Nghiên cứu áp dụng phác dồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN DUY ANH
Mã sinh viên: 1201029

NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÁC ĐỒ
TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC
VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM
SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN DUY ANH
Mã sinh viên: 1201029

NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÁC ĐỒ
TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC
VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM
SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:

1. TS. Vũ Đình Hòa
2. TS. Đào Xuân Cơ
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
2. Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI – 2017


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi muốn bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới hai người
thấy giáo: PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh và TS. Vũ Đình Hòa là những người đã
trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và động viên tôi trong suốt quá trình thực
hiện và hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin trân trọng cảm TS. Đào Xuân Cơ – Phó Trưởng khoa Hồi sức tích
cực – Bệnh viện Bạch Mai đã hướng dẫn những kiên thức thực hành trên lâm sàng
và quan tâm giúp đỡ trong quá trình thực hiện khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. DS. Đỗ Thị Hồng Gấm, ThS. DS. Dƣơng
Thanh Hải và TS. DS. Lê Vân Anh đã giúp đỡ rất nhiều và cho tôi những lời
khuyên quý báu trong quá trình thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn GS. TS. Nguyễn Gia Bình, tập thể lãnh đạo Khoa Hồi sức
tích cực cùng các bác sĩ, điều dưỡng của Khoa, Khoa Hóa sinh, Khoa Vi sinh bệnh
viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để nghiên cứu này được triển khai thuận lợi.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả thầy cô trong Trường Đại học
Dược Hà Nội, đặc biệt là Bộ môn Dược Lâm sàng đã chỉ dạy, giúp đỡ và là nguồn
cảm hứng cho tôi để có kết quả ngày hôm nay.
Cuối cùng, tôi dành lời cảm ơn đến gia đình và những người bạn là nguồn
động lực, hỗ trợ và tiếp sức cho suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận này.
Hà nội, ngày 18 tháng 05 năm 2017
Sinh viên

Trần Duy Anh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................... 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3
1.1. Khái quát về đặc tính dƣợc lý của vancomycin và vai trò trong điều trị .. 3
1.1.1. Dược động học ............................................................................................... 3
1.1.2. Dược lực học .................................................................................................. 4
1.2. Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị............................ 11
1.2.1. Lựa chọn chỉ số PK/PD thích hợp phản ánh hiệu quả của vancomycin trong
điều trị .................................................................................................................... 11
1.2.2. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị
(TDM) .................................................................................................................... 13
1.3. Tối ƣu hóa chỉ số PK/PD của vancomycin trên bệnh nhân Hồi sức tích
cực và phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin ..................................... 15
1.3.1. Những vấn đề tồn tại với phác đồ vancomycin trong điều trị...................... 15
1.3.2. Áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trong thực hành lâm
sang......................................................................................................................... 19
1.3.3. Một số phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin đã được nghiên cứu
trên thế giới ............................................................................................................ 23
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................... 27
2.1. Đối tƣơng nghiên cứu.................................................................................... 27
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ..................................................................................... 27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ....................................................................................... 27
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu.............................................................................. 27

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ...................................................................................... 27


2.2.2. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu .................................................................. 29
2.2.3. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu ......................................................... 34
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................... 35
3.1. Khảo sát việc áp dụng quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu trên
bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin ............................................ 35
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ................................................................... 35
3.1.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin .................................................................... 39
3.2. Khả năng đạt nồng độ thuốc đích trong quá trình điều trị và nguy cơ gặp
biến cố bất lợi trên thận ....................................................................................... 42
3.2.1. Kết quả theo dõi nồng độ thuốc trong máu .................................................. 42
3.2.2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt nồng độ vancomycin
trong 48 giờ đầu. .................................................................................................... 46
3.2.3. Đặc điểm biến cố trên thận........................................................................... 50
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 51
4.1. Về cơ sở lựa chọn phác đồ truyền liên tục vancomycin ............................. 51
4.2. Khảo sát việc áp dụng quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu trên
bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin ............................................ 53
4.2.1. Về đặc điểm bệnh nhân ................................................................................ 53
4.2.2. Về đặc điểm sử dụng vancomycin ............................................................... 54
4.2.3. Về khả năng đạt nồng độ đích và nguy cơ độc tính trên thận ...................... 56
4.2.4. Những hạn chế của nghiên cứu .................................................................... 62
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................. 64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

A-aDO2
ABW
ADE
AHSP
APACHE
ATS
AUC
AUC/MIC
AUC24h
AUC24h/MIC
BN
CART
CL 95%
ClCr
CLSI
Cpeak
Cpeak/MIC
Ctrough
ECMO
GFR
GISA
HSTC
IDSA
JSC
JSTDM

Chênh lệch oxi giữa phế nang và động mạch
Actual body weight – Cân nặng thực tế
Adverse Drug Event – Biến cố bất lợi do thuốc
American Society of Health-System Pharmacists – Hội Dược

sĩ trong hệ thống chăm sóc y tế Hoa Kỳ
Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II – Điểm
đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính
American Thoracic Society – Hội lồng ngực Hoa Kỳ
Area under the curve – Diện tích dưới đường cong
Tỷ số giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế tối
thiểu
Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ
Tỷ số giữa diện tích dưới đường cong trong 24 giờ và nồng
độ ức chế tối thiểu
Bệnh nhân
Classification and regression tree – Mô hình cây phân loại và
hồi quy
Confident interval – Khoảng tin cậy 95%
Clearance creatinin – Độ thanh thải creatinin
Clinical and Laboratory Standards Institute – Viện Chuẩn
thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì
Nồng độ đỉnh
Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh và nồng độ ức chế tối thiểu
Nồng độ đáy
Extracorporeal membrane oxygenation – Kĩ thuật oxi hóa
máu màng ngoài cơ thể
Glomerular filtratio rate - Tốc độ lọc cầu thận
Glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus – Tụ cầu
vàng nhạy cảm trung gian với glycopeptid
Hồi sức tích cực
Infectious Diseases Society of America – Hội truyền nhiễm
Hoa Kỳ
Japanese Society of Chemotherapy – Hội Hóa trị liệu Nhật
Bản

Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring – Hội giám
sát điều trị thuốc Nhật Bản


hVISA
LD
MBC
MDRD
MIC
MRCNS
MRSA
NSAID
OR
PAE
PaO2
PD
PK
PK/PD
RCT
RR
SIDP
SIRS
SOFA
T>MIC
TDM
TKTW
Vd
VISA
VRSA

heteroresistant vancomycin-intermediate Staphylococcus
aureus – Tụ cầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin
Loading dose – liều nạp
Minimum bactericidal concentration – nồng độ diệt khuẩn tối
thiểu
Modification of Diet in Renal Disease
Minimum inhibitory concentration – nồng độ ức chế tối thiểu
Methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococci – Tụ
cầu nhóm coagulase âm tính đề kháng methicilin
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng đề
kháng methicilin
Non-steroidal anti-inflammatory drug – thuốc chống viêm
không chứa steroid
Odd ratio – tỷ số chênh
Post antibiotic effect – tác dụng hậu kháng sinh
Áp suất riêng phần oxy máu động mạch
Pharmacodynamic – dược lực học
Pharmacokinetic – dược động học
Chỉ số dược động học – dược lực học
Randomized controlled trial – Thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên, có đối chứng
Risk ratio – nguy cơ tương đối
Society of Infectious Diseases Pharmacists – Hội Dược sĩ
trong lĩnh vực bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ
Systemic Inflammatory Response Syndrome – Hội chứng đáp
ứng viêm hệ thống
Sequential Organ Failure Assessment – Đánh giá hậu quả suy
đa tạng
Thời gian nồng độ thuốc lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu
Therapeutic Drug Monitoring – Giám sát nồng độ thuốc trong

điều trị
Thần kinh trung ương
Volume of distribution – Thể tích phân bố
Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus – Tụ cầu
vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin
Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng
kháng vancomycin


VSSA
WBC

Vancomycin - susceptible Staphylococcus aureus – Tụ cầu
vàng nhạy cảm với vancomycin
White cell count – Số lượng bạch cầu


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1.Tóm tắt một số phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục đã được nghiên cứu
trên thế giới .............................................................................................................24
Bảng 2.1.Liều nạp của vancomycin trong nghiên cứu ............................................28
Bảng 2.2.Liều duy trì truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin .................................28
Bảng 2.3.Hướng dẫn hiệu chỉnh liều vancomycin theo kết quả định lượng ...........28
Bảng 2.4.Phân loại mức độ nghiêm trọng độc tính trên thận theo tiêu chí creatinin
của RIFLE [15] .......................................................................................................34
Bảng 3.1.Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu .............................................35
Bảng 3.2.Phân bố vị trí nhiễm trùng và tỷ lệ cấy được vi khuẩn Gram dương của
mẫu nghiên cứu .......................................................................................................37
Bảng 3.3.Vi khuẩn Gram (+) phân lập được của các bệnh nhân nghiên cứu .........37
Bảng 3.4.Đặc điểm các thuốc sử dụng phối hợp với vancomycin (n = 55) ............38

Bảng 3.5.Tóm tắt đặc điểm sử dụng phác đồ truyền liên tục vancomycin .............40
Bảng 3.6.Tổng hợp các vấn đề gặp phải trên bệnh nhân dẫn đến không sử dụng
đúng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục (n = 19) ....................................................41
Bảng 3.7.Đặc điểm theo dõi nồng độ vancomycin trong huyết tương ...................43
Bảng 3.8.Khả năng đạt đích PK/PD của mẫu nghiên cứu (n = 55) ........................45
Bảng 3.9.So sánh đặc điểm bệnh nhân giữa 2 nhóm có kết quả định lượng lần đầu
< 20mg/L và  20 mg/L .........................................................................................48
Bảng 3.10.Đặc điểm biến cố trên thận ....................................................................50


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1.Cơ chế tác dụng của vancomycin trên vách tế bào vi khuẩn [48] .............5
Hình 1.2.Mối liên hệ giữa chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin
trên S.aureus nhạy cảm với methicilin (MSSA) [29]. .............................................12
Hình 1.3Phân tích quần thể giữa chủng hVISA, VISA về tính nhạy cảm khác nhau
với tác dụng của vancomycin [26] ..........................................................................16
Hình 3.1.Nồng độ vancomycin trong huyết tương trong 10 ngày đầu thực hiện
phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục. ..........................................................................42


ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid bắt đầu được đưa vào sử
dụng từ năm 1958. Từ đó tới nay, vancomycin đã trở thành lựa chọn hàng đầu trong
điều trị nhiễm khuẩn Gram dương đề kháng với betalactam, điển hình là
Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA). Tuy nhiên, xu hướng gia tăng
nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vancomycin trên những vi khuẩn này với sự
xuất hiện của những chủng S.aureus dị kháng với vancomycin (hVISA) hay
S.aureus giảm nhạy cảm với vancomycin (VISA) dẫn đến những quan ngại về giảm
hiệu quả điều trị và khả năng đạt PK/PD cần thiết của thuốc [16], [49].
Đặc biệt hơn, dược động học của vancomycin trên bệnh nhân hồi sức tích

cực có sự thay đổi tương đối lớn và còn chưa được nghiên cứu đầy đủ [73]. Vì vậy,
giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) trở nên hữu ích trong trường hợp này để
tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ độc tính trên thận cho bệnh nhân
[75].
Với đặc tính là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian có tác dụng hậu
kháng sinh (PAE) trung bình, trong đó AUC/MIC là thông số PK/PD đặc trưng,
phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục hiện tại được chú ý khi trở thành một giải pháp
tiềm năng thay thế cho phác đồ truyền ngắt quãng cũ của vancomycin [10]. Nhiều
nghiên cứu so sánh hai phác đồ truyền vancomycin và thử nghiệm áp dụng phác đồ
truyền liên tục vancomycin đã được thực hiện trên thế giới, cho thấy phác đồ truyền
tĩnh mạch có hiệu quả tương đương, thậm chí có nhiều ưu điểm hơn về khả năng đạt
nồng độ đích sớm và ổn định trong quá trình điều trị, cho dù câu hỏi liệu phác đồ
truyền liên tục có an toàn hơn hay không vẫn chưa có câu trả lời rõ ràng [10].
Tại Việt Nam, theo hiểu biết của chúng tôi, chưa có nghiên cứu nào được
thực hiện về giám sát nồng độ thuốc trong máu khi truyền liên tục vancomycin.
Được tiếp cận làm việc trong môi trường phối hợp giữa lâm sàng, vi sinh và Dược
lâm sàng tại Khoa Hồi sức tích cực (HSTC), bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi thực
hiện nghiên cứu “Nghiên cứu áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục

1


vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa Hồi sức tích
cực, bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:
1.

Khảo sát việc áp dụng quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh

nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin.
2.

Phân tích khả năng đạt nồng độ thuốc đích trong quá trình điều trị và nguy cơ

gặp biến cố bất lợi trên thận khi áp dụng phác đồ này.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Khái quát về đặc tính dƣợc lý của vancomycin và vai trò trong điều trị
Vancomycin được tìm ra lần đầu vào năm 1953 bởi nhà hóa học E.C
Komfeld, phân lập từ chùng vi khuẩn Streptomyces orientalis và sau đó đã được
thương mại hóa vào năm 1958. Tuy nhiên tại thời điểm đó, chế phẩm được đưa vào
sử dụng không tinh khiết và có tỷ lệ gặp độc tính trên thận và thính giác lớn nên
vancomycin vẫn không được sử dụng rộng rãi. Thêm vào đó, sự ra đời của
methicilin và các penicilin kháng tụ cầu khác cũng là một nguyên nhân quan trọng
khiến vancomycin không được ưu tiên lựa chọn trong điều trị. Phải đến những năm
1970, các công ty Dược phẩm mới sản xuất thành công chế phẩm vancomycin tinh
khiết và ít độc tính hơn. Sự xuất hiện của tụ cầu đề kháng với methicilin đã khiến
các nhà nghiên cứu và nhà lâm sàng quan tâm trở lại với vancomycin, dẫn đến việc
sử dụng vancomycin gia tăng nhanh chóng trên toàn thế giới từ cuối những năm
1980 [52], [64].
Là kháng sinh có hoạt tính tốt trên nhiều chủng vi khuẩn Gram dương khác
nhau (tụ cầu, phế cầu, liên cầu,…), tuy nhiên, để hạn chế kháng thuốc, vancomycin
chỉ được cân nhắc chỉ định trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, không đáp
ứng với các kháng sinh khác hoặc bệnh nhân có tiền sử dị ứng nặng với kháng sinh
nhóm betalactam [2]. Vancomycin cũng trở thành lựa chọn đầu tay trong điều trị
nhiều nhiễm khuẩn nặng bao gồm viêm phổi, viêm nội tâm mạc, viêm màng não,
nhiễm khuẩn xương khớp, nhiễm khuẩn da và cấu trúc dưới da có biến chứng do
MRSA [54], [78].

1.1.1. Dược động học
1.1.1.1. Hấp thu
Có phân tử lượng lớn khoảng 1450 kDalton, đồng thời rất thân nước nên
vancomycin ít hấp thu qua đường tiêu hóa, nồng độ thuốc trong máu nếu sử dụng
đường uống là rất thấp, trừ khi bệnh nhân có bệnh thận mạn hoặc viêm đường tiêu
hóa. Với đường tiêm, vancomycin được sử dụng tiêm tĩnh mạch, không tiêm bắp do
gây đau và hấp thu không ổn định [2], [49], [93]

3


1.1.1.2. Phân bố
Quá trình phân bố của vancomycin sau khi dung qua đường tĩnh mạch tương
đối phức tạp và cần được mô tả bằng mô hình dược động học hai ngăn hoặc ba ngăn
[62], [76], [77]. Thể tích phân bố của vancomycin dao động trong khoảng 0,4 đến 1
L/kg [63], [76]. Tỷ lệ gắn protein huyết tương của vancomycin dao động từ 10%
đến 50% tùy đối tượng bệnh nhân [93]. Khi truyền tĩnh mạch liều đơn vancomycin
1g trong 1 – 2 giờ trên người trưởng thành, nồng độ thuốc trong máu đạt được trong
khoảng 15 – 30 mg/L sau 1 giờ. Vancomycin được phân bố vào dịch gian bào của
nhiều cơ quan khác nhau như: dịch màng não, dịch mật, dịch màng phổi, dịch màng
ngoài tim, dịch cổ trướng, tuy nhiên khả năng phân bố thay đổi phụ thuộc vào tình
trạng viêm [49].
1.1.1.3. Chuyển hóa và thải trừ
Trong cơ thể vancomycin hầu như không bị chuyển hóa, khoảng 90% được
thải trừ qua thận nhờ quá trình lọc ở cầu thận ở dạng còn hoạt tính, phần còn lại thải
trừ qua gan và mật. Thời gian bán thải của vancomycin có thể dao động từ 3 – 13
giờ, trung bình khoảng 6 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường [49], [77].
Do được thải trừ chủ yếu qua thận nên thuốc có thể tích lũy trong trường hợp bệnh
nhân suy giảm chức năng thận và cần thiết phải hiệu chỉnh liều vancomycin trong
những trường hợp này. Thuốc có thể được thải trừ nhanh chóng ra khỏi cơ thể nhờ

lọc máu ngắt quãng sử dụng màng có hệ số siêu lọc lớn (high-flux membrane
dialysis) [26], [71].
1.1.2. Dược lực học
1.1.2.1. Cơ chế tác dụng
Vancomycin tác động vào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi
khuẩn, thông qua ức chế tổng hợp vách tế bào bằng cách gắn với ái lực cao vào Dalanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi
peptidoglycan. Từ đó ức chế phản ứng transglycosylase tạo ra chuỗi polymer của
peptidoglycan, dẫn đến ức chế quá trình hình thành vách tế bào. Cơ chế này tác
động vào giai đoạn sớm hơn của quá trình hình thành vách tế bào so với các kháng

4


sinh betalactam (hình 1.1). Với phân tử lượng lớn, vancomycin không xâm nhập
được vào vách tế bào để có tác dụng trên vi khuẩn Gram âm [49]

Hình 1.1.Cơ chế tác dụng của vancomycin trên vách tế bào vi khuẩn [49]
1.1.2.2. Phổ tác dụng
Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương cả kỵ khí và hiếu
khí. Tụ cầu thường nhạy với vancomycin và có MIC ≤ 2 mg/L, MBC đối với tụ cầu
thường < 2 lần MIC, tuy nhiên cũng đã xuất hiện chủng S. aureus giảm nhạy cảm,
thậm chí đề kháng với vancomycin (VISA/VRSA). Vancomycin có tác dụng trên
hầu hết các chủng Enterococcus faecalis và một số chủng Enterococcus faecium tuy
nhiên không có tác dụng diệt khuẩn do MBC cao gấp 32 lần so với MIC. Tất cả các
chủng Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes đều còn nhạy cảm với
vancomycin. Listeria monocytogenes nhạy cảm với vancomycin tuy nhiên cũng đã
có những báo cáo về chủng có MBC lớn hơn. Các chủng Bacillus có thể bị ức chế ở
nồng độ ≤ 2 mg/L, với Corynebacterium spp. là < 0,04 – 3,1 mg/L, hầu hết các
chủng Actinomyces bị ức chế ở nồng độ 5 – 10 mg/L, còn với Clostridium spp. ở
nồng độ 0,39 – 6 mg/L.

Hầu hết các vi khuẩn Gram âm và Mycobacteria đều đề kháng tự nhiên với
vancomycin [16], [49].
1.1.2.3. Cơ chế đề kháng vancomycin
 Enterococcus (cầu khuẩn ruột)
Enterococcus trước đây rất nhạy cảm với vancomycin. Các chủng đề kháng
với vancomycin được phát hiện lần đầu tiên sau khi vancomycin đã được lưu hành
5


30 năm, chủ yếu là E. faecium, sau đó là E. faecalis, và đã trở thành nhóm vi khuẩn
gây nhiễm khuẩn bệnh viện đáng chú ý trong thực hành lâm sàng (khoảng 80%
E. faecium và 5% E. faecalis đề kháng với vancomycin). Trên những vi khuẩn này,
khả năng đề kháng với vancomycin phụ thuộc vào sự có mặt của một số gen và hai
enzym (ligase và dehydrogenase), được cho rằng có nguồn gốc từ một chủng không
gây bệnh trên người. Cơ chế đề kháng chủ yếu liên quan đến thay đổi đích tác dụng
của vancomycin, dipeptid D-alanyl-D-alanin tận cùng của muramyl pentapeptid của
peptidoglycan. Các chủng Enterococcus đề kháng mạnh với vancomycin sản xuất ra
dipeptid tận cùng mới, có thể là D-alanyl-D-lactat hoặc D-alanyl-D-serin, dẫn đến
cản trở sự gắn của vancomycin với dipeptid để có tác dụng. Có 9 type đề kháng
vancomycin đã được tìm ra trên Enterococcus (VanA, VanB, VanC, VanD, VanE,
VanG, VanL, VanM, VanN) được đặt tên dựa vào ligase đặc hiệu của chúng. Các
chủng đề kháng thuộc type VanA, VanB, VanD, VanM sản xuất dipeptide D-alanylD-lactat, còn type VanC, VanE, VanG, VanN sản xuất dipeptide D-alanin-D-serin.
Những gen quyết định khả năng kháng vancomycin có thể là một phần của các
plasmid tiếp hợp và có thể dễ dàng truyền qua lại giữa các chủng Enterococcus,
thậm chí có khả năng truyền sang vi khuẩn Gram dương khác [16], [23], [49]. Tại
Việt Nam, nghiên cứu tại bệnh viện Bạch Mai từ 2007 – 2009 cho thấy tỷ lệ kháng
vancomycin trên chủng Enterococcus feacalis phân lập được là 5% [6].
 Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng) và Staphylococci nhóm coagulase âm tính
S. aureus và liên cầu Staphylococci nhóm coagulase âm tính có thể giảm
nhạy cảm (đề kháng trung gian) (MIC 4-8 mg/L) hoặc đề kháng (MIC  16 mg/L)

với vancomycin.
Cơ chế đề kháng trung gian liên quan đến kiểu hình không đồng nhất trong
đó một tỷ lệ nhỏ tế bảo vi khuẩn vẫn phát triển được ở nồng độ vancomycin > 4
mg/L. Cơ sở về gen và sinh hóa của kiểu hình đề kháng trung gian vẫn còn chưa
được sáng tỏ. Tuy nhiên đã ghi nhận được chủng đề kháng trung gian sản xuất ra
vách tế bào dày hơn so với bình thường, có thể do tạo ra những đích giả cho
vancomycin. Những chủng vi khuẩn đề kháng trung gian gây bệnh có thể dẫn đến

6


giảm hoặc không đáp ứng với vancomycin trên lâm sàng hoặc trên mô hình gây
nhiễm khuẩn ở động vật.
Chủng S. aureus đề kháng với vancomycin (VRSA) được phân lập lần đầu
tiên vào 2002 có MIC  32 mg/L. Tương tự, các chủng đề kháng được phân lập sau
đó đều mang plasmid tiếp hợp chứa gen VanA (Tn1546), được cho là kết quả của
truyền plasmid từ E. faecalis sang S. aureus kháng methicilin [49].
Kết quả khảo sát tại bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008 cho thấy trong số 100
chủng được phân lập không có chủng nào đề kháng hoàn toàn hay trung gian với
vancomycin, 8% giảm nhạy cảm với vancomycin [5]. Trong nghiên cứu đánh giá
tính nhạy cảm của các chủng S. aureus với vancomycin từ 12 quốc gia châu Á công
bố năm 2013, tỷ lệ hVISA trong một số mẫu tụ cầu tại Việt Nam là 2,4% [83]. Trên
đối tượng bệnh nhân hồi sức tích cực điều trị tại viện Bỏng Quốc gia trong thời gian
2009 – 2011, tỷ lệ S. aureus đề kháng với vancomycin là 11,5%, tỷ lệ đề kháng
trung gian là 7,7% [4]. Tại bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu 6 tháng đầu năm 2013
cho thấy 65% các chủng S. aureus phân lập được có MIC với vancomycin ≤ 1
mg/L, 35% có MIC = 1,5 mg/L và chưa phân lập được vi khuẩn có MIC  2 mg/L
[1]
1.1.2.4. Ứng dụng vancomycin trong điều trị
Nhiễm khuẩn thần kinh trung ƣơng

Vancomycin được chỉ định (phối hợp với kháng sinh betalactam) trong các
trường hợp [33], [54], [88]:


Áp xe não sau phẫu thuật thần kinh hoặc chấn thương ở những bệnh nhân

nghi ngờ hoặc xác định do MRSA.


Viêm màng não cấp tính do vi khuẩn: điều trị theo kinh nghiệm ở tất cả bệnh

nhân > 1 tháng tuổi có kết quả nhuộm soi dịch não tủy âm tính hoặc nhuộm soi thấy
song cầu Gram dương (nghi ngờ S. pneumoniae). Điều trị khi phân lập được
S. pneumoniae trong dịch não tủy đề kháng với betalactam (MIC với penicilin G ≥ 2
mg/L hoặc MIC với ceftriaxon ≥ 1 mg/L).
Điều trị viêm nội tâm mạc
7


Với bệnh nhân không thay van tim, ưu tiên sử dụng kháng sinh nhóm
penicilin điều trị viêm nội tâm mạc theo kinh nghiệm. Vancomycin chỉ sử dụng
trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với penicilin hoặc có tiền sử sử dụng các chất
ma túy qua đường tiêm chích. Vancomycin cũng là phác đồ thay thế cho nhóm
penicilin trong điều trị viêm nội tâm mạc do căn nguyên liên cầu và tụ cầu còn nhạy
cảm với nhóm này. Tuy nhiên, được ưu tiên sử dụng nếu phân lập được MRSA.
Thuốc cũng có chỉ định tương tự trong trường hợp phân lập được Enterococcus
nhưng cần cân nhắc tính nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin (MIC với
vancomycin > 2 mg/L).
Với bệnh nhân có thay thế van tim, vancomycin được ưu tiên điều trị theo
kinh nghiệm trong khi chờ kết quả phân lập vi khuẩn hoặc khi phân lập được

S.epidermidis và MRSA. Chỉ định của vancomycin ở bệnh nhân phân lập được
MSSA, liên cầu và Enterococcus tương tự như bệnh nhân không thay van tim [33],
[54].
Viêm phổi
Vancomycin được khuyến cáo sử dụng điều trị viêm phổi cộng đồng trong
trường hợp bệnh nhân nặng (điều trị tại khoa Hồi sức tích cực) hoặc có hình ảnh
hoại tử, thâm nhiễm phổi hoặc viêm mủ màng phổi. Trên bệnh nhân viêm phổi bệnh
viện, vancomycin được chỉ định nếu nghi ngờ hoặc đã xác định căn nguyên do
MRSA [33], [54].
Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn
Vancomycin được sử dụng điều trị nhiễm khuẩn huyết theo kinh nghiệm ở
bệnh nhân trẻ em và người trưởng thành không giảm bạch cầu khi chưa rõ nguyên
nhân hoặc mắc viêm phổi tại cộng đồng hoặc sử dụng các thuốc ma túy qua đường
tiêm chích.
Với bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, vancomycin được chỉ định theo kinh
nghiệm ở bệnh nhân chưa rõ nguyên nhân gây sốc và có tỷ lệ nhiễm vi khuẩn đa
kháng thấp [33].
Một số nhiễm khuẩn khác

8




Nhiễm khuẩn liên quan đến catheter: hầu hết các trường hợp có nhiễm khuẩn

liên quan đến catheter đều được khuyến cáo ưu tiên sử dụng vancomycin để điều trị
(có thể đơn độc hoặc phối hợp với kháng sinh betalactam ở những bệnh nhân nặng
hơn) [33].


Viêm tủy xương: vancomycin được chỉ định trong phác đồ điều trị khi nghi

ngờ hoặc đã xác định căn nguyên gây bệnh là MRSA. Nếu phân lập được MSSA,
các penicilin kháng tụ cầu được ưu tiên sử dụng, vancomycin là phác đồ thay thế
trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với các kháng sinh trên [33].


Nhiễm khuẩn vết bỏng: vancomycin có mặt trong phác đồ ưu tiên sử dụng,

cùng phối hợp với betalactam và fluconazole [33].


Điều trị viêm đại tràng giả mạc do C. difficile: vancomycin đường uống được

ưu tiên sử dụng trên những bệnh nhân nặng (số lượng bạch cầu trên 15000 tế
bào/mm2, thanh thải creatinin tăng trên 50% so với nền) và những bệnh nhân tái
phát từ lần thứ hai trở lên. Trong các trường hợp nhẹ hơn và tái phát lần đầu,
metronidazole được ưu tiên sử dụng, vancomycin là phác đồ thay thế [33].
1.1.2.5. Tác dụng không mong muốn của vancomycin


Độc tính trên thận: ngay từ khi bắt đầu được đưa vào sử dụng, đã có những

báo cáo về độc tính trên thận liên quan đến vancomycin, được cho là liên quan đến
sự không tinh khiết của chế phẩm. Sau này độc tính trên thận ít gặp hơn khi sử dụng
những chế phẩm mới ở liều khuyến cáo. Cơ chế gây độc tính thận của vancomycin
vẫn chưa rõ ràng nhưng bằng chứng từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy có
liên quan đến stress oxi hóa trên tế bào ống thận dẫn đến thiếu máu hoại tử ống
thận. Tỷ lệ gặp độc tính trên thận (được định nghĩa là sự tăng creatinin máu > 0,5

mg/dl hoặc  50% so với creatinin nền) dao động từ 5% đến 35% và thấp hơn khi
bệnh nhân sử dụng vancomycin đơn độc (khoảng 5%). Độc tính trên thận thường
hồi phục, ít khi gây ra những hậu quả lâu dài nếu được xử trí dừng thuốc hoặc hiệu
chỉnh liều đúng cách ngay sau khi biến cố xảy ra [11], [13], [31]. Các yếu tố làm
tăng nguy cơ gây độc tính thận của vancomycin bao gồm:

9




Chế độ liều cao: có mối liên quan giữa nồng độ đáy khi truyền tĩnh mạch

ngắt quãng và tỷ lệ gặp độc tính trên thận của vancomycin, nồng độ đáy trên 15
mg/L đặc biệt nếu trên 20 mg/L sẽ làm tăng nguy cơ gặp độc tính thận [40], [89].
Ngoài ra, theo Lodise và cộng sự, mức liều vancomycin trên 4 g/ngày làm tăng
nguy cơ gặp độc tính lên gấp 3 lần so với mức liều dưới 4 g/ngày [56].


Thời gian sử dụng vancomycin: mối liên quan chặt chẽ giữa thời gian sử

dụng vancomycin và độc tính trên thận đã được thể hiện ở nhiều nghiên cứu, trong
đó việc sử dụng vancomycin trên 7 ngày làm tăng nguy cơ độc tính trên thận từ 6%
đến 21% [13]. Kết quả nghiên cứu của Cano và cộng sự còn chỉ ra rằng kéo dài
thêm một ngày sử dụng vancomycin làm tăng nguy cơ 12% [18].


Sử dụng đồng thời các thuốc khác: một số thuốc làm giảm tưới máu thận như

thuốc lợi tiểu quai, thuốc vận mạch, ức chế men chuyển/ức chế thụ thể AT1 hoặc

NSAIDs đã được ghi nhận làm tăng nguy cơ gặp độc tính thận khi sử dụng đồng
thời với vancomycin [60]. Các thuốc có tiềm năng gây độc tính trên thận khác khi
dùng phối hợp với vancomycin có thể hiệp đồng làm gia tăng độc tính của
vancomycin, bao gồm piperacilin/tazobactam , cefepim, kháng sinh aminoglycosid
(đặc biệt là gentamicin), amphotericin B, tenofovir, tacrolimus và thuốc cản quang
đường tĩnh mạch [13], [31].


Một số yếu tố thuộc về bệnh nhân bao gồm có suy giảm chức năng thận nền

trước khi điều trị bằng vancomycin, bệnh nhân nặng, bệnh nhân viêm phổi bệnh
viện [13].


Độc tính trên thính giác: đây là tác dụng không mong muốn hiếm gặp (<

1/1000), có thể hồi phục nhưng trong một số trường hợp có thể gây tổn thương vĩnh
viễn. Độc tính xảy ra chủ yếu trên bệnh nhân sử dụng liều cao, nồng độ thuốc trong
máu cao (60 – 100 mg/L) có liên quan đến độc tính trên thính giác. Ngoài ra còn có
một số yếu tố nguy cơ khác cũng đã được đề cập bao gồm nồng độ đáy > 19 mg/L,
bệnh nhân cao tuổi (> 53 tuổi), bệnh nhân có giảm thính lực từ trước hoặc sử dụng
đồng thời với thuốc có độc tính trên thính giác khác [11], [16], [49].


Độc tính trên hệ tạo máu:
10




Giảm bạch cầu: rất ít gặp (1% – 2%), có thể tăng lên 12% – 13% ở bệnh

nhân sử dụng vancomycin kéo dài. Khuyến cáo nên theo dõi số lượng bạch cầu ở
bệnh nhân sử dụng vancomycin trên 1 tuần. Giảm bạch cầu có thể hồi phục sau khi
ngừng vancomycin [49].


Giảm tiểu cầu: giảm tiểu cầu liên quan đến vancomycin rất hiếm khi xảy ra,

có thể có liên quan đến sự có mặt của kháng thể IgG kháng tiểu cầu phụ thuộc
vancomycin [11]


Các tác dụng không mong muốn có liên quan đến kĩ thuật truyền

vancomycin: xảy ra khá phổ biến (3,4% - 14%). Khi truyền tĩnh mạch nhanh hoặc
nồng độ cao vancomycin có thể xuất hiện những triệu chứng như ban đỏ, mày đay,
da đỏ ửng, nhịp tim nhanh có kèm theo tụt huyết áp hoặc không. Khi triệu chứng đỏ
da ở mức độ nặng có thể được gọi là hội chứng “Red-man”. Đây là phản ứng giả dị
ứng do vancomycin gây độc trực tiếp lên tế bào mast, dẫn tới giải phóng ồ ạt
histamin và tạo ra các triệu chứng nói trên [11], [16], [49].
1.2. Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị
1.2.1. Lựa chọn chỉ số PK/PD thích hợp phản ánh hiệu quả của vancomycin
trong điều trị
Có 3 chỉ số PK/PD hay được sử dụng để phản ánh hiệu quả điều trị của
kháng sinh bao gồm thời gian nồng độ trên MIC (T>MIC), tỷ số nồng độ đỉnh trên
MIC (Cpeak/MIC) và tỷ số diện tích dưới đường cong trên MIC (AUC/MIC) [59].
Kết quả từ các nghiên cứu in vitro cho thấy vancomycin diệt khuẩn không
phụ thuộc vào nồng độ. Larsson và cộng sự đã mô phỏng in vitro nồng độ đỉnh
vancomycin ở các giá trị 40, 20, 10, 5 mg/L và thời gian bán thải 6 giờ trên chủng

S. aureus đã ghi nhận không có sự khác biệt trong đường cong diệt khuẩn ở các
nồng độ này [51]. Nghiên cứu trên các nồng độ khác nhau của vancomycin của
Ackerman với các chủng S. aureus cũng cho kết quả tương tự [7]. Các nghiên cứu
sau đó cho thấy vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn chậm và biểu
hiện phụ thuộc thời gian. Tuy nhiên sau phát hiện về tác dụng hậu kháng sinh

11


(PAE) của vancomycin trên S. aureus và S. epidermidis, AUC/MIC được coi là chỉ
số PK/PD chính xác nhất phản ánh hiệu quả điều trị của thuốc [59].
Nghiên cứu in vitro và nghiên cứu trên mô hình chuột nhiễm khuẩn bắp đùi
có giảm bạch cầu trung tính cho thấy tỷ số diện tích dưới đường cong trên MIC
(AUC/MIC) là chỉ số tốt nhất để dự đoán tác dụng của vancomycin trên S. aureus
nhạy cảm với methicilin (MSSA) (hình 1.2) cũng như S. aureus kháng methicilin
(MRSA) và S. aureus nhạy cảm trung gian với glycopeptid (GISA) [30]. Tuy nhiên
trong một nghiên cứu gây nhiễm khuẩn bằng chủng Streptococcus pneumoniae trên
chuột viêm phúc mạc không giảm bạch cầu, tỷ số nồng độ đỉnh trên MIC
(Cpeak/MIC) lại có giá trị hơn trong dự đoán. Lý do của kết quả này vẫn còn chưa rõ
ràng, nhưng có thể do một trong các yếu tố như chủng vi khuẩn, tính nhạy cảm rất
cao đối với vancomycin hoặc tác dụng của bạch cầu đến việc loại trừ vi khuẩn gây
bệnh [50], [79].

Hình 1.2.Mối liên hệ giữa chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin
trên S.aureus nhạy cảm với methicilin (MSSA) [30].
Đồ thị trên được trích từ nghiên cứu của Ebert cho thấy số khuẩn lạc trong
24 giờ thay đổi theo 3 chỉ số AUC24h/MIC, Cpeak/MIC và T>MIC của mô hình
nhiễm khuẩn bắp đùi thực nghiệm trên chuột có giảm bạch cầu trung tính, trong đó
AUC24h/MIC là chỉ số có giá trị nhất trong dự đoán khả năng diệt khuẩn của
vancomycin, thể hiện qua sự giảm số khuẩn lạc trong 24 giờ.

Có rất ít nghiên cứu trên người về dược lực của vancomycin. Đa số các
nghiên cứu này có kết quả không đủ mạnh để quyết định chỉ số nào nên được sử
12


dụng để dự đoán kết quả điều trị của bệnh nhân do cỡ mẫu nhỏ hoặc bệnh nhân
trong nghiên cứu mắc các loại nhiễm khuẩn khác nhau. Nghiên cứu hồi cứu của
Moise trên 70 bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp do S. aureus cho thấy tỷ lệ
AUC24h/MIC > 345 có tương quan mạnh nhất với hiệu quả lâm sàng [66]. Sau đó,
nghiên cứu Moise và Broder thực hiện trên 108 bệnh nhân (hầu hết là bệnh nhân
cao tuổi) mắc viêm phổi do S. aureus cho thấy tỷ lệ khỏi trên lâm sàng cao gấp 7
lần ở những bệnh nhân có AUC24h/MIC > 350. Về tỷ lệ khỏi về vi sinh, bệnh nhân
có AUC24h/MIC  400 cần thời gian cần thiết để loại bỏ hoàn toàn vi khuẩn chỉ là
10 ngày, thấp hơn nhiều so với 30 ngày ở bệnh nhân có AUC24h/MIC < 400 [65].
Chỉ số AUC24h/MIC  400 sau đó được ghi nhận trong hướng dẫn theo dõi
điều trị vancomycin đồng thuận năm 2009 của Hội Dược sĩ trong hệ thống chăm
sóc y tế Hoa Kỳ (AHSP), Hội truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hội Dược sĩ trong lĩnh
vực bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (SIDP) và hướng dẫn điều trị MRSA của IDSA
2011 cùng nhiều nghiên cứu khác như là giá trị PK/PD mục tiêu để tối ưu hiệu quả
của vancomycin [54], [78].
1.2.2. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị
(TDM)
1.2.2.1. Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) và vai trò đối với vancomycin
Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) được sử dụng để tối ưu hóa
hiệu quả điều trị và hạn chế đến mức tối thiểu độc tính của kháng sinh trên từng
bệnh nhân. Trong đó, quan trọng nhất là giúp lựa chọn liều điều trị phù hợp với
từng cá thể sao cho tối ưu được các chỉ số PD/PK có liên quan đến hiệu quả điều trị,
đồng thời hạn chế độc tính và khả năng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn. TDM
được ứng dụng rộng rãi nhất trong giám sát những thuốc có cửa số điều trị hẹp.
Hiện nay vai trò của TDM được mở rộng để giám sát điều trị cho những đối tượng

có dược động học chưa được nghiên cứu đầy đủ, có mức độ biến thiên lớn trong
cùng cá thể hoặc giữa các cá thể do các thay đổi về sinh lý bệnh đem lại (bệnh nhân
hồi sức, bệnh nhân có nhiều bệnh mắc kèm nghiêm trọng, người già, bệnh nhân béo

13


phì) hoặc để điều trị những vi khuẩn giảm nhạy cảm cần sử dụng liều cao kháng
sinh nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị [75].
Vancomycin đã được biết có thể sử dụng chỉ số AUC/MIC để tối ưu hóa hiệu
quả điều trị, đồng thời có nhiều tác dụng không mong muốn trên thận và trên thính
giác phụ thuộc vào nồng độ. Do vậy giám sát nồng độ thuốc trong điều trị
vancomycin là cần thiết, đặc biệt trong những trường hợp vi khuẩn giảm nhạy cảm
hoặc trên những đối tượng bệnh nhân đặc biệt, bệnh nhân có nguy cơ cao với độc
tính của thuốc [75]. Trên thực tế, giám sát nồng độ vancomycin đã được áp dụng
thường quy thực hành lâm sàng và có hướng dẫn điều trị cụ thể. Theo đó ghi nhận
rõ các bệnh nhân được khuyến cáo giám sát nồng độ thuốc trong máu, với cả hai
mục tiêu tối ưu hiệu quả và hạn chế độc tính là những người bệnh có thời gian dự
kiến sử dụng vancomycin từ 3 – 5 ngày trở lên, bệnh nhân có chức năng thận không
ổn định, bệnh nhân sử dụng liều cao, bệnh nhân có sử dụng đồng thời các thuốc có
độc tính trên thận hoặc có nguy cơ cao gặp độc tính trên thận [61], [78].
1.2.2.2. Lựa chọn thông số dược động học trong TDM với vancomycin
Tuy chỉ số AUC/MIC đã được chứng minh có tương quan với hiệu quả điều
trị của vancomycin, việc lấy nhiều mẫu bệnh phẩm để từ đó tính toán AUC24h/MIC
gặp nhiều khó khăn để có thể áp dụng trên lâm sàng.
Trong bối cảnh đó, nồng độ đáy (Ctrough) đã được xác định có tương quan với
AUC24h, do đó sử dụng nồng độ đáy thay thế cho AUC được chấp thuận và khuyến
cáo là phương pháp chính xác và thực tế nhất trong giám sát điều trị vancomycin
theo hướng dẫn theo dõi điều trị vancomycin đồng thuận của AHSP, IDSA và SIDP
năm 2009, sau đó được IDSA đưa vào hướng dẫn điều trị MRSA năm 2011 [54],

[78]. Các bằng chứng cho thấy nồng độ đáy thấp có tương quan trực tiếp với sự phát
sinh đề kháng của S. aureus, nồng độ đáy < 10 mg/L có thể dẫn tới thất bại điều trị
và có khả năng tạo ra các chủng S.aureus nhạy cảm trung gian với vancomycin
(VISA) thậm chí đề kháng với vancomycin (VRSA). Về hiệu quả điều trị, với vi
khuẩn có MIC với vancomycin ≤ 1 mg/L, nồng độ đáy tối thiểu cần đạt là 15 mg/L
để tạo ra AUC24h/MIC  400. Do đó vì khuyến cáo cho rằng với những nhiễm trùng

14


huyết, nhiễm trùng nội tâm mạc, nhiễm khuẩn xương khớp, viêm màng não, viêm
phổi bệnh viện cần đạt nồng độ đáy từ 15 – 20 mg/L để cải thiện khả năng thấm vào
mô, tăng khả năng đạt chỉ số PK/PD đích và hiệu quả điều trị của thuốc. Với các
chủng có MIC với vancomycin  2 mg/L, đích AUC24h/MIC  400 khó có thể đạt
được với các mức liều thông thường và không nên sử dụng vancomycin để điều trị
trong trường hợp này [78]. Những khuyến cáo này tương đồng với hướng dẫn điều
trị MRSA của IDSA năm 2011 và hướng dẫn chung về giám sát điều trị
vancomycin của Hội Hóa trị liệu Nhật Bản (JSC) và Hội giám sát điều trị thuốc
Nhật Bản (JSTDM) [54], [61].
1.3. Tối ƣu hóa chỉ số PK/PD của vancomycin trên bệnh nhân Hồi sức tích cực
và phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin
1.3.1. Những vấn đề tồn tại với phác đồ vancomycin trong điều trị
1.3.1.1. Ảnh hưởng của việc vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin
Hiện tượng vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin (MIC của vi khuẩn với
vancomycin tăng lên), còn được biết đến dưới tên “MIC creep”, đặc biệt trên các
chủng MRSA đã được mô tả trong một số nghiên cứu. Theo Viện Chuẩn thức lâm
sàng và xét nghiệm Hoa Kì (CLSI), S. aureus được coi là nhạy cảm với vancomycin
(VSSA) khi MIC < 2 mg/L, nhạy cảm trung gian (VISA) khi MIC từ 4 – 8 mg/L và
đề kháng (VRSA) khi MIC > 16 mg/L [87]. Ngoài VRSA và VISA, còn ghi nhận
được các chủng S.aureus dị kháng với vancomycin (hVISA) thường gặp hơn và

được coi là tiền thân của VISA. Các chủng này được xác định là chủng S. aureus
vẫn còn nhạy cảm với vancomycin nhưng trong quần thể xuất hiện những vi khuẩn
có MIC tương tự chủng VISA/VRSA với tần số xuất hiện > 106 trong phân tích
quần thể (PAP) (hình 1.3) [27]. Việc xuất hiện những chủng vi khuẩn giảm nhạy
cảm đã được chứng minh có liên quan đến việc sử dụng vancomycin do tại những
khu vực có mức độ tiêu thụ vancomycin thấp không phát hiện được hiện tượng này
và ngược lại [16]. Nghiên cứu của Lodise và cộng sự cho thấy bệnh nhân điều trị tại
khoa Hồi sức tích cực là yếu tố có mối tương quan chặt với việc tăng giá trị MIC
của vancomycin [57].

15