Giám sát nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIVAIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenznevirapin” tại Hà Nội (tt)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÃ THỊ LAN

GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI
TRÊN THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN
NHÂN HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ
“TENOFOVIR + LAMIVUDINE + EFAVIRENZ/ NEVIRAPINE”
TẠI HÀ NỘI
Chuyên ngành: Dịch tễ học
Mã số: 62 72 01 17

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2017


CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y

Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS. TS Nguyễn Viết Nhung
2. PGS. TS Đinh Hồng Dương

Phản biện 1: GS.TS Nguyễn Thanh Long
Bộ Y tế
Phản biện 2: GS.TS Phạm Ngọc Đính
Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương
Phản biện 3: PGS.TS Hoàng Trung Vinh

Học viện Quân y
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường
vào hồi:

giờ

ngày tháng

Có thể tìm hiểu luận án tại:
1. Thư viện Quốc Gia
2. Thư viện Học viện Quân y

năm 2017


DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1. Lã Thị Lan, Nguyễn Viết Nhung, Đinh Hồng Dương (2016), “Biến cố bất
lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân HIV/SIDS điều trị bằng phác đồ có
efavirenz tại Hà Nội”, Tạp chí Y dược học quân sự, 41(8), tr.130-136.
2. Lã Thị Lan, Nguyễn Viết Nhung, Đinh Hồng Dương (2016), “Biến cố bất
lợi trên thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV bằng phác đồ có tenofovir tại
Hà Nội”, Tạp chí Y học Việt Nam, 445(2), tr.116-120.


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Chương trình điều trị bằng thuốc ARV ngày càng mở rộng, đến cuối 2015, số
người nhiễm HIV đang điều trị thuốc ARV trên toàn cầu là 17.025.900 người, tại Việt

Nam 106.423 người, trong đó 10.569 người điều trị tại các phòng khám ngoại trú trên
địa bàn Hà Nội. Điều trị kháng HIV tại Việt Nam tuân theo Hướng dẫn của Bộ Y tế.
Năm 2011, Bộ Y tế ban hành Quyết định 4139/QĐ-BYT về sửa đổi, bổ sung một số
điều trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” năm 2009, theo đó hai phác
đồ điều trị bậc 1 ưu tiên lựa chọn cho bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV là tenofovir +
lamivudine + efavirenz/ nevirapine.
Mặc dù thuốc ARV cứu sống và cải thiện cuộc sống cho bệnh nhân HIV/AIDS,
nhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng,
tác động đến hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Theo khuyến
cáo, tenofovir có độc tính chính cho thận và efavirenz có độc tính trên hệ thần kinh
trung ương. Việc đánh giá tính an toàn của phác đồ có chứa tenofovir và efavirenz là
cần thiết để có được cái nhìn toàn diện về hai loại thuốc đang được dùng phổ biến
hiện nay, do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: Giám sát nguy cơ xuất hiện biến
cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị
ngoại trú bằng 2 phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine” tại Hà
Nội với các mục tiêu :
1. Xác định tần suất, đặc điểm và một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố
bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng
phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz (2013-2015).
2. Xác định tần suất, đặc điểm và một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố
bất lợi trên thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng phác đồ tenofovir/
lamivudine/efavirenz hoặc nevirapine (2013-2015).
Những đóng góp mới của luận án:
1. Xác định được tần suất, đặc điểm và thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên
thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2
phác đồ tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine.
2. Xác định được một số các yếu tố liên quan tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trên
thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2
phác đồ nêu trên.
Đây chính là cơ sở khoa học để đưa ra các khuyến cáo thực tế hơn cho cơ quan

quản lý và cơ sở điều trị về theo dõi và xử trí biến cố bất lợi trên thần kinh trung
ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV bằng 2 phác đồ nêu trên.
Bố cục luận án
Luận án gồm 127 trang (không kể phụ lục), 4 chương gồm: Đặt vấn đề (2
trang), Chương 1. Tổng quan tài liệu (31 trang), Chương 2. Đối tượng và phương
pháp nghiên cứu (23 trang), Chương 3. Kết quả nghiên cứu (36 trang), Chương 4.
Bàn luận (32 trang), Kết luận (2 trang), Khuyến nghị (1 trang); 44 bảng, 8 biểu đồ,
2 sơ đồ, 4 hình; 109 tài liệu tham khảo, trong đó 37 tài liệu tiếng Việt và 72 tài liệu
tiếng Anh.


2
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm HIV/AIDS
HIV (human immunodeficiency virus) là vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người.
Đến cuối năm 2015, toàn cầu ước tính có 36,7 (34,0 - 39,8) triệu người sống chung
với HIV, Việt Nam có 227.154 người nhiễm HIV còn sống và 86.716 trường hợp đã
tử vong. Hà Nội có 18.535 trường hợp nhiễm HIV/AIDS còn sống, 4.523 trường hợp
đã tử vong.
1.2. Một số đặc điểm bệnh nhân HIV/AIDS
1.2.1. Tiến triển của nhiễm HIV
1.2.2. Các giai đoạn lâm sàng của nhiễm HIV ở người lớn
Nhiễm HIV ở người lớn và trẻ trên 15 tuổi được phân làm 4 giai đoạn lâm sàng
tùy thuộc vào triệu chứng bệnh liên quan đến HIV ở người nhiễm.
1.2.3. Các giai đoạn miễn dịch
Phân loại tình trạng miễn dịch ở người lớn và trẻ em trên 5 tuổi nhiễm HIV được
chia 4 giai đoạn thông qua số lượng tế bào T-CD4:
1.3. Đại cương về điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV
1.3.1. Tình hình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV
Số người nhiễm được điều trị ARV trên toàn cầu đã tăng nhanh, từ 7,5 triệu

người năm 2010 lên 17.025.900 vào năm 2015. Việt Nam bắt đầu điều trị ARV từ
năm 2000 và mở rộng điều trị từ cuối 2005. Đến cuối 2015, có 106.423 bệnh nhân
đang điều trị ARV, tăng trên 57.000 so với cuối 2010. Cùng thời điểm, tại Hà Nội có
10.569 bệnh nhân đang điều trị ARV, chiếm khoảng 10% số điều trị của cả nước.
1.3.2. Các thuốc ARV
Đến nay, thế giới đã có 5 nhóm thuốc ARV được lưu hành. Tại Việt Nam, chỉ có
3 nhóm với các thuốc ARV được sử dụng gồm:
- Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleos/tide (NRTIs): Zidovudine
(AZT), stavudine (d4T), lamivudine (3TC), tenofovir (TDF), abacavir (ABC).
- Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược non – nucleoside (NNRTIs):
Nevirapine (NVP), efavizenz (EFV).
- Nhóm thuốc ức chế enzyme protease (PIs): Lopinavir (LPV), ritonavir (RTV),
atazanavir (ATV).
1.3.3. Quá trình phát triển hướng dẫn điều trị ARV
Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam được Bộ Y tế ban
hành vào các năm 2005, 2009, 2011 và 2015 trên cơ sở cập nhật khuyến cáo của
WHO. Theo đó, tiêu chuẩn và phác đồ điều trị cũng thay đổi theo thời gian.
1.4. Biến cố bất lợi và phản ứng có hại của thuốc ARV
1.4.1. Một số khái niệm
* Biến cố bất lợi (Adverse Event - AE)
Biến cố bất lợi của thuốc dịch nguyên bản tiếng Anh Adverse Event (AE) hoặc
Adverse Drug Event (ADE). Theo định nghĩa của WHO, biến cố bất lợi: “Là bất kì
biến cố không thuận tiện nào xảy ra khi bệnh nhân dùng một chế phẩm thuốc mà
không nhất thiết phải có mối quan hệ nhân quả với thuốc điều trị”.
* Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reactions – ADR)
Luật dược được Quốc hội ban hành năm 2005 quy định: “Phản ứng có hại của
thuốc là những tác dụng không mong muốn có hại đến sức khỏe, có thể xuất hiện ở
liều dùng bình thường”. Định nghĩa được nhắc lại trong Luật dược sửa đổi, ban hành

3
năm 2016: “Phản ứng có hại của thuốc là phản ứng không mong muốn, có hại đến
sức khỏe, có thể xảy ra ở liều dùng bình thường”.
* Tác dụng phụ (side effects)
Tác dụng phụ của một thuốc là tác dụng không phục vụ cho mục đích điều trị
và có thể gây hại cho người sử dụng, xảy ra ở liều thường dùng và liên quan đến đặc
tính dược lý của thuốc. Trong quá trình nghiên cứu, tác dụng phụ của thuốc có thể trở
thành tác dụng chính hay tác dụng điều trị.
Một số tài liệu sử dụng thuật ngữ “tác dụng phụ”. hay “drug toxicities - độc
tính của thuốc” đều nhằm mô tả các tác dụng không mong muốn hay phản ứng có hại
của thuốc ARV. Xét theo định nghĩa trên, việc dùng thuật ngữ “tác dụng phụ” chưa
thật sự chính xác, còn thuật ngữ “độc tính” đến nay chưa có khái niệm cụ thể.
Thuật ngữ ADR và AE thường được sử dụng nhầm lẫn. Trong thực tế, rất khó để
xác định chắc chắn một thuốc chịu trách nhiệm gây ra một biến cố bất lợi trên một cá
thể bệnh hay không. Biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình điều trị có thể liên quan
đến đặc điểm bệnh lý hoặc thuốc đang sử dụng của người bệnh. Khi xảy ra biến cố
bất lợi trong quá trình điều trị cần xem xét nguyên nhân có liên quan đến thuốc hay
do các nguyên nhân khác. Khi đánh giá thuốc có thể là nguyên nhân, biến cố bất lợi
sẽ được gọi là phản ứng có hại liên quan đến thuốc.
Việc xác định rõ nguyên nhân gây phản ứng có hại (xác định mối liên hệ nhân
quả) là quy trình phức tạp đòi hỏi thu thập đầy đủ thông tin về người bệnh, về phản
ứng có hại, về thuốc nghi ngờ, liều lượng, cách dùng và thuốc dùng đồng thời, sau đó
dùng các thang đánh giá của WHO hoặc của Naranjo để xác mối liên hệ nhân quả.
1.4.2. Khái quát về phản ứng có hại/độc tính của thuốc ARV
Thuốc ARV gây độc ở nhiều cơ quan với phản ứng có hại khá đa dạng. Một
thuốc có thể gây độc nhiều cơ quan và phản ứng có hại ở một cơ quan có thể do nhiều
thuốc gây ra. Vấn đề chính của TDF là gây độc với thận và vấn đề chính của EFV là
gây độc thần kinh trung ương.
1.5. Phản ứng có hại của tenofovir
1.5.1. Một số thông tin về thuốc tenofovir

Tenofovir, tên đầy đủ là tenofovir disoproxil fumarate (TDF) thuộc nhóm thuốc
ức chế men sao mã ngược nucleoside (NTRI), được cấp phép sử dụng năm 2001.
Hiện nay, TDF được sử dụng rộng rãi, chỉ định phối hợp với các thuốc ARV khác cho
điều trị nhiễm HIV-1 ở người trưởng thành và trẻ em trên 12 tuổi, điều trị viêm gan B
mạn tính.
Chuyển hóa và thải trừ: Sau khi uống TDF, thời gian bán thải của TDF khoảng
17 giờ. TDF được đào thải bởi sự phối hợp của lọc ở cầu thận và bài tiết chủ động
qua ống thận. Có sự cạnh tranh về đào thải giữa thuốc với các hợp chất khác cũng
được đào thải qua thận.
1.5.2. Phản ứng có hại của tenofovir
Các phản ứng có hại của TDF có thể gặp bao gồm:
- Toan huyết acid lactic và gan to trầm trọng có thoái hóa mỡ
- Làm trầm trọng hơn bệnh viêm gan đang có sau khi dừng điều trị TDF ở
những bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B
- Gây suy thận mới mắc hoặc làm cho suy thận cũ nặng hơn
- Giảm mật độ xương và chất khoáng trong xương
- Tái phân phối hoặc tích lũy mỡ trong cơ thể
Độc tính với thận và ảnh hưởng lên sự phát triển xương được xem là 2 vấn đề
chính ở bệnh nhân điều trị TDF. Hiện nay, cơ chế gây độc trên thận của TDF vẫn
chưa được giải thích rõ ràng.
1.6. Phản ứng có hại của thuốc efavirenz
1.6.1. Một số thông tin về thuốc efavirenz


4
Efavirenz thuộc nhóm ức chế sao mã ngược không phải nucleoside. Tại Việt
Nam, sau 2011, EFV được ưu tiên sử dụng trong trong phác đồ phối hợp với 2 thuốc
NRTI khác điều trị kháng HIV.
Hấp thu và thải trừ: Ở bệnh nhân HIV-1 điều trị EFV liều 200 - 600mg/ngày
trong ít nhất một tháng, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt 0,26 - 1,29% (trung

bình 0,69%) nồng độ thuốc trong huyết tương. EFV có thời gian bán huỷ kéo dài 52 76 giờ sau liều duy nhất và 40 - 55 giờ sau chia nhiều liều một ngày. Ở những bệnh
nhân nghiên cứu bị suy gan nặng, thời gian bán thải kéo dài gấp 2 lần.
1.6.2. Phản ứng có hại của efavirenz
- EFV với đặc tính hóa học có thể đi qua được hàng rào máu não, do đó được xem
như một chất có tác động lên thần kinh trung ương. Nồng độ của EFV trong não cao hơn
so với các thuốc ARV khác và có thời gian bán thải dài, xấp xỉ 40 - 55 giờ. Do đó, vấn đề
đáng lưu ý nhất của EFV là rối loạn thần kinh trung ương với biểu hiện đa dạng.
- Phát ban da, kể cả trường hợp nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson
- Có độc tính với gan, gây tăng enzyme gan.
- Các phản ứng khác: Co giật, vú to ở nam giới; Mờ mắt, ù tai, đỏ bừng mặt, đau
bụng, tiêu chảy, buồn nôn và nôn, viêm tụy.
1.7. Các phương pháp giám sát phản ứng có hại của thuốc ARV
WHO khuyến cáo sử dụng 3 phương pháp để giám sát độc tính của thuốc sau
khi thuốc được đưa ra thị trường: Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort event
monitoring - CEM); Giám sát trọng điểm (Active surveillance for specific toxicities
within sentinel cohorts) và Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous
reporting - TSR). Tùy thuộc vào mục tiêu và ưu tiên để lựa chọn phương pháp giám
sát phù hợp. Nếu mục đích để hiểu rõ hơn một AEs cụ thể trên quần thể bệnh nhân
đích với nguồn lực hạn chế thì báo cáo tự nguyện có chủ đích là lựa chọn phù hợp.
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân HIV/AIDS (≥ 16 tuổi) điều trị thuốc ARV tại
các cơ sở điều trị ngoại trú người lớn trên địa bàn Hà Nội.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu
a/ Tiêu chuẩn lựa chọn
- Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm khẳng định nhiễm HIV.
- Tự nguyện điều trị ARV.
- Lần đầu được chỉ định điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV hoặc TDF/3TC/NVP.
Đối tượng có thể là:
+ Bệnh nhân lần đầu điều trị ARV (Gọi tắt là bệnh nhân mới).

+ Bệnh nhân đã điều trị ARV bằng phác đồ bậc 1 khác (Bệnh nhân cũ),
- Thời gian bắt đầu điều trị: Từ ngày 15/5/2013
b/ Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân đã từng điều trị bất kỳ phác đồ nào có chứa TDF trước đó
- Phụ nữ mang thai
- Bệnh nhân có tiền sử bệnh tâm thần
- Bệnh nhân có mức lọc cầu thận trước điều trị < 10ml/phút
- Trong quá trình điều trị, nếu bệnh nhân phải chuyển sang phác đồ bậc 1 hoặc
bậc 2 không chứa TDF sẽ loại khỏi nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nhóm xử lý số liệu biến cố bất lợi
a/ Xử lý số liệu biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
*Tiêu chuẩn lựa chọn: (1) Tất cả bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV
trong mẫu theo dõi; (2) Chưa từng điều trị EFV trước ngày đưa vào nghiên cứu.
b/ Xử lý số liệu biến cố bất lợi trên thận


5
*Tiêu chuẩn lựa chọn: (1) Bệnh nhân Có xét nghiệm creatinine huyết thanh
trong vòng 180 ngày trước điều trị và (2) Có ít nhất 1 xét nghiệm creatinine huyết
thanh sau điều trị, tính đến 31/12/2015.
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu lựa chọn 16/18 phòng khám ngoại trú vào nghiên cứu gồm:
- 05 phòng khám của 05 bệnh viện tuyến tỉnh (Bệnh viện Đống Đa, Hà Đông, Sơn
Tây, Bệnh viện 09 và Bệnh viện Phổi Hà Nội).
- 11 phòng khám của Trung tâm y tế quận, huyện: Đống Đa, Tây Hồ, Hoàng Mai, Hai
Bà Trưng, Từ Liêm, Long Biên, Thanh Xuân, Ba Đình, Sóc Sơn, Đông Anh, Ba Vì.
2.2.2. Thời gian nghiên cứu
Thời gian theo dõi
Thời gian thu nhận bệnh nhân

31/12/2015
30/7/2014
15/5/2013
Hình 2.1. Sơ đồ biểu diễn thời gian nghiên cứu
- Thời gian thu nhận đối tượng nghiên cứu: Từ 15/05/2013 đến 30/07/2014.
- Thời gian theo dõi: Tất cả bệnh nhân được theo dõi từ khi thu dung đến khi kết thúc
nghiên cứu vào 31/12/2015.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp Mô tả tiếp diễn có phân tích.
Biến cố bất lợi của thuốc được giám sát bằng phương pháp báo cáo tự nguyện có
chủ đích, bệnh nhân được theo dõi ngay sau khi dùng thuốc.
2.3.2. Cỡ mẫu
Sử dụng bảng tính cỡ mẫu “Mối quan hệ giữa cỡ mẫu và xác suất quan sát
một AE” của WHO để xác định cỡ mẫu nghiên cứu.
Để xác định xác suất gặp AE trên thận với độ tin cậy tối thiểu đạt 96,98% và xác
suất gặp AE trên thần kinh trung ương với độ tin cậy > 99%. Chúng tôi tuyển ít nhất
1.000 bệnh nhân vào nghiên cứu.
2.3.3. Phương pháp chọn mẫu
- Toàn bộ bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí lựa chọn và loại trừ tại mục 2.1.1 được
đưa vào nghiên cứu. Chọn mẫu từ bệnh nhân đầu tiên (bắt đầu từ 15/05/2013) đến khi
cỡ mẫu đạt tối thiểu 1.000.
2.3.4. Kỹ thuật và công cụ nghiên cứu
- Xét nghiệm sinh hóa, huyết học do phòng xét nghiệm của các cơ sở y tế có
phòng khám ngoại trú thực hiện bằng các máy xét nghiệm hiện đại.
- Xét nghiệm T-CD4 tại Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS Hà Nội.
- Nghiên cứu sử dụng 04 bộ công cụ thu thập thông tin, gồm:
+ Phiếu thu thập thông tin tại thời điểm trước khi bắt đầu điều trị.
+ Biểu mẫu báo cáo phản ứng có hại của thuốc
+ Bộ phiếu thu thập kết quả xét nghiệm creatinine huyết thanh và thông tin khác

của bệnh nhân 6 tháng/lần.
+ Phiếu tổng kết diễn biến của AE trên thận ở thời điểm kết thúc nghiên cứu.


6
2.3.5. Các biến số và nội dung nghiên cứu
Các biến số và nội dung nghiên cứu tương ứng với mục tiêu đề ra
2.3.6. Tiêu chí xác định và đánh giá biến cố bất lợi
a/ Biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Sau khi bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV, nếu xuất hiện ít nhất 01 triệu
chứng sau sau đây thì được xác định là gặp AE trên thần kinh trung ương:
+ Chóng mặt
+ Buồn nôn/nôn
+Giảm hoặc mất ham
muốn tình dục
+ Mệt mỏi
+ Ác mộng
+ Hoang tưởng
+ Nóng bừng
+ Lo lắng
+ Trầm cảm
+ Đau đầu
+ Dị cảm
+ Ảo giác
+ Mơ nhiều
+ Giảm /mất tập trung
+ Buổn ngủ
+ Mất ngủ
+ Muốn tự tử
Bảng 2.3. Phân loại biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương

Mức độ 1 (nhẹ)

Mức độ 2 (vừa)

Mức độ 3 (nặng)

Mức độ 4 (nặng đe
dọa tính mạng)

Các biểu hiện thoáng
qua hoặc nhẹ, hoạt
động của người bệnh
không bị hạn chế,
không đòi hỏi phải
can thiệp hoặc điều trị
bằng thuốc

Hoạt động của người
bệnh có bị hạn chế, có
thể cần đến một vài sự
trợ giúp, không đòi hỏi
phải can thiệp hoặc điều
trị, hoặc can thiệp và
điều trị ở mức tối thiểu.

Hoạt động của người
bệnh bị hạn chế đáng
kể, thường cần đến sự
trợ giúp, đòi hỏi phải
can thiệp hoặc điều trị

bằng thuốc, có thể
phải nằm viện.

Hoạt động của người
bệnh bị hạn chế rất nặng,
cần sự trợ giúp đáng kể,
đòi hỏi phải can thiệp
hoặc điều trị tích cực,
cần nằm viện hoặc chăm
sóc giảm nhẹ.

b/ Biến cố bất lợi trên thận
* Tiêu chí xác định AE theo mức lọc cầu thận ước tính (eGFR): Biến cố bất lợi
trên thận được xác định khi eGFR giảm hơn 25% so với trước điều trị.
eGFR được tính theo công thức Cockcroft-Gault (khuyến cáo của WHO):
(140 – tuổi) x (cân nặng kg) x 0,85 (nếu là nữ)
72 x creatinine huyết thanh tính bằng mg%
Quy đổi creatinin huyết thanh: 1 mg% = 88,4 µmol/L.
eGFR=

* Tiêu chí xác định AE theo nồng độ creatinine huyết thanh: Khi nồng độ creatinine
huyết thanh tăng trên giới hạn bình thường, với nam >120 µmol/L, nữ >100 µmol/L.
Với bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh trước điều trị ở trên giới hạn bình
thường, xác định AE khi nồng độ creatinine huyết thanh chuyển mức độ nặng hơn (ví
dụ từ độ 1 chuyển độ 2).
*Phân loại mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi trên thận:
Bảng 2.4. Phân loại tổn thương thận theo phân độ RIFLE
Mức lọc cầu thận (eGFR) so với sơ sở
Phân độ RIFLE
eGFR giảm >25% - 50%

eGFR giảm >50% - 75%
eGFR giảm >75%

R - Risk: Nguy cơ (nhẹ)
I - Injury: Tổn thương (vừa)
F - Failure: Suy thận (nặng)

Bảng 2.5. Phân loại biến cố bất lợi theo nồng độ creatinin huyết thanh
Mức độ 4 (nặng đe dọa
tính mạng)
>1,0 - 1,5 lần giới >1,5 - 3,0 lần giới >3,0 - 6,0 lần giới >6,0 lần giới hạn bình
hạn bình thường
hạn bình thường
hạn bình thường
thường
Mức độ 1 (nhẹ)

Mức độ 2 (vừa)

Mức độ 3 (nặng)


7
2.3.7. Quy trình thực hiện nghiên cứu và thu thập thông tin
- Xây dựng đề cương nghiên cứu
- Xây dựng biểu mẫu thu thập thông tin
và tài liệu hướng dẫn
Tập huấn cho nhân viên y tế và điều tra
viên, giám sát viên
Bệnh nhân đủ

tiêu chuẩn điều
trị thu nhận vào
nghiên cứu

Tư vấn cho bệnh nhân, xét nghiệm
creatinine huyết thanh trước điều trị
1. Thu thập thông tin trước điều trị
Và cấp thuốc ARV cho bệnh nhân

2. Theo dõi và thu thập thông
AEs trên TKTW

Bệnh nhân báo qua điện thoại
hoặc mỗi lần tái khám
NVYT khai thác thông tin, điền
và gửi báo cáo AE

Nhóm
chuyên
gia giám
sát hỗ trợ
trong suốt
quá trình
thu thập
số liệu

Thu nhận báo cáo, kiểm tra và
làm rõ thông tin

3. Theo dõi và thu

thập thông tin AEs
trên thận
Xét nghiệm creatinine 6
tháng/lần sau điều trị
đánh giá chức năng thận
Thu thập thông tin khác
6 tháng/lần

Mã hóa, nhập liệu & phân tích số liệu

Khảo sát đặc điểm bệnh
nhân điều trị ARV

Xác định tần suất, đặc
điểm & một số yếu tố
liên quan đến xuất hiện
AEs trên TKTW

Xác định tần suất, đặc
điểm & một số yếu tố
liên quan đến xuất
hiện AEs trên thận

Hình 2.2. Sơ đồ nghiên cứu
2.4. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu
Chúng tôi nhập liệu kép bằng phần mềm Epidata 3.1; phân tích số liệu bằng
phần mềm Stata 13.0 tại Trường Đại học Y Hà Nội.
* Phân tích mô tả:
- Sử dụng các kỹ thuật trong phân tích mô tả.

8
- Thời gian từ khi bắt đầu điều trị đến khi xuất hiện AEs trên TKTW hoặc thận
được phân tích theo phương pháp Kaplan Meier.
*Phân tích đơn biến và đa biến: Áp dụng mô hình phân tích hồi quy phi tuyến
tính Cox proportional Hazard để xác định các yếu tố liên quan tới tỷ suất xuất hiện
AEs trên TKTW và trên thận ở bệnh nhân điều trị ARV.
+ Phân tích đơn biến: Áp dụng cho từng biến độc lập để tìm hiểu tác động của
từng biến số lên tỷ suất xuất hiện AE.
+ Phân tích đa biến:
*Bước 1: Kiểm tra sự liên quan của các yếu tố trong mô hình phân tích đơn biến,
các yếu tố có khả năng liên quan đến sự xuất hiện AEs (tỷ suất nguy cơ thô Crude
Hazard Ratio- CHR có CI95% < 1 hoặc >1 và p < 0,05 hoặc p < 0,10) được đưa vào
phân tích đa biến. Với phân tích AEs trên TKTW: chúng tôi chọn các biến có p <
0,05; Phân tích AEs trên thận: Chọn các biến có p < 0,10 nhằm tăng khả năng tìm
kiếm các yếu tố có liên quan. Các biến số đưa vào ghi nhận tại thời điểm bệnh nhân
mới được lựa chọn vào nghiên cứu, không phải là các biến số thay đổi theo thời gian.
*Bước 2: Tất cả các biến có CI 95% > 1 hoặc < 1 và p < 0,05 (với phân tích AEs
trên TKTW) hoặc p < 0,10 (với phân tích AEs trên thận) được đưa vào mô hình đa
biến Cox Proportional Hazard nền. Sau đó, tiến hành phép rút từng biến không có ý
nghĩa thống kê trong mô hình. Biến Xi có giá trị p thỏa mãn 2 điều kiện: 1) p có trị
giá lớn nhất và 2) p > 0 ,1 sẽ được đưa ra khỏi mô hình cho đến khichỉ còn lại các
biến có p < 0,05. Mô hình cuối cùng chỉ bao gồm các yếu tố liên quan độc lập đến
xác suất xuất hiện AEs trên TKTW hay trên thận có p < 0,05.
2.5. Vấn đề y đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu không vi phạm quy định về đạo đức trong nghiên cứu y sinh. Tiêu
chuẩn, phác đồ điều trị và các xét nghiệm chỉ định cho bệnh nhân trong suốt quá trình
nghiên cứu hoàn toàn dựa trên Hướng dẫn điều trị HIV/AIDS hiện hành của Bộ Y tế.
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân HIV/AIDS

3.1.1. Số lượng bệnh nhân nghiên cứu
Tổng số 1.181 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu từ 16 phòng khám
ngoại trú (PKNT) điều trị HIV/AIDS của Hà Nội. 1.132 bệnh nhân điều trị phác đồ
TDF/3TC/EFV, chỉ 49 (4,15%) điều trị phác đồ TDF/3TC/NVP.
3.1.2. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu
- Tuổi trung bình của bệnh nhân là 35 ± 8; Nam giới chiếm 69,3%; Nữ: 30,7%;
- 52,8% lây nhiễm HIV qua tiêm chích ma túy; 42,3% lây qua quan hệ tình dục
- Cân nặng trung bình của bệnh nhân: 51,8 ± 7,9 kg;
- 74,4% là bệnh nhân mới lần đầu điều trị ARV, bệnh nhân cũ chiếm 25,6%.
- Thời gian theo dõi trung bình: 616 ± 238 ngày (tương đương 20,5 ± 7,5 tháng).
- 25,4% bệnh nhân ở GĐLS 3; 13,1% GĐLS 3; Còn lại là GĐLS 1 và 2.
- Giai đoạn miễn dịch: 46,2% bệnh nhân có T-CD4 < 200 tế bào/mm 3; 31,1% có TCD4 từ 200 - 349 tế bào/mm3; 14,7% T-CD4 từ 350 - 499 tế bào/mm3;
- Tình trạng bệnh tật: Tỷ lệ đồng nhiễm lao ở 2 nhóm bệnh nhân mới và cũ: 20,6 và
3,3%; Nấm họng, thực quản: 19,8 - 0,3%;
- 15,1% (12,9 - 17,6%) đồng nhiễm HBV; 40,6% (37,4 - 44%) đồng nhiễm HCV


9

Biểu đồ 3.1. Tình trạng duy trì điều trị của nhóm nghiên cứu (n=1.181)
Thời điểm kết thúc theo dõi (31/12/2015), có 69,9% bệnh nhân còn duy trì điều
trị; 4,5% bệnh nhân chuyển phác đồ khác.
3.2. Biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân điều trị phác đồ
TDF/3TC/EFV
Trong số 1.132 bệnh nhân điều trị TDF/3TC/EFV, có 103 bệnh nhân đã từng
điều trị EFV trước khi vào nghiên cứu, còn lại 1.029 bệnh nhân lần đầu điều trị EFV
được đưa vào phân tích biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương.
3.2.1. Xác suất xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Bảng 3.9. Tần suất, tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
(n = 1.029)

Biến cố bất lợi
Số lượng, tỷ lệ gặp AEs
Các biểu hiện của AE
Chóng mặt
Mệt mỏi
Nóng bừng
Đau đầu
Mơ nhiều, giấc mơ rõ ràng
Mất ngủ
Buồn nôn
Ác mộng
Lo lắng
Dị cảm
Giảm/mất tập trung
Muốn tự tử
Giảm/mất ham muốn tình dục
Hoang tưởng
Trầm cảm
Khác
Trong đó có:
Ảo giác
Buồn ngủ
Choáng váng & cảm giác say

Số lượng
568

Tỷ lệ%
55,2

Khoảng tin cậy (CI 95%)
52,1 - 58,3

371
306
204
167
162
137
136
67
59
34
33
1
10
16
2
91
9
7
9

36,1
29,7
19,8
16,2
15,7
13,3
13,2

6,5
5,7
3,3
3,2
0,1
1,0
1,6
0,2
8,8
0,9
0,7
0,9

33,3 - 39,3
27,1 - 32,8
17,5 - 22,5
14,1 - 18,7
13,6 - 18,2
11,3 - 15,6
11,3 - 15,5
5,1 - 8,2
4,4 - 07,4
2,3 - 4,6
2,2 - 4,5
0,002 - 0,5
0,5 - 1,8
0,9 - 2,5
0,02 - 0,7
7,2 - 10,8
0,4 - 1,7

0,3 - 1,4
0,4 - 1,7


10
55,2% (52,1 - 58,3%) bệnh nhân điều trị TDF/3TC/EFV gặp AEs trên TKTW.
Các dấu hiệu được ghi nhận được: Chóng mặt (36,1%), mệt mỏi (29,7%), cảm giác
nóng bừng 19,8%, đau đầu (16,2%), mơ nhiều, giấc mơ rõ ràng (15,7%), mất ngủ
(13,3%), buồn nôn (13,2%), ác mộng (6,5%), lo lắng (5,7%), dị cảm (3,3%), giảm
hoặc mất tập trung (3,2%), hoang tưởng (1,6%), có ý định tự tử (0,1%), trầm cảm
(0,2%); 8,8% bệnh nhân có AEs khác, trong đó có: ảo giác, buồn ngủ,choáng váng.
Bảng 3.10. Phân bố bệnh nhân theo số biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Phân bố AEs
Bệnh nhân gặp 1 AE
Bệnh nhân gặp ≥ 2 AE
Bệnh nhân gặp 2 AE
Bệnh nhân gặp 3 AE
Bệnh nhân gặp 4 AE
Bệnh nhân gặp ≥ 5 AE

Số lượng
70
498
166
137
98
97

Tỷ lệ % n = 568 Tỷ lệ % (CI 95%) n = 1029
12,3

6,8 (5,3 - 8,5)
87,7
48,4 (45,3 - 51,4)
29,2
16,1 (13,9 - 18,5)
13,3 (11,3 - 15,5)
24,1
17,3
9,5 (7,8 - 11,5)
17,1
9,4 (7 - 12,3)

Trong nhóm gặp AE trên TKTW, có tới 87,7% gặp từ 2 AEs trở lên, tương đương
48,4% tổng số bệnh nhân, trong đó có tới 9,5% bệnh nhân gặp ≥ 5 biến cố bất lợi.
3.2.2. Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Bảng 3.14.Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi kể từ khi khởi trị
Thời gian xuất hiện AEs kể
từ khi khởi trị
Ngày thứ 1
Ngày thứ 2
Ngày thứ 3
Lũy tích ở tuần đầu tiên
Lũy tích ở 2 tuần đầu tiên
Lũy tích ở tháng đầu tiên
từ ngày 31 - 60 (tháng thứ 2)
Sau 60 ngày (sau 2 tháng)

Số lượng
109
129

47
354
471
533
18
17

Tỷ lệ% (CI 95%)
n = 568
19,2 (16 - 22,4)
22,7 (19,3 - 26,2)
8,3 (5,7 - 10,9)
62,3 (58,4 - 66,4)
82,9 (79,8 - 86,0)
93,8 (91,9 - 95,8)
3,2 (1,7 - 4,6)
3,0 (1,6 - 4,4)

Tỷ lệ% (CI 95%)
n = 1029
10,6 (8,7 - 12,5)
12,5 (10,5 - 14,6)
4,6 (3,3 - 5,8)
34,4 (31,5 - 37,3)
45,8 (42,7 - 48,8)
51,8 (48,7 - 54,9)
1,7 (0,9 - 2,6)
1,7 (0,9 - 2,4)

Trong nhóm gặp AEs, tỷ lệ ghi nhận biến cố theo thời gian lần lượt là: 19,2%

ngày đầu tiên; 22,7% ngày thứ 2 và 8,3% ở ngày thứ 3. Lũy tích 62,3% (58,3 - 66,3%)
AEs xuất hiện trong tuần đầu tiên; 93,8% (91,9 - 95,8%) xuất hiện trong tháng đầu
tiên; Chỉ 3,2% AEs xuất hiện ở tháng thứ 2 và 3% xuất hiện sau 2 tháng.

Hình 3.1. Xác suất gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
lũy tích theo thời gian điều trị
*Ghi chú: Các đường dọc trục tung biểu diễn thời gian ở ngày thứ 7, 30, 60 và 90.


11
Mô hình phân tích Kaplan Meier cung cấp hình ảnh về xác suất tích lũy bệnh
nhân gặp AEs theo thời gian điều trị của mẫu nghiên cứu. Trong thời gian 1 tuần đầu
điều trị, độ dốc của đồ thị khá cao, phản ánh khả năng xuất hiện AEs chủ yếu trong
khoảng thời gian này. Từ tuần thứ 2 đến hết tháng đầu tiên, độ dốc của đồ thị không
cao như trong 1 tuần đầu nhưng nhiều bệnh nhân cũng đã xuất hiện AEs trong khoảng
thời gian này. Từ tháng thứ 2, độ dốc của đồ thị giảm đi đáng kể nên AEs xuất hiện
với mật độ thấp và từ tháng thứ 3 trở đi độ dốc của đồ thị hầu như không thay đổi
phản ánh rất hiếm có bệnh nhân gặp AEs trong khoảng thời gian này.
3.2.3. Đặc điểm của biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Bảng 3.15. Phân loại, xử trí và kết quả xử trí biến cố bất lợi
Số lượng

Tỷ lệ% (CI 95%)

Mức độ 1
Mức độ 2
Mức độ 3

440
90

36

77,7 (74,1 - 81,1)
15,9 (12,9 - 19,2)
6,4 (4,5 - 8,7)

Không xử trí gì
Dừng hoặc đổi thuốc
Xử trí khác

436
39
93

76,8
6,9
16,3

Tử vong do AE
Tử vong do nguyên nhân khác
Không rõ (không theo dõi được)
Chưa hồi phục
Đang hồi phục
Hồi phục hoàn toàn không di chứng

0
6
21
5
36

500

0,0
1,1
3,8
0,9
6,3
87,9

Phân loại AE (n = 566)

Xử trí AE (n = 568)

Kết quả xử trí (n=568)

Phân loại: 77,7% (74,1 - 81,1%) AEs xảy ra ở mức độ nhẹ; 15,9% (12,9 19,2%) ở mức trung bình; Chỉ 6,4% (4,5 - 8,7%) ở mức độ nặng.
Xử trí: 76,8% vẫn duy trì phác đồ điều trị không phải xử trí gì; 16,3% bệnh nhân
được hỗ trợ các biện pháp khác như tư vấn đổi giờ uống thuốc, uống nhiều nước,
dùng thuốc điều trị triệu chứng như paracetamol, tâm sen hoặc thuốc an thần và tăng
tuần hoàn não; 6,9% (39/568) nhóm gặp AEs, tương đương 3,8% tổng số bệnh nhân
(39/1029) phải ngừng và đổi thuốc.
Kết quả: 87,9% bệnh nhân đã hồi phục hoàn toàn, không có trường hợp tử vong
hoặc phục hồi để lại di chứng do AEs. Thời điểm kết thúc nghiên cứu, còn 0,9% bệnh
nhân chưa hồi phục và 6,3% hồi phục không hoàn toàn.
Bảng 3.16. Thời gian hồi phục hoàn toàn kể từ khi xuất hiện biến cố bất lợi
Thời gian
Thời gian xuất hiện AE (ngày thứ)
Thời gian hồi phục hoàn toàn (ngày thứ)

Trung vị

3 (1 - 123)
32 (4 - 247)

Tứ phân
vị 25%
2
15

Tứ phân
vị 75%
8
76

Thời gian trung vị xuất hiện AEs là 3 ngày, tứ phân vị 25 và 75%: 2 và 8 ngày;
Thời gian hồi phục hoàn toàn AEs là 32 ngày, tứ phân vị 25% và 75%: 15 và 76 ngày.


12
3.2.4. Xác định yếu tố liên quan đến sự xuất hiện AEs trên thần kinh trung ương
Bảng 3.17. Phân tích đặc điểm nhân khẩu học trong mô hình Cox đơn biến tìm
yếu tố liên quan tới sự xuất hiện AEs trên thần kinh trung ương
Biến độc lập
CI 95%
p
Tỷ suất nguy cơ thô (CHR)
Nhóm tuổi

0,918
< 30 tuổi

1

1

30 - 40 tuổi

0,98

0,80 - 1,21

0,865

41 - 50 tuổi
> 50 tuổi

0,92
0,93

0,70 - 1,20
0,59 - 1,46

0,525
0,755
0,355

Nam
Nữ

1
1,04

1
0,88 - 1,23

1
1,02

1
0,85 - 1,23

Giới tính
Hành vi tiêm chích
Không tiêm chích
Có tiêm chích
Tình trạng dinh dưỡng
Bình thường
Suy dinh dưỡng nhẹ
Suy dinh dưỡng vừa
Suy dinh dưỡng nặng

0,627
0,131
1
1,01
1,10
0,69

1
0,83 - 1,24
0,8 - 1,49

0,49 - 0,98

0,887
0,535
0,038

Tuổi, giới, hành vi nghiện chích ma túy không liên quan tới xuất hiện AEs.
Bảng 3.18. Phân tích đặc điểm lâm sàng, miễn dịch trong mô hình Cox đơn biến
tìm yếu tố liên quan sự xuất hiện AEs trên thần kinh trung ương
Biến độc lập
p
Tỷ suất nguy cơ thô (CHR) CI 95%
Tiền sử điều trị ARV
Bệnh nhân mới
Bệnh nhân cũ
GĐLS khi khởi trị
Giai đoạn lâm sàng 1
Giai đoạn lâm sàng 2
Giai đoạn lâm sàng 3
Giai đoạn lâm sàng 4
Tình trạng miễn dịch khởi trị
CD4 < 200
CD4 từ 200 - 349
CD4 từ 350 - 499
CD4 ≥ 500
Đồng nhiễm lao (có/không)
Viêm phổi (có/không)
Suy kiệt (có/ không)
Nhiễm HCV (có/không)
Nhiễm HBV (có/không)

Điều trị cotrimoxazol (có/không)
Điều trị methadone (có/ không)
ĐT dự phòng lao (có/ không)

0,795
1
0,97 (0,77 - 1,22)

1
0,77 - 1,22
0,015

1
1,04
0,81
0,72

1
0,84 - 1,29
0,65 - 0,99
0,55 - 0,95

1
1,38
1,37
1,27
0,65
0,77
0,34
0,93

1,08
1,18
1,17
1,87

1
1,15 - 1,67
1,06 - 1,75
0,89 - 1,82
0,51 - 0,82
0,52 - 1,15
0,18 - 0,66
0,77 - 1,13
0,84 - 1,39
0,99 - 1,93
0,66 - 2,07
1,24 - 2,81

0,691
0,046
0,019
0,003
0,001
0,014
0,191
0,000
0,183
0,0001
0,463
0,558

0,055
0,602
0,006


13
GĐLS muộn, tình trạng suy giảm miễn dịch nhẹ hoặc tiến triển, đồng mắc bệnh
lao, tình trạng suy kiệt của bệnh nhân khi khởi trị và sử dụng đồng thời thuốc dự
phòng lao INH có liên quan tới xuất hiện AEs trên TKTW.
Biến cố bất lợi trên TKTW ghi nhận ít hơn 0,81 lần ở bệnh nhân GĐLS 3 (CHR
= 0,81; CI 95%: 0,65 - 0,99; p = 0,046) và ít hơn 0,72 lần ở GĐLS 4 (CHR = 0,72; CI
95 %: 0,55 - 0,95; p = 0,019) so với bệnh nhân ở GĐLS 1.
Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhẹ (T-CD4: 350 - 499 tế bào/mm 3) có tỷ suất
nguy cơ thô cao gấp 1,37 lần (CHR = 1,37; CI 95%: 1,06 - 1,75; p = 0,014), suy giảm
miễn dịch tiến triển (T-CD4: 200 - 349 tế bào//mm 3) cao gấp 1,38 lần (CHR = 1,38;
CI 95%: 1,15 - 1,67; p = 0,001) so với bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng (T-CD4 <
200 tế bào/mm3),
Bệnh nhân suy kiệt ghi nhận được AEs ít hơn, chỉ bằng 0,34 lần nhóm không
suy kiệt (CHR = 0,34; CI 95%: 0,18 - 0,66; p = 0,0001; Bệnh nhân đồng mắc lao ghi
nhận AE chỉ bằng 0,65 lần bệnh nhân không mắc bệnh lao (CHR = 0,65; CI 95%:
0,51 - 0,82; p < 0,001), nhưng tỷ suất nguy cơ thô tăng gấp 1,87 ở bệnh nhân dùng
đồng thời thuốc điều trị dự phòng lao INH so với bệnh nhân không điều trị thuốc này
(CHR = 1,87; CI 95%: 1,24 - 2,81; p < 0,01).
Bảng 3.19. Phân tích mô hình Cox đa biến tìm yếu tố liên quan tới xuất hiện
AEs trên thần kinh trung ương
Các biến trong mô hình
GĐLS khi khởi trị
Giai đoạn lâm sàng 1
Giai đoạn lâm sàng 2
Giai đoạn lâm sàng 3

Giai đoạn lâm sàng 4
Tình trạng miễn dịch khi khởi trị
CD4 < 200
CD4 từ 200 - 349
CD4 từ 350 - 499
CD4 ≥ 500
Đồng nhiễm lao (có/không)
Suy kiệt (có/ không)
Điều trị dự phòng lao (có/không)

Tỷ suất nguy cơ
hiệu chỉnh (AHR)

(CI 95%)

p

1
1,05
0,95
1,18

0,83 - 1,33
0,73 - 1,23
0,83 - 1,68

0,676
0,702
0,363

1
1,21
1,24
1,18
0,70
0.33
1,82

0,96 - 1,53
0,93 - 1,65
0,79 - 1,77
0,50 - 0,96
0,15 - 0,75
1,16 - 2,84

0,109
0,147
0,427
0,029
0,008
0,009

Kết quả phân tích mô hình Cox proportional Hazard đa biến: Chỉ có tình trạng
suy kiệt, đồng nhiễm lao khi khởi trị và điều trị phối hợp thuốc dự phòng lao liên
quan tới xuất hiện AEs trên TKTW.
Tỷ suất nguy cơ sau hiệu chỉnh ở nhóm suy kiệt ít hơn, chỉ bằng 0,33 lần so với
nhóm không suy kiệt (Adjusted hazard ratio - AHR = 0,33; CI 95%: 0,15 - 0,75; p =
0,008); Nhóm đồng mắc bệnh lao ít hơn, chỉ bằng 0,7 lần ở so với không mắc lao
(AHR: 0,7; CI 95%: 0,50 - 0,96; p = 0,029); Nhưng lại tăng gấp 1,82 lần ở bệnh nhân
dùng đồng thời thuốc điều trị dự phòng lao INH so với bệnh nhân không điều trị

thuốc này (AHR: 1,82; CI 95%: 1,16 - 2,84; p = 0,009).


14
3.3. Biến cố bất lợi trên thận ở bệnh nhân điều trị phác đồ tenofovir/
lamivudine/efavirenz và tenofovir/lamivudine/nevirapine
Trong 1.181 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu có 934 bệnh nhân có đủ xét nghiệm
creatinine huyết thanh trong vòng 180 ngày trước điều trị và xét nghiệm đánh giá sau
điều trị được đưa vào phân tích biến cố bất lợi trên trên thận.
Trong đó 1,9% bệnh nhân tăng nồng độ creatinine huyết thanh trước điều trị
TDF nhưng chỉ tăng ở giai đoạn 1 (cao nhất ở nam là 144 µmol/L, nữ: 128 µmol/L);
9,7% bệnh nhân có eGF trước điều trị (eGFR cơ sở) < 60ml/phút.
3.3.1. Xác suất xuất hiện biến cố bất lợi trên thận
Bảng 3.22. Tần suất, tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi trên thận (n = 934)
Chỉ số đánh giá

Tần suất

Tỷ lệ% (CI 95%)

Tổng số bệnh nhân ghi nhận biến cố
Bệnh nhân giảm eGFR > 25% so với cơ sở

323
298

34,6 (31,5 - 37,7)
31,9 (28,9 - 35)

Bệnh nhân tăng creatinine huyết thanh

125

13,4 (11,3 - 15,7)

Tổng số 34,6% (31,5 - 37,7%) bệnh nhân gặp AEs trên thận ở cả 2 hình thức:
Tăng creatinine và/hoặc giảm eGFR > 25% so với cơ sở; Trong đó 31,9% (28,9 35%) bệnh nhân giảm eGFR > 25% so với eGFR cơ sở; 125 (13,4%: 11,3 - 15,7%)
bệnh nhân tăng creatinine huyết thanh;
3.3.2. Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thận

Hình 3.2. Xác suất ghi nhận biến cố giảm eGFR
tích lũy theo thời gian.
Biểu đồ Kaplan Meier biểu diễn xác suất tích lũy biến cố giảm eGFR > 25%
theo thời gian điều trị cho thấy AE xuất hiện bất cứ thời gian nào trong quá trình điều
trị. Xác suất lũy tích AE tăng theo thời gian điều trị, càng điều trị lâu xác suất gặp AE
càng lớn: Sau 24 tháng điều trị, xác suất tích lũy biến cố giảm eGFR trên 25% so với
mức cơ sở (trước điều trị) khoảng 40%.


15

Hình 3.3 Xác suất ghi nhận biến cố tăng creatinine
huyết thanh lũy tích theo thời gian
Biến cố tăng creatinine huyết thanh cũng gặp trong suốt quá trình điều trị, xác
suất lũy tích biến cố tăng theo thời gian điều trị: Sau 30 tháng điều trị, xác suất tích
lũy AE khoảng 20%.

Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ mới mắc biến cố bất lợi thận tại các thời điểm sau điều trị
Tỷ lệ xuất hiện biến cố giảm eGFR cao nhất ở khoảng thời gian 3 tháng sau điều
trị (43,4%) sau đó giảm dần theo thời gian, từ 3 - 6 tháng: 12,6% và khoảng thời gian

mỗi 6 tháng tiếp theo tỷ lệ lần lượt là: 10,4; 7,6; 8,1; 6,6%.
Tỷ lệ tăng creatine huyết thanh ở bệnh nhân cũng giảm dần theo thời gian, trong
3 tháng đầu sau điều trị là 11,5%; từ 3 - 6 tháng: 4,9%, khoảng thời gian mỗi 6 tháng
tiếp theo là: 5; 3,5; 4,0 và 2,7%.


16

Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ hiện mắc biến cố giảm eGFR tại các thời điểm
Tỷ lệ hiện mắc biến cố giảm eGFR có xu hướng tăng theo thời gian điều trị: Từ
19,2% (thời điểm 0 - 6 tháng) lên 26,3% (18 - 24 tháng) và 28,6% (> 24 tháng).
3.3.3. Đặc điểm của biến cố bất lợi trên thận
Bảng 3.28. Phân loại mức độ nghiêm trọng của biến cố giảm Egfr
Phân loại độ nghiêm trọng
của AE theo eGFR

Tổng
n = 934
Số lượng (%)

Nhóm 1*
n = 843
Số lượng (%)

Nhóm 2*
n = 91
Số lượng (%)

Tổng số biến cố thận
323 (34,6)

302 (35,8)
21 (23,1)
Biến cố giảm eGFR > 25%
298 (31,9)
290 (34,4)
8 (8,8)
Phân loại AE khi xuất hiện
n = 298
n = 290
n=8
281 (94,3)
273 (94,1)
8 (100)
eGFR giảm > 25% - 50%
eGFR giảm > 50% - 75%
17 (5,7)
17 (5,9)
0 (0)
eGFR giảm > 75%
0
0
0
Số Bệnh nhân có eGFR <
60 (6,4)
42 (5,0)
18 (19,8)
50ml/ph, trong đó:
30 ≤ eGFR < 50ml/phút
59 (6,3)
41 (5,0)

17 (18,7)
15 ≤ eGFR < 30ml/phút)
1 (0,1)
0
1 (1,1)
eGFR <15ml/phút
0
0
0
Tại thời điểm AE nặng nhất
eGFR giảm > 25% - 50%
260 (87,2)
252 (86,9)
8 (100)
eGFR giảm > 50% - 75%
38 (12,8)
38 (13,1)
0 (0)
0
0
0
eGFR giảm > 75%
Số Bệnh nhân có eGFR <
74 (7,9)
56 (6,6)
18 (19,8)
50ml/ph, trong đó:
30 ≤ eGFR <50ml/phút
72 (7,7)
55 (6,5)

17 (18,7)
15 ≤ eGFR <30ml/phút
2 (0,2)
1 (0,1)
1 (1,1)
eGFR <15ml/phút
0
0
0
*Ghi chú: Nhóm 1: eGFR cơ sở ≥ 60 ml/phút; Nhóm 2: eGFR cơ sở < 60 ml/phút)

p

p=
0,481
p=
0,022

p=
0,273
p=
0,107

Ở thời điểm bắt đầu xuất hiện AE: 94,3% (281/298) bệnh nhân gặp AE thận ở
mức độ nhẹ (eGFR giảm > 25 - 50%) và 5,7% (17/298) ở mức trung bình (eGFR
giảm > 50 - 75%), không có mức nặng (giảm eGFR > 75%).


17
Tại thời điểm AE được đánh giá nặng nhất: 87,2% (260/298) bệnh nhân gặp AE

ở mức nhẹ; 12,8% (38/298) mức trung bình, không có mức nặng; 7,9% (74/934) bệnh
nhân giảm eGFR < 50 ml/phút, trong đó: 72 trường hợp eGFR từ 30 đến <
50ml/phút; 02 trường hợp eGFR < 30 ml/phút.
Bảng 3.29. Mức độ nghiêm trọng của biến cố tăng creatinine huyết thanh
Phân loại độ giảm
creatinine huyết thanh

Tổng
n =934
Số lượng (%)
125 (13,4)

Nhóm 1*
n =916
Số lượng (%)
124 (13,5)

Nhóm 2*
n =18
Số lượng (%)
1 (1/18)

Số lượng và Tỷ lệ gặp AE
Phân loại AE khi xuất hiện
Mức 1: Tăng Cre >1,0 - 1,5 lần
124 (99,2)
124 (100)
0
1 (0,8)
0

1 (1/18)
Mức 2: Tăng Cre > 1,5 - 3 lần
0
0
0
Mức 3: Tăng Cre > 3 - 6 lần
Mức 4: Tăng Cre > 6,0 lần
0
0
0
Thời điểm biến cố nặng nhất
124 (99,2)
124 (100)
0
Mức 1: Tăng Cre >1,0 - 1,5 lần
Mức 2: Tăng Cre > 1,5 - 3 lần
1 (0,8)
0
1 (1/18)
0
0
0
Mức 3: Tăng Cre > 3 - 6 lần
0
0
0
Mức 4: Tăng Cre > 6,0 lần
*Ghi chú: Nhóm 1: Creatinine huyết thanh trong giới hạn bình thường (nam ≤ 120, nữ ≤
100 µmol/L); Nhóm 2: Creatinine huyết thanh trên giới hạn bình thường

13,4% (125/934) bệnh nhân tăng nồng độ creatinine huyết thanh nhưng gặp chủ
yếu ở nhóm 1 (nồng độ creatinine cơ sở trong giới hạn bình thường), chỉ 1/18 bệnh
nhân nhóm 2 gặp biến cố (creatinine tăng từ mức 1 sang mức 2); 100% bệnh nhân chỉ
tăng creatinine 1 mức và 99,2% bệnh nhân tăng creatinine mức độ nhẹ (> 1 - 1,5 lần).
Bảng 3.30. Xử trí các trường hợp eGFR < 50 ml/phút và kết quả xử trí
Xử trí
Giảm liều
Thay phác đồ
Ngừng Thuốc
Dùng thuốc hỗ trợ
Tư vấn
Không xử trí
Kết quả sau xử trí
eGFR cải thiện >50ml/ph
Vẫn điều trị TDF nguyên liều
eGFR cải thiện >50ml/ph:
Có giảm liều TDF/thay thuốc
eGFR chưa cải thiện
Tiến triển nặng lên
Chưa xét nghiệm sau AE
Bỏ trị + chuyển
Tử vong không liên quan AE

Nhóm giảm eGER sau
điều trị (n = 74)
Số lượng (%)
8* (10,8)
6 (4 cải thiện, 2 chưa)
0
2 (2,7)

10 (13,5)
59 (79,7)

Nhóm giảm eGER trước
điều trị (n = 23)
Số lượng (%)
3*
2* (1 cải thiện, 1 chưa)
0
0
0
18 (78,3)

34 (46,0)

11 (47,8)

8 (10,8)

1/23 (4,4)

22 (29,7)
1 (đã giảm liều)
5
2
2

8 (34,8)
1 (đã giảm liều)
0

1 (chuyển)
1


18
*Nhóm 74 bệnh nhân gặp AE giảm eGFR < 50ml/phút sau điều trị:
+ 08 bệnh nhân giảm liều TDF, sau đó 01 bệnh nhân thay phác đồ;
+ 6 bệnh nhân thay phác đồ không chứa TDF;
Kết quả xử trí: 34/74 (46%) bệnh nhân cải thiện eGFR > 50ml/phút mặc dù vẫn
tiếp tục phác đồ điều trị với nguyên liều TDF; 23 bệnh nhân chưa cải thiện ( eGFR từ
15 - <50ml/ph); 01 bệnh nhân tiến triển nặng lên.
Bảng 3.31. Diễn biến của biến cố bất lợi trên thận ở thời điểm kết thúc theo dõi
Nhóm tăng
Tổng số
Diễn biến của AE
creatinine
N = 323
n = 125
50 (16,8)
40 (32,0)
65 (20,1)
Hồi phục hoàn toàn
67 (22,5)
33 (26,4)
70 (21,7)
Hồi phục không hoàn toàn
112 (37,6)
37 (29,6)
114 (35,3)
Chưa hồi phục

5 (1,7)
3 (2,4)
5 (1,6)
Tiến triển nặng lên
58 (19,5)
10 (8,0)
62 (19,2)
Không theo dõi được*
0
0
0
Tử vong liên quan tới AE
6 (2,0)
2 (1,6)
7 (2,2)
Tử vong không liên quan tới AE
Ghi chú: Không theo dõi được gồm BN chưa XN lại sau khi xuất hiện AE hoặc chuyển/bỏ trị.
Nhóm giảm eGFR
n = 298

Thời điểm kết thúc theo dõi, chức năng thận hồi phục hoàn toàn ở 20,1% trường
hợp; hồi phục không hoàn toàn 21,7%; Tổng số 35,3% (114/323) trường hợp chưa
hồi phục; 1,6% (5/323) trường hợp tiến triển nặng lên; 19,2% (62/323) không theo
dõi được và 2,2% (7/323) tử vong không liên quan tới AE trên thận.
3.3.4. Xác định yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận
Bảng 3.32. Phân tích các đặc điểm nhân khẩu học trong mô hình Cox
đơn biến tìm yếu tố liên quan tới xuất hiện biến cố bất lợi trên thận
Biến độc lập
Nhóm tuổi
Dưới 30 tuổi

Từ 30 - 40 tuổi
Từ 41 - 50 tuổi
> 50 tuổi
Giới tính
Nam
Nữ
Hành vi
Lây qua tiêm chích
Lây qua tình dục
Khác/không biết
Tình trạng dinh dưỡng
Bình thường
Suy dinh dưỡng nhẹ
Suy dinh dưỡng vừa
Suy dinh dưỡng nặng
Cân nặng giảm 1kg

Tỷ suất nguy cơ thô (CHR)

CI 95%

p
0,281

1
0,98
1,02
1,65

0,75 - 1,3

0,72 - 1,44
0,98 - 2,79

0,917
0,909
0,058
0,031

1
1,28

1,03 - 1,61

0,029
0,086

1
1,25
0,84

1,00 - 1,56
0,47 - 1,52

0,048
0,568
0,192

1
0,90
0,65

0,68
1,01

0,68 - 1,18
0,39 - 1,08
0,37 - 1,24
0,99 - 1,02

0,436
0,099
0,207
0,446


19
Nguy cơ mắc AEs ở người nhiễm HIV qua quan hệ tình dục cao gấp 1,25 lần lây
qua tiêm chích ma túy (CHR = 1,26; CI 95%: 1,00 - 1,56; p = 0,048); Nữ có nguy cơ
cao gấp 1,28 lần nam (CHR = 1,28; CI 95%: 1,03 - 1,61; p = 0,029).
Bảng 3.33. Phân tích đặc điểm miễn dịch, bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm trong
mô hình đơn biến tìm yếu tố liên quan tới xuất hiện AEs trên thận
Biến độc lập
GĐLS khi khởi trị
Giai đoạn lâm sàng 1
Giai đoạn lâm sàng 2
Giai đoạn lâm sàng 3
Giai đoạn lâm sàng 4
GĐ miễn dịch khởi trị
CD4 < 200
CD4 từ 200 - 349
CD4 từ 350 - 499

CD4 ≥ 500
Mắc lao/ không mắc
Nấm họng (có/không)
Nhiễm trùng nặng (có/không)
Suy kiệt (có/không)
Nhiễm HCV (có/không)
Nhiễm HBV (có/ không)
Thuốc dùng kèm (có/không)
Điều trị cotrimoxazol (có/không)
Điều trị dự phòng lao (có/ không)
Creatinine cơ sở tăng 10 µmol/L
eGFR cơ sở tăng 10 ml/phút

Tỷ suất nguy
cơ thô (CHR)

CI 95%

P
0,442

1
1,03
0,81
0,90

0,78 - 1,36
0,61 - 1,08
0,61 - 1,31

0,816
0,162
0,575
0,607

1
1,17
0,98
0,97
0,99
0,89
0,89
0,22
1,23
0,97
1,51
1,50
1,24
1,18
0,88

0,86 - 1,60
0,71 - 1,34
0,68 - 1,38
0,73 -1,35
0,64 - 1,23
0,49 - 1,64
0,06 - 0,91
0,97 - 1,57
0,69 - 1,34

1,09 - 2,11
1,16 - 1,95
0,86 - 1,79
1,11 - 1,27
0,83 - 0,93

0,312
0,901
0,879
0,964
0,494
0,719
0,037
0,086
0,843
0,014
0,002
0,245
0,000
0,000

Các yếu tố: Suy kiệt, nồng độ creatinine huyết thanh và eGFR cơ sở tăng, dùng
kèm thuốc khác, điều trị phối hợp cotrimoxazol có liên quan tới xuất hiện AE thận
trong mô hình phân tích đơn biến.
Nguy cơ mắc AEs thận ít hơn 0,22 lần ở bệnh nhân chẩn đoán suy kiệt so với
nhóm không suy kiệt (CHR = 0,22; 95% CI: 0,06 - 0,91; p = 0,037); eGFR cơ sở tăng
10ml/phút, nguy cơ giảm 0,88 lần (CHR = 0,88; 95% CI: 0,83 - 0,93; p < 0,001).
Nhưng nguy cơ mắc AE thận tăng 1,51 lần ở bệnh nhân có dùng kèm thuốc khác
(CHR = 1,51; CI 95%: 1,09 - 2,11; p = 0,014); Tăng 1,5 lần ở bệnh nhân điều trị phối
hợp cotrimoxazol so với bệnh nhân không điều trị thuốc này (CHR = 1,5; CI 95%:

1,16 - 1,95; p = 0,002); Nồng độ creatinine huyết thanh cơ sở tăng 10 µmol/l, nguy cơ
mắc AE tăng 1,18 lần (CHR = 1,18; CI 95%: 1,11 - 1,27; p < 0,001).


20
Bảng 3.34. Phân tích mô hình Cox proportional hazard đa biến tìm yếu tố liên
quan tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận
Các biến số trong mô hình

Tỷ suất nguy cơ hiệu
chỉnh (AHR)

CI 95%

p

Giới tính
Nam
Nữ

1
1,65

1,26 - 2,17

0,000

Lây qua tiêm chích
Lây qua tình dục
Khác/không biết

Suy kiệt (có/không)
Nhiễm HCV (có/không)
Điều trị cotrimoxazole (có/không)
Creatinine cơ sở tăng 10 µmol/L
eGFR cơ sở tăng 10 ml/ph)

1
1,28
0,69
0,18
1,37
1,45
1,21
0,97

0,92 - 1,76
0,35 - 1,35
0,03 - 1,29
1,04 - 1,80
1,05 - 1,99
1,14 - 1,30
0,90 - 1,04

0,141
0,279
0,087
0,024
0,022
0,000
0,409

Hành vi

Ở mô hình phân tích đa biến, chỉ có giới nữ, đồng nhiễm HCV, điều trị phối hợp
cotrimoxazol và nồng độ creatinine huyết thanh cơ sở cao có liên quan tới xuất hiện
AEs thận. Nguy cơ mắc AE thận sau hiệu chỉnh ở nữ tăng 1,65 lần so với nam (AHR
= 1,65; CI 95%: 1,26 - 2,17; p < 0,001); Tăng 1,37 lần ở người đồng nhiễm HCV so
với người không nhiễm (AHR = 1,37; CI 95%: 1,04 - 1,80; p = 0,024); Tăng 1,45 lần
ở bệnh nhân điều trị phối hợp cotrimoxazol so với không điều trị (AHR = 1,45; CI
95%: 1,05 - 1,99; p = 0,022); nồng độ creatinine huyết thanh cơ sở tăng 10 µmol/L,
nguy cơ mắc AE thận tăng 1,21 lần (AHR = 1,21; CI 95%: 1,14 - 1,30; p < 0,001).
Chương 4. BÀN LUẬN
4.2. Biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân điều trị
TDF/3TC/EFV
4.2.1. Xác suất xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Tỷ lệ 55,2% (52,1 - 58,3%) bệnh nhân gặp AEs trên TKTW cho thấy sự phổ
biến của AEs này ở người bệnh điều trị phác đồ có EFV. Các AE trên TKTW ghi
nhận được là khá đa dạng, theo tỷ lệ từ cao đến thấp là chóng mặt (36,1%), mệt mỏi
(29,7%), cảm giác nóng bừng (19,8%), đau đầu (16,2%), mơ nhiều, giấc mơ rõ ràng
(15,7%), mất ngủ (13,3%), buồn nôn (13,2%), ác mộng (6,5%), lo lắng (5,7%), dị
cảm (3,3%), giảm hoặc mất tập trung (3,2%), ảo giác (0,9%), buồn ngủ (0,7%),
choáng váng (0,95%). Một số dấu hiệu nặng như hoang tưởng (1,6%), có ý định tự tử
(0,1%), trầm cảm (0,2%) cũng đã được ghi nhận. Như vậy, bác sĩ cần theo dõi sát sao
các dấu hiệu giảm hoặc mất tập trung, buồn ngủ, ảo giác ở những bệnh nhân làm
nghề lái xe, công nhân vận hành máy móc, cần tư vấn thời gian uống thuốc cân đối
hợp lý với thời gian làm việc. Trường hợp cần thiết hoặc biến cố lâu hồi phục có thể
đổi thuốc cho bệnh nhân, kể cả khi đánh giá AEs này ở mức trung bình.
Trong số bệnh nhân gặp AEs các trên TKTW, đa số (87,7%) gặp từ 2 dấu hiệu
trở lên, chỉ 12,3% xuất hiện 1 dấu hiệu. Việc xuất hiện nhanh và nhiều AEs ngay sau
khi dùng thuốc đã làm cho bệnh nhân lo lắng bất an muốn bỏ thuốc. Nếu không được

tư vấn tốt trước và trong quá trình điều trị, đặc biệt là trong thời gian đầu dùng thuốc


21
thì bệnh nhân có thể bỏ thuốc, không tuân thủ điều trị, điều này ảnh hưởng lớn tới
việc đạt mục tiêu của chương trình, tăng nguy cơ kháng thuốc và thất bại điều trị.
4.2.2. Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Các AEs trên TKTW thường xuất hiện sớm ngay sau khi uống thuốc. Một nửa
bệnh nhân xuất hiện AEs ở ngày thứ 3, phần lớn AEs (82,9%) xuất hiện ở 2 tuần đầu
tiên và hầu hết xuất hiện trong tháng đầu tiên (93,8%). Do vậy, nhân viên y tế cần lưu
ý theo dõi chặt chẽ AEs trên TKTW ngay sau khi dùng thuốc, theo dõi diễn biến của
AEs để phòng tiến triển sang mức độ nặng mà không được xử trí kịp thời.
4.2.3. Đặc điểm của biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Mặc dù có tới 55,2% bệnh nhân gặp AEs trên TKTW, nhưng đa số (77,7%) ở
mức độ nhẹ và trung bình (15,9%), mức độ nặng chỉ chiếm 6,4%. Do đó, hầu hết
bệnh nhân gặp AEs (76,8%) vẫn duy trì phác đồ điều trị và không phải xử trí gì. Phần
lớn bệnh nhân (87,9%) đã hồi phục hoàn toàn, không có bệnh nhân tử vong hoặc để
lại di chứng do AEs. Thời gian phục hồi trung vị là 32 ngày; 25% bệnh nhân hồi phục
ở ngày thứ 15 và 75% ở ngày thứ 76. Như vậy, AEs trên TKTW xuất hiện nhanh
nhưng cũng mất nhanh. Thời điểm kết thúc nghiên cứu, còn một tỷ lệ nhỏ (0,9%)
chưa hồi phục hoặc hồi phục chưa hoàn toàn (6,3%), nhưng bệnh nhân vẫn vẫn tiếp
tục điều trị, dấu hiệu kéo dài chủ yếu là giấc mơ rõ ràng hoặc không rõ ràng.
16,3% bệnh nhân được xử trí bằng các biện pháp như đổi giờ uống thuốc (uống
trước khi đi ngủ), bổ xung vitamin, dùng thuốc xử trí triệu chứng thì dấu hiệu này
cũng nhanh chóng cải thiện sau đó bệnh nhân hồi phục hoàn toàn. Nhóm NNRTI hiện
ở Việt nam chỉ có 2 loại thuốc EFV và NVP, trong bối cảnh tỷ lệ cao bệnh nhân mắc
kèm viêm gan B, viên gan C, men gan cao làm hạn chế chỉ định NVP. Do vậy kiên trì
theo dõi, tìm biện pháp hỗ trợ, dùng thuốc giảm triệu chứng bất lợi để bệnh nhân vẫn
có thể tiếp tục dùng EFV trong bối cảnh hiện nay là cần thiết.
Tỷ lệ ngừng và đổi thuốc EFV do AEs trên TKTW chiếm 6,9% (39/568) nhóm

gặp biến cố và 3,8% (39/1029) tổng số đối tượng nghiên cứu. Trong thời gian nghiên
cứu 20,5 ± 7,8 tháng, tỷ lệ bệnh nhân phải đổi phác đồ do các nguyên nhân là 4,5%,
(Biểu đồ 3.1) thì biến cố bất lợi trên TKTW đã là nguyên nhân chủ yếu (3,8%) dẫn
đến việc phải đổi phác đồ điều trị ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV tại Hà Nội.
4.2.4. Các yếu tố liên quan tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung
ương
Sau khi hiệu chỉnh ở mô hình phân tích đa biến, chỉ có tình trạng đồng nhiễm
lao và suy kiệt khi khởi trị hoặc điều trị đồng thời thuốc dự phòng lao INH có liên
quan tới sự xuất hiện AEs trên TKTW. Nguy cơ ghi nhận được AEs thấp hơn 0,33 lần
ở bệnh nhân suy kiệt so với nhóm không suy kiệt, ở người mắc bệnh lao chỉ bằng 0,7
lần so với bệnh nhân không mắc; Nhưng nguy cơ lại tăng gấp 1,82 lần ở bệnh nhân
điều trị phối hợp thuốc dự phòng lao INH so với bệnh nhân không dùng thuốc này.
Việc ghi nhận được ít AEs hơn ở nhóm mắc bệnh lao hay suy kiệt, không có nghĩa là
các yếu tố này có tác dụng bảo vệ, làm ít xuất hiện AEs hơn. Mà có thể ở bệnh nhân
bị suy kiệt nặng hay mắc kèm bệnh lao, trong bệnh cảnh lâm sàng phức tạp và bệnh
nhân đã sử dụng nhiều loại thuốc điều trị khác trước khi bắt đầu điều trị ARV, nên
AEs dễ bị lu mờ trong bối cảnh bệnh tật phức tạp hoặc lẫn với các triệu chứng khác.
Bệnh nhân không phân biệt được AEs do điều trị thuốc ARV gây ra hay do nguyên


22
nhân khác. Do vậy, nhân viên y tế cần lưu tâm và theo dõi sát sao hơn ở nhóm bệnh
nhân này để tránh bỏ sót AEs nghiêm trọng.
4.3. Biến cố bất lợi trên thận ở bệnh nhân điều trị phác đồ có tenofovir
4.3.1. Một số đặc điểm và chức năng thận trước điều trị tenofovir
Đa số (90,3%) bệnh nhân có chức năng thận bình thường trước điều trị; 1,9%
(18/934) tăng nồng độ creatinine huyết thanh, tuy nhiên chỉ ở mức độ nhẹ (cao nhất ở
nam là 144µmol/L, nữ 128 µmol/L); 9,7% bệnh nhân có eGFR < 60ml/phút trước khi
điều trị TDF, đây là ngưỡng được chẩn đoán bệnh thận mạn tính. Theo một số báo
cáo, suy giảm chức năng thận ở những người nhiễm HIV là phổ biến, rối loạn chức

năng thận có thể từ nhiều nguyên nhân khác nhau ngay cả khi họ chưa điều trị TDF.
4.3.2. Xác suất xuất hiện biến cố bất lợi trên thận
Trong tổng số 934 bệnh nhân đủ dữ liệu phân tích, có 34,6% (31,5 - 37,7%) gặp
AEs trên thận ở cả 2 hình thức: Giảm eGFR > 25% và/hoặc tăng creatinine huyết
thanh so với cơ sở, trong đó 31,9% (28,9 - 35,0%) giảm eGFR > 25% và 13,4% (11,3
- 15,7%) tăng creatinine huyết thanh (Bảng 3.21). Như vậy, biến cố tăng creatinine
huyết thanh thấp hơn nhiều so với biến cố giảm eGFR trên 25%. Nếu chỉ xem xét
nồng độ creatinine huyết thanh thì không thể nhận thấy tổn thương thận sớm. Theo
dõi mức lọc cầu thận ước tính là cách phát hiện sớm những thay đổi chức năng thận.
4.3.3. Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thận
Biến cố bất lợi trên thận có thể xuất hiện bất cứ thời gian nào trong quá trình
điều trị. Mặc dù số bệnh nhân được xét nghiệm creatinine huyết thanh trong các thời
điểm sau điều trị là khác nhau, nhưng tỷ lệ mới mắc AEs trên thận cao nhất ở khoảng
thời gian 3 - 6 tháng sau điều trị sau đó giảm dần theo thời gian. Phát hiện này gợi ý
rằng, TDF đã gây ảnh hưởng cấp tính trên thận. Mặc dù tỷ lệ mới mắc AEs giảm dần
theo thời gian, nhưng tỷ lệ hiện mắc (biến cố giảm eGFR) có xu hướng tăng dần theo
thời gian điều trị của bệnh nhân. Do vậy, cần theo dõi chức năng thận định kỳ cho
bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị.
4.3.4. Đặc điểm của biến cố bất lợi trên thận
Tỷ lệ xuất hiện AEs thận ghi nhận được khá cao, nhưng đa số chỉ ở mức độ nhẹ.
Theo thang phân loại RIFLE, ngay cả ở thời điểm eGFR giảm nhiều nhất thì 87,2%
trường hợp chỉ gây ảnh hưởng trên thận ở mức độ nhẹ; Chỉ 12,8% (38/298) bệnh
nhân gặp biến cố ở mức độ trung bình, không trường hợp nào suy thận (eGFR giảm >
75%) trong suốt thời gian theo dõi. Hầu hết bệnh nhân tăng creatinine ở mức nhẹ
(tăng từ 1 - 1,5 lần). Ở thời điểm nặng nhất (eGFR giảm nhiều nhất), có 7,9%
(74/934) bệnh nhân giảm eGFR < 50 ml/phút. Theo phân loại bệnh thận mạn tính thì
đa số (72/74) bệnh nhân chỉ tiến triển tới suy thận vừa (eGFR từ 30 - 59 ml/phút), chỉ
2/74 bệnh nhân suy thận nặng (eGFR từ 15 - 29 ml/phút), không có bệnh nhân suy
thận rất nặng (eGFR < 15 ml/phút).
Về xử trí biến cố bất lợi trên thận: Trong số 323 bệnh nhân gặp AEs, có 74

bệnh nhân eGFR < 50 ml/phút (72 bệnh nhân eGFR từ 30 đến dưới 50 ml/phút và 2
bệnh nhân eGFR từ 15 đến dưới 30 ml/phút). Đây là số bệnh nhân cần phải giảm liều
TDF ở các mức độ khác nhau nhưng không bắt buộc ngừng TDF. Tuy nhiên, thực tế
chỉ 8 bệnh nhân giảm liều TDF và 6 bệnh nhân đã thay phác đồ khác (Bảng 3.30).
Kết quả cuối thời điểm theo dõi, 34/74 bệnh nhân gặp biến cố bất lợi và 11/23 bệnh
nhân có eGFR dưới 50ml/phút trước điều trị đã cải thiện eGFR > 50 ml/phút mặc dù