Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tràn dịch màng phổi do lao và tính kháng thuốc của Mycobacterium tuberculosis ở bệnh nhân có xét nghiệm HIV (+), 2010

1

đặt vấn đề
Bệnh lao đã có từ rất lâu (trớc Công nguyên) ở ấn Độ, Ai
Cập, Hy Lạp và các nớc vùng Trung á. Nhng lúc đó ngời ta cha
hiểu hết về bệnh lao và còn nhầm lẫn với một số bệnh khác.
Năm 1882 khi Robert Koch tìm ra nguyên nhân gây bệnh lao
là do vi khuẩn lao, gọi là Bacillus Koch (BK), từ đó đã mở ra
một kỷ nguyên mới về chẩn đoán, phòng và điều trị bệnh
lao. Sự ra đời của hàng loạt các thuốc chống lao, cùng với sự
phát triển không ngừng của khoa học y học, bệnh lao đã giảm
một cách đáng kể. Chính vì vậy, hơn hai thâp kỷ qua (1962
- 1986) tại các hội nghị chống lao quốc tế ngời ta lạc quan
tuyên bố có thể thanh toán đợc bệnh lao [44], [57]. Nhng thực
tế bệnh lao không giảm mà còn có xu hớng gia tăng không
chỉ ở các nớc chậm phát triển mà còn ở cả các nớc công nghiệp
phát triển. Tháng 4/1993 Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) báo
động sự quay trở lại của bệnh lao và tuyên bố bệnh lao là
khẩn cấp toàn cầu. Sự quay trở lại có nhiều nguyên nhân
khác nhau nhng trong đó có vai trò lớn của đại dịch HIV/AIDS
[44], [57].
Dịch HIV/AIDS tuy mới xuất hiện từ những năm 70 - 80
của thế kỷ XX nhng đã phát triển thành thảm hoạ toàn cầu,
một đại dịch nguy hiểm nó không ngừng phát triển kể cả về
không gian và thời gian. Thời kỳ đầu chủ yếu phát triển ở các
nớc Tây Âu, Bắc Mỹ, Châu úc sau đó lan tràn ở các nớc
đang phát triển đặc biệt các nớc Châu Phi, hiện nay xu hớng lan tràn sang vùng Châu á nhất là Nam á và Đông Nam á


2
[25], [45]. Lao và HIV/AIDS là Đôi bạn song hành chúng tác

động lẫn nhau phá huỷ hệ thống miễn dịch trong cơ thể
theo cấp số nhân, là bệnh nhiễm trùng nguy hiểm, nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu ở những ngời nhiễm HIV/AIDS
[45]. Khi đồng nhiễm lao và HIV, số ngời chuyển thành bệnh
lao cao gấp khoảng 30-50 lần so với ngời không nhiễm
HIV/AIDS [45], [68].
Tràn dịch màng phổi (TDMP) do lao là một thể lao
ngoài phổi rất hay gặp, theo L. Parer, A Lowel và S. Jewel
(1975 - 1977) lao màng phổi ở Mỹ chiếm 1/5 các trờng hợp
lao ngoài phổi [51].
Hiện nay chúng ta đang ở thập kỷ của bệnh dịch
HIV/AIDS ngày càng gia tăng. Theo Armbruster và CS. (1991)
tỷ lệ TDMP do lao chiếm 7,3% ở bệnh nhân AIDS bị lao [88].
Nguyễn Duy Linh (1998) nhận định về tình hình Lao và
HIV/AIDS ở Việt Nam trong năm 1998 có chiều hớng gia tăng
mạnh đa tổng số bệnh nhân lao HIV lên 963 trờng hợp, đa số
mắc lao nặng và tử vong nhanh. Tỷ lệ TDMP do lao chiếm
54,5% trong tổng số lao ngoài phổi [36].
TDMP do lao ở ngời nhiễm HIV/AIDS có những đặc
điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác so với những ngời
không nhiễm HIV/AIDS, việc chẩn đoán và điều trị cũng nh
quản lý hiện nay còn gặp nhiều khó khăn, đặc biệt tại cộng
đồng dân c, nơi đây còn quá thiếu về phơng tiện cũng
nh kỹ thuật cao trong chẩn đoán bệnh. Mặt khác đại dịch
HIV/AIDS còn gây ra sự bùng nổ của bệnh lao kháng đa


3
thuốc ở nhóm bệnh nhân lao có xét nghiệm HIV(+), nguyên
nhân này càng làm cho tình trạng lao kháng đa thuốc tăng

cao. Tại Mỹ và châu Âu sự bùng nổ của vi khuẩn lao kháng
đa thuốc ở những bệnh nhân nhiễm HIV đã trở thành khẩn
cấp. Các chuyên gia y học đã cảnh báo nếu không giải quyết
đợc vấn đề kháng thuốc của vi khuẩn lao thì nguy cơ bệnh
lao sẽ quay trở lại nh thời kỳ cha có thuốc chống lao [59].
Chính vì vậy mà TCYTTG và Hiệp hội chống lao và bệnh
phổi quốc tế (IUATLD) đã đề ra dự án giám sát và nghiên cứu
vấn đề kháng thuốc của vi khuẩn lao trên toàn cầu [156].
Việt Nam là một trong các nớc có tỷ lệ vi khuẩn lao kháng
thuốc khá cao, năm 1996, tỷ lệ kháng thuốc ban đầu chung
trong toàn quốc là 32,5% [157]. Nghiên cứu tại Viện Lao và
bệnh phổi tỷ lệ kháng thuốc ban đầu từ 39,67% [40] tới
43,3% [16]. Nghiên cứu tại trung tâm lao Phạm Ngọc Thạch
thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ kháng thuốc ban đầu là 40,2%.
Tại Hải Phòng năm (2002) Hà Thị Lan cho kết quả kháng
thuốc chung của lao phổi mới là 29,6% và lao phổi mới/HIV(+)
gần giống với nhóm bệnh nhân lao/HIV(-) nhng kháng với RMP
(12,5%) và kháng đa thuốc (12,4%) cao hơn rất nhiều so với
nhóm bệnh nhân lao/HIV(-) [35].
Nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
tình hình kháng thuốc của vi khuẩn lao ở những bệnh
nhân TDMP do lao đồng nhiễm

HIV/AIDS là hết sức cần

thiết. Nó đóng góp vai trò hết sức quan trọng trong chẩn
đoán cũng nh có chỉ định đúng lúc, và thích hợp trong
điều trị, góp phần kéo dài thêm tuổi thọ của bệnh nhân và

4
phòng sự lan tràn của bệnh lao, cũng nh lan tràn nguồn vi
khuẩn lao kháng thuốc. ở Việt Nam vấn đề này còn ít đợc
các tác giả đề cập tới. Đặc biệt tại Hải Phòng nơi thuộc nhóm
đầu của các tỉnh thành phố về tốc độ phát triển và sự gia
tăng của đại dịch HIV/AIDS, cũng cha có công trình nào đi
sâu nghiên cứu về lâm sàng, cận lâm sàng và tình hình
kháng thuốc của vi khuẩn lao ở nhóm bệnh nhân TDMP do
lao đồng nhiễm HIV/AIDS. Vì vậy, tôi tiến hành nghiên cứu
đề tài này nhằm mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng TDMP do

lao /HIV(+) tại Hải

Phòng.
2. So sánh kết quả xét nghiệm vi sinh (soi trực
tiếp, nuôi cấy MGIT, PCR) dịch màng phổi ở
bệnh

nhân

tràn

dịch

màng

phổi

do

lao/HIV(+).
3. Nghiên

cứu

tình

Mycobacterium

hình

kháng

tuberculosis

ở

TDMP do lao/HIV(+) tại Hải Phòng

thuốc
bệnh

của
nhân


5

Ch¬ng 1
Tæng quan tµi liÖu
1.1. Nghiªn cøu vÒ t×nh h×nh TDMP do lao

1.1.1. Giải phẫu màng phổi.
Màng phổi được coi như là một khoang ảo, giới hạn bởi
hai lá trượt trên nhau, lá thành lát mặt trong lồng ngực, lá
tạng bao bọc phổi và ăn sâu vào trong các lõm, ngăn các thùy
khác nhau và hình thành các khe.
Hai lá màng phổi tiếp xúc với nhau ở rốn phổi và tạo
thành một túi khép kín, gọi là túi màng phổi. Diện tích của
màng phổi bao bọc mỗi bên phổi khoảng 1m2.
Màng phổi thành được nuôi bởi các nhánh động mạch
tách ra từ các động mạch gian sườn, động mạch vú trong và
động mạch hoành thuộc hệ thống đại tuần hoàn. Máu trở vê
tim theo đường tĩnh mạch gian sườn, mạng lưới bạch mạch
của màng phổi thành đổ vê các hạch bạch huyết của trung
thất dưới qua hạch trung gian là chuỗi hạch vú trong. Màng
phổi thành có nhiêu sợi thần kinh cảm giác tách ra từ các dây
thần kinh gian sườn.
Màng phổi tạng được nuôi bởi các mao mạch của động
mạch phổi, thuộc hệ thống tiểu tuần hoàn. Máu vê tim bằng
đường tĩnh mạch phổi, bạch mạch của màng phổi tạng đổ vê
các hạch vùng rốn phổi qua các hạch trung gian là hạch liên
sườn. Màng phổi tạng không có các sợi thần kinh cảm giác.
1.1.2. Sinh lý màng phổi


6
Trong túi màng phổi bình thường có vài minilit dịch tự

do, trong dịch chứa khoảng 20 gam protein/ 1lít. Chiêu dầy
của lớp dịch trung bình khoảng 20 micron.
Áp lực trung bình trong túi màng phổi khoảng – 5cm
H20 nhưng không đêu trong túi màng phổi. Áp lực âm nhiêu ở
đỉnh hơn ở đáy, chênh lệch khoảng 0,2cm H 20/ 1cm chiêu cao.
Động lực học của DMP.
Năm 1896 Starling phát biểu định luật vận chuyển của dịch
trong cơ thể.
Năm 1963 Laudis và Papeheiner đã bổ xung vào định
luật trên trong nghiên cứu DMP.
Áp lực vận chuyển dịch = k [(HPC – Hpif) – (Cope –
Copit)]
Trong đó: k là hệ số lọc tính bằng ml/giây/cm2 /cm H20
HPC: áp lực thủy tĩnh trung bình trong mao mạch, tính
bằng cm H20
Hpif: áp lực thủy tĩnh trung bình quanh mao mạch, tính
bằng cm H20 (ở đây là áp lực trung bình trong khoang màng
phổi).
Copit: áp lực thẩm thấu keo quanh mao mạch tính bằng
cm H20 (ở đây là áp lực thẩm thấu keo của DMP).
Cope: áp lực thẩm thấu keo trong huyết tương tính
bằng cm H20.
Như vậy áp lực vận chuyển dịch ở lá thành lµ:
Áp lực vận chuyển dịch = [(30- -5) – (32- 6)] = 9 cm H 20
Áp lực vận chuyển dịch ở lá tạng là: [(11- -5) – (32- 6)] =
-10cm H20


7
Như vậy trong điêu kiện sinh lý, dịch thấm ra từ đầu mút

mao mạch màng phổi thành ®æ vào khoang màng phổi và
hấp thu ở mao mạch màng phổi tạng. Ở người bình thường
tiết dịch và hấp thu dịch ở khoang màng phổi tuân theo
phương trình Starling. Sự kiểm soát dịch, các prôtein và các
hạt trong khoang màng phổi chủ yếu do màng phổi thành nhờ
có mạng bạch huyết lưu thông thẳng tới khoang màng phổi.
Khi màng phổi có một lượng dịch quá nhiêu thì đó là tràn dịch
màng phổi (Boutin C 1993) [167].
1.1.3. Sinh bệnh học bệnh lao.
1.1.3.1. Các sự cố chủ yếu trong đáp ứng miễn dịch tế bào
đối với nhiễm trùng lao.
Vi khuÈn lao vào phế nang, do lây truyên qua đường hô
hấp là chủ yếu, bị đại thực bào phế nang (alveolar
macrophage) nuốt, rồi di chuyển vào hạch bạch huyết trung
thất. Cremin B.J; Jamieson D.H. [99] trình bày tương tác giữa
vi khuẩn lao và đại thực bào phế nang diễn ra theo 3 bước :
1- Kết dính vi khuẩn lao vào ®ại thực bào.
2- Vi khuẩn lao kết dính đi vào đại thực bào nhờ gắn
với cảm thụ đặc hiệu ở bê mặt đại thực bào mà quan trọng
nhất là týp cảm thụ bổ thể CR3.
Chính việc gắn bổ thể vào bê mặt của vi khuẩn lao
được coi như là chiếc chìa khoá đã cho đúng vào ổ khoá. Do
đó vi khuẩn đã nhờ CR3 đÓ đột nhập vào đại thực bào phế
nang một cách an toàn.
3- Vi khuẩn lao nội bào và phát triển.


8
Quá trình này được Bùi Xuân Tám,1996 [67] mô tả như
sau: sau khi vào được đại thực bào phế nang, vi khuÈn lao có

một khả năng tồn tại lâu và phát triển trong đại thực bào. BK trú
ngụ trong phagosom chống lại sự kết dính với lysosom độc tính
và cản trở sự chuyển đổi từ phagosom thành phagolysosom.
1.1.3.2. Những vấn đề cơ bản trong bệnh sinh của lao.
Đến nay sinh bệnh học bệnh lao vẫn còn là một vấn đê
mà y học chưa biết hết một cách đầy đủ. Ngày nay người ta
công nhận bệnh lao có 2 thời kỳ: lao tiên phát và lao hậu tiên
phát.
Lao tiên phát (còn gọi là lao sơ nhiễm) là lao do BK xâm
nhập lần đầu tiên vào cơ thể khi chưa có tăng cảm và chưa có
miễn dịch đối với bệnh lao.
Trong 24 giờ đầu tại tổn thương có nhiêu bạch cầu đa
nhân trung tính tập trung, các tế bào này có khả năng thâu
thực, nhưng không tiêu diệt được vi khuẩn lao, song ngày thứ
hai các bạch cầu đa nhân trung tính được thay thế bởi các đại
thực bào (macrophage). Đại thực bào có thể thôn tính và diệt
một số vi khuẩn lao, nhưng một số có thể tồn tại sinh sản
ngay trong đại thực bào. Các đại thực bào ở phế nang sau khi
nuốt vi khuÈn lao di chuyển vào các hạch bạch huyết trung
thất theo đường bạch huyết. Các tế bào bán liên và khổng lồ
được hình thành.


9

Các nang lao tiến
triển chậm, bệnh
nhân thải vi
khuẩn lao. Bệnh
nhân chết nếu

không đợc điều

Hình 1.1. Tiến triển của bệnh lao từ sơ nhiễm nếu
không đợc điều trị
Sau khoang 15 ờn 30 ngay vựng trung tõm va tụn
thng hoai t thanh mụt khụi mõu vang nhat nhuyn hoa goi
la chõt bó õu, cuụi cựng cac tờ bao x xuõt hiờn vựng
ngoai tụn thng va nang lao c hinh thanh.
Vi khuõn lao sinh san trong ai thc bao rụi lan tran
theo ng mau gõy nờn cac huyờt lao nh di cn tac tụ
chc ma Pa02 cao. Sau ú cú 2 s kiờn xõy ra:


10
a) Hình thành phức hợp sơ nhiễm: gồm một nốt loét sơ
nhiễm (săng sơ nhiễm) và các hạch trung thất (rốn phổi) cùng
bên sưng to.
b) Xuất hiện tăng cảm tuberculin: tổn thương tiên phát
bị hoại tử bã đậu (đặc lại). Lúc này đại đa số vi khuẩn lao bị
tiêu hủy. Cuối cùng săng và hạch sơ nhiễm khỏi do fibroblast
xâm nhập hyalin hóa dần dần rồi vôi hóa. Săng và hạch vôi hóa
gọi là phức hệ Ghon. Đây là cách bảo vệ mô bệnh học quan
trọng nhất đối với BK. Các huyệt lao di căn ở đỉnh phổi vôi hóa
gọi là huyệt Simon.
Sau test tuberculine (+), BK vẫn tồn tại nhưng không hoạt
động gọi là BK ngủ ở các hạch vôi hóa, huyệt lao nhỏ di căn ở
đỉnh phổi, xương, màng não [65].
1.1.3.3. Cơ chế lao hậu tiên phát.
Lao hậu tiên phát (lao sau sơ nhiễm) là tổn thương lao
ở cơ thể đã có dị ứng với lao, nghĩa là đã có phản ứng tăng

mẫn cảm muộn, thường gặp ở người trưởng thành. Tổn
thương lao chủ yếu ở phổi hoặc ngoài phổi. Rất nhiêu yếu tố
nguy cơ để lao tiến triển như tình trạng kinh tế nghèo đói,
mức sống thấp, tuổi, yếu tố dịch tễ, yếu tố gia đình, di truyên,
các bệnh phối hợp, nhiễm HIV/AIDS…
- Tái hoạt động nội tại: vi khuÈn ngủ nhưng vẫn sống ở
các tổn thương lao sơ nhiễm cũ đã vôi hóa hoặc ở các tổn
thương lao di căn phổi hoặc xương khớp…do vi khuÈn lan tràn
theo đường máu sớm từ thời kỳ lao sơ nhiễm nay thức tỉnh


11
hoạt động trở lại khi miễn dịch tế bào chống lao của cơ thể
giảm.
- Tái nhiễm ngoại sinh: bệnh nhân bị lao sơ nhiễm đã ổn
định và đã khỏi, bây giờ bị lây vi khuÈn lao mới và gây tổn
thương lao phổi. Trong lao phổi hay gặp thùy đỉnh và các thùy
sau. Trong lao sau sơ nhiễm vi khuÈn lan tràn chủ yếu theo
đường máu, đường bạch huyết, đường phế quản và tiếp cận
[2].
1.1.4. Sinh lý bệnh của TDMP
Turiaf J và CS (1975) có nói đến 4 cơ chế của TDMP, các
cơ chế này có thể riêng lẻ hoặc phối hợp [170]:
- Áp lực thủy tĩnh tăng lên.
- Hệ số thấm tăng.
- Lực hấp thu thẩm thấu giảm.
- Giảm hoặc mất sự hấp thu bạch huyết.
Theo Boggs DS và CS (1995) cho thấy, mặc dù có những
sự giống nhau ở bê mặt của màng phổi thành và màng phổi
tạng nhưng chúng có sự khác biệt lớn vê giải phẫu giữa màng

phổi thành và màng phổi tạng. Mạng lưới bạch huyết của hai
màng phổi cũng khác nhau.
Đặc biệt trong bệnh sinh của TDMP thì được bàn riêng vê
tràn dịch thấm và xuất tiết. TDMP xuất tiết hiện nay ở Mỹ chủ
yếu là do nhiễm khuẩn, ác tính, nghẽn mạch phổi. Các tác giả
thấy rằng nguyên nhân gây nên dịch tiết khi TDMP dai dẳng
và tái diễn nhiêu lần [90].
1.1.5. C¬ chÕ bÖnh sinh cña TDMP do lao


12
TDMP thanh tơ do lao đã đợc Laennec mô tả kỹ từ rất
lâu. Thời đó TDMP thanh tơ tiên phát vẫn đợc coi là một
bệnh do nhiễm lạnh. Năm 1887 Landouzy là ngời đầu tiên
tìm thấy vi khuẩn lao (BK) trong DMP [51].
Theo Turiaf J. và CS. (1975) TDMP do lao là hậu quả của vi
khuẩn lao đi tới khoang màng phổi, giả thuyết này dựa vào
việc cấy dịch màng phổi ngời ta thấy 80% có vi khuẩn lao.Từ
đó ngời ta cho rằng TDMP do lao là lao ở màng phổi mà vi
khuẩn lao đi tới bằng đờng máu hoặc đờng bạch huyết [170].
Giả thuyết thứ 2 coi TDMP thanh tơ do lao là sự đáp ứng
dị ứng quá mạnh của màng phổi ở một bệnh nhân trớc đó
đã mẫn cảm với vi khuẩn lao, cơ chế này do Ranke đề xuất.
Loddenbemper R., Boutin C. (1993) cho rằng: TDMP có thể
phát triển ở bệnh nhân lao kê và thờng là hai bên và cũng có
thể do lao xơng sờn lan tới màng phổi [126]. Baud D và CS.
cho rằng TDMP do lao bắt nguồn từ sự xung đột miễn dịch
giữa Tuberculine (protein của vi khuẩn lao) với các bạch cầu
Lymphô T mẫn cảm, nh vậy sự sản sinh ra các Lymphôkin đã
làm biến đổi tính thấm của các mạch máu màng phổi và

làm biến đổi sự hoạt hoá của các tế bào đơn nhân, thực
bào và các nguyên bào sợi của màng phổi [166].
Shuller D. (1995) phân tích TDMP xuất tiết, xuất hiện
khi mạch máu hoặc màng của màng phổi bình thờng bị
tổn thơng hoặc dập vi, do đó làm tăng tính thấm của mao
mạch hoặc làm giảm dẫn lu bạch huyết [150].
1.1.6. Nghiên cứu về lâm sàng TDMP do lao
Bệnh cảnh lâm sàng TDMP do lao đợc nghiên cứu từ rất
lâu khi các phơng tiện chẩn đoán còn thô sơ. Auenbrugger


13
(1761) và Corvisart (đầu thế kỷ XIX) đã dùng phơng pháp gõ
lồng ngực để chẩn đoán TDMP. Laennec (1891) đã áp dụng
phơng pháp nghe để xác định các âm thanh trong lồng
ngực, trong đó có dấu hiệu của TDMP. Sau đó Damoiseau đã
bổ xung các triệu chứng lâm sàng của TDMP [43]. Heimer. D
và Steven. MS. (1965) đã mô tả tỉ mỉ cách khám lâm sàng
TDMP bằng phơng pháp: nhìn, sờ, gõ, nghe, xác định mức
độ TDMP và đánh giá tiến triển của bệnh [116].
Mặc dù các dấu hiệu lâm sàng của TDMP do lao đã đợc
nghiên cứu từ lâu, hơn nữa hiện nay trên thế giới đã và đang
áp dụng các phơng pháp hiện đại có giá trị cao trong chẩn
đoán TDMP do lao nh: kỹ thuật ELISA, PCR test, ADA, cấy
MGIT, cấy Bactec, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính nhng những
công trình nghiên cứu về lâm sàng TDMP do lao vẫn mang
tính cập nhật với các công trình của Epstein D.M (1987) [106],
Lee C.J.(1989) [125], Chan CH.(1991) [96], Follador EC. (1990)
[110], Suzuki H. (1993) [153], Baud D. (1995) [166].
Theo sự tiến bộ của các biện pháp phòng và điều trị

lao có hiệu quả thì bức tranh về lâm sàng của TDMP do lao
cũng có nhiều thay đổi.
1.1.6.1. Lứa tuổi mắc bệnh
Trong những năm gần đây, lứa tuổi mắc TDMP do lao
có sự thay đổi rõ rệt. Theo nghiên cứu của Israel - Asselain
R. và CS. (1980) lứa tuổi mắc bệnh hầu hết gặp từ 17 - 25
tuổi. Còn hiện nay, các công trình nghiên cứu đều thấy xu
hớng mắc TDMP do lao lứa tuổi trên 40 chiếm đa số. Epstein
(1987) nhận xét là tuổi trung bình của TDMP do lao 56 và
hay gặp ở các bệnh nhân già, có tổn thơng nhu mô thì


14
hay xuất hiện dịch trong khoang màng phổi [106]. Đặc biệt
số bệnh nhân trên 60 tuổi cũng mắc nhiều hơn. Theo Dutt
A.K. và CS. (1992) lứa tuổi trung bình là 62,6 và Chan C.H.
(1991) cho thấy 62% bệnh nhân TDMP do lao có độ tuổi
trên 70 [96], [104].
ở Việt nam qua các nghiên cứu đều thấy TDMP do lao
mắc nhiều ở lứa tuổi dới 40 tuổi [31], [48], [50], [63].
1.1.6.2. Các triệu chứng lâm sàng
Theo Horne. N (1986) thì có 16 triệu chứng và dấu hiệu
của lao hô hấp nh: suy nhợc, sốt, ho, khạc đờm, đau ngực, khó
thở và TDMP là một biến chứng chủ yếu của lao hô hấp
[118]. Hầu hết các công trình nghiên cứu trong và ngoài nớc
đều cho nhận xét : biểu hiện của TDMP do lao có các triệu
chứng thờng gặp là : ho, sốt, đau ngực, khó thở, suy nhợc, gầy
sút cân [27], [48], [63].
Charoenratanakul S.và CS. (1993) thấy các triệu chứng
xuất hiện và tồn tại từ 3 ngày đến 2 tháng: đau ngực 73%,

khó thở 67%, sốt 87%, ho 80% sút cân 60%, mệt mai 47%
[97].
Nguyễn Đình Kim và CS. (1991) khi nghiên cứu 356
bệnh nhân TDMP do lao thấy : sốt 81%, đau ngực 85,4%,
khó thở 81% [31].
Triệu chứng sốt: Johnston R.F. và Green R.A. (1983)
nhận thấy sốt cao trong TDMP do lao có liên quan đến sự
tích luỹ dịch nhanh chóng trong khoang màng phổi [122].
Theo Crofton J. và CS. (1992) sốt trong TDMP do lao có thể do
phản ứng, mức độ sốt có thể cao hoặc nhẹ, có thể kéo dài


15
[100]. Nakamuza E. và Haga T. (1990) đã phân chia sốt
thành ba mức độ: từ 3701C - 3709C, 380C đến 390C và trên
390C. Các tác giả nhận thấy: tỷ lệ sốt trong TDMP do lao là
75,6%, trong đó sốt cao chiếm 9,3% còn chủ yếu là sốt nhẹ
và vừa chiếm 66,3% [133]. Đa số các nghiên cứu đều thấy
triệu chứng sốt trong TDMP do lao chiếm tỷ lệ cao nh
Follador E.C. và CS. (1991): 93,2% và Suzuki H.(1993) thấy
100% có sốt ở nhiều mức độ [110], [153]. Theo Trần Văn Sáu
(1996) cũng cho tỷ lệ sốt trong TDMP do lao 93,3% [63].
Triệu chứng ho: Theo Seaton A. và CS. (1989) do dịch
màng phổi kích thích màng phổi, vòm hoành gây ho, do
vậy triệu chứng ho trong TDMP do lao chủ yếu là ho khan và
không kéo dài, ho tăng lên khi bệnh nhân thay đổi t thế, có
thể ho ra đờm hoặc máu nếu có tổn thơng nhu mô phổi kèm
theo [148].
Nakamuza E. và CS. (1990) thấy có 72% bệnh nhân ho
trong đó 48,5% ho có đờm [133]. Suzuki H. và CS. (1993)

nhận thấy 64,2% có ho trong đó 35,7% ho có đờm [153].
Triệu chứng đau ngực:
Tần xuất xuất hiện triệu chứng đau ngực trong TDMP
do lao khác nhau theo các nghiên cứu, Nakamuza. E và CS.
(1990) thấy có 57,5% trong số 273 bệnh nhân TDMP do lao
có triệu chứng này [133]. Suzuki H. và CS. (1993) thấy có 50%
bệnh nhân bị đau ngực [153]. Nhng theo nghiên cứu của
Follador E.C. và CS. (1991) tỷ lệ bệnh nhân đau ngực trong
TDMP do lao rất cao chiếm 93,2% [110]. Theo Trần Văn Sáu


16
(1996) thì 100% bệnh nhân TDMP do lao có đau ngực
[63].
Triệu chứng và mức độ khó thở: trong TDMP do lao
không những phụ thuộc vào lợng dịch trong khoang màng
phổi mà phụ thuộc vào sự phát triển của dịch màng phổi.
Theo Seaton A. và CS. (1989) nếu dịch màng phổi đợc tích
luỹ nhanh chóng trong khoang màng phổi sẽ gây khó thở cấp
cho bệnh nhân, nếu dịch màng phổi trên 2 lít sẽ gây khó thở
nhiều. Tuy nhiên nếu dịch màng phổi đợc tích luỹ từ từ, do
bệnh nhân đã đợc thích nghi, nên dù dịch màng phổi có nhiều
bệnh nhân cũng chỉ khó thở nhẹ [148]. Nguyễn Đình Kim và
CS. (1991) nhận thấy trờng hợp dịch màng phổi nhiều làm
trung thất và tim bị đẩy sang bên đối diện bệnh nhân khó
thở nhiều tình trạng suy hô hấp cấp thở nhanh nông, vã mồ hôi
[31]. Qua một số công trình nghiên cứu tỷ lệ khó thở trong
TDMP do lao chiếm khoảng 80 - 90% [31], [63]. Miyamoto J.
và CS. (1992) nhận xét: ở các bệnh nhân có tuổi thờng khó
thở nhiều và khạc đờm, do ở những bệnh nhân này hay có

tổn thơng nhu mô phổi phối hợp [130].
Tiến triển của TDMP do lao: nhiều tác giả cho rằng
dịch màng phổi thờng đợc màng phổi hấp thu sau 3 tuần,
nhng cũng có thể kéo dài nhiều tháng. Theo Bùi Xuân Tám
tiến triển của TDMP phụ thuộc vào nguyên nhân gây tràn
dịch và mức độ nặng nhẹ của TDMP. Bệnh có thể trở thành
mạn tính, dịch tồn tại trên 2 tháng, gặp trong TDMP do lao
[66].
1.1.7. Nghiên cứu về cận lâm sàng của TDMP do lao
1.1.7.1. Nghiên cứu về Xquang thờng quy


17
Có nhiều phơng pháp chụp Xquang để chẩn đoán
TDMP. Chụp film phổi thẳng nghiêng kết hợp với chiếu phổi
ta sẽ thấy hình ảnh của TDMP và nếu tràn dịch mức độ nhiều
thì tim, trung thất, khí quản bị đẩy sang bên đối diện.
Mức độ TDMP trung bình có đờng cong Damoiseau
trên film chụp thẳng có thể thấy 2 bờ do mức dịch ở trớc và
sau. Nhng khi 2 đờng cong này song song với nhau thì không
còn nhìn thấy dấu hiệu hai bờ nữa, đờng cong Damoiseau
còn có thể nhìn thấy trên film chụp nghiêng [117]. TDMP
nhiều làm chuyển vị trí trung thất về phía đối diện và hạ
thấp vòm hoành, có thể làm mờ hoàn toàn phế trờng.
Bùi Xuân Tám (1991) nhận xét: đờng cong Damoiseau
chỉ thấy trong TDMP thanh tơ huyết, không gặp trong TDMP
mủ và ít gặp trong tràn máu màng phổi. Hình ảnh TDMP
thay đổi tuỳ theo mức độ dịch ít hay nhiều, tuỳ theo tính
chất kh trú của dịch. Khi dịch màng phổi hấp thu hết có thể
thấy hình ảnh tổn thơng nhu mô phối hợp, có thể để lại dày

dính màng phổi, hình ảnh giả hang, lâu ngày có thể thấy
hình ảnh vôi hoá màng phổi [66].
1.1.7.2. Nghiên cứu về siêu âm và soi lồng ngực
Gần đây đã xuất hiện nhiều phơng pháp mới để chẩn
đoán nguyên nhân TDMP vì chiếu chụp X- quang cổ điển
không xác định đợc. Thăm dò siêu âm để phát hiện mức
độ tràn dịch, đo độ dày màng phổi để phân biệt u đặc
với túi dịch ở thành ngực, để định khu tràn dịch một cách
chính xác [66].
Về kỹ thuật soi màng phổi: từ những năm 70 nhiều tác
giả có những công trình nghiên cứu lớn về kỹ thuật này.
Boutin C. (1975 - 1994), Wihlom J.M. (1981), LeJacon J. (1981),


18
Vanderschuren P.G. (1981) nhiều cuộc hội thảo quốc tế cho
thấy soi màng phổi là một phơng pháp có giá trị trong chẩn
đoán nguyên nhân TDMP. Một số nghiên cứu cho kết quả khi
soi màng phổi phát hiện đợc tổn thơng lao màng phổi là 76%
[51]. Loddenbemper R., Boutin C. (1993), nhận xét soi màng
phổi ngoại khoa (phẫu thuật nội soi dới sự hỗ trợ của Video đạt
hiệu quả cao với Se = 95% - 97%; Sp = 99% - 100% [126].
1.1.7.3. Phản ứng Mantoux (MT)
Phản ứng Mantoux thờng dơng

tính ở bệnh nhân

TDMP do lao. Theo Nyol H.L.và CS. (1991) phản ứng MT đợc
đánh giá cao trong việc định hớng chẩn đoán nguyên nhân
TDMP do lao. Tác giả khuyên : ở một bệnh nhân dới 40 tuổi

bị TDMP không rõ nguyên nhân có phản ứng MT (+) mạnh
phải điều trị lao cho bệnh nhân [135].
Theo Crofton J. và CS. (1992) phản ứng MT thờng (+) ở
bệnh nhân trẻ, đôi khi ngời già phản ứng MT (-), nhng sẽ (+)
sau một tháng thử lại, hoặc (-) ở ngời nhiễm HIV, ngời suy
dinh ding [100].
Nhiễm HIV làm suy giảm đáp ứng miễn dịch trung gian
tế bào, vì vậy bệnh nhân có HIV (+) phản ứng MT thờng (-),
âm tính tới 90% trờng hợp lao/AIDS và 50% với lao/HIV (+).
Tiêu chuẩn (+) là đờng kính cục sẩn từ 5mm trở lên (ATS 1990). ở bệnh nhân AIDS thờng không phản ứng ứng với phản
ứng MT, vì vậy giữa số lợng TCD4 và phản ứng MT (-) diễn ra
song song nên có thể coi phản ứng MT là dấu hiệu gián tiếp
của AIDS [68].
1.1.7.4. Xét nghiệm máu


19
Xét nghiệm TCD4, TCD8, là xét nghiệm đặc trng để
đánh giá tình trạng suy giảm miễn dịch, số lợng TCD4 bình thờng chiếm 65% (từ 450 - 1280/mm3) ở máu ngoại vi. Có suy
giảm miễn dịch khi TCD4 400/ mm3, giảm miễn dịch
nặng khiTCD4 200mm3, TDC4/TDC8 0,8 (bình thờng 1,4 2,2) [7], [45].
Nguyễn Thị Bích Yến, Phạm Duy Linh [81] nghiên cứu ở
bệnh nhân lao /HIV(+) thấy rằng Hematocrite trong máu
giảm, số lợng tuyệt đối của tế bào Lymphô trong giới hạn
bình thờng, nhng số lợng TCD4 giảm nhiều, tỷ lệ TCD4/TCD8
giảm.
Hỷ Kỳ Phoóng và CS. [52] nghiên cứu bệnh nhân lao/HIV
(+) tại Hà Nội, kết quả xét nghiệm máu ngoại vi thấy tế bào
Lymphô trong giới hạn bình thờng TCD8= (809,5 489,84),
trong đó 81% TCD4< 500 tế bào/mm3.100% bệnh nhân có

TCD4/TCD8 < 0,1 (ở ngời bình thờng tỷ lệ này là 2/1).
Vũ Đức Phan (2002) [49] nghiên cứu bệnh nhân lao HIV
(+) tại Quảng Ninh thấy số lợng huyết cầu và bạch cầu
lymphocyte trong máu ngoại vi ở bệnh nhân lao HIV(+) thấp
hơn so với bệnh nhân lao/HIV(-). Giá trị trung bình số lợng bạch
cầu Lymphocyte trong máu ngoại vi trong giới hạn bình thờng; số
lợng bạch cầu tuyệt đối, bạch cầu đa nhân trung tính và máu
lắng tăng.
1.1.7.5. Các xét nghiệm dịch màng phổi.
Xét nghiệm sinh hoá dịch màng phổi.
Schaff S.M.và CS. (1983) nhận xét: dịch màng phổi
trong TDMP do lao hầu hết là dịch vàng chanh, tỷ trọng
hơn 1016, phản ứng Rivalta (+) 100%; Protein dịch màng


20
phổi >30g/l [147]. Đặc biệt nghiên cứu của Stanffer J.L.
(1994) thấy albumin trong DMP >50g/l thì rất gợi ý đến
nguyên nhân do lao [152]
ở Việt Nam nhiều công trình nghiên cứu về sinh hoá dịch
màng phổi trong những năm gần đây cho nhận xét: TDMP do
lao albumin tăng cao, nhng cũng có một số ít bệnh nhân
albumin <30g/l Rivalta vẫn (+) [31], [32], [48], [50].
Nghiên cứu về tế bào trong dịch màng phổi.
Kết quả nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nớc
đều cho rằng Lymphocyte tăng cao trong dịch màng phổi có
giá trị khá đặc trng của TDMP do lao và có giá trị định hớng
chẩn đoán. Hinshaw H.C. và CS.(1969) nhận xét tỷ lệ tế bào
lymphocyte trên 90% trong dịch màng phổi nghĩ đến
nguyên nhân do lao [117]. Bùi Xuân Tám (1991) đa ra nhận

xét tỷ lệ lymphocyte trong dịch màng phổi trên 50% đã có
giá trị để chẩn đoán nguyên nhân do lao [66]. Nguyễn
Ngọc Hùng, Nguyễn Vợng (1995) nghiên cứu tế bào trong dịch
màng phổi thấy lymphocyte gặp trong tất cả các bệnh
nhân lao nhng ở mức độ khác nhau [26]. Theo Trần Văn Sáu
(1996) [63] tế bào lymphocyte trong dịch màng phổi ở bệnh
nhân TDMP do lao lớn hơn 90%. Hoàng Thị Phợng [55] cũng
nhận thấy ở bệnh nhân TDMP do lao trên 70% có tế bào,
lymphocyte trên 90%.
Về tế bào đa nhân trung tính trong dịch màng phổi ở
giai đoạn đầu có thể tăng cao trên 50% thì ít có khả năng
là lao [117]. Fraser RG., Pere J.A.P.

(1970). Stanffer J.L.,

(1994) cho thấy tế bào trung biểu mô là loại tế bào ít gặp
trong TDMP do lao nếu tế bào trung biểu mô trên 0,5% càng
ít có khả năng do lao [111], [152].


21
Nghiên cứu về xét nghiệm ELISA trong chẩn
đoán lao.
Kháng thể trong bệnh lao không phải là cơ chế căn bản
của cơ thể chống lại bệnh. Tuy vậy có nhiều ý kiến cho rằng
kháng thể chống lại yếu tố thừng (Cord-Factor) và các yếu tố
biểu hiện độc tính của vi khuẩn cao có khả năng độc với
chính nó. Kháng thể với polysacarid có thể làm tăng hiện tợng
thực bào có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch bào.
Nhiều nghiên cứu về miễn dịch dịch thể đã và đang đợc áp

dụng trong chẩn đoán bệnh lao trong đó có TDMP do lao và
các thể lao ngoài phổi khác. Parcask và CS. (1994) đã dùng
kháng nguyên PPD 298 làm xét nghiệm ELISA nghiên cứu bệnh
nhân lao phổi và các thể lao ngoài phổi (LMP, lao hạch,). Kết
quả cho thấy so với lô chứng, mức độ đáp ứng kháng thể ở
bệnh nhân khác nhau có ý nghĩa thống kê p < 0,01 [137].
Zou J.L.và CS. (1994) đã áp dụng xét nghiệm ELISA cho
560 bệnh nhân lao phổi và lao ngoài phổi đang đợc điều
trị tại bệnh viện Bắc Kinh Trung Quốc, tác giả đa ra nhận
xét: Huyết thanh và dịch màng phổi của bệnh nhân TDMP
do lao chứa cùng lợng IgA kháng A60 [165]. ở Việt nam một số
tác giả cũng sử dụng xét nghiệm ELISA vào việc chẩn đoán
và theo dõi điều trị bệnh nhân lao. Bùi Đại Lịch và CS.(1992)
đã sử dụng xét nghiệm ELISA với 3 loại kháng nguyên để phát
hiện kháng thể kháng lao trong dịch não tuỷ chẩn đoán lao
màng não trẻ em. Kết quả thấy độ nhậy từ 56 - 74%, độ đặc
hiệu 63%-100% [37].
1.2. cáC XéT NGHIệM vi SINH TRONG CHẩN ĐOáN TDMP DO LAO


22
1.2.1. Nghiên cứu về tìm vi khuẩn lao trong đờm và
trong dịch màng phổi bằng phơng pháp cổ điển soi
trực tiếp và nuôi cấy
Việc tìm vi khuẩn lao trong dịch màng phổi bằng
nhiều phơng pháp khác nhau đã đợc sử dụng ở nhiều nớc
trên thế giới cũng nh Việt Nam. Kết quả nghiên cứu cho thấy
tỷ lệ tìm thấy vi khuẩn lao trong dịch màng phổi cũng
khác nhau. Theo Ferreya R.H. và CS. (1989) khi cấy dịch
màng phổi ở những bệnh nhân TDMP do lao tỷ lệ tìm

thấy vi khuẩn lao chỉ đạt 5,45% [109].
Nghiên cứu của Antoniski D. và CS. (1990) cho tỷ lệ (+)
đạt tới 90% [86]. ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên
cứu tìm vi khuẩn lao trong dịch màng phổi, chủ yếu là bằng
phơng pháp cổ điển: soi kính trực tiếp, thuần nhất và nuôi
cấy trên môi trờng Loewenstein - Jensen. Kết quả thu nhận đợc rất thấp. Theo Lu Thị Nhẫn (1984) tỷ lệ (+) bằng phơng
pháp thuần nhất là 7,5%, nuôi cấy đạt 13% [46]. Theo Hoàng
Long Phát (1984) tìm vi khuẩn lao trong dịch màng phổi ở
bệnh nhân TDMP do lao bằng phơng pháp nuôi cấy đạt tỷ lệ
(+) là 3,5% [50].
Hulnik và CS. (1983) coi việc tìm thấy Acid - Fast Bacilli (AFB) trong đờm là một tiêu chuẩn để chẩn đoán
nguyên nhân TDMP do lao [119] nhng ở bệnh nhân TDMP do
lao tỷ lệ tìm thấy AFB trong đờm rất thấp. Theo Trần Văn
Sáu (1996) tỷ lệ AFB (+) trong đờm bằng phơng pháp nhuộm
soi trực tiếp là 3,16% [63].
1.2.2. Nghiên cứu về Polymease chaine Reaction (PCR)
trong chẩn đoán TDMP do lao.


23
Để tìm vi khuẩn lao trong dịch màng phổi ở bệnh
nhân TDMP do lao đã có nhiều phơng pháp nh: nhuộm soi
kính trực tiếp, thuần nhất, nuôi cấy trên môi trờng
Loewenstein - Jensen, nuôi cấy Bactec có tác nhân phóng
xạ những phơng pháp này cho tỷ lệ (+) không cao, nguyên
nhân là do vi khuẩn lao có ít trong dịch màng phổi. Những
năm gần đây sự phát triển không ngừng của công nghệ sinh
học, các nhà khoa học trên thế giới đã áp dụng kỹ thuật
khuếch đại Acid nucleic (ADN hoặc ARN) để xác định và
định danh Mycobacteria trực tiếp từ bệnh phẩm trong một

thời gian ngắn. Để ghi nhận đóng góp của kỹ thuật này Kary
Mullis đã nhận giải thởng Nobel năm 1993.
Kỹ thuật tiêu biểu là phản ứng chuỗi polymease (PCR:
Polymease Chain Reaction). Kỹ thuật dựa trên nguyên lý vi
khuẩn lao vào cơ thể bị tiêu diệt bởi các loại kháng sinh
chống lao, nhng các đoạn DNA, ARN vẫn còn. Đoạn DNA đợc
sử dụng nhiều nhất trong PCR là trình tự IS 6110, trình tự
này chỉ có ở nhóm M. tuberculosis complex.
Kỹ thuật nhằm tạo ra hàng triệu bản copy của một trình
tự DNA đã đợc biết. Đoạn DNA đợc tách triết từ một bệnh
phẩm, đợc nhân lên theo quy trình sinh tổng hợp DNA. Quá
trình này lặp đi lặp lại trong 25 - 40 chu kỳ tạo ra hàng
triệu bản sao từ một số lợng rất nha DNA đích. Sản phẩm
DNA nhân lên thờng đợc dễ dàng xác định bằng điện di
trên gen thạch hoặc lai với acid nucleic do đã gắn. Nếu DNA
đích không có trong bệnh phẩm, đoạn mồi không có gì để
gắn sẽ không có quá trình khuếch đại.


24
Kỹ thuật PCR cho kết quả nhanh gần nh nhuộm soi trực
tiếp tìm vi khuẩn lao (sau 24 - 48 giờ). Độ nhậy và độ đặc
hiệu cao hơn soi kính và nuôi cấy, chỉ cần một số lợng nha vi
khuẩn (từ 1- 3 vi khuẩn/1ml bệnh phẩm) đã cho kết quả dơng
tính. Độ nhậy thay đổi từ 74 - 91% và độ đặc hiệu từ 95 100%.
Nghiên cứu của Kolk A.H.J, Kox L.L.F và CTV nếu lấy tiêu
chuẩn vàng là lâm sàng, X- quang và đáp ứng với điều trị lao
để đánh giá giá trị của kỹ thuật PCR so với nuôi cấy và nhuộm
soi trực tiếp các tác giả cho kết quả sau [123], [124].
Bảng 1.1. Kết quả độ nhậy và độ đặc hiệu của soi kính,

nuôi cấy, PCR.
Test

Độ nhậy (Se)

Độ đặc hiệu (Sp)

Thể lao

Soi
kính

Nuôi
cấy

PCR

Soi
kính

Nuôi
cấy

PCR

Lao phổi

61%

77%

94%

90%

99%

97%

Lao ngoài phổi

27%

67%

75%

69%

100%

99%

ở nớc ta kỹ thuật PCR đã đợc áp dụng để chẩn đoán
một số thể lao ngoài phổi. Hoàng Thị Phợng (1999) trong 30
bệnh nhân đợc chẩn đoán tràn dịch màng phổi thanh tơ
do lao đã đợc chẩn đoán xác định bằng soi lồng ngực có sự
hỗ trợ của Video và sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học thì 22
bệnh nhân có PCR (+) chiếm tỷ lệ 73,3% [55]. Nguyn Huy
iờn, Lờ Huy Chớnh, Trõn Quang Phc (2007) nghiờn cu PCR

trong chõn oan TDMP do lao bờnh nhõn HIV(+) tai Hai
Phũng cho ụ nhõy la 46,67%[23].


25
1.2.2.1. Kỹ thuật PCR đơn mồi
Kỹ thuật sinh học phân tử những năm gần đây đã có một
bước ngoặt lớn, một trong những phát minh tạo bước ngoặt
đó là kỹ thuật khuyếch đại acid nucleotid. Đối với riêng vi
khuẩn lao thì kỹ thuật được sử dụng rộng rãi nhất là PCR
khuyếch đại gen đích IS 6110. Đây là đoạn gen đích chỉ thấy có
ở

vi

khuẩn

Mycobacterium

tuberculosis

Complex

(M.

tuberculosis, M. bovis, M. africanum và M. microti), còn các loại
Microbacterie ít gây bệnh ở người khác thì lại không có đoạn IS
6110 này. Nhiêu tác giả đã chỉ ra rằng M. bovis chỉ có 1 đoạn IS
6110, trong khi M. tuberculosis thì có nhiêu đoạn [20], [64],
[73]. Chính vì vậy mà đoạn gen này đã được dùng để phát hiện

vi khuẩn gây bệnh lao ở người.
Một tiến bộ mới của kỹ thuật PCR là phát hiện vi khuẩn
lao kháng thuốc dựa vào hiện tượng đột biến gen làm thay đổi
cấu trúc AND [64], [73].
Bệnh phẩm sử dụng: Đờm, dịch rửa phế quản, dịch
khớp, dịch hút dạ dày, dịch màng phổi, dÞch màng não, màng
ngoài tim, máu, nước tiểu, các mảnh sinh thiết, các chất hoại
tử do lao.
Sau khi làm thuần nhất, loại bỏ tạp chất, bệnh phẩm được
xử lý tiên chiÕt t¸ch AND và t¸ch AND bằng phương pháp BOOM
hoặc phenol/ Chloform/ Isoamyl
Chu kỳ PCR gồm 3 giai đoạn: Sau mỗi chu kỳ, một đoạn
AND được nhân thành 2 đoạn AND giống hệt nhau. Cứ như vậy,
qua nhiêu chu kỳ đoạn AND sẽ tăng lên theo hàm số mũ của 2.
Quá trình này lặp đi lặp lại 25 – 40 chu kỳ sẽ tạo ra hành triệu
bản sao từ một lượng AND rất nhỏ ban đầu. Sản phẩm tạo ra