Khảo sát thực trạng sử dụng carbapenem tại bệnh viện đa khoa tỉnh phú thọ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ THU TRANG
MÃ SINH VIÊN: 1201641

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ THU TRANG
MÃ SINH VIÊN: 1201641

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương
2. ThS.NCS Đinh Đức Thành
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược Lâm Sàng
2. Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành nhất
tới PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương - giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, là người
đã trực tiếp hướng dẫn tôi phương pháp luận, luôn sát sao, động viên và đồng hành
cùng tôi trong suốt quãng thời gian tôi thực hiện khóa luận.
Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS.NCS. Đinh Đức Thành đã luôn hỗ trợ, giúp đỡ
và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn ban Giám đốc bệnh viện, Ban lãnh đạo, các
cán bộ nhân viên phòng Kế hoạch tổng hợp, các bác sĩ, điều dưỡng, cán bộ khoa Nội
tổng hợp của Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ rất nhiệt tình tạo mọi điều kiện giúp
đỡ tôi nghiên cứu và thực hiện đề tài.
Qua đây tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy cô trong Bộ môn Dược lâm
sàng đã luôn quan tâm, tạo mọi điều kiện giúp đỡ, động viên và cho tôi những góp ý
quý báu trong suốt quá trình thực hiện đề tài này.
Và tôi muốn gửi lời cảm ơn đến dược sĩ Nguyễn Thị Thu Thủy là người chị
đáng mến, đã giúp đỡ, chỉ bảo, chia sẻ cùng tôi những lúc khó khăn nhất trong thời
gian tôi thực hiện khóa luận. Tôi cũng muốn gửi lời cảm ơn bạn Nguyễn Thị Hoài
Ly, em Trương Thị Thanh Thanh đã ở bên tôi, động viên, tiếp thêm sức mạnh cho
tôi trong quá trình tôi học tập dưới ngôi trường này.
Cuối cùng, tôi muốn gửi lời biết ơn chân thành tới bố mẹ, gia đình và bạn bè,
những người đã luôn ở bên tôi, động viên, ủng hộ tôi trong học tập và cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2017
Sinh viên

Trần Thị Thu Trang

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3
1.1. Tổng quan một số đặc điểm chung của kháng sinh carbapenem ................3
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học ............................................................. 3
1.1.2. Đặc điểm dược động học ........................................................................... 4
1.1.3. Đặc điểm dược lực học .............................................................................. 5
1.1.4. Chỉ định...................................................................................................... 7
1.1.5. Chế độ liều và cách dùng thuốc ................................................................. 8
1.2. Tổng quan về các chiến lược bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem...........12
1.2.1. Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh
viện và tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem ................................................ 12
1.2.2. Chiến lược xuống thang khi sử dụng carbapenem .................................... 15
1.2.3. Chiến lược tối ưu hóa chế độ liều carbapenem ......................................... 15
1.2.4. Chiến lược giới hạn chỉ định của carbapenem........................................... 17
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................................21
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................21
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................... 21
2.2.2. Phương pháp lấy mẫu ................................................................................ 21
2.2.3. Nội dung nghiên cứu.................................................................................. 21
2.3. Phương pháp xử lý số liệu ...............................................................................23
2.4. Các quy ước trong quá trình nghiên cứu .......................................................23
2.4.1. Đặc điểm mẫu bệnh nhân sử dụng carbapenem trên toàn bệnh viện ........ 23

2.4.2. Đặc điểm sử dụng carbapenem trên các khía cạnh: chỉ định, liều lượng và
cách dùng, phối hợp thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân được chỉ định
carbapenem............................................................................................................... 24
Chương 3. KẾT QUẢ ............................................................................................ 26
3.1. Đặc điểm mẫu bệnh nhân sử dụng carbapenem trên toàn bệnh viện .........26
3.1.1. Đặc điểm chung ......................................................................................... 26
3.1.2. Đặc điểm chức năng thận........................................................................... 27
3.1.3. Đặc điểm xét nghiệm vi sinh ..................................................................... 29
3.2. Đặc điểm sử dụng carbapenem trên các khía cạnh: chỉ định, liều lượng và
cách dùng, phối hợp thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân được chỉ định
carbapenem ..............................................................................................................31
3.2.1. Đặc điểm về chỉ định ................................................................................. 31
3.2.2. Đặc điểm về liều lượng và cách dùng ........................................................ 37
3.2.3. Đặc điểm phối hợp carbapenem trong điều trị .......................................... 42
Chương 4. BÀN LUẬN .......................................................................................... 44
4.1. Đặc điểm mẫu bệnh nhân sử dụng carbapenem trên toàn bệnh viện .........44
4.1.1. Đặc điểm chung ......................................................................................... 44
4.1.2. Đặc điểm chức năng thận........................................................................... 45
4.1.3. Đặc điểm xét nghiệm vi sinh ..................................................................... 47
4.2. Đặc điểm sử dụng carbapenem trên các khía cạnh: chỉ định, liều lượng và
cách dùng, phối hợp thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân được chỉ định
carbapenem ..............................................................................................................48
4.2.1. Đặc điểm về chỉ định ................................................................................. 48
4.2.2. Đặc điểm về liều lượng và cách dùng ........................................................ 53
4.2.3. Đặc điểm phối hợp carbapenem trong điều trị .......................................... 56
4.3. Hạn chế của nghiên cứu ...................................................................................57
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................... 58
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AmpC

AmpC-β-lactamase

AqB

A g mỗi B giờ

BN
C1G

Bệnh nhân
Cephalosporin thế hệ 1

C2G
C3G

Cephalosporin thế hệ 2
Cephalosporin thế hệ 3

C4G
Clcr

Cephalosporin thế hệ 4
Độ thanh thải creatinin
Qui trình thao tác chuẩn về thử nghiệm tính nhạy cảm kháng sinh

CLSI

( Clinical & Laboratory Standards Institute)
Cmin>MIC Nồng độ thuốc tối thiểu trong máu lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu
DHP-1
ESBL
EUCAST

Dehydropeptidase-1
của vi khuẩn
Enzym beta-lactamase phổ mở rộng
Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm của châu Âu
(European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing)

Gram (-)
Gram (+)

Gram âm
Gram dương

h
I

Giờ
Trung gian

KPC
KS
PAE
PBPs

Klebsiella pneumoniae carbapenemase
Kháng sinh
Tác dụng hậu kháng sinh (Post Antibiotic Effect)
Protein liên kết penicilin (Penicillin-binding Proteins)

R
S
T>MIC

Kháng
)
Nhạy cảm
Thời gian nồng độ thuốc lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn

TTSP
WHO

Thông tin sản phẩm
Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)


DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI KHUẨN
A.baumannii

Acinetobacter baumannii

E.coli

Escherichia coli

E.faecalis

Enterococcus faecalis

K.pneumoniae

Klebsiella pneumoniae

P.aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa

S.saprophyticus

Staphylococcus saprophyticus

S.aureus

Staphylococcus aureus

S.pneumoniae

Streptococcus pneumoniae

DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN KHÁNG SINH
CAZ

Ceftazidim

CRO

Ceftriaxon

CTX

Cefotaxim

CXM

Cefuroxim

FEP

Cefepim

FOX

Cefoxitin


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Thông số dược động học của một số đại diện nhóm carbapenem ........... 5
Bảng 1.2. So sánh dược động học của imipenem và meropenem ở trẻ sơ sinh ....... 5
Bảng 1.3. Liều imipenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường ............. 9
Bảng 1.4. Liều meropenem khuyến cáo theo các mức chức năng thận ................... 9
Bảng 1.5. Liều khuyến cáo của imipenem trên trẻ em............................................. 10
Bảng 1.6. Liều khuyến cáo của meropenem trên trẻ em .......................................... 10
Bảng 1.7. Cách pha và thời gian truyền ................................................................... 11
Bảng 2.1. Chỉ định carbapenem nhóm 1 theo phác đồ kinh nghiệm ....................... 25
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ........................... 26

Bảng 3.2. Đặc điểm xét nghiệm creatinin huyết thanh trước khi sử dụng carbapenem
.................................................................................................................................. 27
Bảng 3.3. Phân nhóm bệnh nhân theo Clcr trước khi dùng carbapenem ................. 28
Bảng 3.4. Đặc điểm xét nghiệm vi sinh trước khi chỉ định carbapenem ................. 29
Bảng 3.5. Danh mục vi khuẩn phân lập được .......................................................... 30
Bảng 3.6. Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị ........................................ 31
Bảng 3.7. Đặc điểm chỉ định carbapenem trong phác đồ kinh nghiệm ................... 32
Bảng 3.8. Đặc điểm xét nghiệm vi sinh phục vụ cho liệu pháp xuống thang .......... 33
Bảng 3.9. Các phác đồ kháng sinh sử dụng trước khi chỉ định carbapenem ........... 34
Bảng 3.10. Kháng sinh đồ với carbapenem ............................................................. 35
Bảng 3.11. Sự phù hợp của việc chỉ định carbapenem theo kết quả kháng sinh đồ 36
Bảng 3.12. Chỉ định carbapenem trong trường hợp vi khuẩn Gram (-) còn nhạy cảm
với C3G, C4G .......................................................................................................... 36
Bảng 3.13. Chế độ liều trên đối tượng không cần hiệu chỉnh liều ........................... 38
Bảng 3.14. Chế độ liều trên đối tượng bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều .................... 39
Bảng 3.15. Chế độ liều trên đối tượng bệnh nhân dưới 18 tuổi ............................... 40
Bảng 3.16. Cách dùng carbapenem .......................................................................... 41
Bảng 3.17. Đường dùng carbapenem ....................................................................... 41
Bảng 3.18. Dung môi pha thuốc............................................................................... 42
Bảng 3.19. Các phác đồ carbapenem trong trị liệu .................................................. 42


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của carbapenem .......................................................... 3


ĐẶT VẤN ĐỀ
Kháng sinh là một trong những nhóm thuốc quan trọng nhất vì bệnh nhiễm
khuẩn nằm trong số những bệnh lý đứng hàng đầu cả về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong.
Năm 2013, CDC (Centers for Disease Control and Prevention) - Trung tâm kiểm soát

và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ tuyên bố rằng loài người hiện đang ở "kỷ nguyên
hậu kháng sinh". Sự nổi lên và lây lan nhanh chóng của vi khuẩn kháng kháng sinh
đang xảy ra trên toàn thế giới do sử dụng quá mức, lạm dụng các loại kháng sinh cũng
như thiếu sự phát triển thuốc mới. Nhiều thập kỉ qua sau khi bệnh nhân được điều trị
bằng kháng sinh thì hiện nay nhiễm khuẩn lại một lần nữa trở thành mối đe dọa cho
con người . Trên thế giới, đặc biệt là các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam,
vấn đề kháng thuốc đã trở nên báo động. Gánh nặng về chi phí điều trị do các bệnh
nhiễm khuẩn gây ra khá lớn do việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh
mới, đắt tiền [5], [21].
Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ beta lactam có hoạt phổ rộng nhất
hiện nay, với hiệu quả cao, dung nạp tốt, độc tính thấp được coi là kháng sinh dự trữ
trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn do các
chủng vi khuẩn đa kháng [65], [57], [19]. Chính bởi việc sử dụng rộng rãi nhóm
kháng sinh này, sự xuất hiện và lây lan nhanh chóng của các chủng kháng
carbapenem, chủ yếu là các vi khuẩn Gram (-) đã thành một vấn đề toàn cầu quan
trọng về chăm sóc sức khoẻ cộng đồng [57]. Nhằm bảo vệ được nhóm kháng sinh dự
trữ này, chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (Antimicrobial stewardship
program-ASP) đã được nhiều quốc gia chú trọng triển khai nhằm tối ưu hóa việc lựa
chọn kháng sinh, tối ưu hóa chế độ liều và thời gian điều trị để vừa đạt được hiệu quả
điều trị lâm sàng tốt nhất, giảm thiểu độc tính và đặc biệt giảm thiểu tối đa việc phát
sinh đề kháng [32].
Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ là bệnh viện đa khoa hạng I với vai trò một
đơn vị y tế đầu ngành của tỉnh, các bệnh nhân được điều trị có đặc điểm bệnh lý phức
tạp trong đó các bệnh lý nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ hàng đầu trong các nguyên nhân

1


khiến bệnh nhân nhập viện và tử vong. Hiện nay, các kháng sinh cephalosporin thế
hệ 3,4 là những nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn

tại bệnh viện đã không còn đạt hiệu quả cao trong điều trị [13]. Imipenem và
meropenem được đưa vào sử dụng từ năm 2010 và 2014, cho đến nay đã trở thành
lựa chọn hàng đầu cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đe dọa đến tính mạng. Mặc
dù các dữ liệu thống kê vi sinh tại bệnh viện cho thấy tỷ lệ nhạy cảm với nhóm
carbapenem tương đối cao nhưng nếu không có các chính sách quản lý sử dụng hợp
lý nhóm kháng sinh dự trữ quan trọng này thì việc đề kháng kháng sinh là điều tất
yếu. Vì vậy, dựa trên tình hình và nhu cầu thực tế, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo
sát thực trạng sử dụng carbapenem tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ” với các
mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm các bệnh nhân được sử dụng kháng sinh carbapenem trên
toàn bệnh viện.
2. Phân tích sử dụng carbapenem trên các khía cạnh: chỉ định, liều lượng và
cách dùng, phối hợp thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân được chỉ định
carbapenem.
Chúng tôi hy vọng từ kết quả khảo sát sẽ cung cấp hình ảnh về thực trạng sử dụng
kháng sinh carbapenem tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, từ đó làm cơ sở để xây
dựng chương trình quản lý sử dụng kháng sinh cho bệnh viện.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan một số đặc điểm chung của kháng sinh carbapenem
Trong phần này, chúng tôi tập trung tổng quan một số đặc điểm cơ bản của hai
kháng sinh imipenem, meropenem-là hai kháng sinh nhóm carbapenem đang được sử
dụng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ cho tới thời điểm khảo sát bao gồm: cấu
trúc hóa học, dược động học, dược lực học, chỉ định, liều dùng và cách dùng.
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học
1.1.1.1. Lịch sử ra đời
Năm 1976, kháng sinh đầu tiên của nhóm carbapenem đã được phát hiện và

phân lập từ xạ khuẩn Streptomyces cattleya, đó là thienamycin. Tuy nhiên, do đặc
tính không bền về hóa học, dễ bị phân hủy trong dung dịch do phản ứng amin phân,
thienamycin không được sử dụng trên lâm sàng. Sau đó, nhiều kháng sinh thuộc nhóm
carbapenem cũng đã được tìm ra như: imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem
và lần lượt được cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kì (FDA) phê duyệt vào
các năm 1985, 1996, 2001, 2007 [11], [61], [84].
1.1.1.2. Cấu trúc hóa học
Carbapenem là các kháng sinh bán tổng hợp dựa trên cấu trúc của kháng sinh
beta-lactam. Nhờ có những thay đổi cấu trúc đặc biệt so với các kháng sinh penicilin
mà carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng hơn cả so với hầu hết các kháng sinh
penicilin và cephalosporin [58], [59], [83], [84]. Hình dưới đây là công thức cấu tạo
chung của nhóm carbapenem, kháng sinh imipenem và meropenem.

Carbapenem

Imipenem

Meropenem

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của carbapenem
Imipenem và meropenem lần lượt là dẫn xuất N-formimidoyl và
dimethylcarbamoylpyrolidinyl của thienamycin. Khác với imipenem, nhóm methyl ở

3


vị trí số 4 trong phân tử meropenem có vai trò quan trọng giúp cho meropenem bền
vững với enzyme DHP-1. Do vậy meropenem có thể dùng độc lập mà không cần phải
phối hợp với cilastatin như imipenem [11]. Bên cạnh đó, nhóm pyrolidinyl ở vị trí
carbon số 2 trong phân tử cũng giúp meropenem có hoạt tính với chủng P.aeruginosa

và các vi khuẩn Gram (-) khác cao hơn so với imipenem [83].
1.1.2. Đặc điểm dược động học
-

Hấp thu
Imipenem và meropenem đều không được hấp thu qua đường tiêu hóa vì vậy

đường dùng chủ yếu là đường tĩnh mạch [84].
-

Phân bố
Imipenem và meropenem đều thấm tốt vào các dịch và các tổ chức của cơ thể.

Thể tích phân bố (Vd) đều khoảng 0,25L/kg và tương đương với hầu hết các kháng
sinh beta-lactam khác. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của imipenem là 20%,
cao hơn meropenem (2%) và thấp hơn nhiều so với ertapenem (92-95%). Điều đó
giải thích tại sao ertapenem có thời gian bán thải dài hơn các carbapenem khác, trong
khi đó imipenem và meropenem thời gian bán thải chỉ khoảng 1 giờ [61], [83], [84].
-

Chuyển hóa và thải trừ
Imipenem và meropenem thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống

thận. Khi có mặt cilastatin, khoảng 60-70% imipenem được bài tiết ở dạng còn hoạt
tính trong nước tiểu. Giá trị này với meropenem là 70%. Cả imipenem, cilastatin và
meropenem đều có thể loại bỏ bằng thẩm phân máu. Thời gian bán thải của imipenem,
cilastatin và meropenem khoảng 1 giờ. Do thải trừ chủ yếu qua thận, liều của kháng
sinh meropenem và imipenem cần được hiệu chỉnh theo chức năng thận [3], [37],
[84].
Bảng 1.1 dưới đây tóm tắt các thông số dược động học cơ bản của hai kháng

sinh imipenem và meropenem khi dùng đơn liều qua đường tiêm tĩnh mạch [84].

4


Bảng 1.1. Thông số dược động học của một số đại diện nhóm carbapenem
Kháng
sinh

Liều
Cmax
T1/2
Liên kết
Vd (L/kg)
F (%)
(g)
(mg/L)
(giờ)
protein (%)
0,5
30-35
Imipenem
1
0,23-0,31
20
60-70*
1
60-67
0,5
26

Meropenem
1
0,23-0,35
2
70
1
50-60
Trong đó: Cmax: nồng độ đỉnh đạt được trong huyết tương/huyết thanh; T1/2: thời gian
bán thải; Vd: thể tích phân bố; F (%): tỉ lệ thải trừ qua thận dạng còn hoạt tính; *:khi
kết hợp cilastatin.
Do chức năng thận và đặc tính thể tích dịch cơ thể của trẻ em khác biệt so với
người lớn, các thông số dược động học của đối tượng này cũng có những đặc điểm
riêng biệt đặc trưng. Bảng 1.2 dưới đây so sánh dược động học của imipenem và
meropenem trên đối tượng trẻ sơ sinh [59].
Bảng 1.2. So sánh dược động học của imipenem và meropenem ở trẻ sơ sinh
Thông số

Trẻ đủ tháng

Trẻ sinh non
Imipenem

Meropenem

Imipenem

Meropenem

T1/2β (giờ)

2,50

2,92

1,93

2,04

Vss (L/kg)

0,50

0,46

0,36

0,48

Cl (L/h/kg)

0,15

0,13

0,14

0,19

ClR (%)

18

42

30

36

Trong đó: Cl: độ thanh thải; ClR: độ thanh thải qua thận; T1/2β= thời gian bán thải;
Vss: thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng
1.1.3. Đặc điểm dược lực học
1.1.3.1. Cơ chế tác dụng
Tương tự như kháng sinh beta-lactam, tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh
carbapenem thông qua cơ chế gắn với protein liên kết penicilin (PBPs), acyl hóa gốc
D-alanintranspeptidase, ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [61], [84]. Với các
chủng vi khuẩn Gram (+), quá trình ức chế PBPs thuận lợi do ái lực của carbapenem

5


với PBPs lớn và PBPs nằm ngay trên bề mặt tế bào. Với các chủng Gram (-), một số
yếu tố thuận lợi giúp nhóm kháng sinh này có hoạt lực tốt trên các chủng Gram (-) là:
cấu trúc phân tử nhỏ, lưỡng tính vì vậy khả năng xâm nhập tốt vào vách tế bào qua
các kênh porin; ái lực tốt với các PBPs quan trọng và do phân tử có cấu trúc 6transhydroxyethyl ở mạch nhánh giúp carbapenem kháng lại được các betalactamase, kể cả AmpC cephalosporinase được sinh ra bởi các chủng Enterobacter,
Serratia, Citrobacter, Pseudomonas và các beta-lactamase phổ rộng (ESBL) thường
thấy trên E.coli, Klebsiella spp. Ngoài ra, ái lực khác nhau với các PBPs cũng quyết
định hoạt lực của từng carbapenem trên các chủng Gram (-) khác nhau [44], [61],
[84].
1.1.3.2. Phổ tác dụng
Carbapenem là kháng sinh phổ rộng nhất trong số các hợp chất beta-lactam hiện

nay. Phổ tác dụng của carbapenem trên nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), vi
khuẩn ưa khí và kỵ khí, bao gồm:
- Vi khuẩn Gram (+) ưa khí: Staphylococcus aureus (nhạy với methicilin),
Staphylococcus epidermidis, Streptococci (S.pyogenes, S.agalactiae, S.viridans,
S.pneumoniae kể cả chủng kháng penicilli), Enterococci.
- Vi khuẩn Gram (-) ưa khí: các vi khuẩn Gram (-) không lên men bao gồm
P.aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter spp, Neisseria và Haemophilus.
Ngoài ra, phổ của carbapenem mở rộng trên cả các chủng sản xuất enzyme thủy phân
kháng sinh, đặc biệt là enzyme AmpC beta-lactamase như Enterobacter spp và ESBL
như E. coli, Klebsiella spp.
- Đối với vi khuẩn kỵ khí: carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hết
các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) kỵ khí, bao gồm: Bacteroides (Bacteroides
fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron), Prevotella bivia, Fusobacterium nucleatum,
Fusobacterium mortiferum, Peptostreptococcus asaccharolyticus và Clostridium
perfringens [37], [44], [84].

6


- Các vi khuẩn đề kháng bao gồm: Enterococcus faecium kháng ampicilin,
Staphylococci kháng methicilin, Stenotrophomonas maltophilia và một số chủng
Clostridium difficile [22], [44].
Carbapenem có tác dụng diệt khuẩn nhanh do chúng gắn với ái lực cao với hầu
hết các PBPs của cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+) [44].
Hoạt lực của các kháng sinh trong nhóm cũng có sự khác biệt nhất định. Phổ tác
dụng của meropenem tương tự nhưng có phần mạnh hơn trên chủng Gram (-) và kém
hơn trên vi khuẩn Gram (+) khi so với imipenem [37], [44], [84]. Ví dụ, meropenem
có hoạt lực mạnh gấp 2-6 lần so với imipenem đối với hầu hết Enterobacteriaceae,
trong khi đó imipenem dường như hoạt động mạnh hơn đối với các vi khuẩn Gram
(+), đặc biệt là E.faecalis. Điều này có thể giải thích là do sự khác biệt về khả năng

gắn với các PBPs [59]. Cả imipenem và meropenem có hoạt tính rất tốt với các chủng
P.aeruginosa và Acinetobacter spp nhưng ít hiệu quả hơn trên chủng S.aureus kháng
methicilin. Các carbapenem đặc biệt ổn định với nhiều loại beta-lactamase, bao gồm
beta-lactamase phổ rộng (ESBL) và enzyme AmpC. Do đó nhóm kháng sinh này có
hoạt động tốt trên cả các chủng Gram (-) đã đề kháng cephalosporin [56].
Phụ lục 2 tóm tắt giá trị MIC50 và MIC90 của carbapenem tác dụng in vitro trên
một số chủng vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) điển hình bao gồm cả các chủng kháng
carbapenem [23]. Có thể thấy rằng, giá trị MIC của các chủng đề kháng kháng sinh
cao hơn rất nhiều so với các chủng chưa xuất hiện đề kháng.
1.1.4. Chỉ định
Chúng tôi tổng quan các chỉ định của imipenem và meropenem được đề cập đến
trong Dược thư quốc gia Việt Nam [3] và tham khảo một số tờ thông tin sản phẩm
(TTSP) lưu hành tại Anh, Mỹ của thuốc gốc [33], [34], [35].
Imipenem và meropenem được chỉ định cho những nhiễm khuẩn nặng có biến
chứng. Dược thư quốc gia Việt Nam và tờ TTSP lưu hành tại Anh tương đối giống
nhau về các chỉ định của imipenem và meropenem bao gồm: nhiễm khuẩn đường hô
hấp dưới nặng/biến chứng (viêm phổi nặng bao gồm viêm phổi bệnh viện và viêm
phổi thở máy), nhiễm khuẩn tiết niệu nặng/biến chứng, nhiễm khuẩn ổ bụng

7


nặng/biến chứng, nhiễm khuẩn sinh đẻ và hậu sản nặng/biến chứng, nhiễm khuẩn da
và mô mềm nặng/biến chứng. Tờ TTSP của Anh cho phép thêm các chỉ định điều trị
bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính, nghi ngờ do nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn
huyết xảy ra phối hợp hoặc bị nghi có liên quan tới bất kỳ bệnh nhiễm trùng được liệt
kê ở trên. Tờ TTSP của Mỹ thống nhất các chỉ định trên với imipenem. Tuy nhiên,
đối với meropenem chỉ được cấp phép với 3 chỉ định: nhiễm khuẩn ổ bụng có biến
chứng, nhiễm khuẩn da/mô mềm biến chứng và viêm màng não do vi khuẩn.
Ngoài những chỉ định chung, imipenem và meropenem còn có một số chỉ định

khác nhau. Đối với imipenem, cả 3 tài liệu thống nhất chỉ định nhiễm khuẩn cơ xương - khớp nặng/biến chứng. Dược thư quốc gia Việt Nam quy định imipenem
được dùng trong các trường hợp: chấn thương nặng với nhiều tổn thương kèm theo
nhiễm khuẩn; nhiễm khuẩn chân của người bệnh bị đái tháo đường do nhiều loại vi
khuẩn hỗn hợp; nhiễm khuẩ n sau mổ ở dạ dày ruột hoặc đường sinh dục nữ; những
nhiễm khuẩn rất nặng ngay cả khi không biết rõ loại vi khuẩn nào, hoặc trong trường
hợp nghi ngờ nhiễm cả vi khuẩn kị khí, hiếu khí, nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn
hỗn hợp mà những thuốc khác có phổ hẹp hơn hoặc bị chống chỉ định do có nguy cơ
độc tính. Tờ TTSP của Mỹ khuyến cáo chỉ định viêm nội tâm mạc cho imipenem.
Đối với meropenem, chỉ định cho viêm màng não do vi khuẩn được thống nhất ở cả
3 tài liệu. Dược thư quốc gia Việt Nam và tờ TTSP của Anh có thêm chỉ định
meoropenem trong trường hợp bệnh nhân nhiễm khuẩn phế quản - phổi ở bệnh nhân
xơ nang.
1.1.5. Chế độ liều và cách dùng thuốc
1.1.5.1. Chế độ liều
 Liều dùng trên đối tượng người lớn
Meropenem và imipenem đều là hai thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, vì vậy liều
dùng của thuốc đều được khuyến cáo chỉnh liều theo chức năng thận đánh giá bằng
Clcr theo công thức Cockcroft-Gault.
Bảng 1.3 trình bày liều khuyến cáo của imipenem trên đối tượng có chức năng
thận bình thường (Clcr > 70 mL/phút) và cân nặng > 70 kg [35], [37].

8


Bảng 1.3. Liều imipenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường
Loại nhiễm
khuẩn

Chủng hoàn toàn nhạy
cảm

Chủng nhạy cảm trung
bình*

Nhẹ

0,25q6

0,5q6

Trung bình

0,5q8 hoặc 0,5q6

0,5q6 hoặc 1q8

Nặng

0,5q6

1q8 hoặc 1q6

Trong đó * chủ yếu là một số chủng P.aeruginosa
Trên đối tượng suy giảm chức năng thận, liều dùng của imipenem cần được hiệu
chỉnh trên những đối tượng có Clcr < 70 mL/phút và/hoặc cân nặng < 70 kg. Khi tính
liều imipenem, căn cứ trên tổng liều được lựa chọn tùy theo loại nhiễm khuẩn ở bảng
1.3, sau đó dựa vào độ thanh thải creatinin và cân nặng, xác định được liều tương ứng
cho bệnh nhân [35], [38]. Thông tin chi tiết về các mức chỉnh liều xem tại phụ lục 3.
Bảng 1.4 dưới đây tóm tắt liều khuyến cáo của meropenem được đề cập đến
trong Dược thư quốc gia Việt Nam, tờ sản phẩm lưu hành tại Anh và một số tài liệu

khác [3], [33], [38].
Bảng 1.4. Liều meropenem khuyến cáo theo các mức chức năng thận
Chỉ định
Viêm phổi nặng (bao gồm viêm phổi bệnh
viện, viêm phổi thở máy)
Nhiễm khuẩn tiết niệu biến chứng
Nhiễm khuẩn ổ bụng biến chứng
Nhiễm khuẩn trong, hậu sản
Nhiễm khuẩn da mô mềm biến chứng
Sốt giảm bạch cầu trung tính
Nhiễm trùng phổi - phế nang trong xơ hóa
Nói chung, liều dùng trên người lớn

≥ 51

Clcr (mL/phút)
26-50
10-25

0,5q8
hoặc
1q8

0,5q12
hoặc
1q12

0,25q1
2 hoặc
0,5q12

< 10
0,25q24
hoặc
0,5q24

1q8
1q12
0,5q12
0,5q24
2q8
2q12
1q12
1q24
có chức năng thận bình thường được

khuyến cáo trong một số tài liệu đối với imipenem là 0,5 g mỗi 6 giờ, liều tối đa là 4
g/ngày và đối với meropenem là 0,5 đến 1 g mỗi 8 giờ (thường là 1 g mỗi 8 giờ), liều
tối đa là 6 g/ngày [27], [38], [74]. Khi chức năng thận suy giảm, liều và/hoặc khoảng
cách đưa liều sẽ được điều chỉnh phù hợp.

9


 Liều dùng trên đối tượng trẻ em
Khác với người lớn, liều dùng của imipenem và meropenem được tính theo cân
nặng và loại nhiễm khuẩn ứng với mỗi mức tuổi.
Bảng 1.5 dưới đây trình bày liều của imipenem trên trẻ em [35], [37].
Bảng 1.5. Liều khuyến cáo của imipenem trên trẻ em
Đối tượng

Cân nặng ≥ 40 kg

Liều khuyến cáo

Tương tự người lớn
Liều với các nhiễm khuẩn không ở hệ thần kinh trung ương:
liều tối đa 15 – 25 mg/kg mỗi 6 giờ
Cân nặng < 40 kg và - Liều tối đa với các chủng nhạy cảm hoàn toàn: 2 g/ngày
trẻ ≥ 3 tháng tuổi
và với chủng nhạy cảm trung gian: 4 g/ngày
- Liều cao hơn (90 mg/kg/ngày) đã được sử dụng trên bệnh
nhân xơ hóa đường mật
Liều với các nhiễm khuẩn không ở hệ thần kinh trung ương:
Trẻ < 3 tháng tuổi và - Trẻ < 1 tuần: 25 mg/kg mỗi 12 giờ
- Trẻ 1 – 4 tuần: 25 mg/kg mỗi 8 giờ
cân nặng ≥ 1,5 kg
- Trẻ 4 tuần – 3 tháng: 25 mg/kg mỗi 6 giờ
Bảng 1.6 dưới đây trình bày liều của meropenem trên trẻ em [3], [33], [37].
Bảng 1.6. Liều khuyến cáo của meropenem trên trẻ em
Đối tượng
Cân nặng > 50 kg

Liều khuyến cáo
Tương tự người lớn

Tùy theo loại và mức độ nhiễm khuẩn:
- Viêm phổi nặng (bao gồm viêm phổi bệnh viện, viêm
phổi thở máy), nhiễm trùng tiết niệu biến chứng, nhiễm
3 tháng - 11 tuổi và cân trùng ổ bụng biến chứng, nhiễm trùng da mô mềm biến
chứng: 10 hoặc 20mg/kg mỗi 8 giờ

nặng ≤ 50kg
- Sốt giảm bạch cầu trung tính: 20 mg/kg mỗi 8 giờ
- Nhiễm trùng phổi-phế nang trong xơ hóa, viêm màng
não cấp do vi khuẩn: 40 mg/kg mỗi 8 giờ

Trẻ < 3 tháng tuổi

Tính an toàn và hiệu quả ở đối tượng này chưa được xác
định chế độ liều tối ưu.
Tuy nhiên, dữ liệu về dược động học giới hạn cho thấy 20
mg/ kg mỗi 8 giờ có thể là một phác đồ thích hợp.

10


1.1.5.2. Cách dùng
 Đường dùng
Các kháng sinh nhóm carbapenem được khuyến cáo sử dụng theo đường tiêm
truyền tĩnh mạch. Đối với imipenem có thể sử dụng đường tiêm bắp nhưng hầu như
ít được áp dụng trên lâm sàng [3], [37], [38].
 Cách pha và thời gian truyền
Bảng 1.7 dưới đây tóm tắt cách pha dung dịch tiêm truyền cũng như thời gian
truyền theo khuyến cáo trong một số tài liệu [3], [33], [35], [37].
Bảng 1.7. Cách pha và thời gian truyền
Đặc
điểm

Cách
pha

Thời
gian
Dung
môi

Sự ổn
định

Imipenem

Meropenem

- Tiêm tĩnh mạch: hòa 500 mg hoặc
1g meropenem trong 10 hoặc 20 ml
nước cất pha tiêm để tạo dung dịch có
nồng độ khoảng 50 mg/mL.
- Truyền tĩnh mạch: hòa tan trong
dung dịch NaCl 0,9% hoặc dextrose
5% đạt nồng độ 1 - 20 mg/mL.
Tốc độ truyền tùy liều lượng: - Tiêm IV chậm trong 3-5 phút
20-30 phút với liều < 0,5g và 40- - Truyền IV trong 15-30 phút
60 phút với liều > 0,5g.
Dung môi pha truyền: NaCl Dung môi pha tiêm: nước cất
0,9%, glucose 5% hoặc mannitol Dung môi pha truyền: NaCl 0,9%,
10%.
glucose 5%.
Dung dịch sau khi pha nên được Dung dịch sau khi pha nên được sử
sử dụng ngay lập tức. Khoảng dụng ngay lập tức. Khoảng thời gian
thời gian giữa lúc bắt đầu pha và giữa lúc bắt đầu pha và kết thúc
kết thúc truyền tĩnh mạch không truyền tĩnh mạch không nên quá 1

nên quá 2 giờ. Dung dịch trong giờ. Dung dịch trong NaCl 0,9% ổn
các dung môi ổn định trong 4 giờ định tới 3 giờ (25°C) hoặc tới 24 giờ
ở nhiệt độ phòng.
(2-8°C).
Pha thuốc với các dung môi phù
hợp để dung dịch có nồng độ
khoảng 2,5 mg/mL và không
quá 5 mg/mL.

11


1.2. Tổng quan về các chiến lược bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem
Carbapenem là một nhóm sinh ưu tiên lựa chọn trên các bệnh nhiễm khuẩn
nghiêm trọng và nhiễm khuẩn bệnh viện. Do hiệu quả cao, độc tính thấp và hiện nay
có ít kháng sinh mới được phát triển nên carbapenem ngày càng được sử dụng rộng
rãi trên lâm sàng. Tuy nhiên tình trạng đề kháng đang ngày một gia tăng đe dọa nhóm
kháng sinh dự trữ này. Trước bối cảnh đó, nhiều chương trình quản lý sử dụng kháng
sinh cùng với các chiến lược để bảo vệ kháng sinh carbapenem. Vì vậy trong phần
tổng quan này chúng tôi sơ lược khái quát về vai trò của carbapenem trong điều trị
nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện, tình hình đề kháng kháng sinh
carbapenem và một số chiến lược bảo vệ quan trọng bao gồm: liệu pháp xuống thang,
tối ưu hóa chế độ liều dựa trên nguyên tắc dược động học/dược lực học (PK/PD) và
giới hạn chỉ định carbapenem.
1.2.1. Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn
bệnh viện và tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem
1.2.1.1. Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn
bệnh viện
Nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những thách thức
lớn trong điều trị, đặc biệt tại các đơn vị ICU. Tác nhân vi khuẩn thường gặp trong

các nhiễm khuẩn bệnh viện và trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nằm tại bệnh viện là
các vi khuẩn thuộc nhóm ESKAPE bao gồm: E.faecium kháng vancomycin, S.aureus
kháng methicilin, K.pneumoniae và Enterobacter spp tiết ESBL/KPC/AmpC,
A.baumannii và P.aeruginosa đa kháng [15]. Gần đây, các nghiên cứu cũng đã cho
thấy tình trạng đề kháng kháng sinh của các chủng này cũng ngày càng gia tăng trong
đó có tỷ lệ cao các chủng Enterobacteriaceae bao gồm: E.coli, K.pneumoniae và
Enterobacter tiết ESBL. Năm 2009, một nghiên cứu đa trung tâm về tình hình đề
kháng kháng sinh của các chủng Gram (-) đã chỉ ra tỷ lệ đề kháng của các chủng
E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter đáng báo động, lần lượt là 64%, 66%, 46% .
Nghiên cứu này cũng chỉ ra các chủng này một khi đã tiết ESBL thì không chỉ đề
kháng với các kháng sinh cephalosporin các thế hệ mà còn đề kháng các kháng sinh

12


aminoglycosid và fluoroquinolon với tỉ lệ cao. Chính vì vậy, carbapenem là lựa chọn
cuối cùng cho các vi khuẩn Enterobacteriaceae tiết ESBL. Các thách thức hiện nay
không chỉ liên quan đến các chủng trực khuẩn đường ruột sinh ESBL, mà còn liên
quan đến tình trạng đề kháng của các trực khuẩn Gram (-) không lên men như
P.aeruginosa và Acinetobacter ngày càng gia tăng, thậm chí đã có đa kháng diện rộng
với cả imipenem. Một số chủng đã kháng với hầu hết các kháng sinh, kể cả các
carbapenem như imipenem và meropenem [6], [15], [16], [77].
Nói chung, với đặc tính hiệu quả cao, ít tác dụng phụ và an toàn hơn so với các
kháng sinh lựa chọn cuối cùng khác (last-line) như polymyxin, carbapenem là nhóm
kháng sinh cuối cùng được ưu tiên lựa chọn trên các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng
và nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng Gram (-) sinh ESBL, các chủng đa kháng
[19], [57], [61].
1.2.1.2. Đề kháng kháng sinh carbapenem
 Cơ chế đề kháng carbapenem
Do đặc tính ổn định với hầu hết các beta-lactamse trong đó có cả beta-lactamse

AmpC và các ESBL, carbapenem có hoạt phổ rộng trên cả các vi khuẩn Gram (-) đã
kháng các kháng sinh betalactam khác [61], [84]. Tuy nhiên cũng đã xuất hiện các
chủng đề kháng carbapenem. Có bốn cơ chế đề kháng chính với carbapenem. Thứ
nhất, thay đổi cấu dạng không gian của PBPs dẫn tới giảm ái lực kháng sinh với
PBPs. Thứ hai, thay đổi tính thấm ở màng tế bào vi khuẩn, trong đó có biến đổi cấu
trúc hoặc biểu hiện của kênh porin như: giảm biểu hiện của porin trên lớp áo ngoài,
thu hẹp porin, đột biến tạo kênh porin cấu trúc cồng kềnh hơn và tích điện để hạn chế
sự thấm qua của thuốc. Thứ ba, tổng hợp các beta-lactamase bao gồm bốn lớp gây đề
kháng với carbapenem là Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), metallobeta-lactamase (MBL) và AmpC-beta-lactamase, oxacilinase (OXA). Thứ tư, hoạt
động của bơm tống thuốc dẫn tới tăng vận chuyển ngược ra khỏi tế bào vi khuẩn [58],
[61], [63], [84].

13


 Tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem
Cùng với việc sử dụng rộng rãi carbapenem, vấn đề vi khuẩn đề kháng với nhóm
kháng sinh này ngày càng là mối lo ngại lớn, đặc biệt trong bối cảnh ngày càng có ít
các kháng sinh mới được nghiên cứu phát triển như hiện nay. Vấn đề đề kháng kháng
sinh, đặc biệt vấn đề các chủng Gram (-) đề kháng carbapenem đã mang tính toàn cầu
và đặc biệt nổi trội ở các nước đang phát triển như Việt Nam [57]. Vấn đề đề kháng
không chỉ đe dọa nhóm kháng sinh dự trữ carbapenem mà còn càng làm tăng thêm
gánh nặng y tế cho các quốc gia đang phát triển như Việt Nam khi mà tỉ lệ mắc và tử
vong do các bệnh nhiễm khuẩn vẫn còn cao [12].
Ngày 27/2/2017, WHO đã công bố danh sách đầu tiên trong đó có 12 họ vi
khuẩn kháng kháng sinh đang đe dọa tới sức khỏe con người, cần được ưu tiên nghiên
cứu và phát triển kháng sinh mới. Trong đó Acinetobacter, Pseudomonas kháng
carbapenem, các loại Enterobacteriaceae kháng carbapenem, tiết ESBL
(Klebsiella, E.coli, Serratia và Proteus) được xếp vào nhóm ưu tiên khẩn cấp và là
những vi khuẩn đa kháng trong các bệnh viện, các nhà hộ sinh, và những bệnh nhân

được chăm sóc đặc biệt như thở máy hay đặt catheter mạch máu. Các chủng này có
thể gây nên các tình trạng nhiễm trùng nặng và thường dẫn tới tử vong như nhiễm
khuẩn huyết và viêm phổi. Những vi khuẩn này trở nên kháng với đa số kháng sinh
như carbapenem và cephalosporin thế hệ 3, 4 - những loại kháng sinh tốt nhất hiện
nay để điều trị vi khuẩn đa kháng thuốc [80].
Trong tổng quan này, phụ lục 4 và phụ lục 5 chúng tôi tóm tắt tình hình kháng
thuốc của các vi khuẩn với carbapenem của một số khu vực trên thế giới và tại Việt
Nam dựa trên các số liệu thống kê cùng với các nghiên cứu khảo sát tình hình sử dụng
kháng sinh. Nhìn chung, kháng carbapenem đã bắt đầu xuất hiện và có xu hướng tăng
trong những năm trở lại đây tại hầu hết các khu vực. Yêu cầu tất yếu đặt ra phải có
những chính sách quản lý cũng như các chiến lược sử dụng kháng sinh hợp lý đặc
biệt là nhóm kháng sinh dự trữ này.

14


1.2.2. Chiến lược xuống thang khi sử dụng carbapenem
Nhằm hạn chế sử dụng kháng sinh phổ rộng kéo dài, tối ưu hóa hiệu quả sử
dụng kháng sinh trong điều trị kinh nghiệm khởi đầu, liệu pháp xuống thang được
khuyến cáo trong rất nhiều nghiên cứu và là mục tiêu của các chương trình quản lý
kháng sinh [43], [45], [46], [53], [54], [65]. Trong chiến lược này, khởi đầu với phác
đồ kháng sinh phổ rộng nhằm tăng hiệu quả và giảm thiểu đề kháng. Khi đã định danh
được tác nhân gây bệnh và có kết quả kháng sinh đồ, loại kháng sinh, số lượng kháng
sinh và thời gian sử dụng kháng sinh sẽ được điều chỉnh phù hợp. Thông thường
giảm thang xuống kháng sinh phổ hẹp hơn. Kháng sinh cũng có thể ngưng dùng nếu
chẩn đoán xác định không phải nhiễm khuẩn [46], [53], [54]. Chú ý tập trung lựa
chọn phác đồ kháng sinh xuống thang nhằm giảm thiểu đề kháng và độc tính, làm
tăng hiệu quả kinh tế [47]. Với đặc tính phổ rộng nhất hiện nay, carbapenem là lựa
chọn đơn trị liệu ưu tiên cho phác đồ kinh nghiệm khởi đầu trong liệu pháp xuống
thang, đặc biệt là các nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện [25], [46], [47],

[54], [68]. Theo nghiên cứu của Kaung Yuan Lew và cộng sự đánh giá về hiệu quả
của chiến lược xuống thang với carbapenem chỉ ra rằng nhóm bệnh nhân áp dụng
chiến lược này có thời gian sử dụng carbapenem ngắn hơn, ít tác dụng phụ hơn, tỷ lệ
xuất hiện kháng A.baumannii và tiêu chảy do Clostridium difficile thấp hơn ở nhóm
không có xuống thang với carbapenem [49].
1.2.3. Chiến lược tối ưu hóa chế độ liều carbapenem
1.2.3.1. Cơ sở của chiến lược tối ưu hóa chế độ liều carbapenem
Tương tự như các kháng sinh beta-lactam, carbapenem cũng là nhóm kháng sinh
diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Xét từ quan điểm PK/PD, thông số dự đoán tốt nhất
hiệu quả diệt khuẩn của kháng sinh phụ thuộc thời gian đó là T>MIC [4], [61], [84].
Điều này có nghĩa rằng càng duy trì được nồng độ thuốc tự do trong máu cao hơn trị
số nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn gây bệnh (MIC), hoạt tính diệt khuẩn của kháng
sinh càng mạnh.
Đích T>MIC cần đạt được với carbapenem thường thấp hơn so với beta-lactam
khác. Với kháng sinh penicilin, cephalosporin, carbapenem, đích T>MIC cần đạt

15


được cho hiệu quả kìm khuẩn lần lượt là 30%, 40%, 20% và cho hiệu quả diệt khuẩn
lần lượt là 50%, 60 - 70% và 40% [43], [61], [84]. Với carbapenem, đích 20% và
40% này được cho rằng không thay đổi dù trên cả các chủng vi khuẩn sinh ESBL như
E.Coli và K.pneumoniae hoặc chủng P.aeruginosa thể hiện quá mức hoạt động của
bơm tống thuốc [62]. Tuy nhiên, với bệnh nhân nhiễm khuẩn nghiêm trọng hoặc bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết, một số nhóm tác giả đề xuất đạt được đích 100% T>MIC
[70]. Hiệu quả cũng có thể được dự đoán bởi đích chặt chẽ hơn: Cmin >4MIC [55],
Cmin > 5MIC [75].
Khác với các kháng sinh beta-lactam, carbapenem đã được báo cáo có tác dụng
hậu kháng sinh (PAE) với cả các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-). Khi E. coli và P.
aeruginosa được tiếp xúc với kháng sinh ở nồng độ gấp 3 lần trị số MIC, thời gian

của PAE khoảng 2 - 4 giờ với imipenem và 4 - 5 giờ với meropenem [4], [61], [84].
1.2.3.2. Áp dụng chiến lược tối ưu hóa chế độ liều carbapenem trong lâm sàng
Áp dụng nguyên tắc dược động học/dược lực học, một số chiến lược tối ưu hóa
chế độ liều thông qua chỉ số T>MIC bao gồm: sử dụng liều cao hơn, rút ngắn khoảng
đưa liều, truyền liên tục hoặc kéo dài [19], [52], [56].
Cách dùng theo khuyến cáo của nhà sản xuất chủ yếu dừng lại ở việc truyền
30 phút - 1 giờ với meropenem và khoảng 20 phút -1 giờ với imipenem. Tuy nhiên,
liên quan đến lợi ích của chế độ truyền kéo dài (3 giờ - 4 giờ), thậm chí truyền liên
tục (24 giờ) carbapenem từ lâu đã quan tâm và được áp dụng nhiều trong cả nghiên
cứu cũng như trong thực hành lâm sàng. Trong nhiều nghiên cứu, dữ liệu dược động
học bệnh nhân đích dùng thuốc được tích hợp với dữ liệu dược lực học – thường là
trị số MIC của vi khuẩn gây bệnh thực sự, một dải trị số MIC từ thấp đến cao hoặc
các dữ liệu phân bố MIC của các chủng vi khuẩn công bố bởi CLSI hoặc EUCAST,
đánh giá khả năng đạt được các đích T>MIC hoặc Cmin>MIC đặt ra trước của các chế
độ liều và chế độ truyền. Từ đó, đề xuất những chế độ liều tối ưu nhìn nhận từ khía
cạnh PK/PD cho các nhóm bệnh nhân đặc thù khác nhau. Phụ lục 6 trình bày tóm tắt
các kết quả chính ghi nhận được trong một số nghiên cứu dược động học/dược lực
học quần thể mô phỏng các chế độ liều của meropenem và imipenem. Phần lớn các

16