Tổng quan về phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng 2 oxindolin

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NHƯ QUỲNH
Mã sinh viên: 1201501

TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP
TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA
DỊ VÒNG 2-OXOINDOLIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NHƯ QUỲNH
Mã sinh viên: 1201501

TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP
TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA
DỊ VÒNG 2-OXOINDOLIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
ThS. Trần Thị Lan Hương
Nơi thực hiện:
Bộ môn Hóa Dược

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất đến ThS.
Trần Thị Lan Hương, người đã trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi
trong quá trình nghiên cứu để tôi có thể hoàn thành khóa luận này.
Tiếp theo, tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, các anh chị kĩ thuật
viên trong bộ môn Hóa Dược đã giảng dạy và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong
suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong Ban giám hiệu, phòng Đào
tạo, các thầy cô giáo và cán bộ công nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội –
những người đã dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại trường.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè đã luôn ở
bên cạnh chia sẻ, động viên, giúp đỡ tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống.

Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2017
Sinh viên

Nguyễn Thị Như Quỳnh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................. 1
Chương 1. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP ISATIN VÀ MỘT SỐ
DẪN CHẤT 2-OXOINDOLIN...................................................................................2

1.1. Tổng hợp isatin và một số dẫn chất 2-oxoindolin từ phản ứng đóng vòng ......2
1.1.1. Phương pháp Sandmeyer ............................................................................2
1.1.2. Tổng hợp theo Stolle ..................................................................................7
1.1.3. Tổng hợp theo Martinet ..............................................................................8
1.1.4. Quy trình Gassman .....................................................................................9
1.1.5. Phương pháp kim loại hóa các dẫn chất anilid .........................................12
1.1.6. Một số phương pháp tổng hợp khác .........................................................13
1.2. Tổng hợp một số dẫn chất 2-oxoindolin xuất phát từ nhân isatin ..................14
1.2.1. Tổng hợp các dẫn chất dựa trên phản ứng thế ái điện tử vào nhân thơm 15
1.2.2. Tổng hợp các dẫn chất dựa trên phản ứng thế ái nhân của nhóm –NH ...17
1.2.3. Tổng hợp dẫn chất dựa trên phản ứng của nhóm carbonyl ......................22
Chương 2. TỔNG QUAN VỀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA ISATIN VÀ MỘT
SỐ DẪN CHẤT 2-OXOINDOLIN ..........................................................................36
2.1. Tác dụng kháng virus......................................................................................36
2.2. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao ..............................................37
2.3. Tác dụng chống ung thư .................................................................................39
2.4. Các tác dụng khác ...........................................................................................43
Chương 3: BÀN LUẬN VÀ ĐÁNH GIÁ................................................................. 44
3.1. Bàn luận về phương pháp tổng hợp ................................................................44
3.1.1. Bàn luận về phương pháp tổng hợp isatin và dẫn chất từ phản ứng đóng
vòng ....................................................................................................................44
3.1.2. Bàn luận về phương pháp tổng hợp dẫn chất từ nhân isatin ....................47


3.2. Bàn luận về hoạt tính sinh học ........................................................................48
3.2.1. Liên quan giữa cấu trúc – tác dụng kháng khuẩn .....................................48
3.2.2. Liên quan giữa cấu trúc – tác dụng kháng ung thư ..................................49
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..................................................................................51
TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
A549

Tế bào ung thư phổi

AcOH
AsPC-1
Br(CH2)3NHBoc

Acid acetic
Tế bào ung thư tụy
tert-butyl (3-bromopropyl)carbamate

CNS
Colo-205

Tế bào thần kinh trung ương
Tế bào ung thư ruột kết dòng Colo-205

DMA

Dimethyl acetamid

DMF

Dimethyl formamid

EtOH

Ethanol

FDA
HCT-15
HDAC
Hela

Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and drug
administration)
Tế bào ung thư biểu mô đại trực tràng
Histone deacetylase
Tế bào Hela

HT29
IC50

Tế bào ung thư ruột kết dòng HT-29
Nồng độ ức chế 50% sự phát triển của tế bào (Inhibitory

JEV
LD50
MAO
MCF-7
MeOH
NCI-H460
PC-3
PrOH

concentration 50)
Virus viêm não Nhật Bản (Japanese encephalitis virus)

Liều gây chết 50% số cá thể thử nghiệm (Lethal dose 50)
Monoamine oxidase
Tế bào ung thư vú dòng MCF-7
Methanol
Tế bào ung thư phổi
Tế bào ung thư tiền liệt tuyến
Isopropanol

SAHA
SW620
THF
THP-1
UACC903
WNV

Suberoylanilid hydroxamic acid
Tế bào ung thư ruột kết dòng SW620
Tetrahydrofuran
Dòng tế bào bạch cầu mono cấp tính
Tế bào u ác tính
Virus Tây sông Nile (West Nile virus)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1 Hiệu suất tổng hợp một số dẫn chất isatin bẳng phương pháp
Sandmeyer 1919
Bảng 1.2 Hiệu suất tổng hợp isonitrosoacetanilid bằng phương pháp của
Rewcastle
Bảng 1.3 Hiệu suất tổng hợp isonitrosoacetanilid bẳng phương pháp của

Garden.
Bảng 1.4 Một số dẫn chất tổng hợp bằng phương pháp Gassman cải tiến

4
5
6
11


DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1 Công thức cấu tạo của isatin
Hình 1.2 Sự chuyển dịch điện tử trong phân tử isatin
Hình 1.3 Hỗ biến ceto-enol của isatin

2
14
19

Hình 2.1 Công thức cấu tạo của methisazon

36

Hình 2.2 Một số thiosemicarbazon của các dẫn chất base Mannich có tác
dụng với virus bại liệt
Hình 2.3 Công thức cấu tạo của SCH 16

36

Hình 2.4 Một số dẫn chất nitrofurfuryliden isatin hydrazon có tác dụng

kháng khuẩn
Hình 2.5 Một số dẫn chất isatin tổng hợp bởi S. Dilber có tác dụng kháng
khuẩn
Hình 2.6 Một số dẫn chất 5-fluoroisatin có tác dụng chống nấm
Hình 2.7 Một số 3-(o-nitrophenyl)hydrazon isatin có khả năng ức chế tế
bào Carcinosarcoma Walker 256
Hình 2.8 Một số base Mannich của isatin gây độc với tế bào ung thư
Hình 2.9 Các dẫn chất tổng hợp bởi Ge P. và cộng sự có hoạt tính ức chế
sự phát triển của tế bào L1210.
Hình 2.10 Một số dẫn chất N-alkyl của 5,7-dibromoisatin có hoạt tính
chống ung thư
Hình 2.11 Một số 3H-spiro[1,3-benzothiazole-2,3′-indol]-2′(1′H)-on có
độc tính trên tế bào ung thư CNS
Hình 2.12 Một số dẫn chất N-alkylbromo isatin có hoạt tính chống ung
thư
Hình 2.13 Một số dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3-oxim và
isatin-3-methoxim
Hình 3.1 Cấu trúc của chất dẫn đường SAHA

37
37
37
38
39
39
40
41
41
42
42

50


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp isatin theo phương pháp Sandmeyer 1903

3

Sơ đồ 1.2 Quy trình tổng hợp isatin theo phương pháp Sandmeyer 1919

3

Sơ đồ 1.3 Phản ứng tạo isonitroacetanilid đề xuất bởi Rewcastle

5

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp isatin-3-oxim sử dụng nitroacetanilid

7

Sơ đồ 1.5 Sự tự đóng vòng xảy ra khi tổng hợp Melosatin A

8

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp isatin theo phương pháp Martinet

9

Sơ đồ 1.7 Phương pháp tổng hợp isatin của Gassman

10

Sơ đồ 1.8 Phương pháp Gassman cải tiến bởi Wright và cộng sự

11

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp dẫn chất isatin từ N-(tert-butoxycarbonyl)anilin

12

Sơ đồ 1.10 Tổng hợp 5-azaisatin.

13

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dẫn chất isatin bằng phương pháp trao đổi kim loại
– halogen
Sơ đồ 1.12 Tổng hợp dẫn chất 4- và 6-isatin

13

Sơ đồ 1.13 Cơ chế phản ứng tổng hợp 5-bromoisatin

16

Sơ đồ 1.14 Tổng hợp 4,6-dibromoisatin từ dẫn chất 5-amoniisatin

17

Sơ đồ 1.15 Tổng hợp dẫn chất N-alkylisatin

17

Sơ đồ 1.16 Tổng hợp các dẫn chất N-alkyl của 5,7-dibromoisatin

18

Sơ đồ 1.17 Tổng hợp một số dẫn chất base Mannich từ isatin

20

Sơ đồ 1.18 Cơ chế phản ứng Mannich trong môi trường base

20

Sơ đồ 1.19 Phản ứng giữa isatin và 2,2-dimethylmalonylclorid

21

Sơ đồ 1.20 Phản ứng giữa isatin và anhydrid acetic khi có mặt pyridin

21

Sơ đồ 1.21 Phản ứng của N-methylisatin với amoniac tạo thành Nmethylisamic
Sơ đồ 1.22 Phản ứng của N-acetylisatin và amoniac làm mở vòng dị vòng

23

Sơ đồ 1.23 Phản ứng giữa 1-acetylisatin với hydroxylamin hydroclorid

24

Sơ đồ 1.24 Tổng hợp các dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3oxim
Sơ đồ 1.25 Tổng hợp các dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3-

25

14

23

25


methoxim
Sơ đồ 1.26 Phản ứng của 1-methylisatin và semicarbazon tạo thành
methisazon
Sơ đồ 1.27 Phản ứng giữa isatin-3-hydrazon với 1,1-dimethylamino-2nitroethen
Sơ đồ 1.28 Phản ứng giữa O-methylisatin và thiosemicarbazin

26
26
28

Sơ đồ 1.29 Phản ứng đóng vòng khi đun nóng isatin-2,3-thiosemicarbazon

28

Sơ đồ 1.30 Tổng hợp dẫn chất 3-oxindol từ isatin-3-thiosemicarbazon

28

Sơ đồ 1.31 Phản ứng giữa isatin và 1-alkylisatin với amin bậc một

29

Sơ đồ 1.32 Phản ứng của isatin với các amin bậc hai

29

Sơ đồ 1.33 Phản ứng của isatin với N,N’-dimethylethan-1,2-diamin

30

Sơ đồ 1.34 Phản ứng tạo thành các dẫn chất spiro từ acid pipecolic

30

Sơ đồ 1.35 Phản ứng giữa isatin và N,N’-thionyldiimidazol

31

Sơ đồ 1.36 Phản ứng giữa isatin với ortho-phenylendiamin và ảnh hưởng
của dung môi
Sơ đồ 1.37 Sự hình thành sản phẩm mở vòng khi cho 1-acylisatin phản
ứng với alkyldiamin
Sơ đồ 1.38 Phản ứng của isatin với alcol trong môi trường trung tính

32
32

33

Sơ đồ 1.39 Phản ứng của isatin với hợp chất thiol

33

Sơ đồ 1.40 Phản ứng của isatin-3-N-arylimin với acid mercaptoacetic

33

Sơ đồ 1.41 Phản ứng của isatin với clorophosphit

34

Sơ đồ 1.42 Phản ứng của 1-alkenylisatin với kali cyanid và amoni
carbonat
Sơ đồ 1.43 Phản ứng giữa isatin-3-acylhydrazon và phenylmagie bromid

34

Sơ đồ 1.44 Phản ứng giữa isatin và m-cresol

35

35

Sơ đồ 3.1 Phương pháp tách hai đồng phân 4-bromo-5-methoxyisatin và
6-bromo-5-methoxyisatin

46

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những thập kỷ gần đây, sự phát triển vượt bậc của khoa học kĩ thuật đã
đem lại những thành tựu to lớn trong các lĩnh vực của đời sống. Tuy nhiên, điều
đáng quan ngại là tỉ lệ mắc các bệnh nguy hiểm và tỉ lệ kháng thuốc đang ngày càng
gia tăng. Vì vậy, việc nghiên cứu phát triển và tìm ra thuốc mới ngày càng trở nên
cấp thiết.
Isatin và dẫn chất được biết đến từ rất sớm với nhiều hoạt tính sinh học như
kháng virus, kháng khuẩn, kháng lao (kể cả trên các chủng lao đã kháng rimifon),
kháng nấm, chống ung thư và nhiều tác dụng dược lý quan trọng khác. Các nghiên
cứu gần đây cho thấy một số hợp chất chứa dị vòng 2-oxoindolin – dẫn chất của
isatin có tác dụng ức chế histon deacetylase (HDAC) – enzym có liên hệ mật thiết
đến cơ chế bệnh sinh của nhiều loại ung thư. Điều này mở ra triển vọng nghiên cứu
tìm hoạt chất mới có tác dụng hướng đích trong điều trị ung thư là dẫn chất của
isatin [1], [22], [30], [41], [47], [67].
Cho đến nay, đã có khá nhiều công trình nghiên cứu về phương pháp tổng
hợp, hoạt tính sinh học của isatin và dẫn chất được thực hiện. Các nhà khoa học đã
đề xuất ra một số phương pháp mới cũng như cải tiến các phương pháp kinh điển để
nâng cao hiệu suất, đồng thời nghiên cứu khai thác các hoạt tính tiềm năng của dẫn
chất isatin.
Với mong muốn tổng hợp, hệ thống hóa các nghiên cứu về isatin và dẫn chất,
chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng quan về phương pháp tổng hợp và hoạt tính
sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng 2-oxoindolin” với mục tiêu chính: hệ
thống tóm tắt các phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của isatin và một số
hợp chất chứa dị vòng 2-oxoindolin đã được thực hiện trên thế giới và ở Việt Nam.

1

Chương 1. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP
ISATIN VÀ MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-OXOINDOLIN
Isatin (1H-indol-2,3-dion) là một hợp chất dị vòng indol, với công thức phân tử
là C8H5O2N, được tổng hợp lần đầu tiên bởi Erdman và Laurent vào năm 1841 bằng
cách oxy hóa indigo với acid nitric và acid chromic.

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của isatin
Trong tự nhiên isatin được tìm thấy trong thực vật ở loài Couroupita guianensis
Aubl., đồng thời được tìm thấy ở loài ếch Bufo. Trong cơ thể người, isatin được tìm
thấy như là chất chuyển hóa của adrenalin. Các dẫn chất của isatin cũng được phát
hiện trong thực vật, ví dụ như alcaloid melosatin (methoxy phenylpentyl isatins) thu
được từ loài Melochia tomentosa, thu được từ nấm như: 6-(3’-methylbuten-2yl)isatin chiết xuất từ nấm Streptomyces albus và 5-(3’-methylbuten-2’-yl)isatin từ
Chaetomium globosum [68].
1.1. Tổng hợp isatin và một số dẫn chất 2-oxoindolin từ phản ứng đóng vòng
1.1.1. Phương pháp Sandmeyer
Quy trình tổng hợp isatin đã được nghiên cứu từ rất sớm. Từ năm 1903,
Sandmeyer đã đưa ra phương pháp tổng hợp isatin và cải tiến phương pháp này vào
năm 1919.
Phản ứng Sandmeyer 1903 tiến hành từ nguyên liệu ban đầu là diphenylthioure,
cho tác dụng với PbO tạo thành N,N’-diphenylcarbodiimid, chất này sau đó tác
dụng tiếp với HCN tạo thành N,N’-diphenylcyanoformamidin. Tiếp tục khử hóa
bằng amoni sulfua thu được thioamid. Đóng vòng thioamid bằng H2SO4 đặc ở nhiệt
độ 75-100 oC thu được isatin-2-anil. Thủy phân isatin-2-anil cho isatin [1]. Quy
trình tổng hợp isatin bằng phản ứng Sandmeyer 1903 được biểu diễn ở sơ đồ 1.1.

2


Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp isatin theo phương pháp Sandmeyer 1903
Tác nhân và điều kiện: i) PbO; ii) HCN; iii) (NH4)2S; iv) H2SO4 đặc; v) H2O

Trong phương pháp này isatin-2-anil nhận được thường chứa tạp chất lưu
huỳnh [1].
Năm 1919, Sandmeyer đề xuất một phương pháp nữa để tổng hợp isatin và từ
đó được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp isatin. Quá trình tổng hợp đi qua hai giai
đoạn:
- Giai đoạn 1: tạo isonitrosoacetanilid bằng cách đun nóng amin thơm với cloral
hydrat và hydroxylamin hydrochlorid trong môi trường acid.
- Giai đoạn 2: tách isonitrosoacetanilid và đóng vòng bằng acid sulfuric đậm
đặc thu được isatin.
Phản ứng được biểu diễn ở sơ đồ 1.2.

Sơ đồ 1.2 Quy trình tổng hợp isatin theo phương pháp Sandmeyer 1919

3


Hiệu suất tổng hợp một số isatin bằng phương pháp Sandmeyer 1919 được thể
hiện ở bảng 1.1 [1].
Bảng 1.1 Hiệu suất tổng hợp một số dẫn chất isatin bẳng phương pháp
Sandmeyer 1919.
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9

10
11
12

Chất (3)
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
3k
3l

Nhóm thế (R)
H
5-CH3
7-CH3
5-COOH
5-F
6-F
5-Cl
4-Cl
5-I
4,6-Cl2
5-SO2NH2

4-NO2-7-CH3O

Hiệu suất (%)
94-95
90
40
79
62
64
18
46
16
98,8
14,4
84

Ưu điểm của phương pháp Sandermeyer 1919 là nguyên liệu rẻ, dễ thực hiện và
hiệu suất thường cao.
Bên cạnh đó, phương pháp có một số nhược điểm như sau:
- Việc sử dụng N-alkylanilin để tổng hợp N-alkylisatin cho hiệu suất thấp. Ví
dụ: N-methylisatin được tạo thành với hiệu suất tổng thể là 22% [42].
- Các anilin có nhóm thế ở vị trí meta (dẫn chất 4- và 6-anilin) thường cho 2
đồng phân isatin. Ví dụ: 3-bromo-4-methylaniline tạo ra 4-bromo-a5-methoxyisatin
(27%) và 6-bromo-5-methoxyisatin (63%) [80].
- Có sự tạo thành HCN trong suốt quá trình phản ứng [68].
Phương pháp này áp dụng tốt cho các anilin với nhóm thế hút điện tử như 4,6dicloroanilin, không áp dụng được cho các anilin có nhóm thế đẩy điện tử ở vị trí
ortho như ortho-hydroxy hoặc ortho-alkoxyanilin vì không tạo được chất trung gian
isonitrosoacetanilid hoặc là đóng vòng với hiệu suất rất thấp [1].

4

Năm 2005, Rewcastle G.W. và cộng sự đề xuất một quy trình gồm 2 bước để
tạo isonitrosoacetanilid cho các hợp chất này [59]. Đầu tiên, các anilin sẽ được acyl
hóa với 2,2-diacetoxyacetyl clorid tạo thành 2,2-diacetoxyacetanilid. Sau đó, chất
này tiếp tục phản ứng với hydroxylamin hydroclorid trong dung dịch ethanol đun
hồi lưu thu được isonitrosoacetanilid. Quy trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.3.

Sơ đồ 1.3 Phản ứng tạo isonitroacetanilid đề xuất bởi Rewcastle
Tác nhân và điều kiện: i) 2,2-diacetoxyacetyl clorid, KHCO3;
ii) hydroxylamin hydroclorid, EtOH đun hồi lưu
Phương pháp tạo isonitrosoacetanilid này cho thấy hiệu quả tốt hơn so với
phương pháp Sandmeyer trong các trường hợp anilin có nhóm thế đẩy điện tử ở vị
trí ortho. Khi áp dụng với một số nhóm thế khác, hiệu suất thu được cũng tương
đương. So sánh hiệu suất tạo thành isonitrosoacetanilid giữa hai phương pháp được
trình bày ở bảng 1.2.
Bảng 1.2 Hiệu suất tổng hợp isonitrosoacetanilid bằng phương pháp của Rewcastle
STT

Chất (2)

Nhóm thế R

Hiệu suấta

1
2
3
4
5

6
7
8
9
10
11
12
13

2a
2b
2c
2d
2e
2f
2g
2h
2i
2j
2k
2l
2m

H
2-OCH3
2-NO2
2-Cl
2-I
2-Ph
2-OPh

3-OMe
3-Cl
4-CH3
4-Br
4-CO2Et
4-CN

87
82
55
81
85
90
80
63
65
91
80
85
87
5

Hiệu suất tham
chiếub
80-91
60,3
47,8
85-89
76
42


42
40
96-99
90
85



14
15
16
17
18
19
20
21
22
23

2n
2o
2p
2q
2r
2s
2t
2u
2v
2w

4-NO2
2,3-(CH3)2
2,3-Cl2
2-NO2-3-CH3
2-OCH3-5-Cl
2,4-(OCH3)2
2,4-Cl2
2,5-Cl2
2,5-(OCH3)2
2,5-(CH3)2

82
83
84
73
90
60
87
87
90
78

88
64
66

38,5



68
75,5
78

Ghi chú:
a) Phương pháp tạo isonitrosoacetanilid do Rewcastle và cộng sự đề xuất
b) Phương pháp Sandmeyer thông thường hoặc có cải tiến khác (sử dụng
ethanol làm đồng dung môi, kỹ thuật vi sóng…)
() không có tham chiếu
Để cải tiến phương pháp Sandmeyer, năm 1997 tác giả Garden S.J. sử dụng
ethanol làm đồng dung môi [20]. Hiệu suất tạo thành chất trung gian
isonitrosoacetanilid theo phương pháp của Garden được thể hiện ở bảng 3.1.
Bảng 1.3 Hiệu suất tổng hợp isonitrosoacetanilid bằng phương pháp của
Garden.
Thời gian
Hiệu suất
Điều kiện
Hiệu
suất
Anilina
phản ứng
phương pháp
phản ứng
(%)
(giờ)
thường (%)
a
p-CH3
2
96-99

83-86
b
p-Cl
3
96-99
92
b
c
o-Cl
6
85-89
47
d
o-CF3b
6
93-97d
64
b,c
e
3,5-dibromo
3,5
82-88
11
Điều kiện phản ứng: a) Tỷ lệ các chất: anilin (50 mmol, chloral (60 mmol),
(H2NOH)H2SO4 (75 mmol, Na2SO4 (425 mmol), H2O (150 mmol), HCl đặc (1.5 ml);
b) Thêm một thể tích ethanol tỉ lệ 1/3; c) Sử dụng muối hydroclorid ; d) Thu được từ
môi trường phản ứng sau đó được kết tinh dần qua silicagel; e) Hiệu suất được nói
đến là của p-fluoroisonitrosoacetanilid.
6

Năm 1999, tác giả Jnaneshwara G.K. và cộng sự vẫn giữ nguyên quy trình phản
ứng như phương pháp Sandmeyer nhưng sử dụng kỹ thuật vi sóng để hỗ trợ thay vì
cung cấp nhiệt trong suốt hai giai đoạn của quá trình phản ứng [28].
Năm 1992, Kearney T. đề xuất một phương pháp khác tương tự phản ứng
Sandmeyer [37]. Nhưng thay vì sử dụng isonitroacetanilid, phương pháp này lại sử
dụng nitroacetanilid. Nitroacetanilid được tạo ra bằng cách thủy phân 1-aryl-amino1-methylthio-2-nitroethen trong môi trường kiềm, sau đó đóng vòng bằng acid
sulfuric đặc hoặc acid trifluoromethansulfonic để thu được isatin-3-oxim. Tuy
nhiên, phương pháp này không có ưu điểm gì nổi bật hơn so với phương pháp
Sandmeyer.

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp isatin-3-oxim sử dụng nitroacetanilid
Tác nhân và điều kiện: i) dung dịch KOH 0,1N/ khí N2, đun hồi lưu, 5h;
ii) CF3SO3H hoặc H2SO4, nhiệt độ phòng; iii) H+; iv) loại H2O
1.1.2. Tổng hợp theo Stolle
Trong phương pháp này, anilin được phản ứng với oxalyl clorid để tạo thành
một clorooxalyl anilid trung gian, chất này có thể đóng vòng với sự có mặt của acid
Lewis để tạo isatin tương ứng. Các acid Lewis thường dùng là AlCl3 khan, PCl5,
BF3.Et2O hoặc TiCl4 [1], [19], [43].
Phương pháp này thường được ứng dụng để tổng hợp 1-arylisatin hoặc các
isatin đa vòng từ phenoxazin, phenothiazin, dibenzoazepin hoặc indolin [11], [82].

7


Phương pháp Stolle có thể được dùng để tổng hợp các dẫn chất isatin có nhóm
chức phenol bằng cách tổng hợp methoxyisatin theo Stolle, sau đó chuyển
methoxyisatin thành các dẫn chất phenol bằng pyridin hydromid perbromid. Đây
được coi là cách tốt nhất để thu được các dẫn chất này, khi mà các hydroxyanilin
không áp dụng được phương pháp Sandmeyer 1919 [26].

Ngoài ra, phương pháp Stolle được sử dụng có hiệu quả để điều chế 1-β-Dglucopyranozidisatin trong khi các phương pháp khác đưa trực tiếp gốc hydrat
carbon vào phân tử isatin không mang lại kết quả [1].
Một số trường hợp sự tự đóng vòng có thể xảy ra dù không có mặt acid Lewis,
ví dụ như phản ứng tổng hợp melosatin A, tuy nhiên hiệu suất rất thấp [26].

Sơ đồ 1.5 Sự tự đóng vòng xảy ra khi tổng hợp Melosatin A
1.1.3. Tổng hợp theo Martinet
Năm 1919, Martinet đưa ra phương pháp tổng hợp isatin dựa trên phản ứng của
một amin thơm với ester của acid mesoxalic dưới sự có mặt của một acid để tạo
thành dẫn chất của acid 3-(3-hydroxy-2-oxindol)carboxylic. Chất này sau đó được
xử lý với dung dịch kiềm trong môi trường không có oxy thì tạo thành hợp chất
dioxindol, nếu có sự có mặt của oxy thì tạo thành dẫn chất isatin.

8


Sơ đồ 1.6 Tổng hợp isatin theo phương pháp Martinet
Tác nhân và điều kiện: i) acid acetic; ii) H2O (OH-); iii) O2
Phương pháp này được áp dụng để tổng hợp 5-methylisatin, 5,7-dimethylisatin,
5-methoxyisatin, 6-ethylisatin, 5-phenylisatin và áp dụng được với các
naphthylamin để tổng hợp các dẫn chất benzoisatin [1], [60].
1.1.4. Quy trình Gassman
Một phương pháp tổng hợp isatin khác được Gassman và cộng sự phát triển
năm 1977. Mấu chốt của phương pháp này là tạo thành và oxy hóa chất trung gian
3-methylthio-2-oxindol để tạo thành các isatin tương ứng ở hiệu suất 40-81% [21].
Ở giai đoạn tạo thành chất trung gian 3-methylthio-2-oxindol, có hai phương
pháp được đề xuất.
- Khi có mặt nhóm thế hút điện tử, dẫn chất oxindol có thể được tổng hợp thông
qua chất trung gian N-cloroanilin, chất này sau đó phản ứng với một ester
methylthioacetat để tạo thành muối azasulfonium (phương pháp 1, sơ đồ 1.7).

- Trường hợp có mặt các nhóm thế đẩy điện tử có thể làm cho chất trung gian
N-cloroanilin kém ổn định, vì vậy hiệu suất tạo ra muối azasulfonium bị giảm sút,
phương pháp thứ hai nhằm tạo ra muối này dựa trên phản ứng của muối
clorosulfonium với một anilin thích hợp, cho hiệu suất cao hơn phản ứng của 3methylthio-2-oxindol (phương pháp 2, sơ đồ 1.7)

9


Sơ đồ 1.7 Phương pháp tổng hợp isatin của Gassman
Tác nhân và điều kiện:
i) phương pháp 1: 1) tert-butyl hypoclorit, 2) ethyl 2-(methylthio)acetat, 3)
triethylamin, 4) H3O+
ii) phương pháp 2: 1) cloro(2-ethoxy-3-oxoethyl)(methyl)sulfonium clorid, 2)
triethylamin, 3) H3O+
iii) N-clorosuccinimid; iv) HgO/BF3 hoặc H2O/THF/nhiệt độ
Đối với giai đoạn chuyển các oxindol thành các isatin, có nhiều cách được đưa
ra, ví dụ như:
- Cho oxindol phản ứng với N-clorosuccinimid tạo ra 3-cloro-3-methylthio-2oxindol không bền, chất này được thủy phân thành isatin dưới sự có mặt của oxit
thủy ngân đỏ và dung dịch BF3.Et2O trong THF. Khi thủy phân mà không có mặt
của các chất trên thì sản phẩm thu được là hỗn hợp isatin và 3,3-dimethylthio-2oxindol ketal (sơ đồ 1.7).
- Oxy hóa methylthio-oxindol trong không khí với sự có mặt của một base trong
dung dịch ethanol cũng cho các isatin tương ứng. Tuy nhiên, có một vấn đề xảy ra
là trong quá trình oxy hóa, các dẫn chất acid anthranilic cũng được tạo thành.
Phương pháp Gassman cũng có thể áp dụng được để tổng hợp các isatin có
nhóm thế ở vị trí –NH [21].
Năm 1996, Wright và cộng sự đã đề xuất một phương pháp cải tiến từ phương
pháp Gassman [83]. Họ chỉ ra các vấn đề liên quan đến sự chuẩn bị muối
clorosulfonium (chất trung gian ở phương pháp 2, giai đoạn 1). Muối clorosulfonium được tạo thành từ ethyl methylthioacetat và clorin, chất này khó pha chế

10

chính xác ở quy mô nhỏ, và do đó cần tiến hành chuẩn độ iod đối với dung dịch này
ngay trước khi sử dụng [83].
Wright và cộng sự đề xuất có thể sử dụng sulfoxid ở bước này để tạo ra muối
clorosulfonium. Sulfoxid phản ứng với oxalyl clorid, sau đó tiếp tục phản ứng cộng
hợp với một anilin thích hợp, triethylamin và cuối cùng là đóng vòng nhờ acid để
thu được isatin mong muốn (sơ đồ 1.8) [83]. Cách này dễ thực hiện ở quy mô nhỏ,
oxindol thu được không bị xỉn màu như khi sử dụng clorin.

Sơ đồ 1.8 Phương pháp Gassman cải tiến bởi Wright và cộng sự
Tác nhân và điều kiện:
i) clo, dicloromethan, -78 oC; ii) oxalyl clorid, dicloromethan, -78 oC
iii) N-alkylanilin, -78 oC; iv) triethylamin, 20 oC, xử lý với HCl
Hiệu suất của phản ứng khi tiến hành theo phương pháp của Wight là tương
đương, thậm chí trong một số trường hợp còn vượt trội hơn cách sử dụng clorin và
tert-butyl hypoclorit (bảng 1.4) [83].
Bảng 1.4 Một số dẫn chất tổng hợp được bằng phương pháp Gassman cải tiến
STT Anilin bắt đầu (X-C6H5NH2) (1)
1
1a, X = H
2
1b, X = 4-CH3O
3
1c, X = 2-CH3
4
1d, X = 4-NO2
5
1e, X = 3,4,5-(CH3O)3
6

1f, X = CH3S
7
1g, X = 3,5-(CH3O)2

Sản phẩm đóng
vòng (9)
9a
9b
9c
9d
9e
9f
9g

Hiệu suấta
63%
50%
82%
8%
44%
50%
67%

Hiệu suất
tham chiếub
65%
53%
62%
12%





Ghi chú:
a) Sử dụng phương pháp của Wright; b)Sử dụng clorin và tert-butyl hypoclorit
11


1.1.5. Phương pháp kim loại hóa các dẫn chất anilid
Năm 1994, Hewawasam P. và cộng sự đề xuất một phương pháp tổng hợp isatin
dựa trên phản ứng gắn kim loại trực tiếp vào vị trí ortho của N-pivaloyl và N-(tbutoxycarbonyl)-anilin, các dianion tương ứng được xử lý với diethyl oxalat. Sau
quá trình khử bảo vệ và đóng vòng chất trung gian là các α-ketoester thì thu được
các isatin.
Ưu điểm của phương pháp này là có tính chọn lọc cho tổng hợp isatin có nhóm
thế ở vị trí số 4 từ anilin có nhóm thế ở vị trí meta, nhóm thế ở vị trí này là một
nhóm gắn kim loại trực tiếp (ví dụ: OMe), hiệu suất của phản ứng thu được từ 7989% [25]. Quy trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.9.

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp dẫn chất isatin từ N-(tert-butoxycarbonyl)anilin
Tác nhân, điều kiện và hiệu suất:
i) 1) n-butyl lithi, THF; ii) diethyl oxalat;
iii) acid clohydric 12M, THF
Năm 1997, Rivalle C. và cộng sự đề xuất một phương pháp tổng hợp 5-azaisatin tương tự như phương pháp trên. Đầu tiên gắn Lithi vào vị trí ortho của 4aminopyridin tert-butyl carbamat, sau đó phản ứng với lượng dư diethyl oxalat.
Đóng vòng bằng cách làm nóng ester của acid glyoxylic trong môi trường chân
không thu được 5-azaisatin [61]. Quy trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.10.

12


Sơ đồ 1.10 Tổng hợp 5-azaisatin.
Tác nhân và điều kiện:

i) n-butyl lithi, diethyloxalat; ii) đóng vòng bằng nhiệt độ
Ngoài ra, năm 1999, Smith K. và cộng sự đã công bố phương pháp trao đổi kim
loại – halogen cho tổng hợp isatin, bằng cách gắn Lithi vào ortho-bromophenylure,
carbonyl hóa và sau đó đóng vòng nội phân tử để tạo ra sản phẩm mong muốn với
hiệu suất khoảng 71-79% [70] (sơ đồ 1.11).

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dẫn chất isatin bằng phương pháp trao đổi kim loại – halogen
Tác nhân và điều kiện:
i) 1) methyl lithium, 0oC, 2) tert-butyl lithium, 0oC, 3) carbon monooxid;
ii) 1) carbon monooxid, 2) H3O+
1.1.6. Một số phương pháp tổng hợp khác
Nhiều phương pháp tổng hợp isatin khác đã được công bố, tuy nhiên chúng ít
phổ biến hơn các phương pháp đã kể trên.
Năm 1984, Parrick J. và cộng sự đã phát triển một phương pháp tổng hợp isatin
từ các indol, sử dụng N-bromosuccinimid để thúc đẩy quá trình oxy hóa các indol
nhằm tạo ra 3,3-dibromooxindol, sản phẩm này sau đó bị thủy phân để tạo thành
isatin mong muốn [53]. Bằng cách sử dụng phương pháp này, có thể thu được 7azaisatin từ 7-azaindol mặc dù ở hiệu suất thấp. Isatin này càng dễ thu được hơn khi
13


dùng anhydrid chromic trong acid acetic để oxy hóa các hợp chất indol [77].
Phương pháp này cũng có thể được áp dụng để oxy hóa 5-azaindol thành 5-azaisatin
[62].
Trong một phương pháp của Kraynack E.A. và cộng sự năm 1998, từ onitroaryl malonat thu được 2-oxindol với nhóm thế ở vị trí 4,6; tiếp theo chuyển
thành 3,3-dibromooxindol bằng phản ứng với pyridin perbromid. Các chất trung
gian này sau đó được thủy phân thành các isatin tương ứng. Phương pháp này, mặc
dù có hạn chế với các chất có nhóm thế hút điện tử trung bình đến mạnh (phản ứng
brom hóa vòng thơm có thể xảy ra), nhưng rất phù hợp khi tổng hợp chọn lọc dẫn
chất 4 và 6-isatin, ví dụ 6-benzoylisatin. Các chất thu được theo phương pháp này ở
hiệu suất khoảng 26-75% [40]. Quy trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.12.

Sơ đồ 1.12 Tổng hợp dẫn chất 4- và 6-isatin
Tác nhân và điều kiện: i) methylen dipropionat, NaH; ii) Sn, HCl;
iii) pyridin perbromid; iv) H2O/MeOH
1.2. Tổng hợp một số dẫn chất 2-oxoindolin xuất phát từ nhân isatin

Hình 1.2 Sự chuyển dịch điện tử trong phân tử isatin

14


Nhân 2-oxoindolin của isatin đã tạo hiệu ứng liên hợp chuyển dịch điện tử trên
cả phân tử. Vì vậy, isatin có nhiều khả năng phản ứng để tạo các dẫn chất khác
nhau. Có thể kể ra ba dãy dẫn chất được tạo ra theo các hướng phản ứng chính sau:
- Dẫn chất tạo thành do phản ứng thế ái điện tử vào nhân benzen.
- Dẫn chất tạo thành do phản ứng thế ái nhân của nhóm –NH.
- Dẫn chất tạo thành do phản ứng của nhóm carbonyl: C-3 hoặc C-2
+ Cộng hợp ái nhân vào vị trí C-3, sau đó tiếp tục đóng vòng, liên kết N1-C2 có
thể vẫn còn hoặc mất; hoặc kết vòng kiểu spiro ở vị trí C-3.
+ Thế ái nhân ở vị trí C-2, dẫn đến mở sự mở vòng dị vòng, tiếp theo có thể là
một sự đóng vòng exo-trig nội phân tử hoặc ngoại phân tử.
1.2.1. Tổng hợp các dẫn chất dựa trên phản ứng thế ái điện tử vào nhân thơm
Các isatin với nhóm thế gắn vào vòng thơm thường được tổng hợp từ anilin
tương ứng. Tuy nhiên chúng cũng có thể được tổng hợp bằng phản ứng thế ái điện
tử vào nhân thơm. Nhân isatin có 4 vị trí có thể tham gia phản ứng thế ái điện tử là
các vị trí 4,5,6,7. Xem xét sự dịch chuyển điện tử trong phân tử isatin ta thấy vị trí 5
và 7 là có mật độ điện tử cao hơn các vị trí 4 và 6. Trong phản ứng thế ái điện tử
của isatin, nếu thế lần đầu thì sẽ thế vào vị trí số 5 do vị trí này có mật độ điện tử
cao hơn và có sự thuận lợi về mặt không gian. Nếu thế tiếp thì sẽ hướng nhóm thế
vào vị trí 7 [1].

Các dẫn chất isatin được tổng hợp theo cách này có thể kể đến như: 5nitroisatin; 5-bromoisatin; 5-fluoroisatin; 5,7-dibromo-3,3-dialkoxyoxindol; 4,6dibromoisatin [1].
5-nitroisatin được tổng hợp bằng cách sử dụng hỗn hợp sulfonitric để nitro hóa
isatin. Với phản ứng này, cần kiểm soát chính xác nhiệt độ, nếu không sẽ tạo thành
hỗn hợp sản phẩm nitroisatin [15], [46].
Tổng hợp 5-bromoisatin (thế brom một lần) tiến hành với brom trong môi
trường nước và xúc tác là acid HCl đặc ở nhiệt độ dưới 17oC trong thời gian khoảng
2h thu được sản phẩm với hiệu suất 94%, nhiệt độ nóng chảy 250-251oC [1]. Phản

15