Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông đường uống trên bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim điều trị ngoại trú tại bệnh viện tim hà nội

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ NGÂN HÀ
MSV:1101137

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC
CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG TRÊN BỆNH
NHÂN RUNG NHĨ KHÔNG DO BỆNH VAN
TIM ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN
TIM HÀ NỘI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ NGÂN HÀ
MSV:1101137

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC
CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG TRÊN BỆNH
NHÂN RUNG NHĨ KHÔNG DO BỆNH VAN
TIM ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN
TIM HÀ NỘI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. Th.S Trần Thị Thanh Huyền

2. Th.S Lê Thị Hoài Thu
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Y học cơ sở
2. Bệnh viện Tim Hà Nội

HÀ NỘI – 2016


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, tôi đã nhận được rất nhiều sự
giúp đỡ quý báu, tôi xin trân trọng cảm ơn:
- Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã tận
tình dạy dỗ và tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành khóa học này.
- Ban giám đốc và phòng hành chính tổng hợp Bệnh viện Tim Hà Nội
đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành khóa luận.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thạc sỹ Trần Thị Thanh Huyền
và Thạc sỹ Lê Thị Hoài Thu, hai người thầy đã luôn tận tình hướng dẫn, giúp
đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu đề tài.
Tôi xin cảm ơn các thầy, cô trong hội đồng đã nhiệt tình chỉ bảo để tôi
hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã động viên
giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập.
Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2016
Sinh viên
Lê Thị Ngân Hà


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN............................................................................... 3
1.1

ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH RUNG NHĨ ................................................... 3

1.1.1

Định nghĩa rung nhĩ ............................................................................... 3

1.1.2

Phân loại rung nhĩ .................................................................................. 3

1.1.3

Dịch tễ rung nhĩ ....................................................................................... 3

1.1.4

Nguyên nhân dẫn đến rung nhĩ .............................................................. 4

1.1.5

Hậu quả của rung nhĩ ............................................................................. 4

1.1.6

Chẩn đoán rung nhĩ ................................................................................ 5

1.2

ĐIỀU TRỊ RUNG NHĨ ............................................................................ 6

1.2.1 Nguyên tắc điều trị rung nhĩ ................................................................... 6
1.2.2 Dự phòng huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van
tim…………………………………………………………………………….7
1.2.2.1 Sự cần thiết của dự phòng huyết khối .................................................... 7
1.2.2.2 Tình hình sử dụng thuốc chống đông ..................................................... 7
1.2.2.3 Lựa chọn thuốc chống đông .................................................................... 8
1.2.3 Tính chất dược lý của thuốc chống đông đường uống ....................... 13
1.2.3.1 Thuốc chống đông kháng vitamin K .................................................... 14
1.2.3.2 Thuốc chống đông đường uống mới ..................................................... 16
CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 19
2.1

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................. 19

2.1.1

Đối tượng nghiên cứu............................................................................ 19

2.1.2

Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu..................................................... 19

2.1.3

Tiêu chuẩn lựa chọn .............................................................................. 19


2.1.4

Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................ 19

2.2

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................ 19

2.2.1

Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 19

2.2.2

Phương pháp thu thập số liệu .............................................................. 19

2.2.3 Tiêu chuẩn đánh giá ............................................................................... 19
2.2.4 Xử lí số liệu.............................................................................................. 21
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN ............................. 22
3.1

ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU .............. 22

3.1.1

Phân bố theo tuổi và giới tính .............................................................. 22

3.1.2

Các bệnh mắc kèm................................................................................. 23

3.1.3

Đặc điểm chức năng thận...................................................................... 24

3.1.4

Phân tầng nguy cơ đột quỵ ................................................................... 25

3.1.5

Nguy cơ chảy máu của bệnh nhân trong nghiên cứu ......................... 26

3.2
TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG TRONG
NGHIÊN CỨU .................................................................................................... 28
3.2.1 Các thuốc chống đông được sử dụng trong nghiên cứu ..................... 28
3.2.2 Tương tác thuốc...................................................................................... 28
3.2.3

Giám sát điều trị .................................................................................... 32

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................... 35
I.

KẾT LUẬN ............................................................................................ 35

II.

KIẾN NGHỊ ............................................................................................. 35


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Stt
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22

23
24
25
26

Kí hiệu và chữ viết tắt
ACC (American College of Cardiology): Trường môn tim Hoa Kỳ
AF (Atrial Fibrillation): Rung nhĩ
AHA (American Heart Association): Hiệp hội Tim Hoa Kỳ
aPTT (Activated partial thromboplastin time): Thời gian hoạt hóa thromboplastin
riêng phần
BID (Twice daily): 2 lần/ ngày
BN: Bệnh nhân
CKD (Chronic kidney disease): Bệnh thận mạn
ĐMV: Động mạch vành
ESC (European Society of Cardiology): Hiệp hội tim mạch Châu Âu
HRS (Heart Rhythm Society): Hội nhịp tim Hoa Kỳ
INR (International normalized ratio): Chỉ số bình thường hóa quốc tế
LMWH (Low-molecular-weight heparin): Heparin phân tử lượng thấp
NOAC (Novel oral anticoagulant): Thuốc chống đông đường uống mới
NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug): Thuốc chống viêm không steroid
PPI : Thuốc ức chế bơm proton
PT (Prothrombin time): Thời gian prothrombin
QD (Once daily): Một lần/ngày
RN: Rung nhĩ
TDKMM: Tác dụng không mong muốn
TE (Thromboembolic): Huyết khối
TIA (Transient ischemic attack): Cơn thiếu máu thoáng qua
TTR (Time in Therapeutic Range): Thời gian trong khoảng điều trị
UFH (Unfractionated heparin): Heparin không phân đoạn

VKA (Vitamin K antagonists): Thuốc chống đông kháng vitamin K
WPW (Wolf – Parkinson – White): Hội chứng Wolf – Parkinson – White
YTNC: Yếu tố nguy cơ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Phân tầng nguy cơ đột quỵ theo thang điểm CHA2DS2-VASc…....9
Bảng 1.2 Đánh giá nguy cơ chảy máu theo thang điểm HAS-BLED………10
Bảng 1.3 Liều dùng thuốc chống đông hiệu chỉnh theo chức năng thận……13
Bảng 2.1 Phân loại mức độ suy thận………………………………………...20
Bảng 3.1 Các bệnh mắc kèm………………………………………………...24
Bảng 3.2 Phân loại chức năng thận của BN theo độ thanh thải creatinin…...24
Bảng 3.3 Các yếu tố nguy cơ đột quỵ……………………………………….25
Bảng 3.4 Điểm CHA2DS2-VASc của BN trong nghiên cứu……………….26
Bảng 3.5 Điểm HAS-BLED của BN trong nghiên cứu……………………..27
Bảng 3.6 Các thuốc chống đông sử dụng trong nghiên cứu………………...28
Bảng 3.7 Tương tác giữa Dabigatran với các thuốc khác…………………...29
Bảng 3.8 Tương tác giữa Rivaroxaban với các thuốc khác………………….29
Bảng 3.9 Tương tác giữa Wafarin với các thuốc khác……………………....30
Bảng 3.10 Tương tác giữa Acenocoumarol với các thuốc khác……………..30
Bảng 3.11 Tỷ lệ kiểm tra INR……………………………………………….32
Bảng 3.12 Bảng giá trị INR gần nhất…………………………..……………32


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Lựa chọn thuốc chống đông đường uống……………………….…12
Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K………………………14
Hình 1.3 Cơ chế chống đông của NOAC……………………………………16
Hình 3.1 Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi……………………….22
Hình 3.2 Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo giới tính…………………………23

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Rung nhĩ (RN) là một trong những rối loạn nhịp thường gặp nhất trên
lâm sàng không chỉ ở bệnh nhân tim mạch mà ngay cả ở người bình thường,
tần suất tăng dần theo tuổi. Trên thế giới, RN ảnh hưởng đến khoảng 1,5-2%
tổng dân số và tỷ lệ mắc tăng theo độ tuổi, trung bình các bệnh nhân này có
độ tuổi từ 75 đến 85 [16]. RN không chỉ làm giảm chất lượng cuộc sống của
bệnh nhân (BN), có thể gây tử vong, tàn phế suốt đời mà còn là gánh nặng
kinh tế cho gia đình và xã hội. Hàng năm, ở Châu Âu, mỗi bệnh nhân RN tiêu
tốn gần 3000 Euro và ở Mỹ chi phí cho mỗi BN tăng thêm 8700 Đô la so với
người không mắc RN [24],[30]. RN là nguyên nhân gây tăng đột quỵ gấp 5
lần, tăng tỷ lệ nhập viện và tử vong gấp 2 lần [30],[22]. Vẫn còn khá nhiều
vấn đề cần đưa ra bàn luận về bản chất sinh lí bệnh và điều trị RN trong đó có
điều trị dự phòng huyết khối do nó làm giảm đáng kể tỷ lệ đột quỵ trên lâm
sàng. Gần đây đối tượng bệnh nhân RN không do bệnh van tim được quan
tâm nhiều hơn, kể từ khi các thuốc chống đông đường uống mới ra đời
(NOAC), nó đã làm thay đổi quan điểm dùng thuốc trên đối tượng bệnh nhân
này. Các thuốc mới được đưa vào sử dụng trong lâm sàng đang ngày càng
khẳng định vị trí và vai trò của nó do được chứng minh là có hiệu quả không
thua kém, an toàn hơn so với các thuốc điều trị quy ước (heparin và/ hoặc
warfarin uống) và không cần theo dõi xét nghiệm đông máu [9]. Tại Việt
Nam, trước đây đã có nhiều nghiên cứu về tình hình sử dụng thuốc chống
đông trên bệnh nhân RN không do van tim, tuy nhiên kể từ khi NOAC được
đưa vào sử dụng lại chưa có nghiên cứu về tình hình sử dụng thuốc, do vậy
chúng tôi tiến hành đề tài:
“ Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông đường uống trên
bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim điều trị ngoại trú tại bệnh

viện Tim Hà Nội ”


2

Nhằm hai mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim được sử
dụng thuốc chống đông đường uống điều trị ngoại trú tại bệnh viện Tim
Hà Nội.
2. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông đường uống trên bệnh
nhân rung nhĩ không do bệnh van tim điều trị ngoại trú tại bệnh viện
Tim Hà Nội.


3

CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN
1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH RUNG NHĨ
1.1.1 Định nghĩa rung nhĩ [23],[24]
Rung nhĩ là rối loạn nhịp nhanh trên thất đặc trưng bởi sự hoạt hóa hỗn
loạn, không đồng bộ của cơ nhĩ dẫn đến suy giảm chức năng cơ học của nhĩ.
Trên điện tâm đồ, hình ảnh sóng P được thay thế bằng các sóng RN (f) tần số
nhanh (400-600 nhịp/phút). Các sóng này rất đa dạng về hình dạng, biên độ
và thời gian, kèm theo đáp ứng thất không đều (thường nhanh nếu dẫn truyền
nhĩ thất bình thường).
1.1.2 Phân loại rung nhĩ [30]
Theo “Hướng dẫn quản lí bệnh nhân rung nhĩ” năm 2014 của ACC AHA - HRS, rung nhĩ được phân loại dựa vào sự xuất hiện và thời gian của
RN bao gồm các loại cơ bản sau:
 Rung nhĩ kịch phát (Paroxysmal AF): là rung nhĩ tự chấm dứt trong
vòng 7 ngày, các cơn có thể tái phát với tần số thay đổi.

 Rung nhĩ dai dẳng (Persistent AF): là rung nhĩ kéo dài trên 7 ngày, phải
can thiệp mới cắt cơn.
 Rung nhĩ dai dẳng kéo dài (Longstanding persistent AF): là rung nhĩ
liên tục trong khoảng thời gian trên 12 tháng
 Rung nhĩ vĩnh viễn (Permanent AF): là rung nhĩ dai dẳng kéo dài được
chấp nhận bởi bệnh nhân (và thầy thuốc), sốc điện đảo nhịp không hiệu
quả. Do vậy, các can thiệp kiểm soát nhịp không đặt ra với bệnh nhân
rung nhĩ vĩnh viễn.
 Rung nhĩ không do bệnh van tim (Nonvalvular AF): là rung nhĩ không
có hẹp van hai lá do thấp, van tim nhân tạo cơ học hoặc sinh học, hoặc
phẫu thuật sửa van hai lá.
1.1.3 Dịch tễ rung nhĩ


4

Rung nhĩ là rối loạn nhịp phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng [30].
Tỷ lệ mắc RN trên thế giới vào khoảng 1,5-2% tổng dân số, tỷ lệ này tăng
theo độ tuổi, độ tuổi trung bình của bệnh nhân RN từ 75 đến 85 [16].
Trong các quốc gia đang phát triển khoảng 0,6% nam giới và 0,4% nữ giới bị
ảnh hưởng [40]. Ước tính đến năm 2050 ở Hoa Kì con số mắc RN vào khoảng
5,6 - 15,9 nghìn người [33]. Người Mĩ gốc Phi mặc dù có nhiều yếu tố nguy
cơ của RN hơn, nhưng dường như tỷ lệ mắc lại thấp hơn [30].
Các nguồn dữ liệu từ các quốc gia Châu Á như Nhật Bản, Singapore và
Hàn Quốc cho thấy tỷ lệ mắc RN thấp hơn so với các quốc gia phương Tây
[39]. Ở Hàn Quốc, tỷ lệ mắc RN là 0,7% ở người trên 40 tuổi [31],[28]. Ở
Trung Quốc, người từ 30 tuổi trở lên mắc RN là 0,65% và con số này tăng
theo độ tuổi [39].
Tại Việt Nam, rung nhĩ chiếm 1,1% ở người trên 60 tuổi tại miền Bắc và
chiếm 28,7% các rối loạn nhịp tại BVTƯ Huế.

1.1.4 Nguyên nhân dẫn đến rung nhĩ
Nguyên nhân dẫn đến RN có thể là nguyên nhân tại tim hay ngoài tim.
Nguyên nhân ngoài tim như: ngộ độc rượu, phẫu thuật, điện giật, nhồi máu cơ
tim, viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, nhồi máu phổi, bệnh phổi cấp tính,
cường giáp, rối loạn chuyển hóa,…[23],[24],[30].
Các bệnh lý tim mạch cũng là nguyên nhân dẫn đến RN như: tăng
huyết áp, bệnh van tim, suy tim, bệnh động mạch vành, dãn nhĩ trái, bệnh cơ
tim…. Tuy nhiên, cũng có RN vô căn, gặp ở người trẻ tuổi, không có bệnh
tim, các trường hợp này chiếm khoảng 30 - 45% RN kịch phát và 20 - 25%
RN dai dẳng [5],[23],[24].
Ngoài ra, các yếu tố tuổi cao, béo phì, đái tháo đường, yếu tố gia đình
cũng được ghi nhận là nguy cơ dẫn đến RN [30].
1.1.5 Hậu quả của rung nhĩ


5

Bệnh nhân RN thường cảm thấy mệt mỏi, khó thở, đau ngực, choáng
váng, hay đánh trống ngực, gặp khó khăn trong hoạt động thể lực hoặc ngất
[23],[24]. Ngay cả khi RN không biểu hiện triệu chứng thì nó cũng làm suy
giảm đáng kể chất lượng cuộc sống. RN làm tăng nguy cơ tử vong từ 1,5 –
1,9 lần [14]. Khoảng 1/5 đột quỵ là do rung nhĩ. RN gây tăng đột quỵ gấp 5
lần và nguy cơ này tăng theo độ tuổi. Đột quỵ ở người RN thường trầm trọng,
dẫn đến tàn tật lâu dài và tử vong [30]. Nhập viện do RN chiếm 1/2 tất cả các
trường hợp nhập viện do loạn nhịp [14]. Bệnh nhân RN có khả năng nhập
viện cao hơn gấp 2 lần so với không bị rung nhĩ [30]. Trong RN, chức năng
thất trái thường bị suy giảm do nhịp thất nhanh, không đều và do mất chức
năng co hồi nhĩ và áp lực làm đầy thất trái cuối tâm trương tăng [22].
1.1.6 Chẩn đoán rung nhĩ
 Lâm sàng

RN có biểu hiện lâm sàng đa dạng, có thể có hay không có các bệnh
tim đã được phát hiện. Một số bệnh nhân rung nhĩ không có triệu chứng hoặc
có triệu chứng rất ít trong khi một số bệnh nhân khác có triệu chứng nặng
[12]. Phần lớn bệnh nhân thấy hồi hộp, đánh trống ngực, khó thở, đau ngực,
chóng mặt, vã mồ hôi do tim đập nhanh và không đều. Nghe tim thấy tim loạn
nhịp hoàn toàn, có thể thấy những dấu hiệu của bệnh van tim kèm theo (hẹp
và/ hoặc hở van hai lá…). Một số trường hợp biến chứng tắc mạch (nhồi máu
não, tắc mạch ngoại vi) là biểu hiện đầu tiên của bệnh [2].
 Cận lâm sàng [2]
Điện tâm đồ thường quy: các đặc điểm của điện tâm đồ của RN bao
gồm: sóng P và đường đẳng điện biến mất thay bằng các sóng nhỏ lăn tăn có
tần số từ 350 đến 600/ phút (sóng f). Tần số đáp ứng thất thường nhanh và
nhịp thất không đều.


6

Siêu âm tim: có vai trò rất quan trọng trong đánh giá bệnh lí tim thực
tổn gây ra RN (bệnh van hai lá do thấp, bệnh cơ tim phì đại) cũng như giúp
phân tầng nguy cơ đột quỵ trên BN.
Theo dõi điện tâm đồ liên tục (Holter): nhiều trường hợp RN kịch phát
không có triệu chứng, ghi điện tâm đồ liên tục giúp xác định các cơn kịch
phát, số lượng và thời gian kéo dài cơn cũng như có hay không các đoạn
ngừng tim kéo dài trong cơn hay lúc RN chuyển về nhịp xoang.
1.2 ĐIỀU TRỊ RUNG NHĨ
1.2.1 Nguyên tắc điều trị rung nhĩ
Điều trị RN nhằm 3 mục tiêu: kiểm soát tần số đáp ứng thất; dự phòng
huyết khối; chuyển nhịp và duy trì nhịp xoang. Mục đích của điều trị là làm
cải thiện triệu chứng, phòng chống đột quỵ, giảm thời gian và số lần nhập
viện. Một số nguyên nhân gây cơn RN chỉ cần điều trị khỏi nguyên nhân mà

không cần phải điều trị lâu dài như: viêm cơ tim,… [4].
Dự phòng huyết khối cần chỉ định cho tất cả các trường hợp RN ngoại
trừ RN vô căn hoặc có chống chỉ định với thuốc chống đông. Việc lựa chọn
thuốc và liều lượng phải căn cứ vào mức độ nguy cơ tắc mạch của từng BN
cũng như biến chứng chảy máu có thể gặp. RN có hai loại: RN do bệnh van
tim (hẹp van hai lá, hở hai lá có ý nghĩa, van nhân tạo) và RN không do bệnh
van tim. Đối với bệnh nhân RN không do bệnh van tim sử dụng thuốc chống
huyết khối theo thang điểm CHA2DS2 - VASc. Đối với bệnh nhân RN do
bệnh van tim bắt buộc dùng VKA uống nếu không có chống chỉ định, chỉnh
liều để duy trì INR mục tiêu từ 2,0 - 3,0. Trường hợp không dùng được kháng
VKA có thể dùng phối hợp aspirin và clopidogrel để thay thế [3].
Ở bệnh nhân RN đang dùng thuốc chống đông (ngoại trừ trường hợp
mang van nhân tạo) mà cần phải tiến hành phẫu thuật hoặc làm các thăm dò


7

chẩn đoán, can thiệp có chảy máu, có thể ngừng thuốc (thời gian dưới 1 tuần)
và không cần thay thế bằng heparine [2].
1.2.2 Dự phòng huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van
tim
1.2.2.1 Sự cần thiết của dự phòng huyết khối
RN nói chung làm tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối, thực tế cho thấy
RN làm tăng tỷ lệ đột quỵ và biến cố huyết khối tắc mạch. Bất thường cầm
máu đã được chứng minh ở những bệnh nhân RN trong nhiều nghiên cứu, với
các dấu hiệu gia tăng đông máu và hủy fibrin, thay đổi tiểu cầu và các yếu tố
nội mô. Tuy nhiên, cơ chế mà RN gây ra các bất thường này vẫn chưa được
làm sáng tỏ hoàn toàn. Để giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối trong RN,
thuốc chống đông và phương pháp điều trị chống huyết khối đã được đánh giá
trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát, kết quả cho thấy tỷ

lệ đột quỵ giảm đi rõ rệt [14].
1.2.2.2 Tình hình sử dụng thuốc chống đông
Thuốc chống đông đường uống được sử dụng từ lâu đời trong phòng
ngừa đột quỵ do RN là VKA. Ở bệnh nhân RN không do bệnh van tim, thuốc
chống đông đường uống làm giảm đáng kể các trường hợp đột quỵ và đột quỵ
thiếu máu so với thuốc kháng tiểu cầu. Nghiên cứu BAFTA cho thấy warfarin
vượt trội hơn aspirin trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống
mà không làm tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết ở BN ≥ 75 tuổi. Hàng năm,
nguy cơ xuất huyết ngoài sọ não là 1,4% với warfarin và 1,6% với nhóm dùng
aspirin. Mặc dù có nhiều bằng chứng về hiệu quả của warfarin nhưng lại tồn
tại một số hạn chế gây trở ngại trong thực hành lâm sàng như: cửa sổ điều trị
hẹp; tăng nguy cơ xuất huyết bao gồm xuất huyết não và điều này đã hạn chế
việc sử dụng thuốc đặc biệt với người già; tương tác với nhiều loại thuốc; hiệu
quả thay đổi theo thức ăn; cần theo dõi INR chặt chẽ ít nhất 1 lần mỗi tháng


8

và cần hiệu chỉnh liều theo từng BN [30]. Tỷ lệ BN được kê thuốc chống
đông đường uống thấp hơn so với mong đợi. Không quá 50 - 60% bệnh nhân
RN được dùng thuốc chống đông [34]. Thực tế lâm sàng đó đã nảy sinh ra ý
tưởng ra đời một loại thuốc chống đông đường uống mới để giải quyết nhược
điểm của VKA. Một thuốc lý tưởng phải có các đặc tính: có hiệu quả ít nhất
như VKA, cửa sổ điều trị rộng, ít TDKMM, uống liều cố định, không cần
kiểm tra định kỳ, ít tương tác với thuốc và thực phẩm, tác dụng nhanh, có
thuốc đối kháng và giá thành đi đôi với hiệu quả.
NOAC ra đời khắc phục được nhược điểm của các thuốc điều trị quy
ước và đáp ứng phần lớn tiêu chuẩn của thuốc lí tưởng. Các hướng dẫn thực
hành mới đây cho thấy NOAC hiện chiếm một vị trí chính thức trong chỉ định
phòng ngừa (cả tiên phát lẫn thứ phát) đột quỵ ở bệnh nhân RN [9]. NOAC

hiện đang lưu hành gồm thuốc ức chế trực tiếp thrombin là dabigatran và các
thuốc ức chế trực tiếp Xa là rivaroxaban, apixaban được chỉ định phòng ngừa
đột quỵ trong RN không do bệnh van tim, ngoài ra, còn dùng trong phòng
ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp háng và khớp
gối, điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi cấp và phòng ngừa
tái phát. Các thử nghiêm lâm sàng cho thấy NOAC có hiệu quả không thua
kém và an toàn hơn thuốc điều trị quy ước (heparin và/hoặc warfarin uống).
Một ưu điểm nổi bật nữa là không cần theo dõi xét nghiệm đông máu, các
thuốc này ngày càng chiếm một vị trí quan trọng trong thực hành lâm sàng
[9].
1.2.2.3 Lựa chọn thuốc chống đông
Đột quỵ là biến chứng hàng đầu của rung nhĩ, tuy nhiên, nguy cơ đột
quỵ ở mỗi bệnh nhân lại khác nhau, do vậy, phân tầng nguy cơ dựa trên lâm
sàng được dùng để quyết định chiến lược điều trị tốt nhất cho mỗi bệnh nhân
[14]. Các yếu tố lâm sàng và các bệnh kèm theo được chứng minh làm tăng


9

nguy cơ đột quỵ bao gồm: tuổi cao, suy tim, tăng huyết áp và tiền căn đột quỵ
hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua. Trước đây, thang điểm CHADS2 để đánh
giá nguy cơ đột quỵ dựa trên các đặc điểm lâm sàng và là cơ sở để lựa chọn
thuốc chống đông. Tuy nhiên hiện nay thang điểm CHA2DS2 - VASc đã thay
thế vai trò của thang điểm CHADS2 do nó đánh giá bệnh nhân chính xác và
phù hợp hơn. So với thang điểm CHA2DS2, thang điểm CHA2DS2 - VASc
có khoảng điểm rộng hơn (từ 0 đến 9) và nữ giới không thể đạt CHA2DS2 VASc = 0. Điểm CHA2DS2 - VASc đánh giá nguy cơ đột quỵ tốt hơn ở
những bệnh nhân có điểm CHA2DS2 bằng 0 và 1, hơn nữa nó cũng xác định
rõ ràng hơn việc dùng thuốc chống đông so với điểm CHA2DS2 [30]. Tổng
điểm CHA2DS2 - VASc càng cao thì nguy cơ đột quỵ càng cao.
Bảng 1.1 Phân tầng nguy cơ đột quỵ theo thang điểm CHA2DS2-VASc

Đặc điểm lâm sàng

Điểm

(Congestive heart failure) Suy tim sung huyết

1

(Hypertension) Tăng huyết áp

1

(Age) Tuổi ≥ 75

2

(Diabetes) Đái tháo đường

1

(Stroke) Đột quỵ/TIA/TE

2

(Vascular disease) Bệnh mạch máu

1

(Age) Tuổi 65 – 74

1

(Sex category) Giới tính
Điểm tối đa

Nữ = 1, Nam = 0
9

Phân tầng nguy cơ đột quỵ bằng thang điểm CHA2DS2 - VASc được
lấy làm cơ sở cho việc điều trị bằng thuốc kháng đông ở bệnh nhân rung nhĩ
không do bệnh van tim. Chỉ khi bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ
(CHA2DS2 - VASc = 0) thì mới không có chỉ định dùng thuốc chống đông,


10

bệnh nhân có từ 1 điểm CHA2DS2 - VASc trở lên đều có chỉ định dùng thuốc
chống đông.
Các tác nhân chống đông thường dùng để phòng ngừa huyết khối ở
bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim bao gồm thuốc chống đông (UFH
và LMWH, wafarin, thuốc ức chế trực tiếp thrombin và ức chế yếu tố Xa) và
thuốc ức chế tiểu cầu (aspirin và clopidogrel). Sử dụng thuốc chống đông có
lợi ích làm giảm đột quỵ thiếu máu nhưng lại làm tăng nguy cơ xuất huyết từ
nhẹ đến nặng là xuất huyết não gây tử vong. Thuốc ức chế tiểu cầu (dùng đơn
độc hay phối hợp) có hiệu quả thấp hơn warfarin, dung nạp tốt hơn ở một số
bệnh nhân và ít gây xuất huyết nội sọ hơn. Tuy nhiên tất cả đều gây chảy máu
nghiêm trọng ở một số thử nghiệm. Do đó cần cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích
và nguy cơ chảy máu ở mỗi BN. Có nhiều thang điểm để đánh giá nguy cơ
xuất huyết bao gồm: HAS-BLED, RIETE, HEMORR2HAGES và ATRIA,
tuy nhiên, thang điểm hay được sử dụng là HAS - BLED. HAS - BED là

thang điểm dựa trên tình trạng lâm sàng hiện có là: tăng huyết áp, bất thường
chức năng gan thận, tiền sử đột quỵ hoặc xuất huyết, INR không ổn định, sử
dụng thuốc gây chảy máu hay sử dụng rượu. Điểm ≥ 3 tiềm ẩn nguy cơ chảy
máu cao, cần giám sát chặt chẽ bệnh nhân có nguy cơ cao, theo dõi INR hoặc
điều chỉnh liều thuốc chống đông đường uống hay aspirin cho phù hợp [30].
Bảng 1.2 Đánh giá nguy cơ chảy máu theo thang điểm HAS-BLED
Đặc điểm lâm sàng
(H) Tăng huyết áp
(A) Chức năng gan, thận bất thường (mỗi bất thường cho 1 điểm)

Điểm
1
1 hoặc 2

(S) Đột quỵ

1

(B) Chảy máu

1

(L) INR không ổn định

1

(E) Tuổi già > 65

1

11

(D) Thuốc hoặc rượu
Điểm tối đa

1 hoặc 2
9

Chú ý:


Tăng huyết áp: khi huyết áp thu > 160mmHg



Bất thường chức năng thận: khi bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo định kì, ghép
thận hoặc creatinine máu ≥ 200 µmol/L



Bất thường chức năng gan: khi có bệnh gan mạn (vd: xơ gan), hoặc có bằng
chứng sinh hóa của xáo trộn chức năng gan nặng (vd: bilirubin > 2 lần giới hạn
trên bình thường, hoặc AST/ALT/Phosphatase kiềm > 3 lần giới hạn trên bình
thường)



Chảy máu: khi bệnh nhân có tiền sử chảy máu, và/ hoặc có yếu tố thúc đẩy chảy
máu (vd: chảy máu nội tạng, thiếu máu …)



INR dao động: khi INR cao hoặc không ổn định, hoặc thời gian trong khoảng điều
trị thấp (TTR, Time in Therapeutic range, thời gian INR đạt trong ngưỡng điều trị
<60%)



Thuốc/rượu: các thuốc điều trị đi kèm như thuốc chống kết tập tiểu cầu, NSAID,
hoặc nghiện rượu…

Theo bản cập nhật hướng dẫn quản lí bệnh nhân rung nhĩ của hiệp hội
tim mạch Châu Âu 2012, chỉ định dùng thuốc chống đông được lựa chọn như
sau [16]:


12

Hình 1.1 Lựa chọn thuốc chống đông đường uống
Chú ý:


Thuốc kháng tiểu cầu: clopidogel phối hợp với aspirin, hoặc aspirin đơn độc (ít
hiệu quả hơn) cân nhắc trên bệnh nhân từ chối thuốc chống đông đường uống hoặc
không dung nạp vì lí do xuất huyết. Nếu có chống chỉ định với kháng đông và thuốc
chống kết tập tiểu cầu thì xem xét đến điều trị ngoại làm tắc hoặc cắt bỏ tiểu nhĩ
trái.



Màu: CHA2DS2-VASc, xanh lá = 0, xanh đậm =1, đỏ ≥ 2



Đường: nét liền = lựa chọn tốt nhất, nét đứt = lựa chọn thay thế



NOAC: thuốc chống đông đường uống mới, VKA: thuốc kháng vitamin K.

Trong hướng dẫn mới về sử dụng thuốc chống đông cho bệnh nhân
rung nhĩ không do bệnh van tim còn đề cập đến đối tượng bệnh nhân có bệnh


13

thận mạn (CKD) cần phải hiệu chỉnh liều thuốc chống đông mới, tuy nhiên
bệnh thận mạn giai đoạn cuối thì warfarin vẫn là lựa chọn để điều trị và chấp
nhận nguy cơ chảy máu của warfarin vì chưa có hoặc có rất ít tài liệu nghiên
cứu trên bệnh nhân này [30]. Liều dùng của các thuốc chống đông được
khuyến cáo như sau:
Bảng 1.3 Liều dùng thuốc chống đông hiệu chỉnh theo chức năng thận
Chức năng thận
Bình thường/
suy thận nhẹ

Suy thận mức
độ trung bình

Wafarin
Liều hiệu
chỉnh theo
INR (2,0-3,0)

giai đoạn cuối
không thẩm tách
máu
Bệnh thận man
giai đoạn cuối
có thẩm tách
máu

(ClCr > 30mL/min)

20 mg QD dùng
trong bữa tối
(ClCr >50 mL/min)

150mg BID hoặc

15mg QD dùng

chỉnh theo

75mgBID

trong bữa tối

INR (2,0-3,0)

(ClCr > 30mL/min)

(ClCr 30-50 mL/min)

chỉnh theo
INR (2,0-3,0)

Bệnh thận mạn

150 mg BID

Rivaroxaban

Liều hiệu

Liều hiệu
Suy thận nặng

Dabigatran

Liều hiệu
chỉnh theo
INR (2,0-3,0)

Liều hiệu
chỉnh theo
INR (2,0-3,0)

75mg BID

(ClCr 15-30mL/min)

15mg QD dùng
trong bữa tối
(ClCr 15-30 mL/min)

Apixaban
5,0 hoặc 2,5
mg BID

5,0 hoặc 2,5
mg BID

Không khuyến
cáo

Không khuyến cáo

Không khuyến cáo

Không khuyến

(ClCr < 15mL/min)

(ClCr < 15mL/min)

cáo

Không khuyến cáo

Không khuyến cáo

Không khuyến

(ClCr < 15mL/min)

(ClCr < 15mL/min)

cáo

Khi bệnh nhân từ chối dùng thuốc chống đông (kháng vitamin K hoặc
thuốc chống đông mới), nên xem xét điều trị chống kết tập tiểu cầu: kết hợp
aspirin 75-100 mg và clopidogrel 75mg/ ngày (nguy cơ chảy máu thấp) hoặc
aspirin 75-325 mg/ ngày (kém hiệu quả hơn) [16].
1.2.3 Tính chất dược lý của thuốc chống đông đường uống


14

1.2.3.1 Thuốc chống đông kháng vitamin K [1]
 Tác dụng và cơ chế
Thuốc chống đông kháng vitamin K có cấu trúc gần giống vitamin K,
ức chế cạnh tranh enzyme epoxid – reductase, làm cản trở việc khử vitamin K
– epoxid thành vitamin K cần cho sự carboxyl hóa các chất tiền yếu tố đông
máu II, VII, IX, X thành các yếu tố II, VII, IX, X có hoạt tính để tham gia vào
quá trình đông máu. Vì vậy thuốc có tác dụng chống đông.

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K
 Chỉ định
Phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch như viêm tĩnh

mạch huyết khối, tắc mạch phổi, viêm mạch vành, nghẽn mạch sau mổ, nhồi
máu.
 Chống chỉ định
Người cao tuổi (trên 70 tuổi), yếu, cao huyết áp, loét dạ dày - tá tràng
tiến triển, chảy máu đường tiêu hóa, viêm tụy cấp,tai biến mạch máu não,
chấn thương, suy gan, thận, người mang thai, thời kì cho con bú.


15

 Tác dụng không mong muốn
Chảy máu khi quá liều hoặc khi có tổn thương từ trước như loét dạ dày,
tai biến chảy máu của tăng huyết áp, chấn thương.
Khi mang thai: có thể sảy thai, thai lưu, chảy máu ở trẻ sơ sinh
Dùng lâu, liều cao gây rối loạn thẩm thấu mao mạch, có thể hoại tử da
ở vùng ngực, chi dưới, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu hạt, nước tiểu
đỏ.
Dị ứng: viêm da, viêm niêm mạc (họng, hầu), sốt, nổi mẩn, rụng tóc,
viêm gan, thận
 Tương tác thuốc
Các thuốc làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc kháng vitamin K:
+ Kháng sinh neomycin, tetracyclin, sulfamid…, nhiễm độc thyroxin làm tăng
chuyển hóa các yếu tố đông máu.
+ Các thuốc đẩy thuốc chống đông ra khỏi protein huyết tương: aspirin,
salicylate, phenylbutazon, cloral hydrat, sulfamid, acid ethacrynic…
+ Các thuốc ức chế chuyển hóa coumarin ở gan: chloramphenicol,
nortryptylin, phenylbutazol, cimetidine, diazepam, metronidazole…
+ Các thuốc chống kết dính tiểu cầu: aspirin, các thuốc chống viêm không
steroid (NSAIDs), dipyridamol.
Các thuốc làm giảm tác dụng và độc tính của thuốc kháng vitamin K:

+ Thuốc làm tăng pH dạ dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng cholinergic,
than hoạt, cholestyramin, (tạo phức với coumarin) làm giảm hấp thu coumarin
qua đường tiêu hóa.


16

+ Các thuốc gây cảm ứng enzyme microsom gan như: barbiturate,
glutethimid, spironolactone, meprobamat, griseofulvin, rifampicin.
+ Bản thân các coumarin cũng là chất ức chế microsom gan, nên cũng kìm
hãm chuyển hóa của nhiều thuốc khác như: tolbutamid, diphenylhydantoin và
làm tăng độc tính của nó.
1.2.3.2 Thuốc chống đông đường uống mới
 Tác dụng và cơ chế [26]
Trên dòng thác đông máu, yếu tố Xa là nơi gặp gỡ của 2 con đường
đông máu nội sinh và ngoại sinh, và yếu tố IIa là khâu cuối cùng của tiến trình
này. Vì vậy, NOAC chỉ ức chế một khâu quan trọng nhất trong quá trình đông
máu là Xa (rivaroxaban, apixaban) hoặc IIa (dabigatran). Điều này khác hẳn
với VKA (warfarin, acenocumarol) ức chế nhiều khâu trong quá trình đông
máu do nó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K.

Hình 1.3 Cơ chế chống đông của NOAC
 Chỉ định [9]
Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay
khớp háng và khớp gối


17

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi cấp và phòng

ngừa tái phát
Phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ không do bệnh van tim
 Chống chỉ định [35]
Mẫn cảm với dược chất hay bất kì thành phần nào của thuốc
Có chảy máu nghiêm trọng trên lâm sàng
 Dabigatran
- Bệnh nhân suy thận nặng (ClCr < 30mL/phút), viêm gan hoặc
bệnh gan nặng, có nguy cơ chảy máu, bất thường đông cầm máu.
- Sử dụng cùng các thuốc ketoconazol, cyclosporin, itraconzol,
tacrolimus.
- Thận trọng bệnh nhân có enzym gan > 2ULN. Không nên dùng
với bệnh nhân rung nhĩ có bệnh van tim hoặc van tim nhân tạo.
 Rivaroxaban
- Bệnh gan, viêm gan Child Pugh B và C
- Phụ nữ có thai và cho con bú
 Tác dụng không mong muốn [35]
TDKMM thường gặp nhất là chảy máu, chảy máu cam, xuất huyết
tiêu hóa với biểu hiện: chóng mặt, nhức đầu, bầm tím, xuất huyết dưới
da, có thể nước tiểu màu hồng hoặc nâu, đi ngoài phân đen hoặc đỏ, ho
ra máu, chất nôn ra như bã cà phê.
Rối loạn tiêu hóa: đau bụng, buồn nôn, khó chịu vùng thượng vị.
Tỷ lệ mắc nhồi máu cơ tim có thể tăng cao khi dùng dabigatran (tuy
nhiên bằng chứng chưa rõ ràng).
 Tương tác thuốc [35]
 Dabigatran
Tương tác giảm nồng độ dabigatran