Đánh giá độc tính trên thận và trên thính giác trong điều trị lao đa kháng tại 9 cơ sở trọng điểm của chương trình chống lao quốc gia

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG VĂN QUANG
MÃ SINH VIÊN: 1201479

ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN VÀ
TRÊN THÍNH GIÁC TRONG ĐIỀU TRỊ
LAO ĐA KHÁNG TẠI 9 CƠ SỞ
TRỌNG ĐIỂM CỦA CHƯƠNG TRÌNH
CHỐNG LAO QUỐC GIA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG VĂN QUANG
MÃ SINH VIÊN: 1201479

ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN VÀ
TRÊN THÍNH GIÁC TRONG ĐIỀU TRỊ
LAO ĐA KHÁNG TẠI 9 CƠ SỞ
TRỌNG ĐIỂM CỦA CHƯƠNG TRÌNH
CHỐNG LAO QUỐC GIA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hòa
2. ThS. NCS. Nguyễn Thị Thủy

Nơi thực hiện:
Trung tâm DI&ADR Quốc gia

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Vũ Đình Hòa –
giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng. Thầy đã dẫn dắt tôi ngay từ những bước đi
đầu tiên trong quá trình xử lý số liệu. Thầy luôn cho tôi những lời khuyên và cách
tiếp cận vấn đề tốt nhất khi tôi gặp khó khăn trong quá trình xử lý.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS.NCS. Nguyễn Thị Thủy – cán
bộ Bệnh viện Phổi Trung Ương, người đã nhiệt tình chỉ bảo và tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Hoàng
Anh – giảng viên Bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc
gia. Thầy là người đã định hướng cho tôi ngay từ những ngày đầu thực hiện khóa
luận. Thầy đã dạy bảo, theo dõi và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến DS. Nguyễn Mai Hoa, DS. Cao Thị Thu
Huyền – cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc gia, những người đã tận tâm dìu dắt
và hướng dẫn tôi. Các chị đã dành nhiều thời gian, tâm huyết chỉ bảo tôi từ những
vấn đề nhỏ nhất khi thực hiện khóa luận.
Tôi xin cảm ơn Chương trình Chống lao Quốc gia, các cán bộ y tế tại các
cơ sở trọng điểm cũng như dự án “Hỗ trợ Hệ thống Y tế” do Quỹ toàn cầu phòng
chống HIV, lao, sốt rét đã cấp kinh phí để tôi có thể tham gia thực hiện khóa luận.
Đồng thời, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các cán bộ Trung
tâm DI & ADR Quốc gia đã tạo cho tôi cảm giác gần gũi, thân thiện trong suốt
thời gian tôi thực hiện khóa luận tại đây.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và bạn bè tôi cũng như các bạn cùng tham
gia nghiên cứu tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia, những người luôn bên tôi, cùng

tôi vượt qua giai đoạn vất vả trong suốt 5 năm đại học.
Hà Nội, tháng 5 năm 2017
Sinh viên
Dương Văn Quang


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................3
1.1. Đại cương về lao đa kháng ................................................................................3
1.1.1. Định nghĩa lao đa kháng ................................................................................3
1.1.2. Tình hình bệnh lao đa kháng ở Việt Nam ......................................................3
1.1.3. Điều trị lao đa kháng .......................................................................................4
1.1.3.1. Các thuốc kháng lao.......................................................................................4
1.1.3.2. Phác đồ trong điều trị lao đa kháng ..............................................................6
1.2. Biến cố bất lợi trên thận và trên thính giác do thuốc lao đa kháng ..............7
1.2.1. Biến cố bất lợi trên thận và trên thính giác ....................................................7
1.2.2. Biến cố trên thận và trên thính giác do thuốc lao đa kháng ........................12
1.2.2.1. Biến cố trên thận và trên thính giác của thuốc lao đa kháng, các biện pháp
xử trí và giám sát biến cố ..........................................................................................12
1.2.2.2. Cơ chế độc tính trên thận và trên thính giác liên quan đến nhóm thuốc tiêm,
các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện độc tính trên thận và trên thính giác ..........14
1.2.2.3. Dữ liệu về biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân điều trị lao đa
kháng thuốc ...............................................................................................................16
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................20
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................................20
2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn .......................................................................................20

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................................20
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ...................................................................20
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu ......................................................................................20
2.2.2. Thời gian nghiên cứu.....................................................................................20
2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................20


2.3.1. Thiết kế nghiên cứu .......................................................................................20
2.3.2. Phương pháp thu thập dữ liệu.......................................................................21
2.3.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu .................................................................................22
2.3.4. Xử lý số liệu ....................................................................................................23
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................25
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu ........................................25
3.1.1. Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................................25
3.1.2. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu ........................................................25
3.2. Đặc điểm biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân điều trị lao đa
kháng. .......................................................................................................................29
3.2.1. Mức độ nghiêm trọng của biến cố trên thận và trên thính giác ..................29
3.2.2. Thời gian xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác ............................30
3.2.3. Các biện pháp xử trí khi gặp biến cố trên thận và trên thính giác ..............32
3.2.4. Đặc điểm liều thuốc tiêm trên nhóm bệnh nhân có biến cố trên thận và trên
thính giác ..................................................................................................................33
3.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến biến cố trên thận và trên thính giác ở
bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị lao đa kháng ...................................................34
3.3.1. Nhóm yếu tố ảnh hưởng liên quan đến đặc điểm sử dụng thuốc tiêm ........34
3.3.2. Xác định yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố trên thận và trên
thính giác ..................................................................................................................35
3.3.2.1. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố trên thận
và trên thính giác ......................................................................................................35
3.3.2.2. Kết quả phân tích đa biến tìm các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến

cố trên thận và trên thính giác ..................................................................................38
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................40
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................51
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADR

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction)

AE

Biến cố bất lợi (Adverse event)

AKIN

Mạng lưới tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury Network)

Am

Amikacin

BMI

Body-Mass Index

BYT

Bộ Y Tế

Clr

Clarithromycin

Cm

Capreomycin

Cs

Cycloserin

CTCLQG

Chương trình Chống lao Quốc gia

DOTS

Điều trị lao ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp
(Directly Observed Treatment Short course)

E

Ethambutol

Eto

Ethionamid

FQ

Fluoroquinolon

GFR

Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate)

H

Ethambutol

HIV

Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (Human Immunodeficiency
Virus)

Km

Kanamycin

Lfx

Levofloxacin

Lzd

Linezonid

MDR-TB

Lao đa kháng (Multi Drug Resistant Tuberculosis)

PAS

Acid para-aminosalicylic

Pto

Prothionamid

RIFLE

Nguy cơ – Tổn thương – Suy – Mất – Bệnh thận giai đoạn cuối
Risk – Injury – Failure – Loss – Endstage renal diseases

S

Streptomycin


Scr

Nồng độ creatinin huyết thanh (Serum creatinine)

STREAM

Nghiên cứu đánh giá một phác đồ chẩn hóa thuốc chống lao cho
bệnh nhân nhiễm lao đa kháng

(Evaluation of a Standardised Treatment REgimen of
Antituberculosis drugs for patients with Multi-drug resistant
tuberculosis)

TEN

Hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic Epidermal Necrolysis)

ULN

Giới hạn trên bình thường (Upper Limit of Normal)

WHO

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

XDR-TB

Lao siêu kháng (Extensively drug resistant tuberculosis

Z

Pyrazinamid


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO ...................................................4
Bảng 2. Phân loại tổn thương thận cấp theo RIFLE .................................................10
Bảng 3. Phân loại tổn thương thận cấp theo AKIN ..................................................10
Bảng 4. Phân loại tổn thương thận theo các hướng dẫn điều trị lao tại Việt Nam ...11

Bảng 5. Phân loại mức độ nặng của biến cố trên thính giác .....................................12
Bảng 6. Biến cố trên thận và trên thính giác, thuốc nghi ngờ, các biện pháp xử trí và
giám sát biến cố. ........................................................................................................13
Bảng 7. Tỷ lệ xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác ....................................16
Bảng 8. Tiêu chí phân loại mức độ biến cố trên thận ...............................................22
Bảng 9. Đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố trên thận và trên thính giác .....................26
Bảng 10. Phân loại mức độ nặng của biến cố trên thận và trên thính giác ...............30
Bảng 11. Thời gian duy trì biến cố bất lợi ................................................................32
Bảng 12. Đặc điểm liều thuốc tiêm trước khi xuất hiện biến cố trên thận và trên
thính giác ...................................................................................................................34
Bảng 13. Đặc điểm sử dụng thuốc tiêm giữa nhóm có và không có biến cố ............35
Bảng 14. Kết quả phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố
trên thận và trên thính giác ........................................................................................36
Bảng 15. Kết quả phân tích tính cộng tuyến .............................................................38
Bảng 16. Kết quả phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố
trên thận và trên thính giác ........................................................................................39


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1. Sơ đồ lựa chọn bệnh nhân trong nghiên cứu ................................................25
Hình 2. Tỷ lệ % bệnh nhân ghi nhận biến cố trên thận và trên thính giác trong các
khoảng thời gian theo dõi ..........................................................................................31
Hình 3. Xác suất tích lũy biến cố trên thận và trên thính giác theo thời gian ...........32
Hình 4. Tỷ lệ % các biện pháp xử trí khi xuất hiện biến cố ......................................33


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, tình hình dịch tễ lao kháng thuốc tại Việt Nam cũng như các quốc
gia khác trên thế giới có diễn biến phức tạp và trở thành một thách thức lớn cho
công tác phòng chống lao [56]. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO),

Việt Nam đứng thứ 14 trong tổng số 27 nước có gánh nặng bệnh lao đa kháng
(MDR-TB) cao trên toàn cầu [51]. Bên cạnh đó, điều trị lao đa kháng cần thiết phải
sử dụng thuốc tiêm chống lao hàng hai (các kháng sinh aminoglycosid hoặc
capreomycin) [56] và đây cũng là những thuốc cơ bản trong điều trị lao kháng trên
toàn thế giới [39]. Các thuốc lao đường tiêm kết hợp với fluoroquinolon tạo thành
khung xương sống để điều trị bệnh lao đa kháng (MDR-TB) theo khuyến cáo của
WHO [38]. Các thuốc aminoglycosid hoặc capreomycin đã được biết là có liên
quan đến nhiều biến cố bất lợi trong đó đáng kể nhất là biến cố trên thận và trên
thính giác [52] và biến cố này được cho là liên quan đến liều của các thuốc trên
[19]. Ngoài ra, phạm vi điều trị hẹp của aminoglycosid và sự biến đổi lớn về dược
động học của nhóm bệnh nhân lao đa kháng cũng ảnh hưởng đến khả năng xuất
hiện biến cố trên thận và trên thính giác [20]. Biến cố trên thận có thể điều trị cải
thiện được trên bệnh nhân điều trị MDR-TB, tuy nhiên có thể tiến triển thành suy
thận nếu không phát hiện sớm và xử trí kịp thời [52]. Biến cố trên thính giác và tiền
đình thường gây hậu quả nặng nề hơn, có thể dẫn đến tổn thương thính lực không
hồi phục [41]. Do đó, cần theo dõi sớm tình trạng mất thính giác trên bệnh nhân
điều trị MDR-TB nhằm đưa ra các biện pháp xử trí bằng cách ngừng hoặc giảm liều
thuốc nghi ngờ [41].
Tại Việt Nam, trong cơ sở dữ liệu Quốc gia về phản ứng có hại hiện nay, tỷ
lệ báo cáo tính riêng đối với các thuốc điều trị lao đa kháng chỉ ở mức độ thấp, do
vậy, chưa phản ánh được hết các biến cố trên thực tế ở những bệnh nhân điều trị
MDR-TB, trong đó có biến cố trên thận và trên thính giác [5]. Sự khác biệt về các
đặc điểm nhân chủng học và di truyền học của quần thể bệnh nhân Việt Nam nói
riêng và châu Á nói chung đã đặt ra câu hỏi về tần suất, mức độ nghiêm trọng, các

1


yếu tố ảnh hưởng tới biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân điều trị lao đa
kháng tại Việt Nam.

Trong khuôn khổ một theo dõi thuần tập các biến cố (CEM) được triển khai
lần đầu tiên tại Việt Nam để giám sát biến cố bất lợi trên bệnh nhân điều trị lao đa
kháng, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá độc tính trên thận và trên thính giác
trong điều trị lao đa kháng tại 9 cơ sở trọng điểm của Chương trình Chống lao
Quốc gia” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân sử
dụng phác đồ điều trị lao đa kháng.
2. Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện biến cố trên thận và trên
thính giác ở những bệnh nhân điều trị lao đa kháng.
Chúng tôi hy vọng rằng, đề tài sẽ đưa ra một cái nhìn phản ánh xác thực hơn
về biến cố trên thận và trên thính giác trong điều trị lao đa kháng tại Việt Nam, từ
đó cung cấp những thông tin hữu ích phục vụ cho thực hành lâm sàng.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về lao đa kháng
1.1.1. Định nghĩa lao đa kháng
Lao đa kháng (MDR-TB) được định nghĩa là lao kháng đồng thời với ít nhất
hai thuốc isoniazid và rifampicin.
Lao tiền siêu kháng (pre-XDR TB) được định nghĩa là lao đa kháng có kháng
thêm với bất cứ thuốc nào trong nhóm quinolon hoặc kháng với ít nhất một loại
thuốc dạng tiêm sử dụng trong điều trị lao đa kháng (amikacin, capreomycin hoặc
kanamycin) – mà không đồng thời kháng cả hai loại trên.
Lao siêu kháng (XDR-TB) được định nghĩa là lao đa kháng có kháng thêm
với bất cứ thuốc nào trong nhóm quinolon và kháng với ít nhất một loại thuốc dạng
tiêm sử dụng trong điều trị lao đa kháng (amikacin, capreomycin hoặc kanamycin).
Lao kháng rifampicin được định nghĩa là kháng với rifampicin, có hoặc
không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc,

kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc). Tại Việt Nam, các
chủng đã kháng rifampicin đã có tới trên 90% có kèm kháng isoniazid nên khi phát
hiện kháng rifampicin, người bệnh được coi như đa kháng thuốc và được thu nhận
điều trị với phác đồ IV [1].
1.1.2. Tình hình bệnh lao đa kháng ở Việt Nam
Lao đa kháng đang trở thành một mối đe dọa lớn đến việc kiểm soát bệnh lao
trên toàn cầu. Mục tiêu lớn của WHO đối với bệnh lao là tới năm 2020 giảm 35%
số ca tử vong do lao và giảm tỷ lệ mắc bệnh lao xuống 20% so với năm 2015 [49].
Việt Nam là một trong số 30 quốc gia có gánh nặng bệnh tật liên quan đến bệnh lao
và lao đa kháng cao nhất trên thế giới. Theo báo cáo của WHO 2016, số lượng ca
lao đa kháng phát hiện trong các ca nhiễm lao mới tại Việt Nam có xu hướng tăng
theo thời gian (khoảng 5% mỗi năm) [49]. Năm 2014, ước tính tỷ lệ mắc lao đa
kháng của Việt Nam vào khoảng 6/100.000 người dân, xếp thứ 21 trên 30 quốc gia
có tỷ lệ này cao nhất. Mặc dù có gánh nặng về bệnh lao đa kháng là khá cao, nhưng

3


số bệnh nhân nhiễm MDR-TB được chẩn đoán và điều trị bằng thuốc hàng hai ít
hơn 20% so với con số ước tính [51].
1.1.3. Điều trị lao đa kháng
1.1.3.1. Các thuốc kháng lao
Các thuốc chống lao được phân chia dựa trên hiệu quả, kinh nghiệm sử dụng,
độ an toàn và họ dược lý của thuốc, tạo thuận lợi cho việc thiết kế phác đồ điều trị
lao đa kháng [52]. Phân loại các thuốc điều trị lao theo phân loại của WHO được
trình bày trong bảng 1.
Bảng 1. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO [1], [2], [52]
Thuốc

Nhóm

Nhóm 1: Nhóm thuốc uống

Isoniazid (H); rifampicin (R); ethambutol (E);

hàng một

pyrazinamid (Z); rifabutin (Rfb); rifapentin (Rpt).

Nhóm 2: Nhóm thuốc chống Kanamycin (Km); amikacin (Am); capreomycin
lao hàng hai tiêm

(Cm); streptomycin (S).

Nhóm 3: Nhóm kháng sinh

Moxifloxacin (Mfx); levofloxacin (Lfx); ofloxacin

fluoroquinolon

(Ofx)

Nhóm 4: Nhóm thuốc uống

Ethionamid (Eto); prothionamid (Pto); cycloserin

hàng hai

(Cs); terizidon (Trd); PAS (p-aminosalicylic acid)

Nhóm 5: Nhóm thuốc chống Bedaquilin (Bdq); delamanid (Dlm); clofazimin

lao hàng hai thiếu dữ liệu về

(Cfz); linezolid (Lzd); amoxicilin/clavulanat

hiệu quả và độ an toàn (bao

(Amx/Clv); thioacetazon (T); imipenem/cilastatin

gồm các thuốc lao mới)

(Ipm/Cln); meropenem (Mpm); isoniazid liều cao
(high-dose H); clarithromycin (Clr)

Nhóm 1: Những thuốc thuộc nhóm này có hiệu quả cũng như sự dung nạp
tốt nhất. Pyrazinamid là một trong các thuốc được xem xét trước tiên trong điều trị
lao đa kháng. Bệnh lao là một bệnh viêm phổi mạn tính, mà pyrazinamid có hiệu
quả trong môi trường viêm này, nên pyrazinamid có thể được sử dụng lâu dài trong
suốt quá trình điều trị [7]. Tỷ lệ xuất hiện phản ứng nghiêm trọng do pyrazinamid
được ghi nhận là 2,8% nhưng pyrazinamid vẫn được đánh giá có lợi vượt trội hơn
4


so với nguy cơ trong phác đồ điều trị MDR-TB, trừ khi có chống chỉ định hoặc
nguy cơ rõ ràng về độc tính. Thuốc lưu ý thứ hai là ethambutol có thể gây ra độc
tính trên thị giác, phản ứng này khó phát hiện ở trẻ nhỏ và cần thận trọng khi sử
dụng thuốc trên bệnh nhân có suy giảm chức năng thận [50].
Nhóm 2: Mọi bệnh nhân đều nên sử dụng một thuốc trong nhóm này trong
giai đoạn điều trị tấn công, trừ khi đã có sự ghi nhận rõ ràng hoặc nghi ngờ cao về
kháng thuốc. Kanamycin, amikacin hoặc capreomycin đều là sự lựa chọn đầu tay
nếu các thuốc này có tác dụng [52]. Kanamycin và amikacin có tác dụng tương

đương nhau và có tỷ lệ kháng chéo lên đến 50%-100%. Do vậy, những trường hợp
bệnh nhân có kháng với kanamycin thì thuốc được lựa chọn thay thế là capreomycin
[7]. Hai độc tính thường gặp nhất và nặng nề nhất của nhóm thuốc này là mất thính
lực và độc tính trên thận. Nguy cơ hai độc tính này tăng lên khi tăng tổng liều thuốc,
do vậy cần thận trọng trên những đối tượng bệnh nhân đã được sử dụng nhóm thuốc
này trước đó, bao gồm cả streptomycin. Trong hai nghiên cứu thuần tập về MDRTB, 10 trong tổng số 107 bệnh nhân (9,3%) [19] và 24 trong tổng số 244 bệnh nhân
(9,8%) [43] xuất hiện độc tính trên thận trong quá trình điều trị MDR-TB.
Nhóm 3: Những thuốc thuộc nhóm này thường là những thuốc chống lao
hiệu quả nhất trong phác đồ điều trị MDR-TB. Trong phác đồ điều trị bệnh lao đa
kháng, cần phải có một thuốc chống lao nhóm fluoroquinolon, trong đó những
thuốc thế hệ mới hơn (levofloxacin, moxifloxacin) nên được ưu tiên [52]. Hiện tại,
còn rất ít chương trình chống lao lựa chọn ofloxacin trong phác đồ điều trị chuẩn
[52], [54]. Mặc dù được coi là khá an toàn và có lợi ích vượt trội so với nguy cơ,
các thuốc nhóm fluoroquinolon có khả năng gây ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng
với tỷ lệ 1,2 – 2,8%, trong đó có nguy cơ về biến cố kéo dài khoảng QT và độc tính
trên tim của moxifloxacin hay levofloxacin [50].
Nhóm 4: Ethionamid và prothionamid đều là những tiền thuốc cần phải được
hoạt hóa bởi enzym [52]. Hai thuốc này là lựa chọn đầu tay trong nhóm do có tính
hiệu quả và giá thành thấp. Trong trường hợp không sử dụng được các thuốc này,
cycloserin là thuốc được lựa chọn thay thế [7]. Ethionamid và prothionamid có hiệu
5


quả điều trị và tác dụng không mong muốn tương đối giống nhau. Tác dụng không
mong muốn phổ biến nhất của hai thuốc này là sự kém dung nạp trên đường tiêu
hóa. Hai thuốc này còn có phản ứng có hại là suy giáp [52]. Trong khi đó, phản ứng
có hại được biết đến nhiều nhất của cycloserin và terizidon là rối loạn thần kinh –
tâm thần [50]. Một trong những phản ứng có hại chính của acid para-aminosalicylic
(PAS) là rối loạn đường tiêu hóa, gây suy giáp, các phản ứng quá mẫn [43].
Nhóm 5: Nhóm thuốc này không được khuyến cáo bởi WHO trong việc điều

trị MDR-TB. Mặc dù đã được chứng minh hiệu quả trên động vật hay trong phòng
thí nghiệm, mức độ bằng chứng về tác dụng và độ an toàn của những thuốc này còn
nhiều hạn chế. Bedaquilin và delamanid là hai thuốc mới được đưa vào điều trị
trong những năm gần đây và vẫn trong giai đoạn thử nghiệm pha III để được đánh
giá lại về hiệu quả và an toàn trong phác đồ điều trị lao đa kháng. Ngoài bedaquilin
và delamanid, các thuốc khác chưa được chính thức phê duyệt cho việc điều trị
MDR-TB [52]. Linezolid có thể gây ra các phản ứng nặng và đe dọa tính mạng như
rối loạn huyết học (thiếu máu, giảm tiểu cầu), đòi hỏi phải đánh giá lợi ích - nguy
cơ trước khi sử dụng thuốc này. Một trong những phản ứng có hại chính của
clofazimin là làm biến màu da, mặc dù không dẫn đến ngừng thuốc nhưng có thể
gây mặc cảm và e ngại cho bệnh nhân. Thioacetazon bị hạn chế sử dụng vào những
năm 1990 do các phản ứng trên da nghiêm trọng như hội chứng Stevens – Johnson
và hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN) [52].
1.1.3.2. Phác đồ trong điều trị lao đa kháng
Tại Việt Nam, chương trình chống lao sử dụng hai phác đồ chuẩn hóa kí hiệu
là IV(a) và IV(b) để điều trị lao đa kháng [4].
Phác đồ chuẩn IV(a): Z E Km Lfx Pto Cs (PAS)/ Z E Lfx Pto Cs (PAS)
Sử dụng đối với những bệnh nhân thất bại phác đồ I và II
Giai đoạn tấn công: Tối thiểu 6 tháng vì phải kéo dài ít nhất 4 tháng kể từ
khi cấy đờm âm tính (ước tính trung bình 8 tháng), dùng hàng ngày 6 loại thuốc bao
gồm: pyrazinamid, ethambutol, kanamycin, levofloxacin, prothionamid và

6


cycloserin (đối với những bệnh nhân không dung nạp được Cs thì thay thế bằng
PAS).
Giai đoạn củng cố: Kéo dài ít nhất 12 tháng từ khi cấy đờm âm tính, uống 5
loại thuốc hàng ngày bao gồm pyrazinamid, ethambutol, levofloxacin, prothionamid
và cycloserin (không có thuốc tiêm trong giai đoạn này).

Phác đồ chuẩn IV(b): Z E Cm Lfx Pto Cs (PAS)/ Z E Lfx Pto Cs (PAS)
Sử dụng cho bệnh nhân lao mạn tính
Giai đoạn tấn công: Tối thiểu 6 tháng vì phải kéo dài ít nhất 4 tháng kể từ
khi cấy đờm âm tính (ước tính trung bình 8 tháng), dùng hàng ngày 6 loại thuốc bao
gồm: pyrazinamid, ethambutol, capreomycin, levofloxacin, prothionamid và
cycloserin (đối với những bệnh nhân không dung nạp được Cs có thể thay thế bằng
PAS). Như vậy phác đồ IV(b) khác IV(a) khi dùng thuốc Cm thay thế cho Km.
Dùng Cm chỉ được sử dụng ở một số bệnh nhân MDR-TB có biểu hiện kháng Km
[20].
Giai đoạn củng cố: Kéo dài ít nhất 12 tháng từ khi cấy đờm âm tính, uống 5
loại thuốc hàng ngày bao gồm pyrazinamid, ethambutol, levofloxacin, prothionamid
và cycloserin (không có thuốc tiêm trong giai đoạn này).
1.2. Biến cố bất lợi trên thận và trên thính giác do thuốc lao đa kháng
1.2.1. Biến cố bất lợi trên thận và trên thính giác
- Biến cố bất lợi (AE) là biến cố hay tình trạng y khoa không thuận lợi xảy ra
trong quá trình điều trị bằng thuốc, bất kể có hoặc không liên quan đến thuốc [35].
- AE trên thận
Thận là con đường đào thải phổ biến nhất của hầu hết các loại thuốc và các
chất chuyển hóa của chúng, do đó nguy cơ độc tính trên thận của thuốc là rất lớn.
Hơn nữa, nhiều nhóm thuốc có thể gây tổn thương thận và tổn thương sẽ nặng thêm
khi bệnh nhân có tiền sử tổn thương thận trước đó. Tác dụng chính của thuốc trên
thận là:
- Trước thận (ví dụ: mất nước hoặc điện giải, tăng sự dị hóa, tắc mạch hoặc
do thay đổi huyết động thận).
7


- Tắc nghẽn (do tắc nghẽn mạch, xơ nang hoặc sỏi thận).
- Dị ứng hoặc tổn thương hệ miễn dịch (dẫn đến viêm mạch, viêm thận kẽ
hoặc viêm cầu thận).

- Tại thận (làm hoại tử ống thận cấp hoặc viêm thận kẽ cấp hoặc hoại tử nhú
thận).
Trong nhiều trường hợp, các đặc điểm lâm sàng của tổn thương thận do
thuốc gây ra tương tự như các bệnh thận tự phát, và thuốc cũng có thể làm nặng
thêm tình trạng suy thận hoặc tổn thương thận trước đó (thường được gọi là suy
thận cấp tính hoặc mạn tính) [44].
Viêm cầu thận (cấp tính hoặc mạn tính)
Nhiều loại thuốc có liên quan đến sự xuất hiện viêm cầu thận. Hầu hết các
dạng viêm cầu thận đều có liên quan đến cơ chế miễn dịch. Có hai hội chứng có thể
phân biệt bao gồm hội chứng hoại tử cấp và hội chứng thận hư. Hội chứng hoại tử
cấp thường có máu, các tế bào hồng cầu, giảm chức năng thận và gây protein niệu.
Hội chứng thận hư (phù nề, protein niệu nặng), thường mất chức năng thận. Viêm
cầu thận là một bệnh thận có đặc điểm viêm, xơ cứng hoặc có những thay đổi bệnh
lý khác trong cầu thận. Nó có thể là cấp tính, mạn tính hoặc tiến triển nhanh. Chẩn
đoán đặc hiệu của viêm cầu thận là sinh thiết thận. Chẩn đoán viêm cầu thận dựa
trên đánh giá lâm sàng của các triệu chứng sau đây là chỉ số quan trọng: có máu,
protein niệu, tốc độ lọc cầu thận giảm (tăng creatinin huyết thanh hoặc giảm độ
thanh thải creatinin) [44].
Suy thận
Thuốc có khả năng dẫn đến suy thận, có thể là cấp tính (diễn ra trong vài giờ
hoặc vài ngày), bán cấp (trong vài tuần), hoặc mạn tính (trong vài tháng hoặc vài
năm). Thuốc cũng có thể làm nặng thêm tình trạng suy thận nếu bệnh nhân có tổn
thương thận trước đó. Suy thận thường được phát hiện khi tăng nồng độ creatinin
huyết thanh hoặc nồng độ ure huyết thanh, liên quan đến giảm độ thanh thải
creatinin. Suy thận dẫn đến suy giảm chức năng bài tiết của thận, đặc trưng bởi sự
giảm độ thanh thải creatinin huyết thanh. Suy thận thường tiến triển trên những
8


bệnh nhân có tiền sử suy thận trước đó, cụ thể tăng nồng độ creatinin huyết thanh

trên 50% hoặc giảm độ thanh thải creatinin huyết thanh ít nhất 50%. Thiểu niệu
(lượng nước tiểu < 400 ml/ngày) hoặc vô niệu [44].
Suy thận cấp
Suy thận cấp tính diễn ra do thiếu máu thận hoặc độc tính tại thận và thường
là do cả hai nguyên nhân trên gây ra. Tổn thương ống thận gia tăng không chỉ liên
quan đến nồng độ độc tố và thời gian phơi nhiễm của thuốc mà còn phụ thuộc các
yếu tố tại chính bản thân bệnh nhân (tuổi, mất nước hoặc tiền sử suy thận). Các
thuốc gây độc tính trên thận thông thường nhất liên quan đến các thuốc kháng sinh,
chất cản quang, các chất hóa trị liệu và các thuốc ức chế hệ miễn dịch. Suy thận cấp
là sự giảm tốc độ lọc cầu thận dẫn đến suy giảm chức năng thận hoặc gây độc tính
tại thận, có khả năng hồi phục và liên quan đến tổn thương ống thận. Các dấu hiệu
lâm sàng liên quan đến mất máu tại thận (như shock, giảm thể tích máu, suy tim
nặng) hoặc tiền sử phơi nhiễm các thuốc độc với thận [44]. Ngoài ra, suy thận cấp
(Acute Renal Failure, ARF) là suy giảm cấp tính độ lọc cầu thận trong vài giờ đến
vài ngày và có khả năng hồi phục. Tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury, AKI)
là hội chứng với nhiều mức độ nghiêm trọng thay đổi, diễn tiến qua nhiều giai đoạn,
đặc trưng bằng sự giảm cấp tính độ lọc cầu thận (tăng BUN, creatinin huyết thanh
trong vài giờ đến vài ngày) kèm hoặc không kèm giảm thể tích nước tiểu [14].
Tiêu chuẩn RIFLE được xây dựng bởi nhóm nghiên cứu chất lượng lọc máu
(ADQI - Acute Dialysis Quality Initiative) bao gồm các chuyên gia trong lĩnh vực
Thận học và Hồi sức tích cực được công bố vào tháng 5 năm 2004. Tiêu chuẩn này
dựa trên thông số nồng độ creatinin huyết thanh và lượng nước tiểu để phân loại
thành các mức độ tổn thương thận, cụ thể được trình bày ở bảng 2 [28]. RIFLE là
công cụ được áp dụng phổ biến để xác định biến cố trên thận của thuốc nhờ các tiêu
chí: dễ áp dụng trên lâm sàng, nhạy và đặc hiệu, có xét đến sự dao động của
creatinin huyết thanh ban đầu và cân nhắc cả thay đổi cấp tính ở bệnh thận mạn tính
[28].

9

Bảng 2. Phân loại tổn thương thận cấp theo RIFLE [28]
Phân loại

Nồng độ creatinin huyết thanh

Thể tích nước tiểu

hoặc tốc độ lọc cầu thận (GFR)
R (Risk) – Mức
nguy cơ
I (Injury) – Mức
tổn thương

Giảm < 0,5 ml/kg/h x 6 h

thanh trên 1,5 lần
hoặc GFR giảm > 25%
Tăng nồng độ creatinin huyết
thanh trên 2 lần

Giảm < 0,5 ml/kg/h x 12 h

hoặc GFR giảm ≥ 50%

F (Failure) – Suy
thận

Tăng nồng độ creatinin huyết

Tăng nồng độ creatinin huyết
thanh trên 3 lần hoặc GFR giảm

Giảm < 0,3 ml/kg/h x 24 h
hoặc vô niệu x 12 h

≥ 75% hoặc nồng độ creatinin
huyết thanh > 4mg/dl

L (Lost) – Mất

Suy thận cấp kéo dài trên 4 tuần

chức năng thận

Suy thận giai đoạn cuối (> 3 tháng)

E (End stage)

Phân loại tổn thương thận cấp theo Acute Kidney Injury Network (AKIN)
được phân chia thành 3 giai đoạn trình bày ở bảng 3 [28]. Phân loại tổn thương thận
cấp theo AKIN là một bảng phân loại bổ sung của thang RIFLE, do vậy cũng có ưu
nhược điểm so với thang RIFLE. Phân loại tổn thương thận cấp theo AKIN dựa chủ
yếu trên nồng đồ creatinin huyết thanh và không xét thêm sự thay đổi GFR giống
như thang RIFLE [28].
Bảng 3. Phân loại tổn thương thận cấp theo AKIN
Giai
đoạn

Creatinin huyết thanh

Thể tích nước tiểu

1

Tăng nồng độ creatinin huyết thanh ≥ 0,3 mg/dl < 0,5 ml/kg/h trong > 6 h
hoặc tăng ≥ 50-199%

2

Tăng nồng độ creatinin huyết thanh
> 200-300% (2-3 lần)

< 0,5 ml/kg/h trong 12 h

3

Tăng nồng độ creatinin huyết thanh > 4 mg/dl,
kèm tăng cấp > 0,5 mg/dl hoặc tăng > 300%

< 0,3 ml/kg/h trong 24 h
Vô niệu x 12 h

10


Tại Việt Nam, phân loại tổn thương thận theo hướng dẫn chẩn đoán, điều trị
và dự phòng bệnh lao của BYT năm 2015 và hướng dẫn quản lý biến cố bất lợi
trong điều trị lao đa kháng thuốc của Chương trình Chống Lao Quốc gia
(CTCLQG) năm 2015 trình bày trong bảng 4.

Bảng 4. Phân loại tổn thương thận theo một số hướng dẫn điều trị lao
tại Việt Nam
Tăng creatinin huyết thanh
Mức độ 1

Mức độ 2

Mức độ 3

Mức độ 4

(Nhẹ)

(Trung bình)

(Nặng)

(Đe dọa tính
mạng)

Hướng dẫn
của BYT năm
2015 [1]

> 1,0-1,5 lần

> 1,5-3,0 lần

> 3,0-6,0 lần

> 6,0 lần

giới hạn
bình thường

giới hạn
bình thường

giới hạn
bình thường

giới hạn
bình thường

Hướng dẫn

1,1 đến 1,3 x

> 1,3 đến 1,8

> 1,8 đến <

≥ 3,5 x ULN

ULN

x ULN

3,5 x ULN
hoặc tăng 1,5

đến < 2 lần
kết quả xét
nghiệm ban
đầu

hoặc tăng ≥ 2
lần kết quả xét
nghiệm ban
đầu

quản lý biến cố
bất lợi trong
điều trị lao đa
kháng của
CTCLQG năm
2015 [2]

- AE trên thính giác bao gồm điếc hoặc nghe kém hơn hoặc có rối loạn tiền
đình bao gồm hoa mắt, chóng mặt, ù tai, buồn nôn, nôn, mất thăng bằng [7], [44].
Lâm sàng: giảm thính lực, ù tai, triệu chứng tiền đình như mất thăng bằng
hoặc rối loạn thị giác [2].
Cận lâm sàng: đo thính lực và so sánh với thính lực đồ chuẩn [2]. Đối với
người lớn, đo thính lực đồ rất hay được thực hiện. Kiểm tra bằng tai nghe được đặt
trên tai của bệnh nhân. Bệnh nhân được yêu cầu giơ tay hoặc bấm nút khi nghe thấy
âm thanh. Các tần số được kiểm tra nằm trong khoảng 125 - 8000 Hz. Một thính lực
đồ được ghi lại trong quá trình kiểm tra thính lực cho bệnh nhân. Các tần số trên
2000 Hz được coi là tần số cao. Kỹ thuật này đòi hỏi sự hợp tác và tập trung của tất
11

cả bệnh nhân tham gia đo thính lực đồ. Mất thính giác thường liên quan đến tần số
và biên độ. Thính giác của con người thường trong khoảng 20 Hz – 20000 Hz. Biên
độ âm thanh (thể hiện bằng decibel (dB)) đánh giá mức độ mất thính giác trên bệnh
nhân [41].
Bảng 5. Phân loại mức độ nặng của biến cố trên thính giác [2]
Thông số

Mức độ 1

Mức độ 2

Mức độ 3

Nhạy cảm với

25-40 dB HL

41-70 dB HL

71-90 dB HL

Mức độ 4
>90 dB HL

âm thanh
1.2.2. Biến cố trên thận và trên thính giác do thuốc lao đa kháng
1.2.2.1. Biến cố trên thận và trên thính giác của thuốc lao đa kháng, các biện pháp
xử trí và giám sát biến cố
Độc tính trên thận là một biến cố bất lợi điển hình của thuốc lao đường tiêm
(các kháng sinh aminoglycosid và capreomycin). Thời điểm tối ưu để xác định nồng

độ creatinin huyết thanh chưa được xác định rõ ràng, nhưng khuyến cáo nên kiểm
tra nồng độ creatinin huyết thanh ít nhất 1 lần/tháng. Ngoài ra bệnh nhân có tiền sử
bệnh thận (bao gồm mắc kèm HIV và đái tháo đường), tuổi cao hoặc có bất kỳ dấu
hiệu tổn thương thận nào nên được kiểm tra nồng độ creatinin huyết thanh thường
xuyên hơn, đặc biệt là khi bắt đầu điều trị lao đa kháng. Tốc độ lọc cầu thận (GFR)
được dùng để đánh giá mức độ tổn thương thận trên bệnh nhân. Những bệnh nhân
có GFR ban đầu thấp trước khi điều trị lao đa kháng cần được theo dõi và giám sát
chặt chẽ hơn về biến cố trên thận [52].
Độc tính trên thính giác có liên quan đến tổn thương dây thần kinh thính giác
số VIII, thường biểu hiện mất thính giác, ù tai và/hoặc rối loạn tiền đình như hoa
mắt, chóng mặt, mất thăng bằng. Độc tính trên thính giác thường xuất hiện ở những
bệnh nhân dùng liều tích lũy lớn các thuốc aminoglycosid và/hoặc capreomycin. Sử
dụng đồng thời furosemid, đặc biệt ở những bệnh nhân suy thận có thể làm tăng
nguy cơ độc tính trên thính giác của các thuốc tiêm [52].

12


Bảng 6. Biến cố trên thận và trên thính giác, thuốc nghi ngờ, các biện pháp xử
trí và giám sát biến cố [2], [52].
Biến

Thuố

cố

c nghi

Xử trí và giám sát biến cố

ngờ
1. Ngừng thuốc nghi ngờ.
2. Cân nhắc sử dụng capreomycin nếu một aminoglycosid đã được
dùng trước đó trong phác đồ.
3. Cần tìm hiểu các nguyên nhân gây suy thận (thuốc chống viêm
Độc

S,

tính

Km,

trên

Am,

thận

Cm

không steroid, đái tháo đường, các thuốc dùng đồng thời, mất
nước, suy tim sung huyết, tắc nghẽn đường tiết niệu…).
4. Theo dõi chặt chẽ mức creatinin và điện giải 1-2 lần/tuần.
5. Nếu không thể thay thế được các thuốc tiêm hoặc người bệnh có
thể dung nạp được, có thể giãn liều 2-3 lần/tuần và theo dõi chặt
chẽ creatinin. Nếu creatinin tiếp tục tăng mặc dù đã giãn liều thì
cần dừng thuốc tiêm vĩnh viễn.
6. Hiệu chỉnh liều thuốc lao đa kháng dựa vào độ thanh thải
creatinin của bệnh nhân.

1. Nếu xuất hiện các triệu chứng sớm của rối loạn tiền đình, nên

S,
Km,
Am,
Rối
loạn
tiền
đình

Cm,
Cs,
FQs,
H,
Eto,
Lzd

giãn liều thuốc tiêm 2-3 lần/tuần. Xem xét sử dụng capreomycin
thay thế cho aminoglycosid trong phác đồ.
2. Nếu các triệu chứng của rối loạn tiền đình xảy ra trầm trọng dù
đã hiệu chỉnh liều, ngừng sử dụng thuốc tiêm. Đây là một trong số
ít phản ứng có hại gây ra độc tính không dung nạp vĩnh viễn và có
thể cần phải ngừng sử dụng nhóm thuốc này.
3. Một số thuốc có thể gây mất thăng bằng mức độ nhẹ như
cycloserin, các kháng sinh fluoroquinolon, isoniazid, linezolid hay
ethionamid/prothionamid. Dừng toàn bộ thuốc điều trị lao trong
vài ngày, xác định nguyên nhân gây mất thăng bằng.
13

1. Đo thính lực và so sánh với thính lực đồ chuẩn (thường mất
thính lực tần số cao trước ở hầu hết bệnh nhân khởi đầu điều trị
lao).
S,
Giảm

Km,

thính

Am,

lực

Cm,
Clr

2. Nếu xuất hiện các triệu chứng sớm của mất thính lực, nên giãn
liều thuốc tiêm 2-3 lần/tuần. Cũng xem xét sử dụng capreomycin
thay thế cho aminoglycosid trong phác đồ.
3. Ngừng thuốc tiêm nếu tình trạng mất thính lực tiến triển xấu đi
dù đã hiệu chỉnh liều; thay thế bằng một thuốc chống lao khác vào
phác đồ. Khi không còn thuốc để thay thế thì cần trao đổi với
người bệnh về khả năng mất thính lực nếu tiếp tục điều trị. Tiếp
tục sử dụng thuốc tiêm trong trường hợp này thường dẫn đến tình
trạng mất thính lực vĩnh viễn, đôi khi là điếc hoàn toàn.

Chú thích: thuốc in đậm có tần suất xuất hiện cao hơn so với cỡ chữ thường.

1.2.2.2. Cơ chế độc tính trên thận và trên thính giác liên quan đến nhóm thuốc tiêm,

các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện độc tính trên thận và trên thính giác
Kháng sinh aminoglycosid
Độc tính trên thận gây ra do sự tích lũy và ứ lại của aminoglycosid ở các tế
bào ống lượn gần. Aminoglycosid gây ra những thay đổi rõ ràng và đặc trưng trên
không bào trong lysosom của tế bào ống lượn gần từ đó liên kết với phospholipid
màng tạo kết tập phospholipid-protein (myeloid) gây tổn thương ty thể với các dấu
hiệu rối loạn hoặc thay đổi chức năng của ống thận (giải phóng các enzym diềm bản
chải và enzym lysosom, giảm tái hấp thu protein, làm thiếu hụt các ion K+, Mg2+,
Ca2+ và glucose, gây phospholipid niệu, giảm bài tiết nước tiểu). Ty thể bị tổn
thương, lysosom bị vỡ, làm tăng các yếu tố gây chết tế bào theo chương trình
(apoptosis), giải phóng cytochrom c và sinh các gốc oxy hoạt động, cuối cùng có
thể dẫn đến chết tế bào hoặc hoại tử [30].
Độc tính trên thính giác thường không hồi phục và do sự phá hủy các tế bào
cảm thụ ốc tai và tiền đình [40], [46]. Âm thanh dưới dạng rung động, ảnh hưởng
đến loa tai và được truyền tới màng nhĩ. Sự rung động được truyền qua các xương
14


tai giữa (xương búa, xương đe và xương bàn đạp) vào các tế bào lông của màng đáy
trong cơ quan của vỏ não, nằm trong ốc tai. Tín hiệu được truyền qua dây thần kinh
ốc tai tới bộ não và từ đó sang vỏ não, nơi chúng được phiên giải thành những âm
thanh có ý nghĩa [41]. Aminoglycosid được cho là có tác động lên bơm natri-kali do
đó làm thay đổi điện tích và áp suất thẩm thấu của dịch nội bào [40], [46].
Aminoglycosid chọn lọc phá hủy các tế bào lông của màng đáy, cần thiết nghe ở âm
số cao. Ngoài ra, aminoglycosid còn phản ứng với các ion kim loại tạo ra các chất
oxy hóa làm hỏng các tế bào cảm thụ ốc tai [41]. Aminoglycosid cũng có thể phá
hủy các tế bào lông của tiền đình [41]. Chính các thay đổi này dẫn đến giảm khả
năng nghe các âm ở tần số cao > 4000 Hz. Khi bị tổn thương nặng hơn, các tế bào
lông bị thoái hóa, lúc này tổn thương thường là vĩnh viễn hoặc chỉ có thể hồi phục
được một phần [40], [46].

Streptomycin: Độc tính trên thận ít hơn so với amikacin. Độc tính trên thính
giác (mất thính lực) và rối loạn tiền đình tăng theo tuổi cao cũng như sử dụng thuốc
kéo dài [52].
Kanamycin: Độc tính trên thận xuất hiện với tần suất nhiều hơn so với
streptomycin. Độc tính trên thính giác (mất thính lực) và rối loạn tiền đình tăng theo
tuổi cao và sử dụng thuốc kéo dài; độc tính trên tiền đình – thính giác của
kanamycin diễn ra thường xuyên hơn so với streptomycin và gần bằng với amikacin
nhưng rối loạn tiền đình của kanamycin ít hơn so với amikacin [52].
Amikacin: Thường gặp là độc tính trên thận, độc tính trên thính giác (mất
thính lực), rối loạn tiền đình (hoa mắt, chóng mặt). Các độc tính trên tăng khi tuổi
cao và sử dụng thuốc kéo dài [52].
Kháng sinh polypeptid
Megalin - một glycoprotein có mặt trong một số tế bào biểu mô bao gồm ống
thận và biểu mô trong tai, có khả năng tóm bắt chọn lọc thuốc thông qua thụ thể
megalin ở diềm bàn chải và hệ vận chuyển polypeptid làm tích lũy capreomycin gây
ra độc tính trên thận và trên thính giác [36].

15


Capreomycin: Chi phí điều trị bằng capreomycin cao hơn so với amikacin và
kanamycin, do đó, capreomycin chỉ được sử dụng ở một số bệnh nhân MDR-TB có
biểu hiện kháng amikacin và kanamycin [20]. Độc tính trên thận của capreomycin
bao gồm protein niệu, giảm độ thanh thải creatinin, mất ion kali và magie. Độc tính
trên thính giác (mất thính lực) thường xảy ra ở người cao tuổi hoặc những người có
tiền sử suy thận hay tiền sử bệnh thính giác [52].
1.2.2.3. Dữ liệu về biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân điều trị lao đa
kháng thuốc
Trên thế giới, biến cố trên thận và trên thính giác được ghi nhận ở một tỷ lệ
nhất định ở bệnh nhân lao đa kháng trong quá trình điều trị MDR-TB. Bảng 7 liệt

kê tỷ lệ biến cố trên thận và trên thính giác được ghi nhận trong các nghiên cứu
quan sát trong giai đoạn từ năm 2016 trở về trước.
Bảng 7. Tỷ lệ xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác [5]
Loại AE

Số

Khoảng tỷ lệ giữa

Tỷ lệ gộp của các

nghiên

các nghiên cứu

nghiên cứu (95% CI)

cứu
AE trên thận

23

1,5% - 9,8%

4,3% (3,0% - 6,2%)

AE trên thính giác

45

1,0% - 61,5%

14% (10,8% - 18,0%)

Đối với độc tính trên thận, một nghiên cứu tiến hành tại Latvia trên 1027
bệnh nhân trong giai đoạn 2000-2004 cho thấy số bệnh nhân có suy giảm chức năng
thận chiếm 4,3% [15]. Còn nghiên cứu tại Tomk, Russia từ năm 2000 đến 2002 trên
244 bệnh nhân ghi nhận 9,8% bệnh nhân có độc tính trên thận [43].
Về độc tính trên thính giác, một nghiên cứu diễn ra từ năm 2012 đến 2014 tại
Ấn Độ đã ghi nhận 18 bệnh nhân có độc tính trên thính giác trong tổng số 100 bệnh
nhân điều trị MDR-TB, trong đó 13 bệnh nhân bị mất thính lực hai bên và 5 bệnh
nhân mất thính lực một bên [42].
Nhiều nghiên cứu ghi nhận cả hai độc tính trên thận và trên thính giác với
các tỷ lệ khác nhau. Cụ thể, một nghiên cứu tiến hành tại Namibia trên 59 bệnh
nhân mắc lao đa kháng được điều trị bằng phác đồ thuốc lao hàng hai từ năm 2008
16