làm tỷ trọng viên nhỏ hơn
1g/ml. Sau đó trộn đều các thành phần rồi dập viên hoặc tạo các lớp riêng
biệt: lớp polyme ngoài cùng rồi tới lớp tạo khí và sau cùng là lớp chứa dược
chất [8], [25].
 Có thể sử dụng các “chất mang” chứa dược chất và các thành phần tá dược,
natri hydrocarbonat, sau đó bao ngoài bằng polyme sơ nước như ethyl
cellulose (EC), tuy EC không tan nhưng dễ dàng cho nước thấm qua tạo phản

5


ứng sinh khí làm cho hệ nổi[8].Mitrađã nghiên cứu bào chế một dạng thuốc
đa lớp, mềm dẻo, dạng tấm có thể nổi trên dịch vị dạ dày và giải phóng kéo
dài dược chất. Chế phẩm này bao gồm một lớp bên trong tạo nên bởi cốt
polyme không tan trong nước, trong đó dược chất được hòa tan hay phân tán
trong cốt. Một màng bao bên ngoài (barrier), màng này tạo bởi một polyme
hoặc copolyme không tan trong nước nhưng có thể cho nước và dược chất
thấm qua. Hai màng này được dính với nhau dọc theo suốt chu vi của chúng,
do đó chúng có thể nhốt các túi khí nhỏ ở bên trong làm hệ nổi [14].
 Dạng hạt alginat: là sự kết hợp của muối alginat với ion calci được tạo ra từ
phản ứng giữa calci carbonat và tác nhân acid, khi đó ion calci tạo ra sẽ tạo
phức với alginat và hình thành gel, đồng thời quá trình này tạo ra khí carbon
dioxid (CO2) bắt dính vào gel và do đó làm tỷ trọng < 1g/ml[8].Denisvà cộng
sự đã nghiên cứu bào chế một công thức bột nổi có thể dùng để đóng nang
hay dập viên. Công thức được xây dựng với các thành phần: dược chất, một
polyme phụ thuộc pH - đó là muối tan trong nước của acid alginic (có thể là
muối natri hoặc kali), một tá dược tạo gel không phụ thuộc pH như HPMC,
methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hoặc hỗn hợp các chất trên và
chất kết dính. Hệ này có khả năng nổi tốt và giải phóng kéo dài dược chất
[10].

 Dạng không sinh khí
Viên được lưu giữ tại dạ dày dựa vào kích thước và tỷ trọng: sau khi được đưa
xuống dạ dày, chúng trương nở mạnh làm tăng kích thước viên, do vậy không cần
tác nhân sinh khí, chúng vẫn được lưu giữ tại dạ dày mà không bị đẩy xuống ruột
(đôi khi có thể do trương nở mạnh, dạng thuốc này cũng có thể nổi được do tỷ trọng
nhẹ). Dạng thuốc này còn được gọi là dạng nút (plug-type systems) vì nó có xu
hướng lưu tại gần vị trí cơ vòng môn vị[8].
 Dạng vi cầu nổi: là các vi cầu rỗng bên trong do đó tỷ trọng của nó rất nhỏ,
có thể nổi trong dịch vị dạ dày[8], [30].
 Dạng thuốc tỷ trọng lớn: có kích thước giống pellet hoặc nhỏ hơn, tỷ trọng

6


lớn hơn dịch dạ dày (khoảng 1,004 g/cm3). Dược chất được bao quanh bởi
các thành phần trơ như bari sulfat, kẽm oxid, titan dioxid, bột sắt. Khi được
đưa vào dạ dày, chúng được lưu giữ tại các nếp gấp trên thành dạ dày và giải
phóng tại đó[8].
 Dạng thuốc sử dụng polyme kết dính sinh học: thành phần chứa các polyme
như carbopol, chitosan… giúp viên kết dính tại thành dạ dày, nhờ đó thuốc
được lưu giữ lâu hơn và giải phóng dược chất từ từ. Cơ chế của sự kết dính là
do tạo thành liên kết hydro hoặc liên kết cộng hóa trị giữa bề mặt tiếp xúc
lớp nhầy – polyme. Sự hydrat hóa nhanh ở bề mặt màng nhầy làm tăng sự kết
dính của hệ ngoại trừ trường hợp nước bị loại ra khỏi bề mặt phản
ứng[8].G.D.Searle và cộng sự đã được cấp bằng sáng chế về sản phẩm viên
nang nổi hai lớp không nén ép chứa misoprostol. Lớp thứ nhất là lớp giải
phóng dược chất, lớp thứ hai là lớp nổi. Mỗi lớp chứa thành phần tạo gel như
methylcellulose, gôm, polysaccharis và gelatin, các thành phần này khi vào
dạ dày sẽ tạo thành lớp gel kết dính lớp giải phóng dược chất và lớp nổi.
Dạng thuốc này nổi trong dạ dày trong khoảng thời gian dài hơn 13 giờ và

giải phóng một lượng lớn dược chất tại đây[9].
 Dạng thay đổi hình dạng: là những hình khối không tiêu hóa được, cấu tạo từ
polyethylen, khả năng kéo dài thời gian lưu tại dạ dày phụ thuộc vào kích
thước, hình dạng và độ gấp khúc của hệ[8], [25].
1.2.4.Ưu nhược điểm của hệ lưu thuốc tại dạ dày
 Ưu điểm:
 Tăng sinh khả dụng của các thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp, đặc biệt khi các
thuốc này hấp thu mạnh phía trên đường tiêu hóa. Ví dụ như: Furosemid,
cyclosporin, ciprofloxacin...[30].
 Giải phóng kéo dài dược chất do đó có thể giảm số lần dùng thuốc, bệnh
nhân tuân thủ điều trị tốt hơn.
 Hấp thu thuốc triệt để hơn và hấp thu đều hơn do dược chất được giải phóng
cố định từ dạ dày nên tránh được tình trạng giảm hấp thu do thay đổi vị trí và

7


môi trường hấp thu trong đường tiêu hóa[4], [8].
 Thích hợp với những dược chất hòa tan tốt hơn ở dạ dày và kém ở ruột. Ví
dụ như những thuốc có bản chất là base yếu như clodiazepoxid và cinnarizin.
 Thích hợp với những dược chất hấp thu tốt nhất ở dạ dày như albuterol,
riboflavin, sắt sulfat…[6].
 Giảm thiểu sự dao động nồng độ thuốc trong huyết tương do đó giảm được
tác dụng phụ - phụ thuộc vào nồng độ, giảm thiểu được hiện tượng đáy đỉnh. Tính năng đặc biệt này có tầm quan trọng đối với những thuốc có cửa
sổ điều trị hẹp[7].
 Trong một số trường hợp có thể làm giảm hấp thu thuốc như khi nhu động
ruột lớn và thời gian chuyển tiếp quá ngắn xảy ra ở một số loại bệnh tiêu
chảy. Khi ấy việc sử dụng viên nổi trong dạ dày có thể tạo ra hiệu quả hấp
thu tương đối tốt [30].
 Phù hợp với những thuốc điều trị có đích tác dụng tại dạ dày [5].

 Nhược điểm:
 Không phù hợp với những thuốc không bền trong môi trường dịch vị dạ dày
hay những thuốc gây kích ứng dạ dày.
 Không phù hợp với những thuốc điều trị tại chỗ nhưng đích tác dụng không
phải tại dạ dày.
 Do dịch dạ dày ít nên cần uống một lượng nước lớn để đảm bảo cho hệ nổi
ổn định. Có thể khắc phục nhược điểm này bằng cách uống thuốc với một
cốc nước lớn (200-250 ml) hoặc bao bảo vệ với một polyme kết dính sinh
học, khi đó hệ có thể dính lên thành dạ dày[8], [30].
 Đối với những chất hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và những dược chất bị
chuyển hóa lần đầu qua gan cũng không nên áp dụng hệ nổi phân phối thuốc
do thuốc bị tháo rỗng chậm khỏi dạ dày và làm giảm sinh khả dụng của
thuốc[8].

8


1.2.5.Các yếu tố ảnh hưởng đến sự lưu giữ thuốc tại dạ dày
 Nói chung để hệ thuốc nổi lên trên dịch vị thì tỷ trọng của hệ phải nhỏ hơn so
với dịch vị dạ dày. Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ trọng của hệ nên nhỏ hơn
1,0 g/ml. Tuy nhiên tỷ trọng không phải là hệ số tốt nhất biểu thị khả năng nổi
của hệ mà người ta thường sử dụng phép đo “khối lượng còn lại” và các thử
nghiệm trương nở, do khả năng nổi của hệ có thể thay đổi theo hàm số của
thời gian và thường giảm dần khi bị nhúng chìm vào dịch vị dạ dày để cân
bằng thủy động lực học [18].
 Khả năng ảnh hưởng của thức ăn tới hệ cũng phải tính đến.
 Thức ăn ảnh hưởng đến GRT của dạng thuốc như thế nào phụ thuộc vào bản
chất, hàm lượng và tần số các bữa ăn.
Oth và cộng sự đã kết luận rằng GRT trung bình của viên nang nổi hai lớp
misoproton sau bữa ăn nhẹ đơn giản là 199±69 phút. Tuy nhiên sau một bữa

ăn liên tục thì số liệu này tăng lên đáng kể là 618±208 phút [16].
 Các số liệu trên cũng có thể thay đổi khi ăn các thức ăn rắn tỷ trọng cao sau
khi uống thuốc. Tuy nhiên rõ ràng khi mà đặc tính nổi của hệ không phụ
thuộc vào kích thước của bữa ăn thì có thể khẳng định rằng dạng thuốc này là
phù hợp với nhiều bệnh nhân có thói quen ăn uống khác nhau.
 Phần lớn các nghiên cứu ảnh hưởng của thức ăn tới GRT của hệ nổi đều chỉ
ra rằng thức ăn đưa vào là yếu tố quyết định chính đến sự tháo rỗng dạ dày.
Các nghiên cứu cho thấy GET với hệ đơn thành phần nổi hay không nổi khi
ở trạng thái đói đều ngắn hơn (nhỏ hơn 2 giờ), và được kéo dài đáng kể sau
một bữa ăn (khoảng 4 giờ) [25], [30].
 Như vậy, mặc dù hệ nổi có những tính chất có ích cho sự lưu giữ ở dạ dày,
nhưng chúng cũng phụ thuộc nhiều vào sự có mặt của thức ăn.
 Kích thước của hệ cũng ảnh hưởng nhiều đến GRT. Các nghiên cứu cho thấy
khi ở trạng thái no, các viên nén nổi kích thước nhỏ sẽ bị tháo rỗng trong suốt
quá trình tiêu hóa, còn các viên nén kích thước lớn hơn thì tháo rỗng dưới sức
đẩy của các sóng co bóp mạnh. Timmermansvà cộng sự đã nghiên cứu ảnh

9


hưởng của kích thước đến GRT của cả hệ nổi và không nổi. Kết quả cho thấy
hệ nổi có đường kính nhỏ hơn hoặc bằng 7,5mm có GRT dài hơn so với hệ
không nổi. Tuy nhiên khi đường kính hệ lớn hơn 9,9mm thì GRT là tương tự
nhau dù hệ nổi hay không nổi [28].
 Các yếu tố sinh học của người dùng thuốc cũng ảnh hưởng đến GRT. Nói
chung GRT của phụ nữ nhỏ hơn so với nam giới. Sự tháo rỗng dạ dày ở phụ
nữ chậm hơn nam giới, không kể chiều cao, cân nặng, diện tích cơ thể hay
thậm chí khi có những thay đổi về hormon trong chu kì kinh nguyệt [25].
 GRT trung bình ở người trong tư thế nằm, những người ở tư thế đứng hay có
khả năng đi lại khác nhau không có ý nghĩa thống kê.

 Ở người già GRT kéo dài hơn, đặc biệt ở những người lớn hơn 70 tuổi [30].
1.2.6.Một số nghiên cứu về hệ nổi
1.2.6.1. Một số nghiên cứu về hệ nổi theo cơ chế sinh khí
Swati C.J. cùng cộng sự đã nghiên cứu lựa chọn polyme tối ưu dùng cho viên
nổi propanolon hydroclorid. Trong đó 5 loại polyme khác nhau được sử dụng trong
nghiên cứu là HPMC K4M, HPMC K15M, HPC, gôm xanthan và natri alginat. Kết
quả khi dùng riêng các polyme với tỷ lệ thay đổi từ 30%, 40%, 50% so với tổng
khối lượng viên cho thấy việc sử dụng natri alginat, HPC, HPMC K15M viên nhanh
chóng bị hòa tan trong thời gian thử. Với HPMC K4M, ở tỷ lệ 30% viên cũng tan rã
nhanh, tăng tỷ lệ lên 40%, 50% viên giữ được hình dạng. Gôm xathan tạo gel tốt
nhưng khả năng lưu giữ khí kém nên viên khó nổi. Việc sử dụng đơn thuần một
loại polyme cho khả năng kiểm soát giải phóng không tốt, do đó, tác giả đã phối
hợp HPMC K4M và HPC cho viên nổi nhanh hơn, giữ được hình dạng lâu hơn và
kiểm soát giải phóng tương đương với viên đối chiếu [26].
Enayatifard và cộng sự cho thấy rằng với những dược chất tan tốt, sử dụng
HPMC tạo ra một kênh thẩm thấu bổ sung, do đó làm tăng tốc độ trương nở polyme
và tăng độ dày gel. Ở nồng độ polyme cao, độ nhớt của hệ gel tăng lên làm giảm hệ
số khuếch tán hiệu dụng của thuốc và do đó làm giảm sự giải phóng của thuốc vào
môi trường hòa tan [11].

10


Selim R. cũng các cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén nổi theophylin và
ảnh hưởng của tỷ lệ chất tạo khí đến thời gian nổi và sự giải phóng dược chất. Kết
quả cho thấy khi tăng hàm lượng chất tạo khí thì thời gian tiền nổi giảm đồng thời
tốc độ GPDC tăng trong những giờ đầu, còn những giờ sau thì tốc độ GPDC gần
như giống nhau, tuy nhiên khi tăng nồng độ chất tạo khí thì động học giải phóng
càng khác biệt so với động học bậc không [22].
Thapa và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén nổi nicotin sử dụng polyme

HPMC và tác nhân tạo khí là natri hydrocarbonat. Kết quả cho thấy rằng không có
sự khác biệt đáng kể trong việc giải phóng dược chất giữa các công thức có chứa
HPMC K15MP và K100MP. Điều này là do hiệu ứng ngưỡng của HPMC đối với
mỗi loại thuốc. Tăng độ nhớt của HPMC trên ngưỡng không làm chậm tốc độ giải
phóng thuốc đối với những dược chất tan tốt trong nước [27].
Shirsand S. cùng cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của HPMC K100LV và
natri hydrocarbonat tới giải phóng của levofloxacin trong viên nổi và tối ưu hóa
công thức. Kết quả cho thấy rằng khi lượng HPMC K100LV tăng lên thì thời gian
tiền nổi tăng và lượng dược chất giải phóng giảm, khi tăng tỷ lệ natri hydrocarbonat
thì thời gian tiền nổi giảm và lượng dược chất giải phóng tăng. Khi tối ưu hóa với
hai biến đầu ra là t50% và t70%, công thức chứa 40% HPMC K100LV và 32% natri
hydrocarbonat cho kết quả khả quan nhất: t50% = 5,9h, t70% = 8,52h và thời gian
kéo dài giải phóng là 12h [23].
1.2.6.2. Một số nghiên cứu về viên nổi cefpodoxim
Nidhi Sainivà các cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén nổi cefpodoxim từ
nguyên liệu được đưa vào hệ phân tán rắn. Hỗn hợp vật lý của cefpodoxim proxetil
với các tỷ lệ khác nhau của PEG 4000 và PEG 6000 được nghiên cứu cho thấy rằng
có sự cải thiện đáng kể khả năng hòa tan của CP trong dạng hỗn hợp vật lý so với
nguyên liệu thường.
Cả hai dạng nguyên liệu CP thường và dạng đã tạo hỗn hợp vật lý đều được
đem bào chế viên nổi với tá dược sử dụng là polyme HPMC K15M và tá dược tạo
khí natri hydrocarbonat. Kết quả thử hòa tan cho thấy rằng sau 600 phút với CP

11


dạng tạo hỗn hợp vật lí cho phần trăm hòa tan dược chất lên đến 96,82% trong khi
đó dạng CP đơn thuần cho kết quả 87,13% [15].
Rama Rao và cộng sự cho thấy rằng tỉ lệ hòa tan của CP thuần khiết là rất thấp
và trong 120 phút tối đa khoảng 32,56% thuốc được giải phóng. Điều này có thể là

do khả năng thấm ướt yếu và/hoặc do kích thước hạt lớn. Tỷ lệ hòa tan thuốc tăng
lên khi sử dụng ure là chất mang trong hỗn hợp vật lý. Nhóm nghiên cứu đã bào chế
viên nổi CP với hệ polyme làHPMC K4M vàcarbopol 934P, tá dược tạo khí là natri
hydrocarbonat. Natri hydrocarbonat có ảnh hưởng lớn đến thời giantiền nổi của
viên, trong khi HPMC K4M ảnh hưởng lớn đến tổng thời gian nổi và sự phóng
thích của thuốc. Carbopol 934P được cho thêm với mục đích tăng tính bám dính và
giúp duy trì tính toàn vẹn của viêncho thấy ảnh hưởng đáng kể đến việc phóng thích
thuốc. Lactose cũng có ảnh hưởng đáng kể đến việc phóng thích thuốc [21].
1.2.7. Một số sản phẩm FDDS trên thị trường
Madopar®HBS là một sản phẩm của F.Hoffmann-La Roche chứa hai thành
phần hoạt tính là levodopa và benserazid, là thuốc chống co giật và được sử dụng để
điều trị bệnh Parkinson. Thuốc ở dạng viên nang, khi đến dạ dày, vỏ nang gelatin sẽ
bị hòa tan và thành phần bên trong nang được tạo thành dạng gel giải phóng dược
chất từ từ.
Valrelease® là một sản phẩm của F.Hoffmann-La Roche, mỗi viên chứa 15mg
diazepam. Valrelease được sử dụng điều trị các triệu chứng lo lắng, co thắt cơ, rối
loạn hành vi và được sử dụng như một thuốc an thần nhẹ…Diazepam là một chất
tan tốt tại pH dạ dày, ở ruột non nó hầu như không tan.
Liquid Gaviscon® là chế phẩm lỏng được sử dụng trong điều trị hội chứng trào
ngược dạ dày thực quản, làm giảm triệu chứng ợ nóng. Công thức dạng thuốc bao
gồm: một alginat dạng gel và một muối carbonat hay bicarbonat. Thành phần muối
sẽ phản ứng với acid dịch vị giải phóng khí carbon dioxid, lớp gel nhốt khí và nổi
lên đồng thời làm giảm pH dạ dày.

12


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.

Nguyên vật liệu và thiết bị

2.1.1. Nguyên vật liệu sử dụng
Bảng 2.1:Nguyên vật liệu sử dụng
STT

Nguyên vật liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

Ấn Độ

USP 36

Dược chất
1

Cefpodoxim proxetil

Tá dược dùng trong bào chế
2

HPMC K4M

Mỹ

USP 36

3

HPMC K15M

Mỹ

USP 36

4

HPMC K100M

Mỹ

USP 36

5

Natri lauryl sulfat

Trung Quốc

USP 36

6

Polyvinyl pyrrolidon K30

Trung Quốc

TCCS

7

Lactose phun sấy

Đức

USP 36

8

Avicel PH102

Đài Loan

TCCS

9

Natri hydrocarbonat

Trung Quốc

USP 36

10

Talc

Việt Nam

USP 36

11

Aerosil 200

Bỉ

TCCS

Nguyên liệu dùng trong kiểm nghiệm
12

Acid hydrochloric

Trung Quốc

TCCS

13

Kali clorid

Trung Quốc

TCCS

14

Nước trao đổi ion

Việt Nam

TCCS

2.1.2.Thiết bị
 Máy dập viên quay tròn 8 chày SHAKTI (Ấn Độ).
 Cân phân tích Sartorius TE 241S (Đức).
 Cân kỹ thuật Ohaus PA 4102 (Trung Quốc).
 Máy đo độ cứng Pharma-test (Đức).
 Máy thử độ hòa tan Pharma-test (Đức).
13


 Máy đo độ trơn chảy ERWEKA (Đức).
 Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA (Đức).
 Máy đo quang phổ UV-VIS Optima SP-3000 nano (Nhật).
 Máy đo pH Metler Toledo 412 (Đức).
 Chậu siêu âm Ultrasonic LC 60H.
 Tủ sấy, bình định mức, chày, cối sứ, rây, pipet.
2.2. Nội dung nghiên cứu
 Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức bào chế: thành phần, tỷ
lệ tá dược đến các tính chất của viên.
 Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố thuộc thông số quy trình:độ cứng viên,tốc độ
cánh khuấy trong thử nghiệm hòa tan in vitrođến tính chất của viên và tốc độ
GPDC của viên.
 Bào chế viên nổi cefpodoxim proxetil 100mg giải phóng kéo dài 12 giờ.
2.3. Phương pháp nghiên cứu

2.3.1.Phương pháp xây dựng đường chuẩn của cefpodoxim trong dung dịch acid
hydroclorid pH 1,2
2.3.1.1. Xác định bước sóng hấp thụ cực đại của cefpodoxim trong dung dịch acid
hydroclorid pH 1,2
Pha dung dịch CP có nồng độ 10µg/ml trong môi trường pH 1,2.
Tiến hành: Cân chính xác lượng bột tương đương 50 mg cefpodoxim vào bình
định mức 50ml, thêm 15ml methanol hòa tan hoàn toàn lượng dược chất trên, bổ
sung dung dịch acid hydrocloridpH 1,2 đến vạch. Hút 1ml dung dịch trên cho vào
bình định mức 100ml, bổ sung bằng dung dịch acid hydroclorid pH 1,2đến vạch thu
được dung dịch CP có nồng độ 10 µg/ml.
Quét phổ dung dịch trên từ bước sóng 210nm đến 500nm thu được bước sóng
hấp thụ cực đại của CP.
2.3.1.2. Xây dựng đường chuẩn của cefpodoxim trong môi trường đệm acid
hydroclorid pH 1,2
Tiến hành: Cân chính xác lượng bột tương đương 25 mg cefpodoxim vào bình

14


định mức 100 ml, hòa tan hoàn toàn bằng 15 ml methanol, bổ sung bằng dịch môi
trường đến vạch được dung dịch gốc có nồng độ 250 µg/ml. Từ dung dịch gốc, pha
các dung dịch có nồng độ chính xác khoảng5; 7,5; 10; 12,5; 15; 20 µg/ml bằng dung
dịch đệm.
Mẫu trắng: Dung dịch acid hydroclorid pH 1,2.
Đo độ hấp thụ tử ngoại trên máy đo quang UV-VIS tại bước sóng hấp thụ cực đại
của CP. Đường chuẩn được xây dựng dựa trên mối tương quan giữa mật độ quang
và nồng độ tương ứng của các dung dịch CP đã pha.
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén cefpodoximproxetilgiải phóng kéo dài
Viên nổi CP giải phóng kéo dài được bào chế dựa trên cơ sở nghiên cứu ảnh
hưởng của các tá dược và một vài thông số trong quá trình bào chế.

Thông qua việc tham khảo một vài nghiên cứu về viên nén nổi CP, công thức sơ
bộ cho mỗi viên nén được xác định như sau:
Bảng 2.2:Thành phần công thức sơ bộ cho mỗi viên nén
STT

Thành phần

Khối lượng (mg)
140 mg tương ứng 100 mg
cefpodoxim.
Loại polyme và tỷ lệ được
khảo sát để đảm bảo các
yêu cầu của viên.
Nồng độ được thay đổi
theo nghiên cứu.
Được khảo sát tìm tỷ lệ
thích hợp.
Được khảo sát tìm tỷ lệ
thích hợp.
Được khảo sát tìm tỷ lệ
thích hợp.
Được khảo sát tìm tỷ lệ
thích hợp

Vai trò

1

Cefpodoxim proxetil

2

HPMC K4M
HPMC K15M
HPMC K100M

3

Natri hydrocarbonat

4

Polyvinyl pyrolidon
K30

5

Avicel PH102

6

Lactose phun sấy

7

Natri laurylsulfat

8

Aerosil

1% khối lượng viên

Tá dược trơn.

9

Talc

1% khối lượng viên

Tá dược trơn.

15

Dược chất.
Polyme tạo cốt kiểm
soát giải phóng.
Tá dược tạo khí.
Tá dược dính, tăng
thấm.
Tá dược độn.
Tá dược độn.
Giúp tăng thấm cho
dược chất.


Mô tả quy trình bào chế:
 Cân, rây dược chất và tá dược qua rây 180.
 Trộn đều CP, natri laurylsulfat, PVP K30 thu được hỗn hợp bột 1.

 Trộn đều polyme, natri hydrocarbonat, lactose, Avicel theo nguyên tắc đồng
lượng thu được hỗn hợp bột 2.
 Trộn đều hai hỗn hợp bột trên theo nguyên tắc đồng lượng.
 Trộn tá dược trơn Aerosil.
 Dập tạo thỏi với chày 22,5 mm x 11 mm, kiểm soát khối lượng, độ cứng trong
khoảng 2-3 Kp.
 Đập vỡ viên tạo hạt, sửa hạt qua rây 800.
 Trộn tá dược trơn talc.
 Dập viên tròn đường kính 12mm, độ cứng kiểm soát trong khoảng 6-8 Kp.
 Mỗi mẻ dập 30 viên, khối lượng viên được kiểm soát trong khoảng 550 ± 5
mg.
 Bảo quản viên trong túi PE có khóa kéo, đặt trong bình hút ẩm.
2.3.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của hạt
 Xác định chỉ số Carr theo công thức:
C=

(

)

× 100% [2]

Trong đó:
dt (tỷ trọng thô): được đo bằng cách đong một thể tích bột sau đó cân khối
lượng và tính dt
dbk(tỷ trọng biểu kiến): được xác định bằng cách: đong bột, gõ theo một
chương trình nhất định (25nhịp/phút × 4 phút), đọc thể tích khối bột đã xếp
đặc khít. Cân khối lượng bột và tính dbk.
Chỉ số C càng lớn khả năng chảy của bột càng kém:
C = 21-22: khả năng trơn chảy tốt.

C = 34-43: khả năng trơn chảy kém.
C > 45

: hạt không có khả năng trơn chảy.

16


 Đánh giá tốc độ trơn chảy của hạt:
Tiến hành:
 Cân, đổ hạt lên phễu có đường kính 15mm.
 Gạt bằng khối hạt trong phễu.
 Khởi động máy.
 Đọc kết quả: Tốc độ trơn chảy (gam/giây)
2.3.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của viên bào chế được
2.3.4.1. Thời gian tiền nổi
Thời gian tiền nổi được tính là khoảng thời gian từ khi viên tiếp xúc với môi
trường thử (dung dịch acid hydroclorid pH 1,2) cho đến khi viên nổi ổn định trên bề
mặt môi trường.
Tiến hành: Sử dụng 100ml dung dịch acid hydroclorid pH 1,2 làm môi trường
thử nghiệm. Xác định thời gian tiền nổi bằng đồng hồ bấm giờ.
2.3.4.2. Thời gian nổi
Được tính là tổng thời gian viên nổi liên tục trên bề mặt môi trường thử.
Tiến hành: sử dụng máy khuấy từ và con khuấy trong cốc đựng 100ml dung dịch
acid hydroclorid pH 1,2 để mô tả sự xáo trộn trong dịch vị dạ dày. Điều chỉnh tốc
độ quay khoảng 50 vòng/phút. Tính khoảng thời gian viên nổi ổn định và liên tục
trên bề mặt môi trường.
2.3.4.3. Phương pháp thử hòa tan viên cefpodoxim proxetil giải phóng kéo dài
Phương pháp thử hòa tan được mô tả trong USP 36 cho rằng viên được phép
chìm xuống đáy của cốc thử trước khi bắt đầu quay cánh khuấy.

Thông qua tham khảo các nghiên cứu về viên nén nổi cefpodoxim proxetil, điều
kiện thử hòa tan của viên được xác định như sau:
 Thiết bị: cánh khuấy.
 Tốc độ quay: 50 vòng/phút.
 Nhiệt độ: 37±0,5oC.
 Môi trường: 900ml dung dịch acid hydroclorid pH 1,2.
 Thời gian: 12 giờ.

17