Triển khai mô hình gây trầm cảm thực nghiệm bằng chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không đoán trước

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐẶNG HOÀI THU
MSV: 1201585

TRIỂN KHAI MÔ HÌNH GÂY
TRẦM CẢM THỰC NGHIỆM BẰNG
CHUỖI STRESS NHẸ, MẠN TÍNH,
KHÔNG ĐOÁN TRƯỚC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐẶNG HOÀI THU
MSV: 1201585

TRIỂN KHAI MÔ HÌNH GÂY
TRẦM CẢM THỰC NGHIỆM BẰNG
CHUỖI STRESS NHẸ, MẠN TÍNH,
KHÔNG ĐOÁN TRƯỚC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. Ths. Nguyễn Thu Hằng
2. DS. Phạm Đức Vịnh
Nơi thực hiện:
Bộ môn Dược Lực

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự chân thành và lòng biết ơn sâu sắc nhất, em xin gửi lời cảm ơn
tới DS. Phạm Đức Vịnh – người thầy đã đồng hành cùng em trong suốt thời gian
thực hiện và hoàn thiện đề tài. Sự hướng dẫn và chỉ bảo tận tình từ thầy luôn là những
hỗ trợ và động lực to lớn giúp em có thể hoàn thành khóa luận một cách trọn vẹn.
Em cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS. TS Nguyễn
Hoàng Anh và Ths. Nguyễn Thu Hằng, những người thầy, người cô đã luôn sẵn
sàng đưa ra định hướng và giúp đỡ em trong chặng đường thực hiện đề tài của mình.
Em xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới DS. Đinh Đại Độ vì những hỗ trợ
kịp thời và cần thiết từ thầy đã giúp em hoàn thành tốt giai đoạn thực nghiệm.
Nhân đây, em cũng xin gửi lời cảm ơn của mình tới:
Các thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Dược lực, Trường Đại học
Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp em có thể thực hiện đề tài một cách tốt nhất.
Các thầy cô trong Ban giám hiệu nhà trường, các phòng ban, các bộ môn tại
Trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình dạy dỗ và giúp đỡ em trong suốt 5 năm học
tập tại trường.
Các em sinh viên khóa 68, các anh chị khóa 65, 66 đã trực tiếp giúp đỡ, chia
sẻ và đưa ra những lời khuyên hữu ích giúp em hoàn thành đề tài một cách trọn vẹn.
Cuối cùng, em xin được bày tỏ sự yêu thương và lời cảm ơn chân thành nhất
tới những người thân trong gia đình, những người bạn đã luôn lắng nghe, khích lệ và
là chỗ dựa tinh thần vững chắc giúp em có thêm niềm tin và sức mạnh vượt qua những
khó khăn trong học tập và cuộc sống.
Hà Nội, tháng 5 năm 2017
Sinh viên

Đặng Hoài Thu

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................3
1.1 Rối loạn trầm cảm ............................................................................................3
1.1.1 Khái niệm ...............................................................................................3
1.1.2 Dịch tễ học..............................................................................................3
1.1.3 Phân loại ..................................................................................................4
1.1.4 Các giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của rối loạn trầm cảm .....................4
1.1.5 Các nhóm thuốc điều trị rối loạn trầm cảm.............................................9
1.2 Các mô hình gây trầm cảm thực nghiệm .......................................................10
1.2.1 Các tiêu chí đánh giá một mô hình trầm cảm.......................................10
1.2.2 Mô hình gây trầm cảm bằng chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không đoán
trước..................................................................................................................11
1.2.3 Các mô hình gây trầm cảm dựa trên phơi nhiễm với stress khác ........14
1.2.4 Các mô hình gây trầm cảm thứ phát bằng hóa chất .............................16
1.3 Các test đánh giá hành vi trầm cảm ...............................................................17
1.3.1 Các test đánh giá hành vi giảm hứng thú ..............................................17
1.3.2 Các test đánh giá hành vi chải lông ......................................................18
1.3.3 Test treo đuôi và test bơi cưỡng bức .....................................................19
1.3.4 Các test đánh giá các hành vi liên quan đến trầm cảm khác .................19


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................20
2.1 Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................20
2.1.1 Hóa chất, dụng cụ và thiết bị ................................................................20
2.1.2 Động vật thí nghiệm..............................................................................20

2.2 Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................21
2.2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu.....................................................................21
2.2.2 Nội dung nghiên cứu .............................................................................21
2.2.3 Điều kiện tiến hành thí nghiệm .............................................................22
2.2.4 Thăm dò khả năng gây trầm cảm của chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không
đoán trước trên động vật thí nghiệm theo thời gian ..........................................22
2.2.5 Triển khai mô hình gây trầm cảm thực nghiệm bằng chuỗi stress nhẹ,
mạn tính, không đoán trước với thuốc đối chứng clomipramin........................26
2.3 Xử lý số liệu ..................................................................................................33
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .........................................................................................34
3.1 Kết quả thăm dò khả năng gây trầm cảm của chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không
đoán trước trên động vật thí nghiệm theo thời gian ..............................................34
3.1.1 Ảnh hưởng của chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không đoán trước đến cân
nặng động vật thí nghiệm ..................................................................................34
3.1.2 Ảnh hưởng của chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không đoán trước đến tỷ lệ
tiêu thụ dung dịch saccharose 1% của chuột thí nghiệm. .................................35
3.2 Kết quả triển khai mô hình gây trầm cảm thực nghiệm bằng chuỗi stress nhẹ,
mạn tính, không đoán trước với thuốc đối chứng clomipramin ...........................36
3.2.1. Ảnh hưởng của clomipramin đến cân nặng của chuột chịu stress .......36
3.2.2 Ảnh hưởng của clomipramin đến điểm trạng thái lông của chuột chịu
stress................................................................................................................. .37


3.2.3 Ảnh hưởng của clomipramin đến tỷ lệ tiêu thụ dung dịch saccharose 1%
của chuột chịu stress .........................................................................................37
3.2.3 Ảnh hưởng của clomipramin tới hành vi của chuột chịu stress trên test
phun saccharose ................................................................................................39
3.2.4 Ảnh hưởng của clomipramin đến hành vi của chuột chịu stress trên test
treo đuôi ............................................................................................................40
3.2.5 Ảnh hưởng của clomipramin đến hành vi của chuột chịu stress trên test

chữ thập nâng cao..............................................................................................41
3.2.6 Ảnh hưởng của clomipramin đến hành vi của chuột chịu stress trên test
môi trường mở...................................................................................................42
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................44
4.1 Bàn luận về kết quả thăm dò khả năng gây trầm cảm của chuỗi stress nhẹ, mạn
tính, không đoán trước trên động vật thí nghiệm..................................................44
4.2 Bàn luận về kết quả triển khai mô hình gây trầm cảm thực nghiệm bằng chuỗi
stress nhẹ, mạn tính, không đoán trước với thuốc đối chứng clomipramin ..........45
4.2.1 Về đáp ứng của chuột chịu stress với clomipramin trên hành vi kiểu giảm
hứng thú ............................................................................................................46
4.2.2 Về đáp ứng của chuột chịu stress với clomipramin trên các hành vi liên
quan đến trầm cảm khác....................................................................................47
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................52


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
5-HT

5-hydroxytryptamin (serotonin)

ARN

Acid ribonucleic

BDNF

Yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (Brain Derived
Neurotrophic Factor)

CB1

Thụ thể cannabinoid-1 (cannabinoid-1 receptor)

CIDI

Bộ câu hỏi phỏng vấn chẩn đoán quốc tế (Composite International
Diagnostic Interview)

CORT

Corticosteron

CUMS

Mô hình gây trầm cảm bằng chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không đoán
trước (Chronic unpredictable mild stress)

CRH

Hormon giải phóng corticotropin (Corticotropin Releasing
Hormone)

DA

Dopamin

DSM V

Sổ tay chẩn đoán và thống kê các rối loạn sức khoẻ tâm thần lần thứ 5
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th

Edition)

EPM

Test chữ thập nâng cao (Elevated plus maze)

HPA

Trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận (hypothalamic pituitary - adrenal)

ICD-10

Phân loạn bệnh Quốc tế (International Classification of
Diseases, Tenth Revision)

MAOI

Ức chế monoamin oxidase (Monoamin Oxidase Inhibitor)

NA

Noradrenalin

NGF

Yếu tố tăng trưởng thần kinh (Nerve growth factor)


NMDA

N-methyl-D-aspartat

OFT

Test môi trường mở (Open field test)

SNRI

Chất ức chế tái thu hồi serotonin – noradrenalin (Serotonin –
Noradrenalin Reuptake Inhibitors)

SSRI

Chất ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin (Serotonin Selective
Reuptake Inhibitors)

TCA

Thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricyclic Antidepressants)

TST

Test treo đuôi (Tail suspension test)

TrkB

Tyrosine kinase B

WHO

Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

2.1

Danh sách các tác nhân gây stress đươ ̣c sử du ̣ng trong

24

nghiên cứu
2.2

Quy trình gây stress trong tuần thứ nhất

24

3.1

Ảnh hưởng của clomipramin tới điểm trạng thái lông của

37

chuột chịu stress theo thời gian

3.2

Ảnh hưởng của clomipramin đến các thông số hành vi
của chuột chịu stress trên test OFT

43


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình

Tên hình

Trang

2.1

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

21

2.2

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu thăm dò khả năng gây trầm cảm

23

của chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không đoán trước trên của
động vật thí nghiệm theo thời gian
2.3

Thử nghiệm tiêu thụ saccharose

26

2.4

Sơ đồ nghiên cứu triển khai mô hình gây trầm cảm bằng

27

chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không đoán trước với thuốc đối
chứng clomipramin
2.5

Minh họa trạng thái lông tại 7 vị trí khác nhau trên chuột

28

thuộc lô chứng (A) và lô chịu stress (B)
2.6

Minh họa test treo đuôi (TST)

29

2.7

Minh họa test môi trường mở (OFT)

30

2.8

Minh họa test chữ thập nâng cao (EPM)

32

3.1

Ảnh hưởng của chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không đoán

34

trước đến cân nặng động vật thí nghiệm theo thời gian
3.2

Ảnh hưởng của chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không đoán

35

trước tới tỷ lệ tiêu thụ dung dịch saccharose 1 % của chuột
thí nghiệm theo thời gian
3.3

Ảnh hưởng của clomipramin tới cân nặng chuột chịu stress
theo thời gian

36

3.4

Ảnh hưởng của clomipramin tới tỷ lệ tiêu thụ dung dịch

38

saccharose 1% của chuột chịu stress theo thời gian
3.5

Ảnh hưởng của clomipramin tới tổng lượng dịch tiêu thụ

38

của chuột chịu stress
3.6

Ảnh hưởng của clomipramin đến thời gian tiềm tàng và tổng

39

thời gian chải lông của chuột chịu stress trên test phun
saccharose
3.7

Ảnh hưởng của clomipramin tới thời gian bất động trên test

40

treo đuôi của chuột chịu stress

3.8

Ảnh hưởng của clomipramin đến số lần vào tay hở (A) và

41

số lần vào tay kín (B) của chuột chịu stress trên test chữ thập
nâng cao
3.9

Ảnh hưởng của clomipramin đến thời gian lưu lại tay hở và
thời gian lưu lại tay kín của chuột chịu stress trên test chữ
thập nâng cao

42


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trầm cảm là mô ̣t trong những rố i loa ̣n tâm thầ n phổ biến và nghiêm tro ̣ng nhấ t,
ước tính ảnh hưởng đế n khoảng 20% dân số thế giới [57]. Theo Tổ chức y tế thế giới,
trầm cảm hiện là nguyên nhân hàng thứ hai đến tử vong và mất ngày công lao động.
Ước tính đến năm 2030, bệnh lý này sẽ trở thành nguyên nhân hàng đầu của gánh
nặng bệnh tật toàn cầu [115]. Mặc dù tỷ lệ mắc tăng nhanh và tác động ngày càng lớn
đến sức khỏe cộng đồng, nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh liên quan đến trầm cảm
chưa được xác định rõ ràng. Mặt khác, khoảng 1/3 bê ̣nh nhân trầ m cảm không có đáp
ứng đầ y đủ với hầ u hế t các thuố c chố ng trầ m cảm hiện có như thuố c chố ng trầ m cảm
ba vòng, thuố c ức chế monoamin oxidase và thuố c ức chế tái thu hồ i cho ̣n lo ̣c
noradrenalin và/hoă ̣c serotonin [120]. Thực tế này đặt ra yêu cầu phải tiếp tục nghiên
cứu làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của trầm cảm, từ đó tìm ra các đích tác dụng tiềm
năng cũng như các thuốc chống trầm cảm mới.

Để phục vụ cho hướng nghiên cứu này, cần xây dựng được các mô hình thực
nghiệm tin cậy, có tính tương đồng với đặc điểm bệnh học trên người. Trong các mô
hình trầm cảm thực nghiệm hiện có, gây trầm cảm bằng chuỗi stress nhẹ, mạn tính,
không đoán trước là một trong những mô hình có giá trị và đã được sử dụng phổ biến
nhờ khả năng mô phỏng tốt nguyên nhân và triệu chứng trầm cảm lâm sàng [114].
Tuy nhiên, do không có một quy trình gây stress thống nhất cũng như những khác
biệt về điều kiện thực nghiệm (cách hoán vị các tác nhân gây stress, chủng động vật
được sử dụng), kết quả nghiên cứu từ các nhóm tác giả khác nhau hiện còn nhiều mâu
thuẫn [110].
Mặt khác, cho đến thời điểm hiện tại, chưa có nhóm nghiên cứu nào thực hiện
triển khai mô hình này trong điều kiện thực nghiệm ở Việt Nam. Việc đánh giá tác
dụng chống trầm cảm của các thuốc trong nước hiện chỉ dừng lại ở mô hình nuôi cô
lập và các mô hình gây trầm cảm cấp tính bao gồm test bơi cưỡng bức và test treo
đuôi [3], [8]. Tuy nhiên mô hình nuôi cô lập không mô phỏng được những triệu chứng
quan trọng của trầm cảm mà thiên về khả năng gây ra hành vi lo âu trên động vật thí
1


nghiệm. Trong khi đó, các mô hình gây trầm cảm cấp tính tuy có ưu điểm là đơn giản,
chi phí thấp và độ nhạy cao nhưng không gây ra được trạng thái bệnh lý thực sự. Các
mô hình này thường chỉ được sử dụng như các test đánh giá hành vi và áp dụng trong
sàng lọc bước đầu các thuốc có tiềm năng chống trầm cảm. Do đó, nhằm xây dựng
được một mô hình thực nghiệm có giá trị trong nghiên cứu cơ chế sinh lý bệnh của
trầm cảm cũng như có khả năng áp dụng để đánh giá tác dụng chống trầm cảm của
các thuốc mới, trong khuôn khổ phòng thí nghiệm tại Bộ môn Dược lực, chúng tôi
thực hiện đề tài này với mục tiêu: “Triển khai được mô hình gây trầm cảm thực
nghiệm bằng chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không đoán trước với thuốc đối chứng
clomipramin”.

2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 Rối loạn trầm cảm
1.1.1 Khái niệm
.

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), trầm cảm là một rối loạn tâm thần thường

gặp, đặc trưng bởi các triệu chứng: buồn chán, mất hứng thú, cảm giác tội lỗi, tự ti,
rối loạn giấc ngủ và rối loạn cảm giác ngon miệng, mệt mỏi, khó tập trung, duy trì
trong thời gian tối thiểu 2 tuần [118]. Rối loạn trầm cảm điển hình thể hiện thông qua
3 triệu chứng chủ yếu là giảm khí sắc, mất hứng thú và giảm năng lượng (hay mệt
mỏi) [9]. Các triệu chứng khác cũng thường xuất hiện bao gồm rối loạn tâm thần vận
động và giấc ngủ, cảm giác có tội, mặc cảm, có ý định hoặc hành vi tự tử, rối loạn hệ
tiêu hoá và hệ thần kinh thực vật.
Trầm cảm là một rối loạn tâm thần không đồng nhất, bao gồm nhiều biến thể
lâm sàng và có thể bắt nguồn từ nhiều nguyên nhân khác nhau. Rối loạn này có
khuynh hướng tiến triển mạn tính, tái diễn theo chu kỳ, triệu chứng có thể biểu hiện
từ mức độ nhẹ đến nặng, có kèm hoặc không kèm triệu chứng loạn thần và có thể
tương tác với những rối loạn cơ thể hoặc tâm thần khác [18].
1.1.2 Dịch tễ học
Theo số liệu thống kê mới nhất của WHO, hiện nay trên toàn thế giới có trên
300 triệu bệnh nhân trầm cảm, tương đương khoảng 5% dân số toàn cầu [116]. Năm
2015, Viện sức khỏe tâm thần Hoa Kỳ ước tính tại nước này có khoảng 16,1 triệu
người trưởng thành đã từng trải qua ít nhất một đợt trầm cảm điển hình (tương ứng
với khoảng 6,9% dân số). Trầm cảm có thể xuất hiện trên mọi đối tượng, ở mọi độ
tuổi, nhưng thường gặp nhất ở lứa tuổi thiếu niên hoặc độ tuổi 20 - 30. Tỷ lệ mắc
bệnh ở nữ giới cao gấp đôi so với nam giới [118].
Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc trầm cảm đang có xu hướng gia tăng. Trong giai đoạn

2001-2003, ngành Tâm thần Việt Nam đã tiến hành điều tra 8 vùng khác nhau, sử
dụng bộ câu hỏi CIDI kết hợp khám lâm sàng và test Beck. Kết quả cho thấy trầm
3


cảm xuất hiện trên 2,8% dân số [2]. Trong một nghiên cứu khác thực hiện trên 2 vùng
dân cư tại Thừa Thiên - Huế, nhóm nghiên cứu của Tôn Thất Hưng phát hiện tỷ lệ
bệnh nhân mắc rối loạn trầm cảm lần lượt chiếm 2,01% và 1,85% dân số [5]. Một
nghiên cứu trên phụ nữ quanh độ tuổi mãn kinh thực hiện tại TP. Hồ Chí Minh (2008)
cho thấy tỷ lệ mắc rối loạn trầm cảm lên tới 37,9%, và tỷ lệ này trên đối tượng phụ
nữ sau sinh trong một nghiên cứu khác là 11,6% [4], [6].
1.1.3 Phân loại
Theo hệ thống phân loại bệnh quốc tế (ICD-10), rối loạn trầm cảm đặc trưng
bởi 3 triệu chứng điển hình, bao gồm: (1) giảm khí sắc; (2) mất quan tâm, thích thú;
(3) giảm năng lượng dẫn đến mệt mỏi và giảm hoạt động. Ngoài ra, bệnh nhân trầm
cảm cũng có thể gặp các triệu chứng phổ biến khác như giảm khả năng tập trung và
chú ý, giảm tự trọng và sự tự tin, cảm giác tội lỗi, không xứng đáng, có cái nhìn ảm
đạm, bi quan về tương lai, có ý định hoặc và hành vi tự hủy hoại cơ thể hoặc tự sát,
rối loạn giấc ngủ và mất cảm giác ngon miệng.
Theo đó, ICD-10 phân loại giai đoạn trầm cảm theo 2 dạng chính: giai đoạn
trầm cảm đơn độc và giai đoạn trầm cảm tái diễn, tương ứng với các mức độ nghiêm
trọng của bệnh gồm nhẹ (ít nhất 2 triệu chứng điển hình và 2 triệu chứng khác), trung
bình (ít nhất 2 trong 3 triệu chứng điển hình và 3 hoặc 4 triệu chứng khác) và nặng
(cả 3 triệu chứng điển hình và ít nhất 4 triệu chứng khác) [117].
1.1.4 Các giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của rối loạn trầm cảm
1.1.4.1 Giả thuyết monoamin
Giả thuyết monoamin được đề xuất lần đầu tiên vào những năm 1960 sau phát
hiện tình cờ về tác dụng chống trầm cảm của imipramin và iproniazid [20], [95]. Giả
thuyết này cho rằng chính sự suy giảm chức năng của hệ monoaminergic trung ương
do thiếu hụt các chất dẫn truyền truyền thần kinh bao gồm serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT), noradrenalin (NA) và dopamin (DA) là nguyên nhân gây ra các

triệu chứng lâm sàng của trầm cảm.

4


Cơ chế dẫn truyền tín hiệu giữa các tế bào thần kinh tại synap thông qua các
chất trung gian hóa học đã được chứng minh bởi Otto Loewi [84]. Theo đó, quá trình
này bắt đầu bằng sự tổng hợp 5-HT và NA trong các tế bào thần kinh chuyên biệt từ
các aminoacid tương ứng là tryptophan và tyrosin dưới xúc tác của các enzym
tryptophan hydroxylase và tyrosin hydroxylase. Sau khi được tổng hợp, các chất này
được vận chuyển vào các bọc dự trữ ở tận cùng sợi trục tế bào thần kinh theo cơ chế
vận chuyển tích cực và cuối cùng được giải phóng vào khe synap bởi một tiến trình
phụ thuộc ion Ca2+. Tại khe synap, các chất truyền tin này gắn vào các thụ thể tương
ứng trên màng tế bào thần kinh hậu synap và tạo ra đáp ứng. Quá trình giải phóng các
chất trung gian hóa học nói trên được điều hòa bởi các tự thụ thể tiền synap là 5-HT1A
serotonergic và α2 adrenergic. Hoạt hóa các tự thụ thể này dẫn đến ức chế quá trình
tổng hợp và giải phóng 5-HT và NA từ bọc dự trữ, làm giảm nồng độ các chất này ở
khe synap và do đó tránh kích thích quá mức thụ thể hậu synap [19]. Dẫn truyền tín
hiệu thông qua 5-HT và NA kết thúc khi các monoamin này được tái thu hồi theo cơ
chế vận chuyển tích cực trở lại các tế bào thần kinh tiền synap và/hoặc bị giáng hóa
bởi enzym monoamin oxidase (MAO).
Do đó, những bất thường về chức năng cũng như sự xuất hiện các triệu chứng
trầm cảm trên lâm sàng do thiếu hụt nồng độ các monoamin có thể xuất phát từ việc
thay đổi quá trình tổng hợp, dự trữ và giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh, thay
đổi mức độ nhạy cảm của các thụ thể hoặc chức năng của các chất truyền tin thứ cấp.
Các thuốc điều trị trầm cảm hướng tới làm tăng nồng độ các amin này trong não theo
nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm ức chế tái thu hồi monoamin ở khe synap, ức chế
giáng hóa các monoamin trong tế bào thần kinh hoặc gắn trực tiếp vào các thụ thể
tiền và hậu synap [17], [45].
Những bằng chứng đầu tiên ủng hộ cho giả thuyết monoamin bắt nguồn từ

thực tế lâm sàng cho thấy một thuốc chống tăng huyết áp là reserpin làm giảm dự trữ
NA, 5-HT và DA tiền synap, dẫn đến các biểu hiện trầm cảm trên một nhóm bệnh
nhân dùng thuốc. Gây thiếu hụt tryptophan thực nghiệm trên người mặc dù không
gây trầm cảm trên người khỏe mạnh nhưng dẫn đến tái phát trầm cảm trên các bệnh
5


nhân đã được điều trị thành công bằng một thuốc ức chế tái thu hồi serotonin. Đặc
biệt, hầu hết các thuốc điều trị trầm cảm hiện nay đều đã được chứng minh tác động
lên hệ monoamin và làm tăng nồng độ các chất dẫn truyền 5-HT, NA hay DA tại khe
synap [67].
Bằng chứng từ nghiên cứu gen cũng ủng hộ giả thiết monoamin. Các đối
tượng đồng hợp tử allen ngắn dễ bị trầm cảm hơn và có hành vi tự tử khi gặp stress.
Ngoài ra, đồng hợp tử allen ngắn cũng ít đáp ứng và giảm dung nạp thuốc chống trầm
cảm hệ serotonergic. Ngược lại, các đối tượng có allen dài có xu hướng kháng lại
stress tốt hơn và đáp ứng tốt với các thuốc chống trầm cảm hệ serotonergic [54].
Do giả thuyết monoamin xuất phát chủ yếu từ cơ chế của các thuốc chống trầm
cảm hiện có thay vì bản thân rối loạn trầm cảm, giả thuyết này còn tồn tại một số hạn
chế khi chưa giải thích được đầy đủ một số thực tế sau: (1) một số nghiên cứu cho
thấy không có sự thay đổi về chức năng cũng như nồng độ các monoamin trên bệnh
nhân trầm cảm; (2) một số tác nhân đối kháng glutamat, chủ vận melatonin hoặc tác
động lên thụ thể glucocorticoid trung ương thể hiện tác dụng chống trầm cảm mặc dù
không tác động trực tiếp lên hệ monoamin; (3) có hiện tượng đề kháng toàn bộ hay
một phần đối với các thuốc điều trị trầm cảm hiện nay cũng như thời gian khởi phát
tác dụng thường mạn tính (hiệu quả điều trị không xuất hiện ngay mặc dù nồng độ
các monoamin tăng ngay sau khi dùng thuốc) [44], [64]. Điều này gợi ý rằng sự thay
đổi trong chức năng của hệ monoamin có thể chỉ là một bước trung gian trong cơ chế
bệnh sinh phức tạp của rối loạn trầm cảm. Mặc dù còn một số điểm chưa thỏa đáng,
giả thuyết monoamin vẫn được xem là một thuyết sinh hóa thần kinh về trầm cảm có
giá trị và có tính phù hợp cao với thực tế lâm sàng.

1.1.4.2. Giả thuyết dinh dưỡng thần kinh
Các bằng chứng mới về khả năng tăng sinh tế bào thần kinh ở vùng tiền não
thất bên và vùng subgranular của hồi hải mã người trưởng thành (do chứa các tế bào
gốc) đã mang đến những thay đổi lớn trong cách nhìn nhận về sự phát triển của bộ
não và mở ra một hướng mới trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của các bệnh rối
6


loạn tâm thần, trong đó có trầm cảm [12], [21], [62]. Giả thuyết dinh dưỡng thần kinh
cho rằng trầm cảm là kết quả của sự suy giảm dinh dưỡng thần kinh, dẫn tới teo các
tế bào thần kinh, giảm sinh tế bào thần kinh hồi hải mã và mất các tế bào đệm. Các
thuốc điều trị trầm cảm có tác dụng ngăn chặn hoặc đảo ngược những khiếm khuyết
này, từ đó cải thiện sự teo và mất các tế bào thần kinh [33], [34].
Các yếu tố dinh dưỡng thần kinh, bao gồm yếu tố dinh dưỡng thần kinh có
nguồn gốc từ não (BDNF), yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), yếu tố dinh dưỡng
thần kinh NT-3 và yếu tố dinh dưỡng thần kinh NT-4/5 là những chất điều hòa quan
trọng của hoạt động thần kinh, bao gồm quá trình biệt hóa, tồn tại và tính khả biến
synap. Trong đó, BDNF (bản chất là một glycoprotein) là một yếu tố dinh dưỡng thần
kinh hoạt động mạnh trong hệ thần kinh trung ương và được xem là có vai trò trung
tâm trong giả thuyết này [24]. Sự suy giảm nồng độ BDNF và mức độ biểu hiện thụ
thể có ái lực cao của chất này là tyrosin kinase B (TrkB) đã được ghi nhận trong máu
và não ở những bệnh nhân rối loạn trầm cảm. Ngược lại, tất cả các nhóm thuốc điều
trị trầm cảm hiện nay cho thấy tác dụng thúc đẩy biểu hiện BDNF và các chất truyền
tin liên quan khi dùng dài ngày. Điều này phù hợp với thời gian khởi phát tác dụng
chống trầm cảm trên lâm sàng [26], [51], [74]. Truyền trực tiếp BDNF vào não giữa,
hồi hải mã và não thất bên có khả năng tạo ra đáp ứng chống trầm cảm trên mô hình
động vật [25], [33]. Ngoài ra, BDNF đã được chứng minh có tác dụng đối lập tại các
vị trí khác nhau của não bộ, tác dụng chống trầm cảm ở vùng hồi hải mã và tác dụng
gây trầm cảm ở vùng nhân cạp [33], [57]. Điều này có thể giải thích cho những khác
biệt về kết quả giữa các nghiên cứu khi đánh giá hành vi trầm cảm bằng cách gây

giảm nồng độ BNNF toàn phần trong não và gây giảm cục bộ BDNF vùng hồi hải
mã nhờ kĩ thuật can thiệp ARN [11], [105].
Vai trò của BDNF trong sự tăng sinh tế bào thần kinh hồi hải mã cũng được
khẳng định bởi kết quả từ nhiều nghiên cứu. Trước hết, các yếu tố dinh dưỡng thần
kinh nói chung và BDNF nói riêng được cho rằng có khả năng làm tăng mạnh khả
năng sống sót của các tế bào thông qua ức chế sự chết tế bào theo chương trình [66].
Các can thiệp làm tăng nồng độ BDNF như vận động thể chất, liệu pháp sốc điện hay
7


các thuốc điều trị trầm cảm cũng cho thấy làm tăng sinh tế bào thần kinh hồi hải mã
[63]. Truyền trực tiếp BDNF vào vùng hải mã làm tăng đáng kể số lượng các tế bào
thần kinh mới sinh, ngay cả ở phía bên kia vị trí tiêm, gợi ý rằng tác dụng này không
phải là kết quả của một mình cơ chế tác động trực tiếp lên các tế bào gốc hay tế bào
thần kinh chưa trưởng thành [94]. Trên chuột đột biến dị hợp tử BDNF có sự giảm tỷ
lệ tăng sinh và sống sót các tế bào hạt cũng như mất cơ chế điều hòa quá trình sinh
thần kinh khi phơi nhiễm với stress [90], [91]. Điều này cung cấp thêm bằng chứng
ủng hộ vai trò quan trọng của BDNF trong việc duy trì số lượng các tế bào bình
thường.
Ngoài ra, BDNF còn được chứng minh liên quan đến tính khả biến thần kinh,
làm tăng sinh các synap mới thông qua làm tăng mức độ phân nhánh của đuôi gai và
số lượng các cúc tận cùng trên các tế bào thần kinh – một yếu tố được xem là có vai
trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của rối loạn trầm cảm [25].
Tóm lại, điểm mạnh nhất của giả thuyết dinh dưỡng thần kinh là có thể giải
thích thuyết phục hiện tượng suy giảm thể tích hồi hải mã trên bệnh nhân trầm cảm.
Tuy nhiên, do là một giả thuyết tương đối mới nên các kết quả hiện có chủ yếu chỉ
dừng lại trên mô hình động vật và chưa có nhiều bằng chứng lâm sàng. Giả thuyết
này cần thêm thời gian để làm sáng tỏ hơn các cơ chế dẫn đến sự thay đổi các yếu tố
liên quan khác có vai trò trong sinh lý bệnh trầm cảm đã được khẳng định trong các
nghiên cứu trước đây.

1.1.4.3 Một số giả thuyết khác
Giả thuyết về vai trò của sự thay đổi hoạt tính trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến
thượng thận (HPA) dẫn tới bài tiết quá mức glucocorticoid trong cơ chế bệnh sinh
trầm cảm cũng thu hút nhiều sự quan tâm. Theo một số nghiên cứu, nồng độ cao
glucocorticoid (hệ quả của đáp ứng với stress mạn tính) gây ảnh hưởng tới chức năng
thần kinh trên một số vùng của não bộ [78]. Cụ thể, glucocorticoid gắn vào thụ thể
của nó ở trung ương và kích thích gây độc tế bào thần kinh hình chóp CA3 ở hồi hải
mã, gây teo các đuôi gai, giảm sinh các cúc tận cùng, kích thích tế bào chết theo
8


chương trình và có thể ức chế quá trình tăng sinh tế bào thần kinh ở người trưởng
thành [70]. Giả thuyết này tuy giải thích được vai trò của stress như một yếu tố nguy
cơ trong rối loạn trầm cảm, tuy nhiên vẫn thiếu các bằng chứng chỉ ra tác động của
các thuốc điều trị trầm cảm trên trục HPA.
Ngoài ra, cũng có các bằng chứng ủng hộ các giả thuyết khác như giả thuyết
về tính nhạy cảm di truyền, giả thuyết về sự giảm hoạt động hệ GABAergic hay rối
loạn điều hòa hệ glutamatergic [43]. Tuy còn nhiều điểm chưa rõ ràng nhưng những
giả thuyết này góp phần làm rõ hơn cơ sở di truyền và sự đa dạng các yếu tố sinh hóa
thần kinh trong cơ chế bệnh sinh phức tạp của rối loạn trầm cảm.
1.1.5 Các nhóm thuốc điều trị rối loạn trầm cảm
Hiện nay, có 5 nhóm thuốc chống trầm cảm có nguồn gốc hóa dược chính
được sử dụng trong điều trị bao gồm: thuốc ức chế monoamin oxidase, thuốc chống
trầm cảm ba vòng, thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin, thuốc ức chế tái thu
hồi serotonin-noradrenalin, thuốc chống trầm cảm không điển hình [82], [106].
 Các thuốc ức chế monoamin oxidase (MAOI)
- Cơ chế: Ức chế hoạt tính monoamin oxidase, ngăn phân hủy các chất dẫn truyền
monoamin và do đó tăng dự trữ các chất này.
- Thuốc sử dụng: phenelzin, tranylcypromin, isocarboxazid, selegilin.
 Các thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA)

- Cơ chế: Ức chế tái thu hồi serotonin và noradrenalin về các bọc dự trữ ở cúc tận
cùng tiền synap, làm tăng hoạt tính serotonergic và noradrenergic trung ương.
- Thuốc sử dụng: imipramin, amitriptylin, clomipramin, desipramin, doxepin.
 Các thuốc chống trầm cảm ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin (SSRI)
- Cơ chế: Ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin về bọc dự trữ ở cúc tận cùng tiền
synap, làm tăng hoạt tính serotonergic trung ương.
- Thuốc sử dụng: fluoxetin, citalopram, escitalopram, fluvoxamin, paraxetin.
9


 Các thuốc ức chế tái thu hồi serotonin – noradrenalin (SNRI)
- Cơ chế: Ức chế tái thu hồi serotonin và noradrenalin về bọc dự trữ ở cúc tận cùng
tiền synap, làm tăng hoạt tính serotonergic và noradrenergic trung ương.
- Thuốc sử dụng: venlafaxin, desvenlafaxin, duloxetin, levomilnacipran.
Các thuốc chống trầm cảm không điển hình: ức chế tái thu hồi noradrenalin và
dopamin (bupropion); ức chế tự thụ thể và dị thụ thể α2-adrenergic tiền synap
(mirtazapin); ức chế tái thu hồi serotonin kèm theo ức chế receptor 5-HT2A hậu synap
và làm giảm độ nhạy của receptor 5-HT1A tiền synap (nefazodon và trazodon).
1.2 Các mô hình gây trầm cảm thực nghiệm
1.2.1 Các tiêu chí đánh giá một mô hình trầm cảm
Cho tới thời điểm hiện tại, có nhiều mô hình thực nghiệm đã được xây dựng
dựa trên những nguyên lý khác nhau mô phỏng sinh lý bệnh và các triệu chứng của
trầm cảm. Để thẩm định một mô hình, hầu hết các tác giả hiện nay đều sử dụng bộ
tiêu chuẩn gồm 3 tiêu chí: (1) khả năng tái hiện các triệu chứng lâm sàng trên người
(face validity); (2) tương đồng về nguyên nhân hoặc cơ chế sinh lý bệnh với trầm
cảm lâm sàng (construct/etiology validity); (3) đáp ứng với các thuốc trầm cảm hiện
có (predictive validity) [30]. Trong thực tế, chưa có mô hình nào được coi là lý tưởng
và có thể đáp ứng đầy đủ cả 3 tiêu chí trên do: thứ nhất, có nhiều triệu chứng trầm
cảm trên người không thể mô phỏng trên động vật như buồn chán, cảm giác tội lỗi
hay ý định tự tử [10]; thứ hai, cho tới nay nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của trầm

cảm vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn [30]; thứ ba, các thuốc chống trầm cảm
hiện có đều tác dụng lên hệ monoamin, việc thẩm định dựa trên đáp ứng với các thuốc
này có thể sẽ loại trừ các mô hình nhạy với các thuốc chống trầm cảm tác dụng theo
các cơ chế khác [16]. Tuy nhiên do trầm cảm là một bệnh lý đa triệu chứng và biểu
hiện triệu chứng lâm sàng có sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể [30], một mô hình
thực nghiệm có giá trị không nhấ t thiế t phải tái hiê ̣n tấ t cả các bấ t thường về hành vi

10


liên quan đế n trầ m cảm cũng giống như một bệnh nhân trầm cảm thường chỉ biểu
hiện một số triệu chứng nhất định của bệnh.
1.2.2 Mô hình gây trầm cảm bằng chuỗi stress nhẹ, mạn tính, không đoán trước
Mô hình gây trầm cảm bằng chuỗi các stress nhẹ, mạn tính, không đoán trước
(CUMS) liên quan tới việc áp dụng một chuỗi các tác nhân gây stress nhẹ theo một
trình tự và thời gian ngẫu nhiên như nuôi cô lập, rút thức ăn/nước uống, thay đổi môi
trường nuôi dưỡng, thay đổi chu kì sáng tối… trên động vật thí nghiệm trong thời
gian vài tuần đến vài tháng. Kể từ khi được mô tả lần đầu bởi Katz và cộng sự, mô
hình này luôn được đánh giá cao bởi tập trung vào triệu chứng then chốt của trầm
cảm là giảm hứng thú, trong đó tỷ lệ tiêu thụ saccharose là thông số đầu ra chính
thường được lựa chọn [111]. Cũng như các mô hình hành vi tâm thần khác, việc thẩm
định mô hình CUMS dựa trên 3 tiêu chí:
Tương đồng về mặt biểu hiện triệu chứng với rối loạn trầm cảm trên người
(face validity)
Bằng chứng từ nhiều nghiên cứu đã chứng minh CUMS có thể mô phỏng một
cách đa dạng các hành vi kiểu trầm cảm khác nhau trên chuột thí nghiệm tương ứng
với các triệu chứng lâm sàng được liệt kê trong tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn trầm
cảm của Hiệp hội tâm thần Hoa Kỳ (DSM-V) [83], [99], [104], [110]. Trước tiên, mô
hình này có khả năng mô phỏng triệu chứng giảm hứng thú – một trong hai triệu
chứng then chốt của rối loạn trầm cảm. Giảm hứng thú được định nghĩa là mất sự

quan tâm, thích thú đối với hầu hết các hoạt động hoặc thói quen ưa thích hàng ngày.
Việc đánh giá hành vi này trên động vật căn cứ trên nhiều giả định khác nhau, trong
đó theo Katz và Willner, giảm tiêu thụ một loại thức ăn/đồ uống ưa thích (cụ thể đồ
uống vị ngọt) là một trong các dấu hiệu đặc trưng nhất [53], [113]. Theo đó, mô hình
CUMS làm giảm đáng kể tỷ lệ tiêu thụ dung dịch saccharose trên động vật và ảnh
hưởng này có thể duy trì trong thời gian 8 tuần sau khi ngừng việc áp dụng chuỗi
stress trên động vật thí nghiệm [113]. Giảm ưa thích vị trí có điều kiện và tăng ngưỡng
kích thích não bộ cũng là những dấu hiệu gợi ý hành vi kiểu giảm hứng thú trên động
11


vật gây ra bởi CUMS. Bên cạnh đó, mô hình CUMS còn có khả năng tái hiện một
cách đa dạng các triệu chứng khác của rối loạn trầm cảm như giảm hành vi tình dục,
tăng hành vi hung hãn, kích động, giảm cân rõ rệt, các dấu hiệu rối loạn giấc ngủ,
giảm vận động, giảm phản ứng trên điện não đồ trong thử nghiệm “vận động tích
cực”, suy giảm nhận thức trong test nhận diện đồ vật và tăng hành vi kiểu lo âu trên
test chữ thập nâng cao (EPM) [99], [104], [110].
Tương đồng về cơ chế sinh lý bệnh/bệnh nguyên (contruct/etiology validity)
Trầm cảm là một bệnh lý được cho là xuất phát từ các bất thường về tâm lý
và/hoặc sinh hóa thần kinh [32]. Về khía cạnh tâm lý, quy trình CUMS gây giảm
hứng thú thể hiện thông qua làm giảm đáp ứng với phần thưởng trong thử nghiệm
tiêu thụ saccharose. Thêm vào đó, theo một tổng quan hệ thống của Hill, những thay
đổi về mặt sinh hóa thần kinh của động vật trong mô hình CUMS có sự tương đồng
với những bất thường ghi nhận được trên người, bao gồm điều hòa lên thụ thể 5-HT2A
vùng vỏ trán, điều hòa xuống thụ thể 5-HT1A hồi hải mã, điều hòa lên thụ thể β
adrenergic vỏ não, điều hòa xuống thụ thể glucocorticoid hồi hải mã, tăng mARN mã
hóa hormon giải phóng corticotropin (CRH) vùng dưới đồi, điều hòa lên thụ thể
cannabinoid 1 (CB1) vùng vỏ trước trán, giảm BDNF vùng vỏ trán và hồi hải mã,
giảm tín hiệu adenyl cyclase – protein kinase A vùng vỏ não...[46]. Giảm thể tích hồi
hải mã cũng là một đặc điểm chung được ghi nhận [22]. Mặt khác, về khía cạnh bệnh

nguyên, chuỗi stress mạn tính cũng được xem là một trong các yếu tố nguy cơ khởi
phát rối loạn trầm cảm được ghi nhận từ nhiều bằng chứng lâm sàng [108].
Đáp ứng với các thuốc điều trị trầm cảm
Các nghiên cứu ban đầu cho thấy mô hình CUMS có đáp ứng với điều trị dài
ngày bằng hầu hết các thuốc chống trầm cảm có hiệu quả trên lâm sàng cũng như liệu
pháp sốc điện [110]. Theo thời gian, các thuốc mới ra đời như escitalopram (một
SSRI có tính chọn lọc cao), venlafaxin (ức chế tái thu hồi hệ 5HT/NA) và agomelatin
(chủ vận 5HT2C/ thụ thể melatonin) cũng như các phương pháp điều trị trầm cảm mới
đầy hứa hẹn trong các nghiên cứu lâm sàng như kích thích từ trường xuyên sọ, kích
12


thích não sâu và sử dụng chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartat (NMDA)
ketamin đều cho thấy hiệu quả trên mô hình này [36], [39], [42], [71], [75].
Kể từ khi ra đời đến nay, mô hình CUMS đã được áp dụng rộng rãi bởi nhiều
phòng thí nghiệm trên thế giới. Số lượng bài báo xuất bản sử dụng mô hình này hiện
tăng lên nhanh chóng theo cấp số nhân (chỉ tính riêng năm 2015 đã có 230 bài báo
đến từ hơn 180 phòng thí nghiệm), chủ yếu tập trung vào 3 nội dung nghiên cứu chính:
khoa học thần kinh, liên quan đến những đo lường cấu trúc, chức năng não bộ; ảnh
hưởng của stress tới các thay đổi trên hành vi hoặc các chức năng sinh lý ngoài não
bộ, bao gồm đánh giá tác dụng các ứng viên thuốc mới; và y học cổ truyền, tập trung
vào các chất phân lập hoặc các sản phẩm tự nhiên có nguồn gốc dược liệu cũng như
các phương pháp điều trị khác như châm cứu [112].
Mặc dù đã được áp dụng rộng rãi trong hơn 30 năm qua, hiện vẫn còn nhiều
tranh cãi xung quanh độ tin cậy và tính lặp lại của mô hình CUMS giữa các phòng
thí nghiệm khác nhau. Trên thực tế, bên cạnh những phòng thí nghiệm đã xây dựng
thành công mô hình CUMS, một số khác lại thất bại trong việc gây ra hành vi kiểu
trầm cảm hoặc thu được các kết quả không lặp lại giữa các đợt thí nghiệm khác nhau
[79]. Để chỉ ra nguyên nhân dẫn đến sự khác biệt về kết quả nghiên cứu giữa các
nhóm tác giả khác nhau, Wilner cho rằng có 3 yếu tố chính ảnh hưởng đến kết quả

triển khai mô hình này bao gồm: (1) sự khác biệt về mức độ nhạy cảm với stress giữa
các cá thể trong cùng một chủng và giữa các chủng chuột với nhau; (2) mức độ nặng
tổng thể của quy trình gây stress và tính “không đoán trước” (nhằm tránh tạo ra sự
thích nghi của động vật với quy trình stress); (3) kỹ năng thao tác thí nghiệm, đặc biệt
quan trọng khi tỷ lệ tiêu thụ saccharose được chọn là thông số đầu ra chính [112].
Trong 3 yếu tố đề cập kể trên, khác biệt về mức độ nhạy cảm với stress là yếu
tố được đề cập phổ biến nhất. Trên thực tế, mối liên quan giữa chủng chuột và mức
độ nhạy cảm với stress đã được chứng minh bởi nhiều nghiên cứu trước đây [119].
Ví dụ C57BL/6 được xem là chủng kháng stress khá mạnh trong khi BALB/c lại
tương đối nhạy cảm với stress [35]. Giữa các cá thể, kiểu gen và dẫn truyền thần kinh

13


cũng được cho là có liên quan tới sự kháng/nhạy cảm với các yếu tố gây stress, trong
đó có vai trò của các thụ thể CB1, CB2, VGLUT1 hay các chất dẫn truyền thần kinh
GABA, OCT2, và BDNF. Mặc dù vậy, các kết quả sinh hóa dẫn truyền này vẫn còn
chưa thống nhất giữa các nghiên cứu [28], [38], [39], [107]. Mặt khác, việc chưa có
một quy trình thống nhất trong lựa chọn và áp dụng các tác nhân gây stress (quy trình
này cũng ít được đề cập chi tiết trong các công bố) cũng là một trở ngại và có thể là
nguyên nhân dẫn đến các kết quả không lặp lại khi áp dụng mô hình CUMS.
Bên cạnh vấn đề về độ lặp lại đã đề cập trên đây, việc triển khai mô hình
CUMS còn gặp nhiều khó khăn liên quan đến thực hành do mô hình đòi hỏi nhiều
công sức khi các tác nhân stress cần được áp dụng hàng ngày, tại các thời điểm bất
kỳ (sáng/chiều và/hoặc trong đêm). Việc áp dụng các tác nhân gây stress cũng cần có
một không gian tách biệt và cơ sở vật chất cần thiết. Thêm vào đó, thời gian triển
khai mô hình mạn tính (có thể lên đến vài tháng) cũng là một trở ngại do chi phí thực
hiện tăng cao.
1.2.3 Các mô hình gây trầm cảm dựa trên phơi nhiễm với stress khác
1.2.3.1 Mô hình thất bại xã hội

Mô hình thất bại xã hội được xây dựng dựa trên việc áp dụng các tác nhân gây
stress tâm lý-xã hội để gây trầm cảm trên động vật thí nghiệm. Trong mô hình này,
động vật thí nghiệm (thường là giống đực) được đưa vào lồng của một cá thể giống
đực cùng loài có kích thước lớn hơn và hung dữ hơn trong thời gian một vài phút.
Sau khi chuột thí nghiệm bị tấn công và bị hạ gục, hai động vật sẽ được ngăn cách
nhau bởi một tấm nhựa trong suốt với các lỗ nhỏ để chúng có thể tiếp xúc về mặt thị
giác, thính giác và xúc giác trong một khoảng thời gian nhất định nhằm tạo ra stress
tâm lý trên động vật thí nghiệm (gây ra bởi sự sợ hãi cá thể hung dữ). Quy trình này
được lặp lại trong vài ngày hoặc vài tuần, kèm theo việc hoán đổi các cá thể hung dữ
mới trong các lần tiếp xúc [30], [59]. Mô hình thất bại xã hội có thể gây ra các thay
đổi hành vi như giảm tương tác xã hội, giảm khám phá và vận động tự nhiên, giảm
hứng thú (thông qua giảm tiêu thụ saccharose và giảm hành vi tình dục)…Những thay
14