Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol

p
BỘYTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

Ó

m
TRỊNH THỊ LINH
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN
GLYCERYL TRINITRAT TÁC DỤNG KÉO DÀI
■
VỚI TÁ DƯỢC CARBOPOL
■
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC 2001-2006)
Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Hải
ThS. Nguyễn Thị Trinh Lan
Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược.
Thời gian: Tháng 1/2006 đến tháng 5/2006.
HẦ NỘI, THÁNG 5,2006
m
ùi. 'i.
£ è i e ỏ M L đ n .
Çîniiiil^ iu tít th òi (fian ítọe tậfỊ từi thựe Irìĩíi khÓ€L Iníịn tồ i ĩtã nhận,
đứăe ưŨL nhiều. ằjỊ ạiủup, ũà. đệnụ. úiỀễL eÁ ụ. nụhĩa từ thầụ. ạicL đÌMh
ÚỈL bụn bè.
Çîêi æùt bàự. tả Íồ4tạ. biA ổn, ehÒM. tpiành ữă »Mí iÁe. n h ấ t tối Çîiîjtt i l
OỈjạnjụỉn^ĩhẨMjnh 'TCái^ nạưồi ihầụ, đ ă tẵ^ựA UỂfL du t dẮl, ehi búú^ OÀ
hưâếtạ, dẫềt tói hjûiuL thành UhÓ€L luủtt nàụ,.
Çî èi xi n, e h ă tt í h ăn h eẩm. ổ*t ÇĩhẨ^Ja i l QííjỊfẪtựễjn. ' ^hi Çîfinh Man,
n g itò ì đjã luồ*L đ ệề tợ . o iỀ tt g iú fb ds^ ỈÂi ím * tg . utJờl th à i qJu uL ạí£L.
^ ồ i etutg. XÙI ụửi lề i eảwt ốtL tầ i (Ban ạiÓLm. kiêiL cÙMtjq. eáe. thầụ, eà

ụìáo eáe bê- ítàct b ìĩt là. eÓA ỉltầụ eồ- ÚỈI k í tliu ât ũièn ở ht)
mòềt ^ềnụ. ttghiềẹt ^ưđ€.ị fihè*tg, ^JWJ) - Çîi^uièfng. <ĩ)ại hjôe. n)tiốe
Qlội ĩtã nhiỀi tìn h ạìủnạ dạụ eltớ tồi những. Uiến thứa ạ u í háu tmềtg.
tiíiũnạ Itíìitt ítạe qua eủnạ. như ivontị qu á trình làm Ulióu lu ận.
QfM£L đăụ. là i cũnq. bàụ. tẻ- lồng, b iâ ổn. ẵÚiL iắ e tới ạ ia dittítf bạn, bề Là
những, nạAiồi Luòn. đềnụ. ơiỀHf gỉú ^ đẽ^ IM lạtì- ttto i điều. tùền. ihuẠễt Iđi
eho^ tồi ù^ứnạ. iu ế t tứũĩnụ. nủềẽL thánụ. qua.
'JÔCL nồif thúnjq. 5 neun. 200Ó
Sinh- ơiỀềt
^rin h ÇîhiJÊinh
• •
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỂ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về thuốc TDKD
1.1.1. Khái niệm 3
1.1.2. Phân loại thuốc TDKD 4
1.1.3. UÍI nhược điẻm của dạng thuốc TDKD
4
1.1.4. Một số hệ thuốc dùng qua đưòíng uống và cơ chế giải phóng dược
chất 5
1.2. Vài nét về tá dược carbopol
1.2.1. Danh pháp 12
1.2.2. Khối lượng phân tử

.
13
1.2.3. Công thức cấu tạo 13
1.2.4. ứig dụng trong bào chế và kỹ thuật

13
1.2.5. Các đặc tính khác
15
1.3. PVP và sự tạo phức với carbopol 15
1.4. Vài nét về glyceryl trinitrat và các dạng bào chế
1.4.1. Vài nét về glyceryl trinitrat
16
1.4.2. Một số dạng bào chế glyceryl trinitrat
19
PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm
2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 21
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm
22
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ glyceryl
trinitrat và diện tích pic 24
2.2.2. Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của viên đối chiếu Nitromint có
trên thị trường 25
2.2.3. Nghiên cứu bào chế viên glyceryl trinitrat

27
2.2.4. Đánh giá các yếu tố ảnh hưcmg từ khả năng giải phóng glyceryl trinitrat
của viên 28
2.2.5. Lựa chọn công thức 34
PHẦN 3 : KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
1. Kết luận 36
2. Đề xuất 36
TÀI LIỆU THAM KHẢO
37
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

BP
Dược điển Anh.
DC
Dược chất.
HH
Hỗn hợp.
NĐ
Nồng độ.
KL
Khối lượng.
PhEur
Dược điển châu Âu.
PVP
Polyvinyl pyưolidon.
TDKD
Tác dụng kéo dài.
USP
Dược điển Mỹ.
ĐẶT VẤN ĐỂ
Kể từ khi được đưa vào sản xuất lần đầu tiên vào những năm 50 của thế
kỷ XX, thuốc TDKD luôn là dạng thuốc được quan tâm và tập trung nghiên
cứu phát triển. Vói những ưu điểm vượt trội thể hiện trên lâm sàng như: giảm
tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cũng như nâng cao hiệu
quả trong điều trị các bệnh mãn tính (tim mạch - huyết áp, hen phế quản, tâm
thần mà quá trình điều trị đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc đều đặn, liên
tục trong một thòi gian dài), thuốc TDKD đã ngày càng phát triển và khẳng
định được vị trí trong ngành công nghiệp bào chế thuốc.
Glyceryl trinitrat do nhà bác học Alfred Nobel tìm ra năm 1862, là một
chất dễ gây cháy nổ đã từng được dùng làm thuốc nổ trong quân sự. Với các
tác dụng dược lý trên tim mạch cùng với các ứng dụng trong công nghệ bào

chế, glyceryl trinitrat ngày nay còn được biết đến với vai trò là một thuốc có
tác dụng giãn mạch mạnh được sử dụng để điều trị đau thắt ngực và suy tim
sung huyết. Tuy nhiên, thuốc có thcd gian bán thải ngắn, tác dụng chỉ kéo dài
30 phút, vì vậy khi dùng thuốc ở dạng quy ước thì phải dùng nhiều lần trong
ngày gây phiền phức cho người bệnh, bên cạnh đó nồng độ thuốc trong máu
thất thường có thể gây ra các tác dụng không mong muốn.
Chính vì vậy, cải tiến dạng thuốc quy ước của glyceryl trinitrat nhằm khắc
phục các nhược điểm và cải thiện hiệu quả điều trị trên cơ sở điều chỉnh sự
giải phóng dược chất trên dạng thuốc TDKD là một yêu cầu hết sức cần thiết
trong thực tế điều trị. Để đáp ứng nhu cầu đó, trên thế giới đã có nhiều nghiên
cứu và cho ra đời nhiều chế phẩm glyceryl tiinitrat TDKD, hiện nay trong
nước cũng đã có những cơ sở sản xuất chế phẩm này như: công ty Dược phẩm
Thanh hóa, công ty Dược phẩm Vĩnh Phúc Với mục đích phát triển và làm
phong phú thêm dạng thuốc glyceryl trinitrat TDKD, chúng tôi thực hiện đề
tài "Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat TDKD với tá dược
carbopol** với các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trỉnitrat TDKD bằng phương
pháp xát hạt ướt.
2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược carbopol tới sự giải phóng dược
chất từ cốt
3. Xây dựng công thức tối ưu để bào chế viên nén glyceryl trìnitrat
TDKD với tá dược carbopol 934.
PHẦN 1 - TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về thuốc TDKD
1.1.1. Khái niệm [6] [9] [10]
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên
tục theo thời gian nhằm duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị trong
khoảng thời gian dài với mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác
dụng phụ của thuốc và giảm bớt số lần dùng thuốc cho ngưòi bệnh.
Một dạng thuốc uống TDKD lý tưởng là một dạng thuốc phân liều được

thiết kế sao cho có thể giải phóng nhanh một lượng dược chất xác định của
tổng liều ở đường tiêu hóa đủ để được hấp thu tạo ra đáp ứng điều tn mong
muốn. Phần còn lại của liều sẽ được giải phóng theo tốc độ yêu cầu đủ để hấp
thu và duy trì nồng độ dược chất trong máu nằm trong giới hạn có tác dụng
điều trị.
Để đạt được yêu cầu này, tốc độ hấp thu từ phần liều còn lại vào cơ thể
cần phải bằng vói tốc độ đào thải dược chất ra khỏi cơ thể qua các con đường
khác nhau trong thòi gian duy trì tác dụng mong muốn.
Do dạng thuốc này có khả năng duy trì hằng định hàm lượng dược chất
trong máu hoặc cơ quan đích cần tác dụng nên chúng còn được gọi là dạng
thuốc kiểm soát giải phóng.
Dược điển Mỹ quy định: Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số
lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc quy ước.
Những ký hiệu, thuật ngữ thường được dùng kèm theo tên biệt dược của
chế phẩm TDKD: Retard (tác dụng chậm), SR (Sustained - Release: giải
phóng kéo dài), LA (Long Acting: TDKD), TR (Timed - Release: giải phóng
theo thời gian)
1.1.2. Phân loại thuốc TDKD
Hiện nay, dạng thuốc tác dụng kéo dài đã ngày càng trở nên phổ biến
trong thực tế điều trị, nhiều cách phân loại các dạng thuốc này đã được đưa ra,
một trong các cách phân loại đó là:
❖ Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, prolonged - release,
extended - release)
❖ Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release)
❖ Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release, timed -
release)
❖ Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release)
❖ Thuốc giải phóng tại đích (target - release, sidespecific - release)
1.13. ưu nhược điểm của dạng thuốc TDKD [ 5] [6]
* ư u điểm: Các thuốc TDKD được phát triển nhằm mục đích tăng cưcttig

tác dụng điều trị của thuốc so với các dạng thuốc quy ước, sự tăng cường tác
dụng điều trị đó tạo ra các ưu điểm lớn của dạng thuốc như:
- Bệnh nhân dễ chấp nhận do giảm được số lần dùng thuốc, giảm phiền
phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của ngưòd
bệnh.
- Lượng dược chất được đưa vào cơ thể ít hơn so với các dạng thuốc quy
ước và vì thế:
+ Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ kích ứng tại chỗ.
+ Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ toàn thân,
+ Thích hợp vói các trường hợp điều trị bệnh mãn tính.
+ Giảm thiểu sự tích lũy thuốc khi sử dụng dài ngày.
- Tăng cường hiệu lực điều trị do:
+ Chữa trị hoặc kiểm soát tình trạng bệnh tốt.
+ Tăng cường kiểm soát tình trạng người bệnh, ví dụ: giảm sự dao động
mức nồng độ dược chất.
+ Tăng sinh khả dụng của các thuốc.
+ Thu được các tác dụng đặc biệt, ví dụ: aspirin tác dụng kéo dài uống
vào buổi tối để loại bỏ chứng viêm khớp vào buổi sáng hôm sau (Bào chế thời
khắc chronopharmaceutics)
- Kinh tế hơn.
* Nhược điểm:
- Nếu có hiện tưcmg ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì
không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.
- Đòi hỏi kỹ thuật cao.
- Chỉ có một số rất ít dược chất điều chế được dưới dạng thuốc TDKD.
1.1.4. Một sô' hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống và cơ chế giải
phóng dược chất [6] [9]
Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường sử dụng
thích hợp nhất và được chú ý nhiều do có nhiều thuận lợi như: người bệnh
chấp nhận dễ dàng, đưòfng sử dụng tưcíng đối an toàn so với các đường sử

dụng thuốc tiêm. Dạng thuốc này có thể được phát triển trên cơ sở của các hệ:
- Hệ cốt: giải phóng dược chất theo cơ chế:
+ Khuếch tán.
+ Ảnmòn.
- Hệ màng bao: giải phóng dược chất theo cơ chế:
+ Khuếch tán.
+ Hoàtan.
+ Thẩm thấu.
a. Các hệ cốt
Cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những
chất dễ tan phân tán đều trong cốt.
- Hệ cốt trơ khuếch tán
Hệ cốt thường được bào chế bằng cách phân tán dược chất vào trong một
cốt không tan, đóng vai trò như một khung mang thuốc, dược chất được giải
phóng ra khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa, tốc độ giải
phóng của dược chất phụ thuộc vào tốc độ khuếch tán dược chất và không
phụ thuộc vào vào tốc độ hoà tan. Để diễn tả sự giải phóng dược chất từ các
hệ loại này thường sử dụng phưcmg trình Higuchi;
Q = [Ds{2A - sCs)Cst / tY ( 1)
Trong đó;
Q = lượng dược chất được giải phóng từ một đơn vị diện tích bề mặt tại
thời điểm t.
D : là hệ số khuếch tán của dược chất trong môi trường hoà tan,
8 : là độ xốp của cốt.
T : là hệ số liên qua đến sự uốn khúc của các kênh khuếch tán.
A : là nồng độ của dược chất trong viên (g/ml).
Cs: là độ tan của dược chất trong môi trường hoà tan.
t ; là thòi gian
Trong các hệ loại này, dược chất được giải phóng khỏi cốt qua các kênh
khuếch tán.

Để thuận lợi trong việc nghiên cứu hệ, phương trình (1) thường được đofn
giản hoá thành phương trình:
Q = (2)
Trong đó: k = [DeặA - sCs)Cs ì (3)
Vì k là hằng số, do đó nếu sự giải phóng dược chất khỏi hệ là do quá trình
khuếch tán quyết định thì đồ thị biểu diễn lượng dược chất giải phóng theo
căn bậc hai của thời gian sẽ là một đường thẳng. Tốc độ giải phóng dược chất
từ các dạng này khồng tuân theo động học bậc 0 vì nó giảm theo thời gian,
nhưng điều này có thể được ứng dụng để điều chỉnh sự giải phóng dược chất
để đạt tưcíng đương về phương diện lâm sàng với nhiều loại dược chất khác
nhau. Từ phưoíig trình (1) có thể nhận thấy một số vấn đề cần chấp nhận như:
- Trong quá trình giải phóng, trạng thái giả ổn định được duy trì.
- A »Cs, có nghĩa là lượng chất tan luôn dư.
- c = 0 trong dung dịch tại mọi thòi điểm (điều kiện sink lý tưởng).
- Các tiểu phân dược chất nhỏ hơn nhiều so vói lỗ xốp của hệ cốt.
- Hệ số khuếch tán duy trì hằng định.
- Không có tương tác giữa dược chất
Dược chất phân tán trong hệ polyme
Phần polyme đã giải phóng dược chất
Thòi điểm ban đầu Thời điểm t
Hình 1.1; Hệ cốt trơ khuếch tán
Hình (1) miêu tả mô hình vật lý của một hệ cốt. Trong mô hình này có thể
thấy là trước hết các dược chất được hoà tan từ lớp bề mặt của hệ, tiếp theo khi
lớp đó đã hết dược chất thì lớp tiếp theo bắt đầu được giải phóng do hoà tan và
khuếch tán qua lớp cốt vào môi trường xung quanh.
Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất:
+ Lực nén (độ xốp).
+ Tỷ lệ dược chất và tá dược tạo cốt.
+ Bản chất và lượng dung môi xát hạt.
+ Kích thước viên.

+ Phương pháp tạo hạt.
- Hệ cốt ăn mòn (hòa tan)
Dược chất được phối hợp cói một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất
béo, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải
phóng dược chất. Sự giải phóng dược chất ra khỏi cốt không chỉ phụ thuộc vào
sự hòa tan cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất
qua lớp gel tạo thành. Sự khuếch tán này được biểu thị theo phương trình
Noyes - Whitney:
dC/dt = D/hA(Q-C) (4)
Trong đó:
D : hệ số khuếch tán của dược chất.
h ; bề dày lớp khuếch tán.
A ; diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan.
Q : nồng độ bão hòa dược chất.
c : nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan.
Các thông số A và h luôn thay đổi nên hệ khó đạt được sự giải phóng theo
động học bậc không.
Khác vói cốt khuếch tán: sự phân huỷ của cốt phụ thuộc nhiều vào các
yếu tố như: pH, enzym trong đường tiêu hóa.
Có 3 loại nguyên liệu chính được sử dụng để bào chế các hệ cốt đó là:
- Các polyme không tan.
- Polyme thân nước tạo độ nhớt cao.
- Nhóm các chất béo.
+ Các cốt polyme không tan được nghiên cứu phát triển gồm có: methyl
acrylat - methyl methacrylat, polyvinyl Chlorid và polyethylen.
+ Các polyme thân nước được sử dụng gồm có: methyl cellulose,
hydroxypropyl methyl cellulose, natri carboxymethylcellulose.
+ Các chất béo được dùng gồm có camauba, glyceryl tristearat, các alcol
béo cao như cetostearyl alcol, cetyl alcol, stearyl alcol.
Phương pháp phổ biến nhất để bào chế dạng này là tạo các hỗn hợp dược

chất với các tá dược tạo cốt sau đó dập hỗn hợp tạo thành viên. Trong trường
hợp sử dụng cốt loại chất béo, dược chất thường được phân tán trong khối cốt
nóng chảy, sau đó được để cho nguội, tạo hạt, tiếp theo hạt được dập thành
viên.
b. Các hệ màng bao
- Hệ màng bao khuếch tán
Trong hệ này nhân chứa dược chất được bao bằng một polyme không tan
trong nước. Khi sử dụng, dược chất sẽ phân bố vào trong lớp màng bao và từ
đó khuếch tán vào lớp dịch bao quanh tiểu phân. Sự giải phóng dược chất
khỏi hệ loại này được miêu tả bằng phương trình định luật khuếch tán thứ
nhất của Fick:
j = - £ Ể £ jl (5 )
dx
Trong đó:
J: là tốc độ thấm dược chất qua một đơn vị diện tích màng bao trong một
đơn vị thời gian theo hướng nồng độ dược chất giảm
D: là hệ số khuếch tán của dược chất trong màng (diện tích/thời gian)
dC^/dx: là sự thay đổi nồng độ của dược chất trong màng bao qua một
khoảng X.
Khả năng giải phóng dược chất còn được diễn tả dưới dạng phổ biến hơn,
đó là khi bao nhân chứa dược chất bằng một màng bao không tan trong nước,
dược chất phải khuếch tán trong màng và từ đó khuếch tán vào môi trường
xung quanh, tốc độ giải phóng dM/dt diễn tả bằng phuofng trình:
dM/dt = ADKAC/i (6)
Trong đó:
A : là diện tích khuếch tán
D : là hệ số khuếch tán
K : là hệ số phân bố của dược chất giữa màng bao và nhân dược chất
1 : là chiều dài khuếch tán (độ dày của lớp màng bao)
AC: là chênh lệch nồng độ hoạt chất giữa hai bề mặt màng.

Để bao màng kiểm soát giải phóng dược chất, thường sử dung các polyme
tan ít hoặc không tan trong nước hoặc dùng một hỗn hợp polyme tan và
không tan trong nước. Khi sử dụng hỗn hợp polyme tan và không tan trong
nước để bao, polyme tan trong nước sẽ tạo thành các vi mao quản, qua đó các
phân tử dược chất sẽ được khuếch tán qua. Các vi mao quản sẽ tạo ra các
kênh có chiều dài hằng định và vì thế duy trì các điều kiện khuếch tán hằng
định. Trong trường hợp này tốc độ giải phóng tuân theo phưofng trình sau:
Tốc độ giải phóng = -Cj) (7)
Trong đó
Cj: là nồng độ dược chất hoà tan trong nhân.
C
2
'. là nồng độ dược chất ở môi trường bao quanh.
A : là nồng độ dược chất trong viên, vói đơn vị là g/ml.
1 : là độ dài kênh khuếch tán (độ dày của lớp màng bao trong trường hợp
lý tưởng).
Các phương pháp thường được sử dụng để bào chế các nhân chứa dược
chất gồm: bao dược chất là các tiểu phân (bột hoặc tinh thể), các hạt, pellet
rồi dập viên, bao viên nén hoặc có thể dùng kỹ thuật bao film hay chế tạo vi
nang. Dược chất được giải phóng thường do kết quả kết hợp của hai quá trình
là: hoà tan và khuếch tán, trong đó sự hoà tan là quá trình quyết định kiểm
soát tốc độ giải phóng. Một số nguyên liệu được sử dụng để tạo cốt, tăng độ
nhớt làm giảm tốc độ khuếch tán như: ethyl cellulose, hydroxypropyl
cellulose, methyl cellulose, gelatin, polyhydroxy methacrylat, polyvinyl
acetat và một số loại sáp béo.
- Hệ màng bao hòa tan
Các hệ hoà tan màng bao có thể được bào chế hoặc bằng cách bao các tiểu
phân hoặc hạt của dược chất bằng các polyme tan chậm vói độ dày màng bao
khác nhau hoặc bằng cách tạo các vi nang. Hệ này, các hạt được bao bằng
các nguyên liệu hoà tan chậm như các polyme, sáp ong, polyethylen glycol,

cellulose
Khi nguyên liệu bao được hoà tan, tất cả các dược chất phía trong sẵn
sàng hoà tan và được giải phóng để được hấp thu. Vì vậy, dược chất giải
phóng có thể được kiểm soát bằng cách điều chỉnh độ dày và độ tan của lớp
màng bao. Độ dày lớp màng bao có thể điều chỉnh từ mức nhỏ hofn 1 mcm
đến 200 mcm bằng cách thay đổi lượng nguyên liệu bao từ 3 đến 30% tổng
khối lượng nhân bao. Các tiểu phân được bao có thể được dập trực tiếp thành
viên hoặc đóng trong nang.
: Dược chất.
: Màng bao hòa tan.
Hình 1.2: Hệ kiểm soát giải phóng bằng màng bao hòa tan
- Hệ màng bao thẩm thấu
Bản chất của hệ loại này là khả năng của dung dịch dược chất phía trong
viên lôi cuốn nước qua màng bán thấm nhờ áp suất thẩm thấu. Viên sẽ hút
dịch vói tốc độ hằng định xác định bỏi tính thấm của màng và bằng áp lực
thẩm thấu của công thức nhân. Vì dung dịch dược chất chỉ được chứa trong
một thể tích giới hạn, nó sẽ được bơm ra khỏi viên hoặc tiểu phân qua lỗ nhỏ
trên lớp bao với tốc độ được kiểm soát phù hợp với thể tích chiếm chỗ của nó.
Tốc độ giải phóng sẽ giảm theo đường parabol xuống đến 0 khi nồng độ
xuống dưới mức bão hoà.
Miệng giải phóng
Hình 1.3: Hệ kiểm soát giải phóng bằng áp suất thẩm thấu
Hình (1.3) biểu thị một viên được bao một lớp màng bán thấm có chứa lỗ
nhỏ, áp suất thẩm thấu có thể được sử dụng làm lực định hướng để tạo ra sự
giải phóng dược chất hằng định, màng sẽ cho nước thấm qua một cách tự do
nhưng không cho các dược chất thấm.
ưu điểm của hệ thẩm thấu là nó chỉ bị ảnh hưởng bởi áp suất thẩm thấu
mà không bị ảnh hưởng bởi môi trường. Tốc độ giải phóng dược chất có thể
được dự đoán một cách chính xác mà không cần xét tói pH đường tiêu hoá.
1.2. Vài nét về tá dược carbopol [7] [13]

1.2,1. Danh pháp
- BP : carbomer
- PhEur: carbomera
- USP : carbomer
- Tên hóa học: carbomer 910, 934,934P, 971P và 974P
- Các cách gọi khác:
+ Acrilamer: acrylic acid polymer
+ Carbopol: carboxyvinyl polmer, carboxy polymethylene, polyacrylic acid.
1.2.2. Khối lượng phân tử
Carbomer là những polyme tổng hợp có phân tử lượng lớn của acid
acrylic liên kết ngang, chứa 56 - 68% nhóm acid carboxylic (- COOH) tính
theo khối lượng khô.
Phân tử lượng của carbomer được ước tính theo lý thuyết khoảng 700 000
- 4 000 000.
1.2.3. Công thức cấu tạo
Carbomer là sản phẩm trùng hợp các đom vị acid acrylic. Chuỗi polyme
tạo liên kết ngang vói allyl sucrose hay allylpentaeiythritol.
H
1
H
1
1
c
ị
k
: = o
H
n
Một đơn vị acid acrylic trong phân tử carbomer
1.2.4. ứng dụng trong bào chế và kỹ thuật

Carbopol hydrat hóa khi có mặt của nước, các nhóm acid carboxylic trong
phân tử có thể phân ly trong môi trường nước. Khi đó điện tích âm trên phần
mạch chính của polyme đẩy nhau gây giãn nở polyme mạnh, sự giãn nở và
tính ưa nước tạo cho nó 3 ứng dụng chính trong bào chế:
- Tác nhân làm tăng độ nhớt
- Tác nhân treo.
- Tác nhân nhũ hóa trong bào chế nhũ tưcỉng D/N, vói mục đích này
carbomer được trung hoà với natri hydroxid và một phần với một amin chuỗi
dài như stearyl amin.
Với vai trò là tác nhân treo hay tác nhân làm tăng độ nhớt, carbomer được
sử dụng chủ yếu ở dạng bào chế lỏng hoặc bán rắn, bao gồm kem, gel, thuốc
mỡ carbomer cũng được dùng trong mỹ phẩm.
Với dạng bào chế viên nén, carbomer được sử dụng làm tá dược dính ướt
hoặc khô và tá dược kiểm soát tốc độ giải phóng. Nồng độ carbomer dùng làm
tá dược dính trong bào chế viên nén là 5 -10%.
Trong quá trình tạo hạt ướt, người ta sử dụng nước hoặc hỗn hợp cồn/
nước. Carbomer trở nên dính khi ở trạng thái ẩm, điều này gây khó khăn khi
tạo khối ẩm, để giảm dính carbomer người ta thêm vào khối ẩm một cation
nào đó, các dung dịch AICI3, CaCl2 ,, NaCl, KCl, MgCl2 thường được sử dụng.
Hiệu quả giảm dính của chất điện giải không chỉ phụ thuộc vào loại chất điện
giải sử dụng mà còn phụ thuộc vào hàm lượng carbomer, và hàm lượng
carbomer tối đa để phối hợp thành công vói hỗn hợp là 55%. Nồng độ tối
thiểu chất điện giải cần để giảm dính tới 0,45 N (Newston) được thể hiện ở
hình 1.4.
Oo
Sỉ
I
4 . 0
3 .0 -
2 .0 -

X
+
o
o
A
Kali Chlorid
Natri Chlorid
Calci Chlorid
M agie Chlorid
Nhôm Chlorid
Ĩ
Hàm lượng carbopol (% KL khô)
Hình 1.4: NĐ tối thiểu các chất điện giải để loại bỏ tính dính của carbopol
1.2.5. Các đặc tính khác:
* Tính acid kiềm; pH = 2,7 - 3,5 với 0,5 % w / V nước phân tán,
pH = 2,5 - 3,0 vói 1% w / V nước phân tán.
* Tỷ trọng: 0,163 g / cm^.
* Điểm chảy: ở 260®c trong vòng 30 phút.
* Hàm lượng ẩm: lượng nước bình thường chiếm tói 2% w/w, hàm lượng
ẩm của carbomer không ảnh hưởng đến hiệu quả của nó tuy nhiên hàm lượng
ẩm tăng sẽ gây khó khăn trong quá trình sử dụng cũng như sự phân tán của
carbopol.
* Khả năng hòa tan: có thể tan được trong nước, và sau khi trung hòa có
thể tan được trong ethanol (95%) và glycerin.
* Độ nhớt: Carbomer phân tán trong nước dưói dạng dung dịch acid keo
có độ nhớt thấp, khi trung hòa dung dịch này ta thu được gel có độ nhớt cao.
Các tác nhân có thể trung hòa các carbomer bao gồm: amino acid, borax, Kali
hydroxid, natri bicarbonat, naùi hydroxid, các amin hữu cơ như: tiiethanolamin.
lauryl và stearyl amin có thể được dùng như là các tác nhân keo hóa trong hệ
không phân cực, Ig carbomer được trung hòa bởi xấp xỉ 4g NaOH.

Dung dịch gel được trung hòa sẽ nhớt hơn ở pH 6 -11, độ nhớt sẽ giảm đi
đáng kể ở pH <3 hoặc >12 hoặc có sự có mặt của các chất điện giải mạnh, gel
sẽ mất đi một cách nhanh chóng dưới ánh sáng tử ngoại tuy nhiên có thể giảm
thiểu bằng cách thêm một chất chống oxy hóa thích hợp.
1.3. PVP và sự tạo phức với carbopol
Carbopol có khả năng tạo phức với tất cả các PVP, trong đó sự tạo phức
giữa carbopol và PVP K90 là nổi bật và có ý nghĩa nhất. Lượng tối đa
carbopol - PVP K32 khô và tinh khiết tạo phức đạt được ở tỷ lệ khối lượng
1:1. Tuy nhiên, nồng độ carbopol lại có mối liên hệ tuyến tính với lượng
carbopol - PVP K90 được tạo phức. Tăng nồng độ carbopol sẽ làm tăng pH
nhưng lại làm tăng khả năng tạo phức của carbopol - PVP K90.
Dịch lọc của phức carbopol - PVP K90 có tỷ trọng biểu kiến thấp nhất và
phổ IR của nó tương tự với phổ của PVP K90 tinh khiết, điều đó chỉ ra rằng
toàn bộ carbopol đã phản ứng vói PVP K90.
Thí nghiệm cho thấy rằng: các đĩa trộn tự nhiên hỗn hợp carbopol - PVP
K90 trương phồng từ từ và đạt tối đa sau 20 - 30 giờ, trong khi đó các đĩa phức
rắn tnlcfng phồng nhanh và đạt tối đa trong vòng 20 giờ. Độ dính cũng có liên
hệ trực tiếp tói hàm lượng carbopol, tuy nhiên độ dính của phức rắn carbopol -
PVP K90 thấp hơn so vói hỗn hợp bột trộn tự nhiên của các polyme tinh khiết.
1.4. Vài nét về glyceryl trinitrat và các dạng bào chế
1.4.1. Vài nét về glyceryl trìnỉtrat [2] [12]
Công thức cấu tạo
* Công thức phân tử : C3 H5N 3 O9 .
* Khối lượng phân tử : 227,09.
* Tên khoa học : 1,2,3 - Propanetriol trinitrat.
Glyceryl trinitrat.
Tính chất lý hóa
Dạng dầu lỏng màu vàng nhạt, vị ngọt. Phát nổ nhanh khi bị làm nóng
hay va chạm mạnh. Kết tinh dưới 2 dạng: dạng không bền và dạng ổn định.
Bắt đầu bị phân huỷ ở 50 - 60°c, bay hoi đáng kể ở 100°c, tách Nitro dạng hoi

Vàngởl35°c, nổở218«c.
Áp suất hơi ở 20°c là 0,00026 mm Hg, ở 93°c là 0,31 mm Hg.
Ig glyceryl trinitrat hoà tan được trong 800 ml nước, 4g ethanol, 18g
methanol, 120g carbon disulfid. Trộn lẫn được vối ether, aceton, acid acetic
băng, ethyl acetat, benzen, nitrobenzene,pyridin, chloroform, ethylene bromid,
dichloroethylen. it tan trong ether dầu hoả, vaselin vàng lỏng, glycerol.
Đặc điểm dược động học
Glyceryl trinitrat ít có hiệu lực khi uống do bị thuỷ phân ở dạ dày và bị
giáng hóa mạnh khi qua gan, khi ngậm dưói lưỡi, thuốc được hấp thu nhanh
chóng và hoàn toàn, các chuyển hóa của thuốc trong huyết tương và trong
hồng cầu không nhiều nên cho phép thuốc vào được trong các tế bào cơ trơn
thành mạch và làm giãn mạch.
Thuốc bắt đầu có trong huyết tương sau 30 giây, đạt mức tối đa sau 2
phút, thòi gian bán huỷ huyết tương là 3 - 4 phút. Như vậy tác dụng của
glyceryl trinitrat ngắn, bắt đầu sau 0,5 - 2 phút, kéo dài 30 phút.
Chất chuyển hóa là glyceryl dinitrat có tác dụng giãn mạch kém 10 lần
chất mẹ.
Tác dụng dược lý
Thuốc tác động chủ yếu trên hệ tĩnh mạch, vói liều cao làm giãn các động
mạch và tiểu động mạch do đó làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh.
Liều cao làm giảm huyết áp nhất là huyết áp tâm thu, tuy không nhiều
nhưng có thể gây phản xạ giao cảm làm mạch hoi nhanh và tăng sức co bóp cơ
tim. Ngoài ra còn có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu.
Trong suy vành, giảm cả tiền gánh và hậu gánh sẽ làm giảm công và mức
tiêu thụ oxygen của cơ tim, cung và cầu về oxygen của cơ tim được cân bằng
sẽ nhanh chóng cắt cơn đau thắt ngực.
Thuốc cũng làm giãn các động mach vành, làm mất co thắt mạch, dùng
lâu dài còn có tác dụng phân bố lại máu có led cho các vùng dưới nội tâm mạc
và làm phát triển tuần hoàn bàng hệ.
Trong suy tim, glyceryl trinitrat làm giảm áp lực thất phải và áp lực tuần

hoàn phổi như vậy làm giảm các dấu hiệu ứ máu, với liều thích hợp làm giảm
hậu gánh tạo điều kiện cho tim tống máu tốt hofn, tăng thể tích tâm thu và
cung lượng tim.
Tác dụng không mong muốn
- Giãn mạch ngoại vi làm da bừng đỏ nhất là ở ngực và mặt, giãn các
mạch trong mắt dễ gây tăng tiết dịch và làm tăng nhãn áp, giãn các mạch
trong não có thể gây tăng áp lực nội sọ và làm đau đầu.
- Hạ huyết áp thế đứng, choáng váng, chóng mặt hay xảy ra khi dùng
thuốc cho những người bệnh có huyết áp đã thấp, ngưòi cao tuổi.
- Có thể nổi ban, viêm da tróc vảy, rối loạn tiêu hóa.
- Vcfí liều cao hơn liều điều trị có thể có Hemoglobin máu do thuốc oxy
hóa của huyết cầu tố thành làm cho huyết cầu tố không vận chuyển
được oxy.
Chỉ định
- Phòng và điều trị cơn đau thắt ngực
- Điều trị suy tim sung huyết (phối hợp với các thuốc khác)
- Trong nhồi máu cơ tim cấp (chỉ định này gần đây đang được cân nhắc)
Chống chỉ định
- Huyết áp thấp, trụy tim mạch.
- Thiếu máu nặng.
- Tăng áp lực nội sọ do chấn thưoỉng đầu hoặc xuất huyết não.
- Nhồi máu cơ tim thất phải.
- Hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.
- Viêm màng ngoài tim co thắt.
- Dị ứng với các nitrat hữu cơ.
- Glocom góc đóng.
Thận trọng
- Hạ huyết áp thế đứng và đau đầu ở một số bệnh nhân.
- Khi dùng liều cao không nên dừng đột ngột
- Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan, suy thận nặng, cường

tuyến giáp, suy dinh dưỡng. Phải bỏ miếng thuốc dán trước đi khi đánh sốc
điện tim.
Tương tác thuốc
- Dùng rượu đồng thòi vói glyceryl trinitrat có thể gây nên hạ huyết áp
nghiêm trọng.
- Những thuốc chống tăng huyết áp, giãn mạch, lợi tiểu đều có thể làm
tăng tác dụng hạ huyết áp do glyceryl trinitrat gây nên, đặc biệt ở ngưòi cao
tuổi.
Liều lượng, cách dùng:
* Điều trị cắt C0 fn đau thắt ngực:
- Ngậm dưới lưỡi 1 viên glyceryl trinitrat 0,5 mg, cứ sau 5 phút lại ngậm
một viên cho đến hết cơn đau, tối đa không quá 3 lần.
- Dạng khí dung xịt lưỡi, mỗi lần xịt 0,4 mg, xịt 1 - 2 lần vào dưới lưõi
ngậm, không hít.
* Phòng cơn đau thắt ngực;
- Dùng dạng thuốc giải phóng chậm 2,5 - 6,5 mg, 2 viên / ngày.
- Miếng dán ở da ngực trái 5 - 10 mg hoặc bôi thuốc mỡ 2% ở da vùng
ngực, đùi hoặc lưng, liều dùng do thầy thuốc chỉ định.
* Điều tn suy tim sung huyết: phối hợp vói các thuốc khác:
- Trong phù phổi cấp tính nên dùng viên ngậm dưới lưỡi hoặc thuốc xịt
để có tác dụng nhanh.
- Trong suy tim mạn tính nên dùng dạng thuốc giải phóng chậm 2,5 - 6,5
mg, 2 viên / ngày.
* Điều trị nhồi máu cơ tim cấp: hiện nay nên thận trọng và cần có chỉ
định cụ thể đối vói từng trường hợp.
1.4.2. Một số dạng bào chếglyceryl trìnỉtrat [12]
- Dạng thuốc giải phóng kéo dài:
+ Lenitral 2,5 mg, viên nang chứa vi hạt - Tedis (Pháp).
+ Nitro Mack Retard, viên nang phóng thích chậm - Zueilig.
+ Nitromint 2,6 mg, viên nén - EGIS (Hungary).

Dạng phun:
+ Nitrolingual phun 0,4 mgAần, lọ 12 và 14 g.
Dạng tiêm:
+ Lenitral Inj 3mg và 15 mg - Tedis.
Dạng miếng thuốc dán vào da:
+ Nitroderm TTS - Novartis (Mỹ)