Giám sát nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIVAIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenznevirapin” tại Hà Nội
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.2 MB, 145 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
LÃ THỊ LAN
GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN
HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ
“TENOFOVIR + LAMIVUDINE + EFAVIRENZ/
NEVIRAPINE” TẠI HÀ NỘI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Hà Nội – 2017
fơ
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
LÃ THỊ LAN
GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN
HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ
“TENOFOVIR + LAMIVUDINE + EFAVIRENZ/
NEVIRAPINE” TẠI HÀ NỘI
Chuyên ngành: Dịch tễ học
Mã số:
62 72 01 17
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. PGS. TS Nguyễn Viết Nhung
2. PGS. TS Đinh Hồng Dương
Hà Nội – 2017
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đề tài Giám sát nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi trên
thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú
bằng 2 phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenz/ nevirapine” tại Hà
Nội là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận
án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào
khác.
Tác giả luận án
Lã Thị Lan
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Viết Nhung và
PGS.TS. Đinh Hồng Dương đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn, đồng hành cùng tôi
trong suốt quá trình học tập, từ khi xây dựng đề cương đến lúc hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cám ơn Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau đại học, Tập thể
giáo viên và cán bộ Bộ môn Dịch tễ học quân sự - Học viện Quân y đã luôn tạo điều
kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc và các đồng nghiệp tại Trung tâm
Phòng, chống HIV/AIDS Hà Nội, Trung tâm Y tế dự phòng Hà Nội, Trung tâm Y tế
các quận, huyện và bệnh viện, các Bác sĩ,điều dưỡng của Phòng khám ngoại trú đã
nhiệt tình hỗ trợ để tôi hoàn thành nghiên cứu này.
Tôi xin được trân trọng cám ơn TS Nguyễn Thị Thúy Vân - chuyên gia của
WHO tại Việt Nam, PGS TS Nguyễn Hoàng Anh và các cán bộ Trung tâm Quốc gia
về thông tin thuốc và phản ứng có hại của thuốc đã đặt nền móng và đồng hành
cùng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu tại thực địa và hoàn thành luận án.
Tôi xin được chân thành cám ơn TS Đỗ Thị Nhàn - Cục Phòng, chống
HIV/AIDS, TS Cao Thị Thanh Thủy, Th.s Nguyễn Thị Minh Thu - Chương trình
ĐT HIV/AIDS Quỹ Clinton tại Việt Nam, Ths Vũ Thị Thu Nga, PGS TS Đào Minh
An - Viện đào tạo Y học dự phòng và Y tế công cộng - Trường Đại học Y Hà Nội
cùng tất cả các bạn, các đồng nghiệp đã cung cấp tài liệu, có các ý kiến đóng góp và
hỗ trợ tôi trong quá trình phân tích số liệu, hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến bố mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục
và động viên tôi trong suốt chặng đường đi học. Cuối cùng, tôi xin cám ơn chồng,
các con, anh chị em và những người thân trong gia đình đã hết lòng ủng hộ, động
viên tôi hoàn thành khoá học và luận án này.
Tác giả luận án
Lã Thị Lan
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cám ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các sơ đồ và hình vẽ
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
1.1. Một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm HIV/AIDS.....................................3
1.6.2. Phản ứng có hại của efavirenz...........................................................26
1.8. Khái quát về địa bàn nghiên cứu..........................................................32
CHƯƠNG 2....................................................................................................33
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................33
2.1. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................33
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu.........................................................................35
2.2.2. Thời gian nghiên cứu.........................................................................35
2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................36
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................36
2.3.2. Cỡ mẫu..............................................................................................36
2.3.3. Phương pháp chọn mẫu.....................................................................37
2.3.4. Kỹ thuật và công cụ nghiên cứu........................................................38
2.4. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu........................................................49
2.5. Vấn đề y đức trong nghiên cứu.............................................................52
2.6. Hạn chế của nghiên cứu, sai số và biện pháp khắc phục sai số..........53
CHƯƠNG 3....................................................................................................56
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...........................................................................56
KẾT LUẬN..................................................................................................124
KHUYẾN NGHỊ..........................................................................................127
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN.............................................................................128
TÀI LIỆU THAM KHẢO..........................................................................129
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN..................................................................128
TÀI LIỆU THAM KHẢO………………………………………………..129
CÁC PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
AE
AEs
AIDS
Adverse Event - Biến cố bất lợi
Adverse Events – Các biến cố bất lợi
Acquired Immunodeficiency Syndrome - Hội chứng suy giảm
ARV
BMI
DNA
EFV
eGFR
miễn dịch mắc phải
Antiretrovirus - (Thuốc) kháng vi rút sao chép ngược
Body mass index - Chỉ số khối cơ thể
Deocyribonucleic axit
(Thuốc) efavirenz
Estimating glomerular filtration rate – Mức lọc cầu thận ước
GĐLS
HAART
tính
Giai đoạn lâm sàng
Highly Active Anti Retroviral Therapy - Điều trị kháng
HBV
HCV
HIV
retrovirus hoạt tính cao
Hepatitis B virus – Vi rút viêm gan B
Hepatitis C virus – Vi rút viêm gan C
Human Immunodeficiency virus - Vi rút gây suy giảm miễn
INH
NNRTI
dịch ở người
(Thuốc) isoniazid
Non-Nucleosid neverse transcriptase inhibitor - (Thuốc) ức chế
NRTI
men sao chép ngược không phải nucleoside
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor - (Thuốc) ức chế
NVP
RNA
SDD
TDF
TKTW
WHO
3TC
men sao chép ngược nucleoside và nucleotide
(Thuốc) nevirapine
Ribonucleic axit
Suy dinh dưỡng.
(Thuốc) tenofovir disoproxil fumarate/tenofovir
Thần kinh trung ương
World Health Organization - Tổ chức Y tế thế giới
(Thuốc) lamivudine
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1
Phân giai đoạn miễn dịch nhiễm HIV/AIDS ở người lớn và
8
1.2
trẻ trên 5 tuổi
Số người nhiễm HIV đang điều trị ARV trên thế giới
9
1.3
Các nhóm ARV và cơ chế tác động
11
1.4
Phác đồ bắt đầu điều trị ARV tại Việt Nam qua các năm
13
1.5
2.1
Phản ứng có hại/độc tính của một số thuốc ARV
Mối quan hệ giữa cỡ mẫu và xác suất quan sát một AE
16
36
2.2
Các biến số nghiên cứu
39
Bảng
Tên bảng
2.3 Phân loại biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Trang
43
2.4
2.5
Phân loại tổn thương thận theo phân độ RIFLE
Phân loại biến cố bất lợi theo nồng độ creatinine huyết thanh
45
45
3.1
Phân bố bệnh nhân theo cơ sở điều trị
57
3.2
Phân bố bệnh nhân theo phác đồ điều trị
58
3.3
Một số đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu
58
3.4
Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn lâm sàng và miễn dịch khi
59
3.5
khởi trị
Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch, dinh dưỡng và bệnh tật theo
60
3.6
3.7
tiền sử điều trị ARV
Tỷ lệ đồng nhiễm HIV và HBV, HCV
Kết quả xét nghiệm hemoglobin và enzyme gan khi khởi trị
61
62
3.8
Số bệnh nhân đủ tiêu chuẩn phân tích dữ liệu biến cố bất lợi
64
3.9
trên thần kinh trung ương
Tần suất, tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
65
3.10
Phân bố bệnh nhân theo số biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
66
3.11
Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương theo đặc
66
3.12
điểm nhân khẩu học
Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương theo giai
67
3.13
đoạn lâm sàng, miễn dịch
Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương theo tình
68
3.14
trạng bệnh mắc kèm
Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi kể từ khi khởi trị
69
3.15
Phân loại, xử trí và kết quả xử trí biến cố bất lợi
71
3.16
Thời gian hồi phục hoàn toàn kể từ khi xuất hiện AEs
72
3.17
Phân tích đặc điểm nhân khẩu học trong mô hình Cox đơn
72
biến tìm yếu tố liên quan tới sự xuất hiện AEs trên thần kinh
3.18
trung ương
Phân tích đặc điểm lâm sàng, miễn dịch trong mô hình Cox
73
Bảng
Tên bảng
Trang
đơn biến tìm yếu tố liên quan sự xuất hiện AEs trên thần
3.19
kinh trung ương
Phân tích mô hình Cox đa biến tìm yếu tố liên quan tới xuất
74
3.20
hiện AEs trên thần kinh trung ương
Số bệnh nhân đủ tiêu chuẩn phân tích dữ liệu biến cố bất lợi
75
3.21
trên thận
Tình trạng dinh dưỡng và chức năng thận trước điều trị
76
3.22
Tần suất, tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi trên thận
77
3.23
Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thận theo đặc điểm nhân khẩu học
78
3.24
79
3.26
Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thận theo tình trạng lâm sàng,
miễn dịch
Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thận theo bệnh mắc kèm và
thuốc dùng kèm
Biến cố bất lợi trên thận ghi nhận được theo thời gian
3.27
Tần xuất, tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi dai dẳng trên thận
84
3.28
Phân loại mức độ nghiêm trọng của biến cố giảm eGFR
85
3.29
Mức độ nghiêm trọng của biến cố tăng creatinine huyết thanh
86
3.30
Xử trí các trường hợp eGFR < 50 ml/phút và kết quả xử trí
87
3.31
Diễn biến của biến cố bất lợi trên thận ở thời điểm kết thúc
88
3.32
theo dõi
Phân tích các đặc điểm nhân khẩu học trong mô hình Cox đơn
89
3.33
biến tìm yếu tố liên quan tới xuất hiện biến cố bất lợi trên thận
Phân tích đặc điểm miễn dịch, bệnh mắc kèm, thuốc dùng
90
3.25
80
81
kèm trong mô hình đơn biến tìm yếu tố liên quan tới xuất hiện
3.34
AEs trên thận
Phân tích mô hình Cox proportional Hazard đa biến tìm yếu
tố liên quan tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận
91
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
1.1
1.2
3.1
3.2
3.3
Số lũy tích nhiễm HIV tại Việt Nam qua các năm
Xu hướng gia tăng bệnh nhân điều trị ARV tại Việt Nam
Tình trạng duy trì điều trị của nhóm nghiên cứu
Tỷ lệ bệnh nhân duy trì điều trị sau 6, 12, 18 tháng
Số bệnh nhân sống còn trong nhóm nghiên cứu biến cố bất
5
10
63
63
64
3.4
lợi trên thần kinh trung ương tại các thời điểm.
Số bệnh nhân sống còn trong nhóm phân tích biến cố bất
76
3.5
lợi trên thận tại các thời điểm
Tỷ lệ mới mắc biến cố bất lợi trên thận tại các thời điểm
83
3.6
sau điều trị
Tỷ lệ hiện mắc biến cố giảm eGFR tại các thời điểm
84
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH VẼ
Hình
Tên hình
Trang
2.1
2.2
Sơ đồ biểu diễn thời gian nghiên cứu
Sơ đồ nghiên cứu
36
47
2.3
Ảnh chụp bảng Excel tính độ thanh thải creatinine
51
3.1
Xác suất gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương lũy tích
70
3.2
theo thời gian điều trị
Xác suất ghi nhận biến cố giảm eGFR tích lũy theo thời gian
82
3.3
Xác suất ghi nhận biến cố tăng creatinine tích lũy theo thời gian
83
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Những ca bệnh AIDS đầu tiên trên thế giới được phát hiện vào tháng 6
năm 1981 tại Mỹ. Sau một thời gian ngắn, đại dịch HIV/AIDS đã lây lan
nhanh chóng và phát triển với quy mô toàn cầu. Đến cuối năm 2015, toàn cầu
ước tính có 36,7 (34,0 - 39,8) triệu người sống chung với HIV . Từ ca nhiễm
HIV đầu tiên phát hiện năm 1990, đến 31/12/2015 Việt Nam đã có 227.154
người nhiễm còn sống và 86.716 trường hợp tử vong . Cùng thời điểm này,
Hà Nội có 18.535 người nhiễm còn sống và 4.523 ca tử vong . Sự ra đời của
thuốc ARV và liệu pháp điều trị kháng vi rút hoạt tính cao ngoài việc giảm
bệnh tật và tử vong ở người nhiễm HIV còn có khả năng giảm nguy cơ lây
nhiễm HIV . Do đó, chương trình điều trị bằng thuốc ARV ngày càng mở
rộng, số bệnh nhân tiếp cận ARV tăng nhanh chóng. Đến cuối 2015, số người
nhiễm HIV đang điều trị thuốc ARV trên toàn cầu là 17.025.900 người, tại
Việt Nam 106.423 người, trong đó 10.569 người điều trị tại các phòng khám
ngoại trú trên địa bàn Hà Nội .
Điều trị kháng HIV tại Việt Nam tuân theo Hướng dẫn của Bộ Y tế. Năm
2011, Bộ Y tế cập nhật khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (2010) và ban
hành Quyết định 4139/QĐ-BYT về sửa đổi, bổ sung một số điều trong
“Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” năm 2009, theo đó hai phác đồ
điều trị bậc 1 ưu tiên lựa chọn cho bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV là
tenofovir/lamivudine/efavirenz và tenofovir/lamivudine/nevirapine . Thực
hiện hướng dẫn này, từ năm 2013 số bệnh nhân điều trị 2 phác đồ trên tại các
phòng khám ngoại trú của Hà Nội gia tăng nhanh chóng. Đến 31/12/2015,
67% bệnh nhân đang sử dụng phác đồ chứa tenofovir và 98% bệnh nhân mới
điều trị ARV được chỉ định điều trị phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz
hoặc tenofovir/lamivudine/nevirapine .
2
Mặc dù thuốc ARV giúp cứu sống và cải thiện cuộc sống cho bệnh nhân
HIV/AIDS, nhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các biến cố bất
lợi nghiêm trọng tác động đến việc tuân thủ điều trị, hiệu quả điều trị và chất
lượng cuộc sống của bệnh nhân, từ đó dẫn đến nguy cơ kháng thuốc và khó
kiểm soát dịch bệnh . Với đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV là liên tục,
cả đời. Các thuốc ARV nói chung và hai thuốc tenofovir, efavirenz nói riêng
mới được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam và Hà Nội vài năm gần đây. Theo
khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới, tenofovir có độc tính chính cho thận và
efavirenz có độc tính trên hệ thần kinh trung ương . Đến nay, Việt Nam có rất
ít nghiên cứu về nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi ở bệnh nhân điều trị hai loại
thuốc này. Một vài nghiên cứu đã thực hiện với số mẫu hạn chế, thời gian
theo dõi ngắn và chủ yếu là nghiên cứu hồi cứu. Có rất ít nghiên cứu tiến cứu,
giám sát chủ động biến cố bất lợi của thuốc ngay từ khi bệnh nhân bắt đầu
điều trị. Trong bối cảnh đó, việc đánh giá tính an toàn của phác đồ điều trị
đang được dùng phổ biến hiện nay là cần thiết để có được cái nhìn toàn diện
cũng như định hướng cho việc sử dụng thuốc ARV, do vậy chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: Giám sát nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh
trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác
đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine” tại Hà Nội với các mục
tiêu:
1. Xác định tần suất, đặc điểm và một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện
biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị
ngoại trú bằng phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz (2013-2015).
2. Xác định tần suất, đặc điểm và một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện
biến cố bất lợi trên thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng
phác đồ tenofovir/ lamivudine/efavirenz hoặc nevirapine (2013-2015).
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm HIV/AIDS
1.1.1. Mầm bệnh
HIV là chữ viết tắt của cụm từ tiếng Anh (Human immunodeficiency
virus) là vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người, được phát hiện đầu tiên vào
năm 1983 bởi nhóm nhà khoa học Pháp. HIV được xếp vào phân nhóm
Lentivirus, thuộc họ Retrovirus. HIV hoàn chỉnh có dạng hình cầu, kích thước
khoảng 80 - 120 nm gồm 3 lớp. Lớp vỏ ngoài là màng lipid kép, lớp vỏ trong
gồm 2 lớp protein. Trong lõi chứa chất liệu di truyền là 2 phân tử RNA đơn có
gắn men sao chép ngược (RT: Reverse transcriptase), men này sẽ biến đổi mã
gen RNA của HIV thành DNA. Ngoài ra còn có men tích hợp (enzym
intergrase) giúp cho DNA của HIV được gắn vào DNA của tế bào bị nhiễm và
men thủy phân proteine (enzym protease) có tác dụng cắt các polyprotein
được mã hóa thành các protein cấu trúc hoặc chức năng, tổng hợp thành một
vi rút đầy đủ .
Sự nhân lên của HIV-1 diễn ra trong các tế bào đích chủ yếu là các tế bào
lympho TCD4 và một số tế bào khác có thụ thể CD4 . Quá trình xâm nhập và
nhân lên của vi rút HIV qua các giai đoạn:
- Giai đoạn gắn kết và xâm nhập vào tế bào đích;
- Giai đoạn sao chép ngược và tích hợp;
- Giai đoạn nhân lên trong tế bào đích;
- Giai đoạn nảy chồi giải phóng ra môi trường ngoại bào để trở thành vi rút
hoàn chỉnh.
Thuốc ARV được nghiên cứu và sáng chế dựa trên hiểu biết về cấu trúc
và chu kỳ nhân lên của HIV. Mỗi nhóm thuốc ARV tác động vào 1 khâu trong
quá trình nhân lên của HIV.
4
1.1.2. Nguồn truyền nhiễm và các phương thức lây truyền HIV
Người nhiễm HIV và bệnh nhân AIDS là ổ chứa và là nguồn lây truyền
HIV duy nhất . Mặc dù có sự phân bố rộng lớn của HIV trong cơ thể, nhưng
chỉ có máu, tinh dịch và dịch tiết âm đạo đóng vai trò quan trọng trong việc
làm lây truyền HIV theo 3 phương thức :
*Lây truyền qua đường tình dục: Tất cả các hình thức quan hệ tình dục với
người nhiễm HIV đều có nguy cơ lây nhiễm HIV, tuy nhiên mức độ nguy cơ là
khác nhau. Lây truyền qua đường tình dục là phương thức lây truyền quan
trọng và phổ biến nhất, khoảng 80% số trường hợp nhiễm trên thế giới lây
truyền qua con đường này . Tại Việt Nam, lây nhiễm HIV qua tình dục tăng
nhanh trong những năm gần đây, tỷ lệ lây nhiễm tăng từ 45% năm 2013 lên
50,8% năm 2015 .
*Lây truyền qua đường máu: HIV có nhiều trong máu toàn phần cũng như
trong các thành phần của máu. Do đó, HIV có thể lây truyền qua máu và các
chế phẩm của máu có nhiễm HIV như truyền máu, các sản phẩm của máu
hoặc ghép mô, tạng bị nhiễm HIV. Nguy cơ nhiễm HIV qua truyền máu có tỷ
lệ rất cao, trên 90% . HIV cũng có thể lây truyền qua tiếp xúc trực tiếp với
máu, như việc dùng chung bơm kim tiêm hay sử dụng chung các dụng cụ
xuyên chích qua da có dính máu của người khác . Ở các nước đang phát triển,
trong đó có Việt Nam, HIV lây truyền qua sử dụng chung bơm kim tiêm ở
nhóm tiêm chích ma túy chiếm tỷ trọng cao. Tuy nhiên, lây nhiễm qua tiêm
chích ma túy đang giảm dần ở Việt Nam, tỷ lệ lây nhiễm giảm từ 42,4% năm
2013 xuống 36,1% năm 2015 .
*Lây truyền HIV từ mẹ sang con: Người mẹ nhiễm HIV có thể truyền cho
con với tỷ lệ 25 - 40% đối với HIV-1 . Sự lây truyển có thể xảy ra ở cả 3 thời
kỳ: Khi mang thai, trong khi sinh và cho con bú. Tỷ lệ lây truyền HIV từ mẹ
sang con ở Việt Nam chiếm 2,4% năm 2013 và 2,8% năm 2015 .
5
1.1.3. Phân bố dịch HIV/AIDS
*Trên thế giới
Những ca bệnh AIDS đầu tiên được phát hiện tháng 6 năm 1981 tại Los
Angeles (Mỹ) trên 5 người tình dục đồng giới nam bị nhiễm trùng
Pneumocytis carinii do suy giảm miễn dịch mắc phải. Sau đó nhiều nơi lần
lượt công bố các ca bệnh lâm sàng tương tự, đặc biệt từ khi phát triển ra các
phương pháp xét nghiệm HIV .
Theo báo cáo của Chương trình phối hợp Liên hợp quốc về HIV/AIDS
(UNAIDS), đến cuối năm 2015, toàn cầu ước tính có 36,7 (34,0 - 39,8) triệu
người sống chung với HIV. Dịch tập trung nặng nề nhất ở các nước thuộc Đông
và Nam Phi với 19,0 (17,7 - 20,5) triệu người nhiễm, tiếp đến là khu vực Tây
và Trung Phi 6,5 (5,3 - 7,8) triệu người. Châu Á và Thái Bình Dương là khu
vực có số nhiễm HIV đứng thứ 3 thế giới có 5,1 (4,4 - 5,9) triệu người sống
chung với HIV . Tại châu Á, số người nhiễm tập trung ở một số quốc gia như
Ấn Độ có khoảng 2.100.000 ca, Trung Quốc 780.000, Indonesia 610.000,
Thái Lan 450.000 và Việt Nam ước tính có 260.000 ca. Với số ca nhiễm ước
tính như hiện nay, Việt Nam đứng thứ năm trong số mười hai quốc gia có
gánh nặng HIV cao nhất trong khu vực .
* Tình hình nhiễm HIV/AIDS tại Việt Nam và Hà Nội
Biểu đồ 1.1. Số lũy tích nhiễm HIV tại Việt Nam qua các năm
6
* Nguồn: Bộ Y tế (2016)
Từ trường hợp nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện năm 1990, đến
31/12/2015, toàn quốc có 227.154 người nhiễm HIV còn sống và 86.716
trường hợp đã tử vong. Ước tính cả nước có 254.000 người nhiễm còn sống
và mỗi năm có khoảng 12.000 - 14.000 trường hợp mới nhiễm HIV .
Hà Nội có số người nhiễm HIV lũy tích cao thứ 2 trong cả nước hiện
nay, sau Thành phố Hồ Chí Minh. Đến 31/12/2015, Hà Nội có 18.535 trường
hợp nhiễm HIV/AIDS còn sống, 4.523 trường hợp đã tử vong. Tỷ lệ hiện
nhiễm HIV/AIDS là 249 người/100.000 dân; 100% quận/huyện, 93,8% xã/
phường/ thị trấn của Hà Nội đã phát hiện người nhiễm HIV .
1.2. Một số đặc điểm bệnh nhân HIV/AIDS
1.2.1. Tiến triển của nhiễm HIV
- Nhiễm HIV cấp tính: Xảy ra sau khi nhiễm HIV vài tuần đến vài tháng.
Khoảng 30% những người nhiễm HIV có thể có biểu hiện như sốt, mệt mỏi,
sưng hạch, nổi mẩn đỏ ở da và rồi tự khỏi. Đây cũng là lúc mà cơ thể sản xuất
ra kháng thể mà người ta có thể phát hiện được bằng xét nghiệm .
- Nhiễm HIV không triệu chứng: Tiếp theo người nhiễm sẽ chuyển sang giai
đoạn nhiễm mạn tính không triệu chứng. Nếu diễn biến tự nhiên, thời kỳ này
kéo dài khoảng 8 - 10 năm. Trong giai đoạn này, số lượng tế bào T-CD4 giảm
dần, hệ miễn dịch mất kiểm soát sự nhân lên của vi rút và khả năng chống
nhiễm khuẩn của hệ miễn dịch cũng suy giảm theo .
- Giai đoạn có biểu hiện các triệu chứng lâm sàng: Bệnh diễn biến từ nhẹ là
các bệnh có liên quan đến HIV, không đe dọa tính mạng (giai đoạn 3) đến
nặng (giai đoạn 4) là hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải điển hình hay
còn gọi là AIDS. AIDS là chữ viết tắt của cụm từ tiếng Anh “Acquired
immune deficiency syndrome”. Giai đoạn cuối, khi nhiễm HIV chuyển sang
AIDS, bệnh nhân hầu như không có khả năng chống đỡ các bệnh nhiễm trùng
7
thông thường, cơ thể xuất hiện các bệnh nhiễm trùng cơ hội, ung thư và chính
các bệnh này thường là nguyên nhân gây tử vong cho người bệnh .
Tần suất mắc và lâm sàng của các nhiễm trùng cơ hội phụ thuộc vào mức
độ suy giảm miễn dịch, hành vi nguy cơ và các yếu tố khác như vị trí địa lý và
điều kiện kinh tế - xã hội. Ví dụ, bệnh nhân nam đồng tính hay mắc Sarcoma
Kaposi do đồng nhiễm HHV8 (Human Herpesvirus 8) . Bệnh lao hay gặp ở
các nước đang phát triển trong đó có Việt nam . Bệnh nhiễm trùng cơ hội có
liên quan chặt chẽ với số lượng tế bào T-CD4, số lượng tế bào càng thấp thì
càng dễ bị mắc các nhiễm trùng cơ hội và mức T-CD4 quyết định nguy cơ
mắc loại nhiễm trùng cơ hội nào . Nhiều nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy,
người nhiễm HIV mắc bệnh nhiễm trùng cơ hội với tỷ lệ khá cao, phổ biến là
nhiễm trùng đường hô hấp, lao, nấm, tiêu chảy kéo dài và suy kiệt .
1.2.2. Các giai đoạn lâm sàng của nhiễm HIV ở người lớn
Có nhiều cách phân loại giai đoạn lâm sàng, đa số các nước sử dụng
phân loại của Trung tâm dự phòng và kiểm soát bệnh tật Hoa Kỳ và Tổ chức
Y tế thế giới. Tại Việt Nam, từ 2009 đến nay, hướng dẫn phân loại giai đoạn
lâm sàng của Bộ Y tế áp dụng theo Tổ chức Y tế thế giới. Nhiễm HIV ở người
lớn và trẻ trên 15 tuổi được phân làm 4 giai đoạn lâm sàng tùy thuộc vào triệu
chứng bệnh liên quan đến HIV ở người nhiễm :
* Giai đoạn lâm sàng 1: Bệnh nhân thường không có biểu hiện triệu chứng.
* Giai đoạn lâm sàng 2: Bệnh nhân có triệu chứng nhẹ như:
- Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng lượng cơ thể).
- Nhiễm trùng đường hô trên hấp tái diễn hoặc bệnh lý ở da, niêm mạc.
* Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển
- Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10% trọng lượng cơ thể), tiêu chảy
hoặc sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài hơn 1 tháng.
- Bệnh nhân mắc các bệnh như: Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn; Lao
phổi; Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn; Thiếu máu (Hb < 80g/l), giảm bạch cầu
8
trung tính, và/hoặc giảm tiểu cầu mạn tính không rõ nguyên nhân.
* Giai đoạn lâm sàng 4: Triệu chứng nặng như:
- Hội chứng suy mòn (sút cân > 10% trọng lượng cơ thể, kèm theo sốt kéo dài
trên 1 tháng hoặc tiêu chảy kéo dài trên 1 tháng không rõ nguyên nhân).
- Bệnh nhân mắc các bệnh như: Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP);
Lao ngoài phổi; Nhiễm Candida thực quản; Bệnh do Cytomegalovirus (CMV)
ở võng mạc hoặc ở các cơ quan khác; Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh
trung ương; U lympho ở não hoặc u lymho non-Hodgkin tế bào B; Một số
bệnh lý ung thư: Sarcoma Kaposi, Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư
biểu mô); Các bệnh lý về thận: Bệnh do Leishmania lan tỏa không điển hình.
Nhiều báo cáo cho thấy người nhiễm HIV ở Việt Nam thường tiếp cận
điều trị ARV ở giai đoạn lâm sàng 3 và 4, tỷ lệ dao động từ 57,9 - 83,7% trong
các báo cáo .
1.2.3. Các giai đoạn miễn dịch
Phân loại tình trạng miễn dịch ở người lớn và trẻ em trên 5 tuổi nhiễm
HIV được đánh giá thông qua số lượng tế bào T-CD4.
Bảng 1.1. Phân giai đoạn miễn dịch ở người lớn và trẻ trên 5 tuổi
Mức độ
Bình thường hoặc suy giảm không đáng kể
Suy giảm nhẹ
Suy giảm tiến triển
Suy giảm nặng
Số tế bào T-CD4/mm3
> 500
350 - 499
200 - 349
< 200
* Nguồn: Bộ Y tế (2009)
Tình trạng bệnh nhân khởi trị muộn khi số lượng T-CD4 < 200 tế
bào/mm3 là khá phổ biến ở Việt Nam và nhiều nước trên thế giới, ngay cả tại
các nước phát triển . Tỷ lệ người nhiễm HIV ở Việt Nam tiếp cận điều trị
ARV ở tình trạng suy giảm miễn dịch nặng chiếm 61,3 - 85,8%, hoặc trung vị
chỉ 75 tế bào/mm3 trong các báo cáo .
1.3. Đại cương về điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV
9
Mặc dù không điều trị khỏi hoàn toàn nhiễm HIV nhưng các thuốc ARV
có tác dụng ngăn cản các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ sao chép và nhân
lên của vi rút trong tế bào vật chủ. Mỗi nhóm thuốc nhằm tới một bước khác
nhau trong chu trình sống của vi rút khi nó gây nhiễm một tế bào lympho TCD4 hoặc một tế bào đích. Điều này làm phục hồi hệ thống miễn dịch, giảm
tình trạng mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội và bệnh liên quan ở người nhiễm
HIV. Điều trị HIV bằng thuốc ARV không chỉ kéo dài cuộc sống cho người
nhiễm mà còn giảm khả năng lây truyền HIV từ người nhiễm sang người
khác, đặc biệt lây truyền qua quan hệ tình dục .
1.3.1. Tình hình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV
* Trên thế giới:
Bảng 1.2. Số người nhiễm HIV đang điều trị ARV trên thế giới
Khu vực
Toàn cầu
Châu Á và Thái Bình Dương
Đông và Nam Phi
Đông Âu và Trung Á
Châu Mỹ Latinh và Caribê
Trung Đông và Bắc Phi
Tây và Trung Phi
Tây, Trung Âu và Bắc Mỹ
2010
7.501.100
907.600
4.087.500
112.100
568.400
13.600
905.700
906.200
2015
17.025.900
2.071.900
10.252.400
321.800
1.091.900
38.200
1.830.700
1.418.900
*Nguồn: UNAIDS (2016)
Số người nhiễm được điều trị ARV đã tăng nhanh ở các khu vực trên
toàn cầu trong những năm qua, từ 7,5 triệu người năm 2010 lên 17.025.900
vào năm 2015. Đông và Nam Phi là khu vực có số người điều trị ARV lớn
nhất thế giới (10.252.400 người), đứng thứ 2 là Châu Á và Thái Bình Dương
(2.071.900 người), tiếp theo là Tây và Trung Phi (1.830.700 người) .
*Tại Việt Nam:
10
Biểu đồ 1.2. Xu hướng gia tăng bệnh nhân điều trị ARV tại Việt Nam
* Nguồn: Bộ Y tế (2014)
Việt Nam bắt đầu điều trị ARV từ năm 2000 và mở rộng điều trị vào cuối
2005. Trong những năm qua, với sự hỗ trợ của các tổ chức quốc tế, số bệnh
nhân được điều trị ARV tăng lên nhanh chóng thể hiện qua Biểu đồ 1.2. Đến
cuối 2015, có 106.423 bệnh nhân đang điều trị ARV, tăng trên 57.000 so với
cuối 2010. Tuy vậy, số người điều trị chỉ đạt 42% số ước tính nhiễm HIV
trong cộng đồng . Cùng thời điểm, tại Hà Nội có 10.569 bệnh nhân đang điều
trị ARV, chiếm khoảng 10% số điều trị của cả nước, là địa phương có số bệnh
nhân cao thứ 2, sau thành phố Hồ Chí Minh .
1.3.2. Các thuốc ARV
Thuốc ARV được phát minh dựa trên sự hiểu biết về cấu trúc và chu kỳ
nhân lên của HIV. Zidovudine là thuốc đầu tiên được phép sử dụng điều trị
cho người nhiễm HIV/AIDS vào năm 1987 . Đến nay đã có 5 nhóm thuốc
ARV được cấp phép lưu hành, phân nhóm theo cơ chế tác động như sau:
- Nhóm ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside – NRTIs;
- Nhóm ức chế enzyme sao chép ngược non-nucleoside – NNRTIs;
- Nhóm ức chế protease – Pis;
- Nhóm ức chế enzyme tích hợp;
- Nhóm ức chế xâm nhập (gồm ức chế gắn vi rút và ức chế hòa màng).
11
Bảng 1.3. Các nhóm thuốc ARV và cơ chế tác động
Nhóm thuốc
Thuốc
enzyme
ngược
và
(NRTIs)
ức
chế
phiên mã
nucleoside
nucleotide
Thuốc
ức
chế
enzyme phiên mã
ngược
non
nucleoside
(NNRTIs)
Thuốc
ức
chế
enzyme
protease
(protease inhibitor
- PIs)
Thuốc
ức
chế
enzyme integrase
Thuốc ức chế hòa
màng
Thuốc ức chế xâm
nhập
Thuốc
Cơ chế tác động
Lamivudine
Stavudine
3TC
d4T
Zidovudine
AZT
Emtricitabine
FTC
Didanosine
DdI
Abacavir
ABC
Tenofovir
TFV
Nevirapine
NVP
Efavirenz
EFV
Delavirdine
DLV
Etravirine
ETV
Ritonavir
RTV
Saquinavir
SQV
Fosamprenavir
FPV
Indinavir
IDV
Nelfinavir
NFV
Atazanavir
ATV
Lopinavir
LPV
Darunavir
DRV
Tipranavir
TPV
Raltegravir
RAL
Elvitegravir
GS-9137
Enfuvirtide
T-20
Maraviroc
MVC
Cạnh tranh với các
nucleotit tự nhiên gắn
xen vào mạch DNA đang
tổng hợp, ức chế enzyme
sao chép ngược (Reverse
transcriptase - RT) kéo
dài chuỗi.
Gắn trực tiếp vào enzyme
sao chép ngược và ức
chế hoạt động của
enzyme.
Ức chế enzyme protease
tham gia trong quá trình
trưởng thành của vi rút.
Ức chế sự sát nhập DNA
vi rút vào DNA bộ gen
của tế bào chủ.
Ngăn cản sự hòa màng
của vi rút vào tế bào chủ
Ức chế quá trình HIV
gắn lên tế bào đích.
*Nguồn: Christian.H (2007), WHO (2010, 2013)
12
* Các thuốc ARV được sử dụng chủ yếu ở Việt Nam gồm :
- Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleos/tide (NRTIs): Zidovudine
(AZT), stavudine (d4T), lamivudine (3TC), tenofovir (TDF), abacavir (ABC).
- Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược non - nucleoside (NNRTIs):
Nevirapine (NVP), efavizenz (EFV).
- Nhóm thuốc ức chế enzyme protease (PIs): Lopinavir (LPV), ritonavir (RTV),
atazanavir (ATV).
1.3.3. Quá trình phát triển hướng dẫn điều trị ARV
Zidovudine là thuốc ARV đầu tiên được đưa vào điều trị cho người
nhiễm HIV vào năm 1987. Tuy nhiên, việc điều trị bằng 1 thuốc hay kết hợp 2
loại thuốc ARV cho thấy hiệu quả điều trị không kéo dài và không có khả
năng ức chế sự nhân lên của HIV. Phác đồ điều trị kết hợp 3 loại thuốc ARV
với thuật ngữ “Liệu pháp điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao” (highly
active anti-retroviral therapy - HAART) được WHO khuyến cáo sử dụng từ
1996 . Vào thời gian này, điều trị ARV còn hạn chế và chủ yếu tập trung ở các
nước phát triển, các phác đồ điều trị ARV có xu hướng cập nhật các thuốc mới
và theo tình trạng của từng người bệnh cụ thể. Nhằm mở rộng điều trị, WHO
bắt đầu khuyến cáo phác đồ điều trị ARV vào năm 2002. Theo đó, các phác
đồ điều trị bằng ARV được chuẩn hóa thành công thức chung . Cùng với kết
quả nghiên cứu khoa học, kinh nghiệm trên bệnh nhân điều trị ARV, sự ra đời
của các thuốc mới và bằng chứng về phản ứng có hại của thuốc thì tiêu chuẩn
và các phác đồ điều trị bằng thuốc ARV đã thay đổi theo thời gian. Các
khuyến cáo tiếp theo của WHO được ban hành vào năm 2006, 2010 và 2013,
trong đó một số thuốc ARV đã khuyến cáo ngừng sử dụng hoặc hạn chế sử
dụng do phản ứng có hại nghiêm trọng .
Tại Việt Nam, điều trị ARV tuân theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS của Bộ Y tế. Tài liệu hướng dẫn điều trị đầu tiên được Bộ Y tế ban
hành năm 2000 . Các hướng dẫn sau đó được biên soạn trên cơ sở cập nhật
13
khuyến cáo của WHO, ban hành vào các năm 2005, 2009, 2011 và 2015. Tiêu
chuẩn điều trị ngày càng được mở rộng giúp người nhiễm sớm tiếp cận với
thuốc ARV .
Bảng 1.4. Phác đồ bắt đầu điều trị ARV tại Việt Nam qua các năm
Năm
2000
Đối tượng
Người lớn
2005
Người lớn
2009
Người lớn
Phác đồ ưu tiên
1. ZDV + 3TC/DdI
2. ddI + d4T
3. ZDV + 3TC + IDV
4. ZDV + DdI/ddC + IDV
5. d4T + 3TC/ddI + IDV
d4T + 3TC + NVP
2- TDF + 3TC+ NVP/EFV
2. D4T +3TC + NVP
3- AZT+ 3TC+ TDF
AZT +3TC + EFV/NVP
và trẻ vị
1. TDF +3TC + EFV hoặc
(Sử dụng khi bệnh nhân có
thành niên
Người lớn
2. TDF + 3TC +NVP
chống chỉ định với TDF)
Sử dụng AZT nếu có chống
và trẻ ≥ 10
2015
1- d4T + 3TC + EFV
2- ZDV + 3TC + NVP
3- ZDV + 3TC + EFV
1- AZT/d4T + 3TC + EFV
1. AZT +3TC +NVP hoặc
Người lớn
2011
Phác đồ thay thế
tuổi hoặc có
chỉ định với TDF; NVP nếu
TDF +3TC + EFV
chống chỉ định với EFV.
trọng lượng
Sử dụng emtricitabine (FTC)
> 35kg
thay thế cho 3TC.
* Nguồn: Bộ Y tế (2000, 2005,2009)
Zalcitabine (ddC) có nhiều độc tính nên chỉ sau 1 thời gian ngắn, thuốc
này đã không còn được sử dụng . Với độc tính gây phản ứng có hại không hồi
phục (rối loạn chuyển hóa mỡ và viêm dây thần kinh ngoại biên) của
stavudine (d4T), năm 2010 WHO khuyến cáo các quốc gia nên thay thế dần
việc sử dụng d4T bằng zidovudine (AZT) hoặc TDF . Khuyến cáo tiếp theo
của WHO năm 2013 nhằm mục đích hợp nhất điều trị và dự phòng, tối ưu lợi
