nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số chỉ tiêu miễn dịch ở bệnh nhân tràn dịch màng phổi do lao

HỌC VIỆN QUÂN Y






NGUYỄN THỊ BÍCH NGỌC







NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ
MỘT SỐ CHỈ TIÊU MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN
TRÀN DỊCH MÀNG PHỔI DO LAO



LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC





Hà nội, 2010

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kì công trình nào khác.

Tác giả


Nguyễn Thị Bích Ngọc




Lời cảm ơn

Tôi xin chân thành cảm ơn:
Ban giám đốc, phòng Sau đại học - Học viện Quân Y
Bộ môn khoa Lao và Bệnh phổi - Học viện Quân Y
Ban giám đốc, khoa Bệnh phổi nhiễm trùng và các khoa phòng khác
của Bệnh viện Phổi Trung ương đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Trần Thị
Dung, PGS.TS. Nguyễn Xuân Triều - người thầy đã dìu dắt tôi trên con
đường khoa học, hướng dẫn cho tôi cách thực hiện luận văn này.
Cuối cùng tôi xin gửi tới toàn thể các anh chị, các bạn đồng nghiệp

cùng toàn thể bạn bè và những người thân trong gia đình lời biết ơn chân
thành về những tình cảm tốt đẹp và sự giúp đỡ quý báu mà mọi người đã
dành cho tôi.
Hà Nội, ngày tháng năm 2010
Tác giả


Nguyễn Thị Bích Ngọc






MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN 11
1.1. Tình hình bệnh lao và lao màng phổi 11
1.1.1. Tình hình bệnh lao và lao màng phổi trên thế giới 11
1.1.2. Tình hình bệnh lao và lao màng phổi tại Việt Nam 12
1.2. Giải phẫu sinh lý màng phổi 5
1.2.1. Giải phẫu màng phổi 5
1.2.2. Sinh lý học màng phổi 6
1.3. Sinh bệnh học đáp ứng miễn dịch lao màng phổi 9
1.3.1. Sinh bệnh học lao màng phổi 9
1.3.2. Đáp ứng miễn dịch trong lao màng phổi 10
1.3.3. Sự tham gia của các cytokine trong lao màng phổi 17
1.4. Chẩn đoán tràn dịch màng phổi do lao 22
1.4.1 Hình ảnh lâm sàng 30

1.4.2. Dịch màng phổi 31
1.4.3. Các phương pháp chẩn đoán xâm nhập 37
1.4.4. Chẩn đoán hình ảnh 39
1.4.5. Các xét nghiệm khác 40
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.1. Đối tượng nghiên cứu 34
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 34
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 35
2.2. Nội dung nghiên cứu 35
2.2.1. Nghiên cứu lâm sàng 35
2.2.2. Nghiên cứu cận lâm sàng 36
2.2.3. Nghiên cứu miễn dịch 36
2.3. Phương pháp nghiên cứu 37
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu: 37

2.3.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu: 38
2.4. Phương pháp xử lý số liệu: 48
2.5. Địa điểm nghiên cứu 50
2.6. Đạo đức nghiên cứu: 50
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60
3.1. Nghiên cứu lâm sàng của tràn dịch màng phổi do lao 60
3.1.1. Tuổi và giới 60
3.1.2. Cách khởi bệnh 62
3.1.3. Các triệu chứng lâm sàng 63
3.1.4. Xét nghiệm cận lâm sàng 64
3.2. Xét nghiệm miễn dịch 67
3.2.1. Xét nghiệm miễn dịch dịch thể 67
3.2.2. Xét nghiệm miễn dịch qua trung gian tế bào 74
Chƣơng 4: BÀN LUẬN 88
4.1. Lâm sàng và cận lâm sàng của tràn dịch màng phổi do lao 88

4.1.1. Tuổi, giới 88
4.1.2. Cách khởi bệnh 89
4.1.3. Biểu hiện lâm sàng 90
4.1.4. Triệu chứng thực thể 93
4.1.5. Xét nghiệm dịch màng phổi 94
4.1.6. Phản ứng mantoux 97
4.1.7. Hình ảnh Xquang ngực 99
4.2. Một số chỉ tiêu miễn dịch 101
4.2.1. Miễn dịch dịch thể 101
4.2.2. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào 109
4.2.3. Cytokine trong DMP bệnh nhân lao và ung thư 116
4.2.4. Cân bằng Th1/Th2 123
4.2.5. Các nghiên cứu về thăng bằng Th1 /Th2 trong bệnh lao 124
KẾT LUẬN 127
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MC BNG

Bảng 1.1: ớc tính áp lực vận chuyển dịch màng phổi 15
Bng 3.1: Gii v nhúm tui 60
Bng 3.2: Ngy mc bnh trung bỡnh theo nhúm tui v gii 61
Bng 3.3: Khi bnh theo nhúm tui 62
Bng 3.4: Sinh hoỏ, t bo dch mng phi ca trn dch mng phi do lao64
Bng 3.5: Phn ng Mantoux theo nhúm tui 65
Bng 3.6: Tn thng Xquang ngc ca trn dch mng phi do lao 66
Bng 3.7: Nng cỏc Ig trong huyt thanh v dch mng phi bnh nhõn
trn dch mng phi do lao 67
Bng 3.8: T l nng cỏc Ig trong huyt thanh v dch mng phi bnh

nhõn trn dch mng phi do lao 67
Bng 3.9: Nng cỏc Ig trong dch mng phi theo thi gian mc bnh 68
Bng 3.10: Nng Ig trong dch mng phi v tn thng Xquang bnh
nhõn trn dch mng phi do lao 69
Bng 3.11: Nng cỏc Ig trong dch mng phi v kt qu nuụi cy MGIT
trong dch mng phi bnh nhõn trn dch mng phi do lao 69
Bng 3.12: Nng cỏc Ig trong dch mng phi bnh nhõn trn dch mng
phi do lao v trn dch mng phi do ung th 70
Bng 3.13: Giỏ tr ca IgA_hsp70 trong chn oỏn trn dch mng phi do
lao v ung th 71
Bng 3.14: Giỏ tr ca IgA_sonic trong chn oỏn trn dch mng phi do lao
v ung th 71
Bng 3.15: Giỏ tr ca IgG_hsp70 trong chn oỏn trn dch mng phi do
lao v ung th 72
Bng 3.16: Giỏ tr ca IgG_soni trong chn oỏn trn dch mng phi do lao
v ung th 72
Bng 3.17: Giỏ tr ca IgM_hsp70 trong chn oỏn trn dch mng phi do
lao v ung th 73

Bảng 3.18: Nồng độ cytokine trong dịch màng phổi và huyết thanh ở bệnh
nhân tràn dịch màng phổi do lao 74
Bảng 3.19: Tỷ lệ nồng độ cytokine trong dịch màng phổi/ huyết thanh ở bệnh
nhân tràn dịch màng phổi do lao 75
Bảng 3.20: Nồng độ cytokine trong dịch màng phổi bệnh nhân lao theo thời
gian mắc bệnh 76
Bảng 3.21: Đối chiếu nồng độ cytokine trong DMP và phản ứng Mantoux . 77
Bảng 3.22: Liên quan giữa nồng độ cytokine trong dịch màng phổi và tổn
thương Xquang 78
Bảng 3.23: Liên quan giữa nồng độ cytokine trong dịch màng phổi và kết quả
nuôi cấy MGIT trong dịch màng phổi 79

Bảng 3.24: Liên quan giữa nồng độ cytokine trong dịch màng phổi và tổn
thương mô bệnh 80
Bảng 3.25: So sánh nồng độ cytokine trong dịch màng phổi do lao và ung
thư 81
Bảng 3.26. Giá trị chẩn đoán của các cytokine trong chẩn đoán TDMP do lao 82
Bảng 3.27: Giá trị của IFNγ trong dịch màng phổi trong chẩn đoán tràn dịch
màng phổi do lao với ung thư 83
Bảng 3.28: Giá trị của TNFα trong dịch màng phổi trong chẩn đoán tràn dịch
màng phổi do lao với ung thư 85
Bảng 3.29: Tương quan của các cytokine trong dịch màng phổi ở bệnh nhân
tràn dịch màng phổi do lao 86
Bảng 3.30: Cân bằng các cytokine Th1/Th2 trong dịch màng phổi lao và ung
thư 87
Bảng 4.1. Nồng độ các cytokine trong các nghiên cứu TDMP do lao 111



DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Đáp ứng miễn dịch đối với lao Schluger N,W 1998 22
Sơ đồ 1.2 Cân bằng Th1/Th2 Schluger N. W 1998 23
Biểu đồ 3.1: Cách khởi bệnh 62
Biểu đồ 3.2: Các triệu chứng lâm sàng 63
Biểu đồ 3.3: Phản ứng Mantoux 65
Biểu đồ 3.4: Phân bố nồng độ IFNγ trong dịch màng phổi bệnh nhân lao và
ung thư 83
Biều đồ 3.5: Phân bố nồng độ TNFα trong dịch màng phổi bệnh nhân lao và ung
thư 83
Biểu đồ 3.6: Đường cong ROC IFNγ 84

T VN

Lao mng phi l mt trong cỏc th lao ngoi phi hay gp. Trên thế
giới, lao màng phổi là thể lao ngoài phổi đứng hàng thứ hai sau lao hạch.
Vit Nam, trn dch mng phi do lao chim t l 39,3% trong cỏc th lao
ngoi phi. Theo bỏo cỏo ca chng trỡnh chng lao quc gia, hng nm
nc ta cú khong 13.600 trng hp lao ngoi phi v lao mng phi chim
phn ln. S liu thu thp ti cỏc bnh vin lao v bnh phi cho thy trn
dch mng phi do lao chim trờn mt na s bnh nhõn trn dch mng phi
nhp vin, ng hng u trong cỏc nguyờn nhõn gõy bnh [4], [30].
Tràn dịch màng phổi do lao có thể là tiên phát hoặc tái hoạt động lại
của một tổn th-ơng cũ. Khi cỏc khỏng nguyờn lao vo khoang mng phi, ỏp
ng viờm ca c th vi vi khun lao gõy nờn tỡnh trng tng tit, ng v
tớch t dch trong khoang mng phi [22], [124],[136].
áp ứng miễn dịch trong tràn dịch màng phổi do lao gồm đáp ứng tại
chỗ và toàn thân với sự tham gia của nhiều tế bào và các chất trung gian hoá
học. Các nghiên cứu về đáp ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào trong
bệnh tràn dịch màng phổi do lao đã đ-ợc nhiều tác giả trong và ngoài n-ớc
báo cáo. Nhìn chung các nghiên cứu này nhằm hiểu rõ hơn cơ chế đáp ứng
miễn dịch của cơ thể đối với vi khuẩn lao và xây dựng các tiêu chuẩn chẩn
đoán mới có độ nhậy và độ đặc hiệu cao. Chn oỏn trn dch mng phi do
lao nc ta hin nay ch yu da vo cỏc xột nghim vi sinh v mụ bnh.
Cỏc kt qu ny cú c hiu cao nhng nhy thp. Ti cỏc nc phỏt
trin, ỏp dng khoa hc k thut trong lnh vc hoỏ sinh, min dch, vi sinh
hc ang c nghiờn cu v phỏt trin mnh m giỳp chn oỏn bnh lao

được nhanh và chính xác [64], [68], [94],[101],[108]. Các báo cáo về giá trị
chẩn đoán của xét nghiệm miễn dịch trong lao màng phổi cho các kết quả khả
quan với độ nhậy và độ đặc hiệu cao, vả lại những xét nghiệm này là ít xâm
nhập. Với mong muốn tìm hiểu và đánh giá hiệu quả của các xét nghiệm miễn
dịch ít xâm nhập nhất là trong thời đại của HIV/AIDS chúng tôi tiến hành đề
tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số chỉ tiêu miễn dịch ở bệnh
nhân tràn dịch màng phổi do lao” nhằm các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân tràn
dịch màng phổi do lao.
2. Xác định một số chỉ tiêu miễn dịch và giá trị chẩn đoán trong tràn
dịch màng phổi do lao.




Ch-ơng 1
TổNG QUAN


1.1. Tỡnh hỡnh bnh lao v lao mng phi
1.1.1. Tỡnh hỡnh bnh lao v lao mng phi trờn th gii
Lao l bnh nhim khun gõy t vong hng u trờn ton th gii [4],
[20],[155]. Hng nm cú khong 8,4 triu ca lao mi trờn ton th gii v 1,9
triu ngi cht do cn bnh ny. Hn 90% cỏc trng hp lao nm cỏc
quc gia ang phỏt trin, tp trung chõu Phi v nam . i dch HIV/AIDS
c coi l nguyờn nhõn lm tng t l lao cỏc nc ny [39], [155].
Lao màng phổi là thể lao ngoài phổi đứng hàng thứ hai sau lao hạch.
Tình hình lao màng phổi không giống nhau trên toàn thế giới, 95% số này
nằm ở các n-ớc đang phát triển [155]. Trong nhiều nghiên cứu ở các quốc gia

khác nhau cho thấy tỷ lệ lao màng phổi chiếm từ 3% ở các n-ớc phát triển đến
30% tổng số các ca lao ở các n-ớc có tình hình bệnh lao trầm trọng [74].
Ti Rwanda, lao mng phi chim 22% trong tng s cỏc trng hp
lao. Ti Tõy Ban Nha, t l lao mng phi l 11,2% [51]. Theo mt nghiờn
cu trờn 5480 trng hp lao ti Th Nh K, cú 343 ca lao mng phi chim
t l 6,7% [36]. Ngc li M, t l lao mng phi ch chim 4,9% nhúm
HIV (-) v 6% nhúm HIV (+) [97].
Đồng nhiễm lao/HIV là căn nguyên chính làm gia tăng tỷ lệ lao và lao
màng phổi. Lao màng phổi gặp với tần suất cao nhất trong các thể lao ngoài
phổi ở ng-ời nhiễm HIV. Tỷ lệ lao màng phổi/HIV đ-ợc ghi nhận từ 15-90%
[47], [72], [74], [155].

Mt nghiờn cu Rwanda (2001) bỏo cỏo 83% bnh nhõn lao mng
phi cú HIV (+) [51].
Mt khỏc, lao l cn nguyờn ph bin ca TDMP cỏc nc cú lu
hnh bnh lao cao. Ti Tõy Ban Nha, t l TDMP do lao chim ti 25% cỏc
ca TDMP thu nhn vo iu tr ti cỏc bnh vin a khoa v t l ny cũn t
ti 80-90% chõu Phi. Ngc li hu ht cỏc nc phỏt trin, lao ch chim
di 5% trong cỏc cn nguyờn gõy TDMP [74], [155], [157].
1.1.2. Tỡnh hỡnh bnh lao v lao mng phi ti Vit Nam
Tại Việt nam, bệnh lao là bệnh phổ biến. Theo Tổ chức y tế thế giới
(WHO) (2009), chỉ số l-u hành lao của Việt Nam đứng vào hàng thứ 8 ở khu
vực Tây Thái Bình D-ơng (lớn hơn hoặc bằng 200/100.000 dân). Kết quả từ
điều tra lao toàn quốc tháng 3/2008 đã phát hiện ra chỉ số l-u hành lao tại Việt
Nam cao hơn chỉ số -ớc tính là 1,5 lần [155].
Lao màng phổi là căn nguyên hàng đầu trong các bệnh lý gây tràn dịch
màng phổi. Theo -ớc tính của ch-ơng trình chống lao quốc gia, lao màng phổi
chiếm khoảng 39% trong các thể lao ngoài phổi [4].
Theo bỏo cỏo ca CTCLQG, lao ngoi phi chim 17 18% trong tng
s lao. Hng nm nc ta cú khong 13.600 trng hp lao ngoi phi v lao

mng phi l bnh lý hay gp trong cỏc th lao ngoi phi [4].
S liu thu thp ti cỏc bnh vin lao v bnh phi cho thy t l lao
mng phi chim khong 13,4% trong tng s ca lao v 80,6% trờn tng s ca
TDMP [4],[30].
Theo inh Ngc S (1995) bỏo cỏo tỡnh hỡnh TDMP trong 10 nm
(1984-1993): TDMP do lao chim 59,05%, ng hng u trong cỏc nguyờn
nhõn TDMP [19].

Nguyn Xuõn Triu, Phm nh Thu, T Bỏ Thng (2008) nghiờn cu
tỡnh hỡnh chn oỏn nguyờn nhõn TDMP bnh vin 103 trong 10 nm
(1995-2005) kt lun nh sau: TDMP do lao gp nhiu nht 53,95%, TDMP
ỏc tớnh gp 22,89%, TDMP khụng rừ nguyờn nhõn l 17,9%; TDMP do nhim
trựng gp 2,19% 30.
1.2. Giải phẫu sinh lý màng phổi
1.2.1. Giải phẫu màng phổi
Màng phổi là một màng mỏng bao phủ toàn bộ phổi, trung thất, cơ
hoành, lồng ngực. Màng phổi chia làm hai loại: màng phổi tạng và màng phổi
thành. Màng phổi tạng che phủ nhu mô, cơ hoành, trung thất, rãnh liên thuỳ.
Màng phổi thành che phủ mặt trong lồng ngực. Màng phổi thành và màng
phổi tạng gặp nhau ở rốn phổi.
Bình th-ờng có một lớp dịch mỏng giữa hai lá thành và lá tạng màng
phổi có vai trò nh- một chất bôi trơn cho phép lá tạng màng phổi tr-ợt lên lá
thành khi hít thở. Bởi vì lớp dịch này rất mỏng nên khoang màng phổi là một
khoang ảo. Nhiều bệnh lý liên quan đến việc tăng lên l-ợng dịch trong khoang
màng phổi.
Nguồn cấp máu cho lá tạng chủ yếu là hệ thống động tĩnh mạch phổi.
Nguồn cấp máu lá thành do các nhánh của động mạch vú trong, động mạch
gian s-ờn. Máu tĩnh mạch của lá thành trở về tĩnh mạch chủ trên qua tĩnh
mạch cánh tay đầu.
Lá tạng ít có tận cùng thần kinh. Lá thành có nhiều nhánh tận cùng của

thần kinh liên s-ờn, dây X, thần kinh hoành, dây giao cảm.
Bạch mạch của lá tạng chảy thẳng về các hạch trung thất qua đ-ờng
bạch mạch lớn về hệ thống tĩnh mạch. Bạch mạch của lá thành ở phía tr-ớc
chuỗi động mạch vú trong, ở phía sau chảy vào chuỗi hạch liên s-ờn, vùng cơ
hoành đổ vào hạch trung thất [33].

1.2.2. Sinh lý học màng phổi
Khoang màng phổi là một khoang ảo với áp lực âm trung bình khoảng -
5cmH
2
O. áp lực trong khoang màng phổi dao động từ - 2 đến - 8cm H
2
O theo
thì thở ra và hít vào. áp lực trong khoang màng phổi không giống nhau tại các
vị trí, áp lực thấp nhất, âm tính nhất ở vùng đỉnh phổi, và áp lực cao nhất tại
vùng đáy phổi.
Trung bình trong khoang màng phổi có khoảng 0,5-1ml dịch và chứa
protein với đậm độ 1-2g/100ml. Có khoảng 1.500-4.500 tế bào trong một ml
dịch màng phổi, chủ yếu là các tế bào đơn nhân và lymphocyte có hình dạng
giống đại thực bào.
Dịch màng phổi đ-ợc hình thành từ 4 nguồn sau:
Khoảng kẽ của phổi: một phần lớn dịch màng phổi bắt nguồn từ khoảng
kẽ để đi vào khoang màng phổi. Tăng áp lực khoảng kẽ hoặc tăng tính
thấm của phổi (phù phổi) đều dẫn đến tăng l-ợng dịch trong màng phổi.
L-ợng dịch hình thành liên quan trực tiếp tới áp lực khoảng kẽ và l-ợng
dịch ở khoảng kẽ. Hơn nữa, việc hình thành dịch màng phổi liên quan
tới hệ thống tĩnh mạch phổi hơn là hệ thống tĩnh mạch đại tuần hoàn.
Gi-ờng mao mạch lá thành màng phổi: dịch vận chuyển từ hệ mao
mạch lá thành màng phổi vào khoang màng phổi và đ-ợc dẫn l-u bằng
hệ mao mạch lá tạng màng phổi theo định luật starling.

Q
f
= L
p
.A[(P
cap
- P
pl
) -
d
(
cap
-
pl
)
Qf: áp lực vận chuyển dịch
: áp lực keo
Lp: hệ số lọc, Lp=1
Cap: mao mạch
A: diện tích màng phổi
Pl: khoang màng phổi
P: áp lực thuỷ tĩnh
: hệ số qua màng của protein


Bảng 1.1: ớc tính áp lực vận chuyển dịch màng phổi
Màng phổi thành
Khoang
màng phổi
Màng phổi tạng

áp lực thuỷ
tĩnh


+30

-5

+24

35

29


6

0


29

29

+34

+5

+34


áp lực keo



Ước tính hệ số qua màng của lá thành = 30-(-5) (34-5)= 6
Ước tính hệ số qua màng của lá tạng = 24-(-5) (34-5)= 0
Chênh áp qua màng -ớc tính khoảng 6cm H2O
Hệ thống bạch mạch trong lồng ngực: khi ống ngực vỡ, bạch mạch chảy
vào khoang màng phổi.
Khoang bụng: khi có dịch tự do màng bụng, dịch có thể thẩm thấu vào
khoang màng phổi vì áp suất trong khoang màng phổi thấp hơn ổ bụng.
Dịch màng phổi sau khi đ-ợc hình thành đi vào khoang màng phổi đ-ợc
dẫn l-u theo hai con d-ờng d-ới đây:
Hấp thu qua hệ thống mao mạch lá tạng màng phổi
Hấp thu qua hệ bạch mạch lá thành màng phổi: dịch màng phổi không
những đ-ợc hấp thu ở lá tạng mà còn đ-ợc bạch mạch dẫn l-u. Tái hấp
thu qua hệ bạch mạch khác nhau tuỳ theo đám rối. Tận cùng các đám

rối bạch mạch cấu tạo bởi nội mô đơn rộng gấp 2-3 lần mao mạch,
thành mỏng, màng đáy không đều. Khi khoảng gian bào mở rộng các
phân tử và các vi thể d-ỡng chấp qua đ-ợc.
Dịch màng phổi xuất hiện khi l-ợng dịch tiết ra v-ợt quá l-ợng dịch
đ-ợc hấp thu. Hai yếu tố chính gây dịch màng phổi là tăng quá mức tạo dịch
màng phổi và giảm hấp thu dịch màng phổi. Thông th-ờng, một l-ợng dịch
nhỏ khoảng 0,01ml/kg/giờ từ mao mạch màng phổi thành đi vào khoang màng
phổi. Hầu hết l-ợng dịch này đ-ợc dẫn l-u bằng hệ thống bạch mạch của
màng phổi thành với tốc độ ít nhất 0,2ml/kg/giờ.

Các nguyên nhân gây tràn dịch màng phổi bao gồm:
Tăng tạo dịch màng phổi
o Tăng dịch ở khoảng kẽ của phổi: viêm phổi, phù phổi, suy tim
o Tăng áp lực thuỷ tĩnh trong lòng mạch: suy tim, hội chứng chèn
ép tĩnh mạch chủ trên
o Tăng nồng độ protein trong dịch màng phổi
o Giảm áp lực màng phổi: xẹp phổi
o Tăng dịch ổ bụng: xơ gan
o Vỡ ống ngực
Giảm dẫn l-u dịch màng phổi:
o Tắc nghẽn dẫn l-u bạch mạch màng phổi thành
o Tăng áp lực thuỷ tĩnh lòng mạch của đại tuần hoàn: hội chứng
chèn ép tĩnh mạch chủ trên, suy tim phải.

1.3. Sinh bệnh học đáp ứng miễn dịch lao màng phổi
1.3.1. Sinh bệnh học lao màng phổi
Tràn dịch màng phổi do lao có thể là nguyên phát hoặc tái hoạt động lại
của một tổn th-ơng cũ.
Nhiu bỏo cỏo cho rng, trn dch mng phi do phn ng lao (nguyờn
phỏt) gp nhiu hn TDMP th phỏt [34], [35], [132], [147]. Trn dch mng
phi nguyờn phỏt c cho rng do cỏc tn thng lao di mng phi xõm
nhp vo khoang mng phi. Phn ng quỏ mn mun úng vai trũ to ln
trong tin trin ca trn dch mng phi do lao ngi. Khi dch mng phi
xut hin m thiu vng nhng bng chng v lao rừ rng trờn Xquang, cú th
ú l hu qu ca vic nhim lao t 6 12 tun trc ú. Ngi ta cho rng
phn ng quỏ mn mun úng vai trũ ch yu trong bnh sinh ca trn dch
mng phi nguyờn phỏt do lao. Cỏc bng chng ng h gi thuyt ny t:
Kt qu phu tht ca Stead v cng s. Nghiờn cu cho thy 12/15
bnh nhõn TDMP do lao cú tn thng tp trung vựng phi tip
giỏp vi mng phi, 3 trng hp cũn li c phỏt hin thy cú

nhng tn thng nhu mụ, nhng cỏc trng hp ny khụng cú tn
thng di mng phi [97].
Cy VK lao trong dch mng phi hu ht cỏc trng hp l õm tớnh .
TDMP xut hin sau sinh thit cỏc tn thng lao ti phi.
Cỏc nghiờn cu thc nghim ó bỏo cỏo rng: khi ln hoc chut c
min dch vi protein ca VK lao bng cỏch tiờm vi khun lao cht vo gan
bn chõn, 3 n 5 tun sau, tiờm vo mng phi tinh cht tuberculin (PPD) s
gõy trn dch mng phi (trong vũng 12 - 48 gi). S phỏt trin ca dch mng
phi s b ngn chn nu con vt c tiờm huyt tng khỏng lymphocyte.

Hn na dch mng phi cú th xy ra cỏc con vt cha c mn cm vi
vi khun (VK) lao nhng c nhn cỏc t bo min dch t cỏc con vt ó
mn cm v TDMP khụng xy ra cỏc con vt ó mn cm nu c truyn
khỏng lymphocyte [52],[74],[97].
Khi cỏc khỏng nguyờn lao vo khoang mng phi, chỳng tng tỏc vi
cỏc t bo TCD4 ó mn cm vi VK lao t trc (phn ng quỏ mn mun),
kt qu l ng dch trong khoang mng phi. S ng dch trong khoang
mng phi c gõy ra ch yu bi tng tớnh thm mao mch mng phi vi
protein, do vy tng ỏp lc trong khoang mng phi. Mt khỏc vic dn lu
dch v protein khi khoang mng phi qua h bch mch mng phi thnh b
tn thng hoc tc nghn cng l nguyờn nhõn tớch t dch trong khoang
mng phi.
Ngc li trn dch mng phi th phỏt thng xut hin nhiu nm
sau khi nhim lao c cho l tỏi hot ng li ca tn thng c. TDMP th
phỏt thng phi hp vi cỏc tn thng nhu mụ phi. Phn ng quỏ mn
mun c tham gia bi cỏc t bo Th1, cỏc t bo ny hot hoỏ i thc bo
tiờu dit vi khun lao.
1.3.2. Đáp ứng miễn dịch trong lao màng phổi
Khi vi khuẩn lao xâm nhập vào khoang màng phổi gây nên các đáp ứng
tại màng phổi và toàn thân. Trong đó đáp ứng miễn dịch tại chỗ đóng vai trò

quan trọng trong việc kìm hãm sự nhân lên và tiêu diệt vi khuẩn và quá trình
lành bệnh.
1.3.2.1. Đáp ứng tại chỗ
Cỏc nghiờn cu thc nghim trờn sỳc vt cho thy: sau khi tiờm BCG
vo khoang mng phi bch cu a nhõn trung tớnh xut hin u tiờn, trong
24 gi u chỳng chim u th. T ngy th 2-5 i thc bo chim u th.

Sau 3 ngày lymphocyte chiếm ưu thế trong dịch màng phổi [41], [71], [73],
[86]. Hầu hết là lymphocyte T. Các tế bào này chủ yếu là TCD4 với tỷ lệ
CD4/CD8 = 4,3 (trong khi đó tỷ lệ này trong máu ngoại vi bằng 1,6). Sau khi
thực bào vi khuẩn lao, đại thực bào trình diện kháng nguyên lao với
lymphocyte T (các tế bào này đã được mẫn cảm), các lymphocyte T đã mẫn
cảm VK lao tiết IFNγ. Đại thực bào tiết IL1, IL1 kích thích phát triển dòng T
lymphocyte. Các T lymphocyte tiết IL2, IL2 tiếp tục kích thích T lymphocyte
hoạt hoá và bài tiết IFNγ. Mức độ phát triển của T lymphocyte phụ thuộc vào
nồng độ của IL1 và IL2. Hai thành phần của vách VK lao là peptidoglycan,
lipoarabidomannan kích thích đại thực bào, tế bào màng phổi tiết ra TNFα.
IFNγ và TNFα được tiết ra để cố gắng tiêu diệt VK lao nội bào. Do không
thực bào được các VK lao này, các đại thực bào chứa đầy VK lao bị thực bào
bởi các ĐTB đã được hoạt hoá. Tổ chức hạt được hình thành với các dạng
khác của đại thực bào (tế bào khổng lồ giant cell và tế bào bán liên epitheliod)
Hoạt động của các tế bào gây độc cũng tham gia với sự góp mặt của tế
bào CD4 và tế bào diệt tự nhiên. Tế bào diệt tự nhiên tăng trong dịch màng
phổi lao.
Các phản ứng viêm tại chỗ của màng phổi được tham gia bởi nhiều tế
bào viêm và các cytokin như IFNγ, 1,25 dihydroxyvitaminD, IL2. Các yếu tố
này hấp dẫn và kích thích đại thực bào, tế bào lympho để tiêu diệt vi khuẩn.
Phản ứng của các tế bào viêm: từ những năm 80, đã có rất nhiều
nghiên cứu về MD tại chỗ và MD toàn thân ở BN TDMP do lao, (chest 1986,
Michael S), các nghiên cứu đều nhận thấy rằng:

- Có sự khác biệt giữa các tế bào máu ngoại vi và các tế bào tại vị trí tổn
thương.
- Các tế bào từ DMP có tỷ lệ T lymphocyte cao hơn máu ngoại vi.

- T l Th chim u th trong DMP, trong khi ú t bo mỏu ch yu l
Tc v Ts.
- Cỏc T lymphocyte t DMP tit nhiu cytokine IL1, IFN hn cỏc
lymphocyte t mỏu.
- Cỏc t bo t DMP ỏp ng tng trng ln hn cỏc t bo t mỏu khi
tip xỳc vi PPD.
Tế bào trung biểu mô màng phổi là tế bào có chức năng động, mặt đỉnh
tế bào có rất nhiều vi nhung mao. Các tế bào màng phổi có khả năng thực bào
silic, hạt nhựa, vi khuẩn lao và các vi khuẩn. Chúng cũng giải phóng ra ô xy
tham gia và quá trình ô xy hoá. T bo mng phi cũn cha cỏc si chun
actin. Cỏc khong trng gia cỏc t bo mng phi liờn quan ti s thay i
cu trỳc ca cỏc si actin v s co rỳt ca t bo biu mụ. Khi s co rỳt xy ra
lm tng tớnh thm mng phi vi protein v cỏc t bo [42]. Khi quỏ trỡnh
viờm mng phi xy ra, u tiờn l phn ng ca biu mụ mng phi, sau ú
l s tp trung ca cỏc t bo viờm di tỏc dng ca cỏc cytokine do t bo
biu mụ mng phi tit ra. Kt qu l tng tớnh thm mao mch, hp dn cỏc
t bo thc bo t mỏu ngoi vi ti viờm.
Tng tớnh thm qua mng: t bo mng phi c coi nh mt lp
mng duy trỡ cõn bng ni mụi trong khoang mng phi. Bỡnh thng cú
khong 0,5-lml dch trong khoang mng hi vi m protein 1-2g/100ml.
T bo mng phi mt chc nng l hng ro chn khi quỏ trỡnh viờm mng
phi xy ra. Tng tớnh thm ca mng phi vi protein xy ra khi t bo mng
phi tip xỳc vi khỏng nguyờn ca VK (lipopolysaccaride). Tỏc ng qua li
gia t bo mng phi v khỏng nguyờn gii phúng yu t phỏt trin ni mụ
mch mỏu (vascular endothelial growth factor-VEGF). Yu t ny l mt cht
gõy tng tớnh thm mao mch, tng tớnh thm mng phi vớ protein [42].

Hấp dẫn các tế bào viêm: khi viêm xảy ra, sớm nhất là sự tham gia của
tế bào màng phổi, tiếp theo là các tế bào viêm thông qua các cytokine được
kích hoạt bởi biểu mô màng phổi. Đặc điểm của quá trình viêm màng phổi là
sự di chuyển của bạch cầu đa nhân trung tính, sau là các tế bào viêm một
nhân, lymphocyte. Các tế bào viêm này di chuyển từ mạng lưới mạch máu
dày đặc của tổ chức liên kết dưới màng phổi vào khoang màng phổi. Tế bào
biểu mô màng phổi tiết ra các phân tử có chức năng kết dính tế bào
(Intercellular adhesion molecule - ICAM). Sau khi tiếp xúc với yếu tố hoại tử
u (TNFα) và IFNγ, ICAM cho phép bạch cầu trung tính hoặc monocyte dính
vào biểu mô màng phổi thông qua CD-11/CD-18 integrin trên bề mặt các tế
bào thực bào với các phân tử glycoprotein của biểu mô màng phổi.Tác dụng
của sự kết dính này là cho phép các tế bào thực bào di chuyển xuyên qua
khoảng trống giữa các tế bào [42].
1.3.2.2. Đáp ứng toàn thân
Hệ thống đông máu cũng thay đổi ở BN lao MP. Tăng hoạt động của
các yếu tố tiền đông máu với tăng nồng độ ức chế hoạt hoá plasminogen
type1(PAI 1 plasminogen activator inhibitor) và giảm nồng độ chất phân giải
fibrin với giảm nồng độ chất hoạt hoá plasminogen typ tổ chức (tissus type
plasminogen activator tPA). Hoạt động tiền đông có liên quan trực tiếp với
nồng độ TNFα và IL1b.
1.3.2.3. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
Miễn dịch qua trung gian tế bào và mẫn cảm muộn (DTH) đóng vai trò
quan trọng trong sinh bệnh học của lao màng phổi. Khởi đầu là đáp ứng
lymphocyte T gây độc tế bào diễn ra sau nhiễm trùng lao nhiều tuần lễ trùng
hợp với hoại tử bã đậu ở vị trí lao tiên phát và phát triển DTH. Đáp ứng
lymphocyte T gây độc tế bào chỉ kìm hãm vi khuẩn lao và không tạo nên
miễn dịch đối với nhiễm trùng lao. Đáp ứng miễn dịch nói trên có thể kiểm

soát được nhiễm trùng lao trong đa số trường hợp. Nhưng vào khoảng 5% các

trường hợp nhiễm trùng lao tiến triển dần dần và 5 - 10% khác thì miễn dịch
ban đầu không kiểm soát được dẫn đến tái hoạt động nội lai. Tái hoạt động
nội lai có thể do giảm dần dần hoặc đột ngột miễn dịch qua trung gian tế bào
tại chỗ.
Đại thực bào trình diện kháng nguyên của vi khuẩn lao với lymphocyte T
đồng thời tiết ra IL1 kích thích lymphocyte TCD4 tăng trưởng và sản xuất ra
IL2, IFNγ để hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra TNF và 1,25 dihydroxyvitamin
D là chất ức chế hiệu quả vi khuẩn lao.

Sơ đồ 1.1. Đáp ứng miễn dịch đối với lao Schluger N,W 1998
Tế bào TCD4 (Th1) và tế bào diệt tự nhiên tiết ra IFNγ, IFNγ có tác dụng
kích hoạt đại thực bào sản xuất ra oxy phản ứng và NO có tác dụng ức chế và
tiêu diệt vi khuẩn lao. Đại thực bào cũng tiết ra IL12 và tác dụng kích trở lại và
kích hoạt con đường này, IL4 và IL10 có tác dụng ức chế đại thực bào.
Đại thực bào bị nhiễm lao tiết ra IL12 khởi động đáp ứng miễn dịch
không đặc hiệu qua trung gian chủ yếu bởi tế bào NK và tế bào γ/ T. Sau khi
được IFNγ, TNF kích hoạt thì đại thực bào giải phóng ra oxyt nitric là chất
cần thiết để đại thực bào diệt vi khuẩn lao.

Tế bào TCD4 đóng vai trò nhạc trưởng trong đáp ứng miễn dịch tế bào
có 2 phân typ là Th1 và Th2, Th0 (CD4 nguyên thuỷ) dưới tác động của IL12
do tế bào đơn nhân tiết ra có khuynh hướng biệt hoá thành Th1. Sự có mặt
của IL4 chuyển Th0 thành Th2. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào diệt
vi khuẩn lao nhờ vào rất nhiều tế bào, quan trọng nhất là tế bào Th1 và đại
thực bào thông qua các cytokine. Th1 tiết ra IFNγ, IFN
,
IL12, Th2 tiết ra IL4,
IL5, IL10, IL13, TNF, GM - CSF. Th1 tiết ra IFNγ ức chế hoạt động của
Th2 còn ngược lại Th2 tiết ra IL4, IL10 ức chế hoạt động Th1. Các cytokine
tương tác với nhau xác định đáp ứng của cơ thể đối với vi khuẩn lao.

Sơ đồ 1.2 Cân bằng Th1/Th2 Schluger N. W 1998

Lymphocyte TCD8 cũng tham gia diệt vi khuẩn lao và dẫn đến quá
trình tự chết của đại thực bào kém sức sống của vi khuẩn lao trong đại thực
bào, TCD8 còn tiết ra IFNγ và IL4 để điều hoà cân bằng Th1, Th2. Tế bào
γ/T tiết ra IFNγ và IL2 để hoạt hoá đại thực bào để hình thành u hạt. Tế bào
γ/T được hoạt hoá bởi kháng nguyên Hsp trở thành tế bào T gây độc đối với
đại thực bào kém biệt hoá có vi khuẩn lao và đối với vi khuẩn lao.

Miễn dịch qua trung gian tế bào Th1 thực hiện bằng 2 con đường:
 Tiết ra IL12 để hỗ trợ chức năng gây độc tế bào của lymphocyte T để tế
bào này diệt các tế bào khác đã bị nhiễm vi khuẩn lao.
 Tiết ra IFNγ kích hoạt các đại thực bào không bị nhiễm lao để chúng
diệt vi khuẩn lao nội bào.
1.3.2.4. Đáp ứng miễn dịch dịch thể
Đáp ứng miễn dịch dịch thể trong bệnh lao phụ thuộc tế bào lympho T.
Kháng nguyên của vi khuẩn lao là kháng nguyên không hoà tan nên các
lympho bào B được hoạt hoá gián tiếp qua một dưới nhóm của lympho bào T
cụ thể là T hỗ trợ. Khi kháng nguyên lao xâm nhập, đại thực bào sẽ bắt nuốt
và tiêu đi. Đại thực bào trình diện kháng nguyên của vi khuẩn lao lên bề mặt
với tế bào lympho hỗ trợ. Các tế bào lympho T sau khi nhận diện kháng
nguyên được hoạt hoá, chúng sẽ tiết ra một số cytokin IL4, IL5, IL10. Các
cytokine này hoạt hoá tế bào lymphoB thành các tế bào Plasma. Các Plasma
sản xuất ra kháng thể đặc hiệu với vi khuẩn lao [1],[3].
Nhiều báo cáo về việc phát hiện kháng thể kháng lao trong dịch màng
phổi bệnh nhân lao. Các nghiên cứu hồi qui về nồng độ kháng thể trong máu
và trong dịch gợi ý rằng kháng thể kháng lao trong dịch màng phổi đến từ
máu. Tuy nhiên, một số trường hợp không lao có kết quả dương tính trong

huyết thanh và trong dịch màng phổi, được lý giải có thể do tiếp xúc với vi
khuẩn lao ở ngoài môi trường. Tuy rằng nồng độ kháng thể cao hơn ở bệnh
nhân lao so với các căn nguyên dịch tiết màng phổi khác, thì sự chồng chéo
vẫn là giới hạn của xét nghiệm này.

1.3.3. Sự tham gia của các cytokine trong lao màng phổi
Các cytokine có vai trò trong đáp ứng miễn dịch bảo vệ đối với lao:
 IL1 hoạt hoá CD4. Các đại thực bào hoạt hoá tiết ra IL1, cả IL1 và
TNFα đều gây hoạt hoá lymphocyte.
 IFNγ, IL2 hoạt hoá đại thực bào.
 IL8 chiêu mộ bạch cầu đa nhân trung tính, lymphocyte đến chỗ tổn
thương.
 TNF hoạt hoá đại thực bào để diệt vi khuẩn lao, tham gia hình thành u
hạt và hoại tử tổ chức, gây sốt, suy mòn.
 IL12 do đại thực bào hoạt hoá tiết ra, IL12 hoạt hoá CD8, tế bào
NK,Th1 làm cho chúng sản xuất ra IFNγ, TNF.
Từ các mảnh màng phổi qua sinh thiết, một số nghiên cứu đã sử dụng
kỹ thuật insitu hybridization để phát hiện các đoạn mARN cho TNFα và
IFNγ. Các tế bào màng phổi có chứa đoạn mARN của các cytokine sẽ tạo các
đốm sáng khi soi. Ở các mảnh bệnh phẩm tổ chức hạt đều thấy được các tế
bào chứa đoạn mARN của TNFα và IFNγ [49] .
Việc lấy các tế bào từ dịch màng phổi nuôi cấy, sau đó cho kháng
nguyên lao đặc hiệu để kích thích tế bào này tiết ra một số cytokine Th1 đã
được nhiều nghiên cứu báo cáo. Từ các nghiên cứu này, xác nhận vai trò của
miễn dịch tại chỗ trong lao màng phổi rất hiệu quả với sự tham gia của các tế
bào bài tiết cytokine để hạn chế sự nhân lên của VK.
Các lymphocyte tiết ra IFNγ, IL2 kích thích đại thực bào tiêu diệt VK
lao. Lymphocyte T trong dịch màng phổi tiết IFNγ có kiểu hình CDW29, tế
bào T CDW29 chiếm ưu thế trong lõi của tổ chức hạt.