Nghiên cứu điều chế và ứng dụng n tert butyl sulfinyl imin trong tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học (tt)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUÂN SỰ

BÙI THÙY TRANG

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ỨNG DỤNG
N-TERT-BUTYL SULFINYL IMIN TRONG TỔNG HỢP
CÁC HỢP CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62 44 01 14

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội - 2017


Công trình được hoàn thành tại:
Viện Khoa học và Công nghệ quân sự, Bộ Quốc phòng

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS Cao Hải Thường
PGS. TS Chu Chiến Hữu

Phản biện 1: GS.TSKH Trần Văn Sung
Phản biện 2: PGS.TS Vũ Đình Hoàng
Phản biện 3: PGS.TS Chu Ngọc Châu

Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án tiến sĩ họp tại:
Viện Khoa học và Công nghệ quân sự
Vào hồi

giờ ngày
tháng năm 2017

Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Viện Khoa học và Công nghệ quân sự.
- Thư viện Quốc gia Việt Nam.


1

MỞ ĐẦU

1. Tính cấp thiết của luận án
Hiện nay trên thế giới, hóa học nói chung và tổng hợp hữu cơ nói riêng
đang phát triển rất mạnh mẽ. Nhiều phương pháp mới rất hiệu quả được
nghiên cứu và phát hiện. Đặc biệt là trong tổng hợp toàn phần các hợp chất
tự nhiên, tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học dùng làm thuốc. Hai
thập kỷ gần đây, các nhà khoa học đang hướng sự tập trung nghiên cứu và
điều chế các hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh đặc biệt là nhóm hợp chất
sulfoxit với cấu trúc S=O lập thể. Hợp chất này rất bền, không bị biến đổi
cấu trúc trong những điều kiện thông thường và có thể tồn tại ở hai dạng
có thể phân lập thành những đồng phân quang học riêng biệt.
Họ các hợp chất sulfoxid được tìm thấy rất nhiều trong hợp chất tự
nhiên, nó có thể đóng vai trò như là chất khống chế lập thể trong các phản
ứng tạo liên kết carbon-carbon, carbon-oxy, phản ứng cộng đóng vòng,
phản ứng cộng hợp gốc… hoặc làm phối tử lập thể trong các phức chất khi
nguyên tử lưu huỳnh được liên kết với nhóm thế ankyl mạch dài có kích
thước lớn gây hiệu ứng không gian.
Rất nhiều hợp chất chứa nhóm sulfinyl (sulfoxid) có hoạt tính sinh học
và được sử dụng rộng rãi làm thuốc trong điều trị viêm loét dạ dày tá

tràng, kháng khuẩn, chống nấm, chống rối loạn chức năng thần kinh… như
omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, modafinil, sulindac…
Một trong những phát hiện quan trọng của họ hợp chất sulfoxid là Ntert-butyl sulfinyl imin. Hiện nay có nhiều công trình công bố về ứng dụng
hợp chất này để tạo liên kết mới C-N, điều chế các hợp chất chứa nitơ như
amin, amino axit, các hợp chất tự nhiên, các hợp chất có hoạt tính sinh
học… với độ chọn lọc và hiệu suất cao được sử dụng trong ngành công
nghiệp dược phẩm, ngành nông nghiệp, chăn nuôi...


2

Mặc dù được ứng dụng rộng rãi trên thế giới nhưng N-tert-butyl
sulfinyl imin chưa được nghiên cứu và ứng dụng tại Việt Nam. Việc sử
dụng N-tert-butyl sulfinyl imin trong tổng hợp hữu cơ và đặc biệt là trong
tổng hợp các hợp chất bất đối xứng hứa hẹn mở ra hướng nghiên cứu mới,
hiệu quả ở nước ta. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu điều chế và ứng dụng Ntert-butyl sulfinyl imin trong tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh
học” mang tính cấp thiết và thực tiễn cao.
2. Mục tiêu nghiên cứu của luận án
- Nghiên cứu phương pháp điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin ở dạng
racemic và lập thể.
- Nghiên cứu ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế được để tổng
hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học.
- Nghiên cứu phân lập, tinh chế, xác định và chứng minh cấu trúc của các
hợp chất đã điều chế được bằng các phương pháp Vật lý và Hoá lý hiện đại
như MS, IR, NMR...
3. Đối tượng nghiên cứu
Điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin racemic, lập thể và ứng dụng hợp
chất này trong tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học.
4. Các nội dung chính của luận án cần giải quyết
- Nghiên cứu điều chế N-tert-butyl sulfinyl amid ở cả hai dạng racemic và

lập thể (R) và (S).
- Nghiên cứu điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin ở dạng racemic và lập thể
tương ứng.
- Nghiên cứu ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế được để tổng
hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học.
- Ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin ở các dạng racemic và các đồng
phân lập thể điều chế được để tổng hợp hoạt chất các hợp chất hữu cơ có
hoạt tính sinh học.


3

5. Những đóng góp mới của luận án
- Hoàn thiện được quy trình, phương pháp điều chế, phân lập và tinh chế
N-tert-butyl sulfinyl amid ở dạng racemic từ di-tert butyl disunfua.
- Xây dựng được 02 phương pháp điều chế (R) và (S)-N-tert-butyl sulfinyl
amid, trong đó sử dụng D-ribose là phương pháp mới hiệu quả, dễ thực
hiện.
- Xây dựng được quy trình, phương pháp điều chế, phân lập và tinh chế
N-tert-butyl sulfinyl imin của aldehyde benzoic ở dạng racemic.
- Hoàn thiện được phương pháp điều chế, phân lập và tinh chế N-tert-butyl
sulfinyl imin của ethyl glyoxalat ở dạng racemic và ở dạng đồng phân lập
thể đối quang (R) và (S).
- Nghiên cứu thành công 03 ứng dụng mới N-tert-butyl sulfinyl imin lập
thể đã điều chế được để tổng hợp hoạt chất ethambutol làm thuốc điều trị
bệnh lao; Tổng hợp amino axit quang hoạt, chất trung gian quan trọng
trong tổng hợp nikkomycin Z; Và điều chế được từng đồng phân lập thể
đối quang của sotolon.
6. Bố cục của luận án
Luận án bao gồm: Mở đầu (3 trang); Chương 1 Tổng quan về N-tertbutyl sulfinyl imin (38 trang); Chương 2 Thực nghiệm (31 trang); Chương

3 Kết quả và thảo luận (47 trang); Kết luận (2 trang).
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về N-tert-butyl sulfinyl imin
N-tert-butyl

sulfinyl

imin là

một

imin

mang nhóm

tert-butyl

sulfinyl liên kết trực tiếp với nguyên tử nitơ trong nhóm chức imin. Lưu
huỳnh là trung tâm bất đối của hợp chất nên hợp chất này tồn tại ở hai
dạng đồng phân lập thể đối quang R, S. Các đồng phân cũng như trung tâm
lập thể trên lưu huỳnh rất bền trong các môi trường khác nhau như axit,


4

base và trung tính. Ở các nhiệt độ và môi trường thông thường không xảy
ra hiện tượng racemic hoặc epime hóa.
• N-tert-butyl sulfinyl imin có thể được điều chế dễ dàng từ di-tert-butyl
disulfide.
• Các loại imin khác đều không bền, rất dễ bị thủy phân, phân hủy nhưng

N-tert-butyl sulfinyl imin lại bền có thể phân lập, tinh chế dễ dàng bằng
phương pháp kết tinh lại hoặc bằng sắc ký cột.
• N-tert-butyl sulfinyl imin có khả năng phản ứng với nhiều tác nhân
như hợp chất cơ kim của các kim loại như magnesi, lithi, kẽm, bo, enol,
enolat…
• Hơn nữa, nhóm bảo vệ tert-butyl sulfinyl dễ dàng được gỡ bỏ trong môi
trường axit loãng.
• Lưu huỳnh (S) là một trung tâm bất đối và nhóm tert-butyl có khả năng
án ngữ không gian lớn nên N-tert-butyl sulfinyl imin có khả năng định
hướng không gian tốt trong tổng hợp bất đối… Hợp chất rất thích hợp
trong phản ứng cộng nucleophile như Mannich, aza-Mannich, phản ứng
ngưng tụ pinacol, Baylis-Hillman… để tạo liên kết mới carbon-carbon,
carbon-dị tố O, N, S…
1.2. Các phương pháp tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin
1.2.1. Các phương pháp tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl amid
1.2.1.1.Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl amid racemic
Hợp chất di-tert-butyl disulfide được oxi hóa để tạo thành thioeste.
Tiếp theo là giai đoạn clo hóa thioeste để tạo thành sản phẩm tert-butyl
sulfinyl chloride. Cuối cùng, sulfinyl chloride được phản ứng với dung
dịch amoniac để tạo thành N-tert-butyl sulfinyl amid. Tác nhân oxi hóa có
thể là H2O2 hoặc m-CPBA; clo hóa bằng khí Cl2 hoặc sulfonyl chloride
(SO2Cl2).


5

1.2.1.2 Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl amid lập thể
a) Tách từ hỗn hợp racemat
Hợp chất quang hoạt R-BINOL để sử dụng tách hỗn hợp racemic
thioeste ở trên bằng phương pháp kết tinh lại. Sau đó, từng đồng phân lập

thể (R)-thioeste và (S)-thioeste được chuyển hóa thành (R)- và (S)-N-tertbutyl sulfinyl amid tương ứng.
b) Tổng hợp lập thể từng đôi đối quang
(R)- và (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid được điều chế nhờ sử dụng các
hợp chất bất đối tương ứng làm tác nhân tác nhân khống chế lập thể cho
phản ứng như diaceton-D-glucose, norephedrine, indanol...
1.2.2. Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin
1.2.2.1. Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin ở dạng racemic
Phương pháp chung để điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin là thực hiện
phản ứng ngưng tụ giữa N-tert-butyl sulfinyl amid tương ứng với các hợp
chất carbonyl nhờ xúc tác axit hoặc base, hoặc chất hút nước đều có thể
làm xúc tác cho phản ứng như CuSO4, Ti(OH)4, KHSO4, pyridin ptoluensulfonate, Cs2CO3, NaOH, tBuOK…
1.2.2.2. Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin lập thể
Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin lập thể được điều chế trực tiếp từ
amid lập thể tương ứng với hợp chất carbonyl bằng phản ứng ngưng tụ
như trường hợp racemic. Sulfinyl imin thu được có cùng cấu hình lập thể
so với amid ban đầu. Trong quá trình phản ứng không xảy ra hiện tượng
đảo cấu hình hoặc epime hoá.
1.3. Ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin trong tổng hợp các chất hữu
cơ và tổng hợp bất đối
1.3.1. Điều chế amino axit
1.3.2. Điều chế amino ancol


6

1.3.3. Ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin trong điều chế các hợp chất
có hoạt tính sinh học
1.3.3.1. Ứng dụng (R)-N-tert-butyl sulfinyl imin
Ứng dụng (R)-sulfinyl imin để điều chế cetirizine là chất kháng
histamin dùng trong điều trị bệnh dị ứng, sốt và chống phù nề; điều chế

kháng sinh S-(-)-salsolidin; điều chế hoạt chất bortezomib chống ung thư
máu nhờ tác dụng ức chế quá trình thuỷ phân liên kết peptide; Ứng dụng
thú vị điều chế paclitaxel và docetaxel là các hợp chất có hoạt tính chống
ung thư mạnh…
1.3.3.2. Ứng dụng (S)-N-tert-butyl sulfinyl imin
(S)-N-tert-sulfinyl imin được ứng dụng điều chế hợp chất siomycin A.
Đây là hợp chất được phân lập từ S.sioyaensis có hoạt tính kháng sinh
dòng peptide; điều chế stemofoline, hợp chất dòng alkaloid có hoạt tính
mạnh trong diệt côn trùng; điều chế hợp chất alkaloid tự nhiên thuộc
ngành thạch tùng là (-)-cenuine and (+)-cermizine D…
1.3.4. Nghiên cứu ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin
1.3.4.1. Nghiên cứu ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế điều
chế chất trung gian trong tổng hợp nikkomycin Z
Họ các hợp chất nikkomycin nói chung và nikkomycin Z nói riêng
thuộc dòng kháng sinh peptidyl nucleosid. Với cấu trúc tương tự UDP-Nacetylglucosamin, nikkomycin đóng vai trò ức chế cạnh tranh quá trình
sinh tổng hợp chitin trong nấm gây bệnh và trong côn trùng. Trong phần
này, chúng tôi nghiên cứu điều chế chất trung gian quan trọng nhất để điều
chế hoạt chất này.
1.3.4.2 Nghiên cứu ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế
ethambutol
Ethambutol được sử dụng làm thuốc trong nhiều phác đồ điều trị bệnh
lao mới và lao kháng thuốc. Hợp chất này được chúng tôi nghiên cứu điều
chế từ N-tert-butyl sulfinyl imin với hiệu suất và độ chọn lọc cao.


7

1.3.4.3 Nghiên cứu điều chế sotolon
Sotolon là hương liệu còn xuất hiện trong nhiều loại thực phẩm và đồ
uống. Sotolon có mùi đường cháy, caramen… và có ngưỡng mùi rất thấp

được dùng rộng rãi trong công nghiệp thực phẩm. Hợp chất (S)-N-tertbutyl sulfinyl imin được sử dụng làm chất khống chế lập thể, chỉ sau 4
bước chuyển hóa hai đồng phân lập thể đối quang của sotolon đã được
điều chế với hiệu suất cao.
CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM
2.1. Hóa chất
Hóa chất sử dụng đều là hóa chất của hãng Acros Organics và hãng
Sigma Aldrich, Trung Quốc, Singapor với độ tinh khiết trên 98% được sử
dụng trực tiếp mà không phải tinh chế lại..
2.2. Thiết bị
- Cộng hưởng từ hạt nhân

- X-Ray đơn tinh thể

- Phổ khối lượng

- Góc quay cực

- Phổ hồng ngoại

- Nhiệt độ nóng chảy

2.3. Phương pháp thực nghiệm
Các phản ứng được thực hiện trong bình cầu ở điều kiện khan, trong
môi trường khí trơ nitơ với khuấy từ gia nhiệt có điều khiển nhiệt độ. Các
hợp chất thu được được phân lập, tinh chế và xác định cấu trúc.
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Nghiên cứu tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl amid
3.1.1. Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl amid racemic
Từ di-tert-butyl disulfide, N-tert-butyl sulfinyl amid được điều chế qua
3 giai đoạn: oxi hóa, clo hóa và cuối cùng là phản ứng thế nucleophile với

dung dịch NH3 theo sơ đồ phản ứng sau (sơ đồ 3.1).


8

S

[O]

O
S

S

[Cl]
S

O
S

[NH3]
Cl

3

2

1

O

S

NH2

4

Sơ đồ 3.1. Điều chế N-tert-butyl sulfinyl amid racemic
Ở giai đoạn thứ nhất, hai tác nhân oxi hoá thông dụng là H2O2 và axit
m-CPBA được lựa chọn để khảo sát và so sánh ở các tỷ lệ khác nhau. Phản
ứng được tiến hành trong dung môi CH2Cl2, ở nhiệt độ 0oC, tiến trình phản
ứng được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng. Sản phẩm thiosulfinat este được
phân lập bằng sắc ký cột, xác định khối lượng và hiệu suất phản ứng.
Kết quả thu được cho thấy cả hai tác nhân này đều rất hiệu quả, độ
chuyển hóa và hiệu suất của phản ứng khá cao đều trên 70%. Tuy nhiên sử
dụng H2O2 hiệu quả hơn vì giá thành rẻ, dễ thực hiện và dễ mua ở trong
nước. Tỷ lệ di-tert-butyl disulfide và H2O2 là 1:1,25 là đạt hiệu suất cao
nhất 95%.
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của tác nhân oxi hoá
Tỷ lệ mol

Hiệu suất phản ứng

(Disulfide: tác nhân)

Tác nhân m-CPBA

Tác nhân H2O2

1:1

87%

70%

1:1,1

96%

75%

1:1,15

98%

81%

1:1,2

87%

92%

1:1,25

82%

95%

1:1,3

74%

84%

1:1,35

70%

73%


9

Giai đoạn tiếp theo là phản ứng clo hóa: khí clo khô được sử dụng
trực tiếp, phản ứng không chọn lọc sinh ra nhiều sản phẩm phụ và quá
trình sử dụng khí clo nhiều rủi ro, khó khống chế và độc. Hiệu suất phản
ứng sau khi phân lập sản phẩm là 81%. Thay thế khí clo bằng sulfuryl
chloride SO2Cl2, phản ứng được thực hiện dễ dàng vì SO2Cl2 ở dạng
lỏng dễ sử dụng và sản phẩm thu được rất chọn lọc với hiệu suất 75%.
Cuối cùng phản ứng giữa N-tert-butyl sulfinyl chloride với dung dịch
NH3 30% dư để thu được N-tert-butyl sulfinyl amid. Phản ứng được tiến
hành ở nhiệt độ phòng trong 4 giờ với hiệu suất 100%.
Như vậy, phương pháp để điều chế N-tert-butyl sulfinyl amid hiệu
quả, thuận lợi nhất là sử dụng lần lượt H2O2, SO2Cl2 và NH4OH. Hiệu
suất tổng của cả 3 giai đoạn trên là 63%. Cấu trúc của sản phẩm N-tertbutyl sulfinyl amid được xác định bằng phương pháp cộng hưởng từ hạt
nhân 1H và 13C-NMR.
3.1.2. Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl amid lập thể
a) Phương pháp sử dụng R-BINOL
Quy trình điều chế N-tert-butyl sulfinyl amid từ di-tert-butyl
disulfide qua sản phẩm trung gian là S-(tert-butyl) 2-methylpropane-2sulfinothioate racemic (2). Sau khi điều chế được, hợp chất 2 racemic

này được hoà tan cùng với R-BINOL trong dung môi etanol khan ở
80oC. Làm lạnh dung dịch về nhiệt độ phòng và để yên trong 12h thì 108
được tách ra dưới dạng tinh thể màu hồng với hiệu suất 50%. Tinh thể
108 tạo thành do sự kết tinh đồng thời của tinh thể R-BINOL và (R)-S(tert-butyl) 2-methylpropane-2-sulfinothioate do 2 liên kết hydro giữa
hai hợp chất này. Cấu trúc của tinh thể này được xác định và chứng
minh bằng phương pháp vật lý và hoá lý hiện đại như phổ hồng ngoại
IR, cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C-NMR và đặc biệt là phổ X-ray đơn
tinh thể.


10

O H
O H
S
O S
O H
O H

108

Hình 3.3. Hình thái và cấu trúc tinh thể 108
Phổ hồng ngoại của hai hợp chất đơn lẻ S-(tert-butyl) 2methylpropane-2-sulfinothioate và R-BINOL thì dao động hoá trị của liên
kết O-H trong R-BINOL có hai pic ở 3500 và 3430 cm-1, nhóm S=O trong
hỗn hợp racemat thiosulfinat este có pic hấp thụ mạnh ở 1080 cm-1. Phổ
hồng ngoại của tinh thể chất 108 cho thấy hai đỉnh hấp thụ của nhóm OH
tự do không xuất hiện trong vùng khoảng 330 cm-1, nhóm S=O có pic ở
990 cm-1 (cao hơn so với ban đầu). Điều này chứng tỏ cả hai nhóm OH
trong R-BINOL và nhóm S=O của (R)-S-(tert-butyl) 2-methylpropane-2sulfinothioate đã tạo 2 liên kết hidro.
Và trong phép đo X-ray đơn tinh thể, tinh thể chất 108 có cấu trúc hoàn

toàn phù hợp với đề nghị trong hình 3.3 và phù hợp với các dữ liệu đã
công bố trong tài liệu tham khảo. Kết quả X-ray đơn tinh thể cho thấy (R)thiosulfinat este tạo hai liên kết hidro với hai phân tử R-BINOL có độ dài
lần lượt là 2,09 Å và 1,93 Å.


11

Từ (R)-S-(tert-butyl) 2-methylpropane-2-sulfinothioate thu được, thực
hiện quy trình chuyển hoá tiếp theo thành N-tert-butyl sulfinyl amid hoàn
toàn như đã thực hiện với hỗn hợp racemat thu được (R)-N-tert-butyl
sulfinyl amid với hiệu suất tổng cộng là 70% [α]20D = -4,9 (c 1,0 CHCl3) theo
sơ đồ 3.2.
O
S

SO2Cl2
S

(R)-2

O
S

Cl

NH4OH

O
S

NH2

(R)-4

Sơ đồ 3.2. Điều chế (R)-N-tert-butyl sulfinyl amid
Sau khi tách tinh thể 108, hỗn hợp còn lại được cô cạn bớt dung
dịch rồi để yên trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng thu được tinh thể 109 với
hiệu suất 50%. Tinh thể 109 có màu trắng, đa lớp, hình thái hoàn toàn
khác với tinh thể 108 do chỉ tồn tại 1 liên kết hydro giữa 1 phân tử RBINOL với 1 phân tử (S)-S-(tert-butyl) 2-methyl propane-2sulfinothioate. Điều này hoàn toàn được minh chứng qua phổ hồng
ngoại vẫn tồn tại 2 pic (vị trí mới so với ban đầu) của nhóm O-H tự do
ở 3530 và 3250 cm-1, còn vị trí của nhóm S=O là 1040 cm-1 thấp hơn
40 cm-1 so với ban đầu (1080 cm-1).
Tương tự như trên, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C-NMR và ảnh
X-ray đơn tinh thể của hợp chất này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc đề
nghị của tinh thể chất 109. Cấu trúc tinh thể này khẳng định rằng tồn tại
duy nhất một liên kết hydro giữa R-BINOL và S-(tert-butyl) 2methylpropane-2-sulfinothioate với độ dài 1,82 Å do đó chất 109 khó
kết tinh hơn so với chất 108 là hoàn toàn phù hợp.
Độ dịch chuyển hoá học của các pic trong phổ 1H và 13C NMR của
tinh thể chất 108 đều cao hơn so với các pic tương ứng của tinh thể chất
109. Điều này một lần nữa được hoàn toàn giải thích do sự tạo thành hai
liên kết hydro bền giữa 1 phân tử S-(tert-butyl) 2-methylpropane-2-


12

sulfinothioate với 2 phân tử BINOL trong tinh thể chất 108 so với 1 liên
kết trong tinh thể chất 109.

O H
O H

S
O S

109

Hình 3.7. Hình thái và cấu trúc tinh thể 109
Hoàn toàn tương tự như xử lý đối với hợp chất 108, hợp chất (S)-S(tert-butyl) 2-methylpropane-2-sulfinothioate được sử dụng để điều chế
(S)-N-tert-butyl sulfinyl amid theo sơ đồ phản ứng
O
S

SO2Cl2
S

(S)-2

O
S

Cl

NH4OH

O
S

NH2

(S)-4

Sơ đồ 3.4. Điều chế (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid
Hợp chất (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid là chất rắn màu trắng với hiệu
suất 70% và góc quay cực [α]20D = +4,9 (c 1,0 CHCl3) phù hợp với tài liệu
tham khảo.
b) Phương pháp sử dụng D-ribose
Đường D-ribose được lựa chọn và hoàn toàn đáp ứng được các yêu cầu
đặt ra. Thật vậy, chỉ sau 3 bước: bảo vệ nhóm chức diol của D-ribose bằng
aceton trong môi trường axit thu được hợp chất 110 với hiệu suất 80% sau


13

5h phản ứng ở nhiệt độ phòng. Tiếp theo phản ứng cộng hợp cơ Grignard
vinyl magnesi bromide với hợp chất 110 trong THF ở 0oC thu được 1,2diol 111 với hiệu ssuất 81%. Và cuối cùng khử diol 111 bằng NaIO4 trong
CH2Cl2 cho hemiacetal 112 với hiệu suất 85%. Như vậy, chỉ sau 3 bước Dribose đã được chuyển hoá thành hợp chất 112 với hiệu suất tổng cộng là
55,1% (sơ đồ 3.5).
O

OH

HO

O

H2SO4

HO

HO

o

HO

OH

D-ribose

Axeton, 25 C, 5h
80%

OH OH

MgBr

OH

O

THF, 0°C, 3h
81%

O

O

110
NaIO4
CH2Cl2, 0°C, 30'

85%

O

111
O

O

HO
O

O

O

OH
O

112

112

Sơ đồ 3.5. Điều chế hemiacetal 112
Phản ứng ngưng tụ giữa hemiacetal 112 với hỗn hợp racemic N-tertbutyl sulfinyl amid được thực hiện trong dung môi CH2Cl2, xúc tác
Cs2CO3 với hiệu suất 98%. Sau khi phân lập bằng sắc ký cột thu được hai
đồng phân lập thể 113 và 114 với cấu hình tuyệt đối như trong sơ đồ 3.5.
Sự tạo thành sản phẩm 113 và 114 được dễ dàng giải thích qua sản phẩm
trung gian là các sulfinyl imin lập thể.
O

O
112

OH
O

OH
H 2N

S
O
(+)-4

112

O

O

H
O

O

O

H
N

O

N

O
O

S
O
114

OH

O

S
O

O

O

H
N

O

N

S

O
O

O

S
O
113

Sơ đồ 3.6. Phản ứng ngưng tụ giữa hemiacetal với sulfinyl amid racemic


14

Hơn nữa, để chứng minh cấu hình tuyệt đối của các sản phẩm 113 và
114, chúng tôi tiến hành phản ứng ngưng tụ giữa hemiacetal 112 với từng
đồng phân lập thể đối quang (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid và (R)-N-tertbutyl sulfinyl amid. Phân tích kết quả thu được trên phổ cộng hưởng từ hạt
nhân 1H, 13C và góc quay cực [α]D hoàn toàn trùng hợp giữa sản phẩm thu
được của hai phương pháp trên.
Hợp chất 113 và 114 được lần lượt chuyển hoá lại thành từng đồng
phân lập thể tương ứng (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid và (R)-N-tert-butyl
sulfinyl amid với hiệu suất lần lượt là 97 và 100% bằng phản ứng thuỷ
phân trong môi trường kiềm. Hemiacetal 112 được thu hồi gần như toàn
lượng và được tái sử dụng.
Cuối cùng, cấu trúc các sản phẩm (R)-N-tert-butyl sulfinyl amid và (S)N-tert-butyl sulfinyl amid đã điều chế được có các giá trị đặc trưng về phổ
cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C-NMR, góc quay cực… hoàn toàn phù hợp
với chất chuẩn và tài liệu tham khảo.
H
N

O

O

S
O

O

113

O

OH
(S)

MeONa
MeOH

+

O

O

O

S
O

MeONa

114

MeOH

OH
+

O

O
112

H 2N S
O
(S)-4

112

H
N

O

O

O

(R)

H 2N S
O
(R)-4

Sơ đồ 3.8. Điều chế (R) và (S)- N-tert-butyl sulfinyl amid
3.2. Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin
3.2.1. Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin từ benzaldehyde
Phản ứng ngưng tụ giữa N-tert-butyl sulfinyl imin và benzaldehyde
được tiến hành đun hồi lưu trong dung môi CH2Cl2. Xúc tác của phản ứng


15

này được nghiên cứu khảo sát là CuSO4, KHSO4, TiCl4, molecular sieves
4Å (Tamis 4Å), Cs2CO3.
Kết quả thu được cho thấy, phản ứng có thể thực hiện với xúc tác là các
cả axit hoặc base hoặc bằng chất hút nước với hiệu suất cao. Tuy nhiên,
với lượng benzaldehyde lấy dư 20% mol (1,2 đương lượng) và xúc tác
Cs2CO3, sản phẩm imin thu được có hiệu suất cao nhất lên tới 96%.
O
S

CHO
NH2

+

Xúc tác

O
S

H
N

CH2Cl2

4

115

Sơ đồ 3.9. Điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin từ benzaldehyde
3.2.2. Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin từ etyl glyoxalat
N-tert-butyl sulfinyl amid racemic cũng như các dạng lập thể đối quang
được ngưng tụ với ethyl glyoxalat (CHO-CO2Et) để điều chế N-tert-butyl
sulfinyl imin tương ứng. Khảo sát phản ứng ở các điều kiện khác nhau cho
kết quả: ở 25oC trong 24 giờ với Tamis 4Å trong dung môi CH2Cl2 hiệu
suất 98%.
O
S

4

NH2

+ CHO-CO C H
2 2 5

Tamis 4Å

-

H 2O

O
S

H
N

CO2C2H5

116

Sơ đồ 3.10. Phản ứng ngưng tụ điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin
Trong phổ 1H-NMR xuất hiện 1 pic singlet 7,88 của 1H của nhóm
CH=N; 1 pic quartet 4,26 của 2H của nhóm CH2-CH3; 1 pic triplet 1,26
của 3H của nhóm CH2-CH3; 1 pic singlet 1,15 của 9H của nhóm C(CH3)3.
Phổ 13C-NMR có các tín hiệu 14,03 của C số 1; tín hiệu 22,70 của C số 6;
tín hiệu 58,90 của C số 5 ; tín hiệu 62,42 của C số 2; và tín hiệu 155,58 là
của C số 4; tín hiệu 161,11 của C số 3. Kết quả thu được phù hợp với cấu
trúc phân tử và số liệu công bố trong tài liệu tham khảo.


16

3.3. Ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin
3.3.1. Tổng hợp chất trung gian amino axit trong điều chế nikkomycin Z
Phương pháp điều chế chung họ các hợp chất nikkomycin là quá trình
phản ứng kết hợp tạo liên kết peptide aminoaxit quang hoạt và base hữu

cơ. Trong đó phần quan trọng nhất là tổng hợp amino axit chứa 3 tâm bất
đối xác định với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao. Phân tích tổng hợp
nikkomycin Z nhận thấy rằng, amino axit chứa vòng thơm pyridin được
điều chế từ ancol allylic dẫn xuất của piridin và (R)-N-tert-butyl sulfinyl
imin bằng phản ứng đồng phân hóa Mannich (sơ đồ 3.13).
Isomerization-Mannich
OP'

OH
PO2C

HO2C

N

N
NH2 OH

PG

NH

O

OP'
CO2Et
S
O

PO2C

N

PG

N

+

BnO
N

N
OH

OH

119

(R)-116

Sơ đồ 3.11. Phân tích tổng hợp amino axit quang hoạt
(R)-N-tert-butyl sulfinyl imin đã được điều chế như đã trình bày ở trên,
còn ancol allylic 122 này có thể được điều chế từ hợp chất 6-methyl
pyridin-3-ol qua 6 bước được thể hiện trong sơ đồ 3.12 với hiệu suất tổng
cộng là 42%.
HO

BnBr
N

CH3

BnO

NaH

m-CPBA BnO
N

(CH3CO)2O

CH3

N

117

BnO

CH3
118

CH3

O

N
119

O

O
K2CO3

BnO
MgBr

N

BnO

OH
122

121

(COCl)2
N

BnO

O

N
120

Sơ đồ 3.12. Điều chế ancol allylic 122 dẫn xuất của pyridin

OH

17

Giai đoạn quan trọng nhất là thực hiện phản ứng đồng thời đồng phân
hoá-Mannich giữa sulfinyl imin và ancol allylic vừa điều chế được để điều
chế amino este 123 theo sơ đồ 3.13.
OBn
CO2Et
S
O

N
(R)-116

BnO
NiHCl(dppe)/MgBr2

+

THF, -50 C - 25oC
o

N
122

EtO2C

OH

S
O

N
NH

O
123

Sơ đồ 3.13. Phản ứng đồng thời đồng phân hoá-Mannich
Đầu tiên xúc tác Fe(CO)5 được sử dụng làm xúc tác cho phản ứng này
ở hàm lượng 10% mol tính theo ancol allylic. Sau khi phản ứng kết thúc (2
giờ) sản phẩm trung gian mong muốn amino este 123 thu được với hiệu
suất 40%.
Với xúc tác phức niken, phản ứng này được tiến hành trong dung môi
THF khan với 10% mol NiHCl(dppe) ở nhiệt độ -50oC rồi được đưa lên
nhiệt độ phòng. Trong trường hợp này, sau phản ứng sản phẩm thu được
gồm chỉ amino este syn-123 với hiệu suất 76%.
Phân tích phổ 1H-NMR cho thấy, hằng số tương tác 3J1-2 của đồng phân
syn-123 là 6,7 Hz. Giá trị hằng số tương tác của các đồng phân này hoàn
toàn phù hợp với số liệu đã công bố trong tài liệu tham khảo vì 3J1-2 của
đồng phân anti tương ứng luôn lớn hơn và đạt khoảng 9,0 Hz. Kết quả
phân tích phổ 1H-NMR và 13C-NMR hoàn toàn phù hợp với cấu trúc của
phân tử đã đề nghị như ở trên.
3.3.2. Tổng hợp ethambutol
Ethambutol là hợp chất lập thể chứa 2 trung tâm bất đối nên có nhiều
đồng phân. Tuy nhiên, chỉ có đồng phân (S,S)-ethambutol mới có hoạt tính
và được ứng dụng làm thuốc chống lao. Phân tích cấu trúc phân tử
ethambutol cho thấy, hợp chất này có thể được tạo thành từ (S)-N-tertbutyl sulfinyl imin theo sơ đồ 3.14.

18
OH
N
H
Ethambutol

H 2N

H
N

HO
HO

COOEt
S
O

O
S

N

H 2N
N
H

COOEt

COOH

(S)-116

Sơ đồ 3.14. Phân tích quy trình điều chế ethambutol
Thật vậy, để điều chế hợp chất trung gian này, hợp chất (S)-N-tert-butyl
sulfinyl imin được lựa chọn như là tác nhân điều khiển lập thể định hướng
sản phẩm. Giai đoạn quyết định của phương pháp là thực hiện phản ứng
cộng nucleophile của Grignard EtMgBr với sulfinyl imin. Phản ứng được
tiến hành trong dung môi CH2Cl2 khan ở -78oC (sơ đồ 3.15).
O
S

NH2

(S)-4

O
S

N

O
S

COOEt

(S)-116

N

H

COOEt

124

Sơ đồ 3.15. Điều chế dẫn xuất của axit (S)-2-aminobutyric
Cấu trúc lập thể của sản phẩm hoàn toàn được giải thích qua trạng thái
tạo phức trung gian theo Zimmerman-Traxler. Do nhóm tert-butyl có thể
tích lớn, cản trở không gian nên tác nhân Grignard chỉ có thể tấn công vào
imin ở hướng đối diện với nhóm thế này để tạo thành sản phẩm có cấu trúc
như hình vẽ (hình 3.24).
COOEt
S
O

N

+

O
EtMgBr
S

(S)-116

Mg
N

Et

H
COOEt

O
S

N
H
124

Hình 3.25. Đề nghị cơ chế phản ứng cộng hợp Grignard

COOEt


19

Từ hợp chất 124, nhóm tert-butyl sulfinyl được dễ dàng gỡ bỏ bằng
dung dịch HCl 4 N/dioxan ở nhiệt độ phòng cho este của α-amino axit 125
với hiệu suất 98 %.
O
S

N
COOEt
H
124

H 2N

COOEt
125

OH
N
H

H
N

HO
Ethambutol 127

COOEt
NH HN
EtOOC
O

O
126

Sơ đồ 3.17. Quy trình tổng hợp ethambutol
Tiếp theo, phản ứng giữa 125 và oxalyl chloride tạo thành hợp chất
diamid 126 là chất rắn không màu với hiệu suất 91% . Cuối cùng, khử hóa
hợp chất 126 bằng LiAlH4 đun hồi lưu trong THF tạo hợp chất ethambutol
là chất rắn không màu với hiệu suất 95%.
Phân tử đối xứng nên phổ 1H-NMR chỉ cần xác định một phần của
phân tử. Ở vị trí 3,62 là pic doublet-doublet của 1H trong nhóm CH2OH,
proton còn lại của nhóm này là doublet-doublet ở vị trí 3,35. Hai proton
này hoàn toàn khác nhau do ở bên cạnh trung tâm bất đối của phân tử.

Tương tự như vậy, hai proton CH2 trong nhóm CH2-NH cũng khác nhau
cho 2 tín hiệu doublet-doublet ở vị trí 2,85 và 2,69. Pic có chân rộng tại
vị trí 2,77 là 2 proton linh động trong nhóm NH và OH. Proton bậc 3 của
nhóm CH-CH2OH là multiple ở vị trí 2,55-2,57. Hai proton CH2 trong
nhóm CH2-CH3 cũng khác nhau và có cùng hình dạng là doublet-doublet
ở vị trí 1,46 và 1,40. Còn pic triplet thấp nhất là của CH3 trong nhóm
CH2-CH3.
Phổ 13C-NMR, tương tự như phổ proton tín hiệu của nửa phân tử là:
63,6 là C(CH2OH), 60,6 là vị trí của carbon trong nhóm CH2-NH, vị trí


20

của carbon bậc 3 CH-NH ở vị trí 46,5; còn hai carbon trong nhóm CH2CH3 lần lượt là 24,3 và 10,5.
Giá trị góc quay cực [α]D28= 13,8 (c = 0,22; CHCl3) được xác định
trong dung môi CHCl3 ở 25oC và nồng độ C= 0,22 là 13,8 so với tài liệu
tham khảo là 13,6 ở cùng điều kiện so với tài liệu tham khảo: [α]D21 = 13,6
(c = 0,20; CHCl3).
3.3.3. Tổng hợp sotolon
Sotolon chứa một trung tâm bất đối nên tồn tại 2 đồng phân lập thể đối
quang là (R)-sotolon và (S)-sotolon. Đồng phân (S)-sotolon có ngưỡng mùi
thấp hơn khoảng 100 lần nhưng cả hai dạng đều có mùi caramen, đường
cháy… và được dùng làm hương liệu trong công nghiệp thực phẩm. Phân
tích tổng hợp cho thấy cả hai dạng đồng phân đều có thể được điều chế
bằng phản ứng đồng thời đồng phân hoá-Mannich từ ancol allylic và Ntert-butyl sulfinyl imin như trong sơ đồ sau:
H 3C

OH

H 3C

O

H 3C

O

H 3C

CO2Et
S
O

N
P

N

CO2R
+

NH2
O

O

H 3C
H 3C

HN P

O

O

CH3
CH3
OH

RO2C
P

CH3
NH

O

Sơ đồ 3.19. Phân tích tổng hợp điều chế sotolon
Thật vậy, đầu tiên imin 116 được dễ dàng điều chế với hiệu suất 96%
từ (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid và ethyl glyoxalate trong CH2Cl2. Tiếp
theo, phản ứng, đồng thời đồng phân hoá-Mannich từ imin mới điều chế
được và ancol allylic but-3-en-2-ol với 10% mol xúc tác
NiHCl(dppe)/MgBr2 tạo thành α-amino este syn-128 và anti-129 với hiệu
suất 98% và tỷ lệ tương ứng là 75/25 cho sản phẩm chính syn-128 (sơ đồ 3.20).


21

Quy trình tách và tinh chế hai đồng phân lập thể syn-128 và anti-129
được thực hiện dễ dàng bởi sắc ký cột SiO2 với hỗn hợp dung môi
pentan/EtOAc=4/6. Điều hết sức lý thú cần phải chú ý là đồng phân anti129 (sản phẩm ít hơn) có thể được chuyển hoá thành đồng phân syn-128

nhờ quá trình tách-cộng hydride nhờ xúc tác DBN (1,5-diazabicyclo
[4.3.0] non-5-ene) trong dung môi MTBE (methyl tert-butyl ether). Điều
đó có nghĩa là có thể chuyển hoá hoàn toàn imin lập thể (S)-116 thành hợp
chất hữu cơ mong muốn syn-128.
CH3
EtO2C
CO2Et
S
O

N

+

CH3 NiHCl(dppe)/MgBr2
OH

THF, -50oC - 25oC

S
O

CH3
NH

O
128
CH3

EtO2C

(S)-116
S
O

CH3
NH

O

129

Sơ đồ 3.20. Phản ứng đồng thời đồng phân hoá-Mannich điều chế 128 và 129.
Giai đoạn tiếp theo là quá trình điều chế aminolacton 130 và 131 tương
ứng được nghiên cứu. Phản ứng khử đóng vòng chọn lọc đầu tiên được
thực hiện trên đồng phân anti-128 với các chất khử khác nhau: NaBH4,
KBH4, LiAlH4, phản ứng khử Luche NaBH4/CeCl3, DIBAL-H, selectride
đều xảy ra không chọn lọc tạo thành hỗn hợp sản phẩm không thể phân
tách được bao gồm các sản phẩm mạch hở, đóng vòng tạo lacton… Sử
dụng chất khử NaBH4 kết hợp với BnBr trong dung môi methanol ở 0oC.
Với 4 đương lượng của BnBr, phản ứng khử xảy ra chọn lọc chỉ tạo thành
các sản phẩm đóng vòng aminolacton với hiệu suất 90% mà không tạo
thành các sản phẩm khác.
Hỗn hợp aminolacton 130 và 131 với tỷ lệ sản phẩm tương ứng là
55:45 được tách dễ dàng bằng phương pháp sắc ký cột SiO2 với hệ dung
môi hỗn hợp pentan/EtOAc=4/6. Phản ứng gỡ bảo vệ nhóm amino được


22

thực hiện bằng dung dịch HCl/dioxane 1N trong dung môi methanol ở
nhiệt độ thường tạo thành sản phẩm tương ứng 132 và 133 với hiệu suất
100% theo sơ đồ 3.22.
CH3
EtO2C

1

S
O

3 4

2

NH

CH3

NaBH4, BnBr
o

O

0 C, MeOH

H 3C
H 3C

HN S

O
2

H 3C
+

3
4 1

128

O
O
130

H 3C

HCl/dioxane

3
4 1

O

O
131

HCl/dioxane

H 3C

H 3C

HN S
O
2

NH2HCl

H 3C
H 3C

O
O
132

NH2HCl
O
O
133

Sơ đồ 3.22. Điều chế amino lacton 132 và 133
Cuối cùng từ các sản phẩm thu được cho phản ứng với methyl glyoxal
trong dung dịch đệm phosphat thu được (S) và (R)-sotolon tương ứng với
hiệu suất 66% và 68% theo sơ đồ 3.24.
Trong phổ 1H NMR của hai đồng phân lập thể đối quang (R) và (S)sotolon có cùng các pic đặc trưng ở các vị trí sau 5,43 singlet chân rộng là
1H của nhóm OH; vị trí 4,45 doublet-quartet với J = 7,1 Hz và J = 1,5 Hz
là 1H trong nhóm CHCO; Pic ở vị trí 1,95 là doublet với J = 1,5 Hz, ứng
với 3H trong nhóm C=CCH3; Vị trí 1,40 là doublet với J = 7,1 Hz ứng với
3H trong nhóm OCHCH3.
H 3C

NH2HCl

H 3C

OH

Methylglyoxal
H 3C

O

O

H 3C

132
H 3C

∗

O

O

(S)-Sotolon
H 3C

NH2HCl

OH

Methylglyoxal
H 3C

O
133

O

H 3C

∗

O

O

(R)-Sotolon

Sơ đồ 3.24. Điều chế 2 đồng phân lập thể đối quang của sotolon


23

Trong phổ 13C-NMR cũng tương tự như trên của hai đồng phân lập thể
đối quang (R) và (S)-sotolon cùng có các pic đặc trưng ở vị trí 14,2 ứng
với C bậc 1 trong nhóm OCHCH3; 29,7 ứng với C bậc 1 trong nhóm
C=CCH3, pic 60,5 là C bậc 2 trong nhóm OCHCH3, Vị trí C lai hoá sp2
trong nhóm C=CCH3 lần lượt là 123,8 và 140,8. Cao nhất là C trong nhóm

C=O của lacton ở vị trí 178,6.
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C-NMR và góc quay cực [α]D của cả
hai đồng phân (R) và (S)-sotolon hoàn toàn tương ứng với cấu trúc phân tử
cũng như với các dữ kiện đã công bố trong các tài liệu tham khảo.
Việc tiếp tục nghiên cứu để hoàn thiện, tối ưu hoá các quy trình điều
chế các sản phẩm thu được đang được chúng tôi tiếp tục nghiên cứu. Hơn
nữa, ứng dụng khác của hợp chất này được nghiên cứu áp dụng để điều
chế các hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học, các hợp chất làm thuốc
đang được phát triển như điều chế kháng sinh dòng phenicol như
chloramphenicol, thiamphenicol và florfenicol…
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Luận án đã hoàn thành các mục tiêu đề ra và đã thu được các kết quả
chính như sau:
• Đã nghiên cứu hoàn thiện được phương pháp điều chế N-tert-butyl
sulfinyl amid ở dạng racemic từ di-tert butyl disulfide qua 3 bước với
hiệu suất tổng cộng là 63%.
• Đã nghiên cứu sử dụng R-BINOL để điều chế được từng đồng phân lập
thể đối quang (R) và (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid với hiệu suất tổng
tương ứng là 24,9% và 21,8%.
• Đã nghiên cứu được phương pháp mới, hiệu quả sử dụng D-ribose làm
tác nhân lập thể để phân tách hỗn hợp racemat N-tert-butyl sulfinyl