Tổng quan về phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 thiadiazol
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.36 MB, 64 trang )
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN XUÂN QUÝ
1201508
TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP
TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA
DỊ VÒNG 1,3,4-THIADIAZOL
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI-2017
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN XUÂN QUÝ
1201508
TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP
TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA
DỊ VÒNG 1,3,4-THIADIAZOL
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
Ths. Trần Thị Lan Hương
Nơi thực hiện:
Bộ môn Hóa Dược
HÀ NỘI-2017
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp, tôi đã nhận được rất nhiều
sự ủng hộ, quan tâm và giúp đỡ từ phía thầy cô, gia đình và bạn bè.
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành nhất tới Ths. Trần Thị Lan
Hương - Bộ môn Hóa Dược-Trường đại học Dược Hà Nội, người đã trực tiếp hướng
dẫn, tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, các giảng viên trường đại học
Dược Hà Nội đã trang bị cho tôi những kiến thức và kĩ năng cần thiết để có thể hoàn
thành khóa luận tốt nghiệp một cách tốt nhất.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình đã luôn ở bên tôi và
những người bạn đã luôn đồng hành cùng tôi trong suốt quãng thời gian 5 năm đại
học.
Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2017
Sinh viên
Nguyễn Xuân Quý
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DẪN CHẤT 1,3,4THIADIAZOL ............................................................................................................2
1.1. Các phương pháp tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ phản ứng đóng vòng ...2
1.1.1. Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ acylhydrazin .........................................2
1.1.2. Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ thiohydrazin .........................................5
1.1.3. Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ 1,3,4-oxadiazol ..................................13
1.1.4. Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol .....14
1.1.5. Một số phương pháp khác ...............................................................................16
1.2. Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ khung 1,3,4-thiadiazol ..........................17
1.2.1. Tổng hợp từ các phản ứng xảy ra trên vòng 1,3,4-thiadiazol .........................18
1.2.2. Tổng hợp từ các phản ứng của nhóm thế ........................................................21
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN
CHẤT 1,3,4-THIADIAZOL .....................................................................................24
2.1. Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm ...................................................................24
2.1.1. Hoạt tính trên một số chủng vi sinh vật thường gặp .......................................24
2.1.2. Hoạt tính kháng lao .........................................................................................28
2.2. Hoạt tính chống viêm .........................................................................................28
2.3. Hoạt tính diệt kí sinh trùng.................................................................................30
2.4. Hoạt tính kháng ung thư .....................................................................................32
2.4.1. Ức chế enzym histone deacetylase ..................................................................32
2.4.2. Ức chế carbonic anhydrase .............................................................................33
2.4.3. Cơ chế kháng ung thư khác .............................................................................35
2.5. Hoạt tính chống động kinh .................................................................................35
2.6. Một số hoạt tính sinh học khác ..........................................................................37
2.6.1. Ức chế acetylcholinesterase ............................................................................37
2.6.2. Hoạt tính chống oxi hóa ..................................................................................37
CHƯƠNG 3. BÀN LUẬN ........................................................................................39
3.1. Về phương pháp tổng hợp ..................................................................................39
3.2. Về hoạt tính sinh học..........................................................................................41
3.2.1. Liên quan cấu trúc-tác dụng kháng khuẩn ......................................................41
3.2.2. Liên quan cấu trúc-tác dụng chống động kinh ................................................42
3.2.3. Liên quan cấu trúc-tác dụng kháng ung thư ....................................................42
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...................................................................................44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AcOH
: Acid acetic
ArHet
: Dị vòng thơm
CA
: Carbonic Anhydrase
CTCL
: U da tế bào lympho T
DCC
: Dicyclohexylcarbodiimid
DMF
: Dimethylformamid
EDCI
: 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid
Et3N
: Triethyl amin
EtOH
: Ethanol
Fmoc
: Nhóm bảo vệ
HDAC
: Histone deacetylase
Me3Al
: Trimethylaluminum
MIC
: Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)
MMP
: Men tiêu hủy protein chứa kim loại (Matrix metalloproteinase)
NaOAc
: Natri acetat
NSAID
: Thuốc giảm đau chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti
inflammatory drug)
Ph3P
: Triphenylphosphin
PPA
: Acid polyphosphoric
PTSA
: Acid p-toluen sulfonic
RT
: Nhiệt độ phòng (Room temperature)
TEA
: Triethanolamin
THF:
: Tetrahydrofuran
TMSCl
: Trimethylsilyl chlorid
TsCl
4-Toluenesulfonyl chlorid
T3P
: Andydrid propylphosphonic
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
STT
Tên hình
Trang
1
Hình 1. Một số dạng hỗ biến của 1,3,4-thiadiazol
18
2
Hình 2. Hợp chất lai hóa giữa 1,3,4-thiadiazol và ciprofloxacin
24
3
Hình 3. Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính kháng khuẩn
25
4
Hình 4. Một số dẫn chất quinolin-1,3,4-thiadiazolyl acetamid
26
5
Hình 5. Một số dẫn chất 5-aryl-2-amino-1,3,4-thiadiazol
27
6
Hình 6. Một số dẫn chất 2-diazenyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol
27
7
Hình 7. Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính kháng lao
28
8
Hình 8. Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính chống viêm
30
9
Hình 9. Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol diệt T. cruzi
31
10
Hình 10. Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol diệt T. gondii
32
11
Hình 11. Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol mang nhóm hydroxamic
33
12
Hình 12. Các chất ức chế enzym carbonic anhydrase cổ điển
34
13
Hình 13. Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol thế hệ mới ức chế enzym
CA
34
14
Hình 14. Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol ức chế MMP
35
15
Hình 15. Một số 1,3,4-thiadiazol sulfonamid có tính chống co giật
36
16
Hình 16. Cấu trúc dẫn chất thiadiazoloquinazolinon
37
17
Hình 17. Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol ức chế AchE
37
18
Hình 18. Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có tính chống oxi hóa
38
19
Hình 19. Cấu trúc cần thiết để có hoạt tính chống co giật
42
20
Hình 20. Cấu trúc dẫn chất 1,3,4-thidiazol chứa nhóm hydroxamic
ức chế HDAC
43
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
STT
Tên sơ đồ
1
Sơ đồ 1. Quy trình tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol của
Polshettiwar
2
Trang
2
Sơ đồ 2. Quy trình tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol của
Augustine
3
3
Sơ đồ 3. Quy trình tổng hợp dẫn chất 9 của Aryanasab
3
4
Sơ đồ 4. Quy trình tổng hợp dẫn chất 11a-d
4
5
Sơ đồ 5. Quy trình tổng hợp dẫn chất 13 dưới điều kiện vi sóng
4
6
Sơ đồ 6. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 17 của Pattan
5
7
Sơ đồ 7. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 23 có hoạt tính kháng ung
thư
6
8
Sơ đồ 8. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 26
6
9
Sơ đồ 9. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 29
7
10
Sơ đồ 10. Quy trình chung tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ
phản ứng ngưng tụ giữa aldehyd và thiosemicarbazid
7
11
Sơ đồ 11. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 35a-f
8
12
Sơ đồ 12. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 37a-g
8
13
Sơ đồ 13. Quy trình tổng hợp dẫn chất 40
9
14
Sơ đồ 14. Tổng hợp dithiocarbazid từ thiosemicarbazid
9
15
Sơ đồ 15. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 43a-c
10
16
Sơ đồ 16. Quy trình tổng hợp dẫn chất 44
10
17
Sơ đồ 17. Quy trình tổng hợp dẫn chất 46
11
18
Sơ đồ 18. Quy trình tổng hợp dẫn chất 50 với tác nhân benzaldehyd
11
19
Sơ đồ 19. Quy trình tổng hợp dẫn chất 50 với tác nhân benzonitril
12
20
Sơ đồ 20. Quy trình tổng hợp dẫn chất 52
12
21
Sơ đồ 21. Quy trình tổng hợp dẫn chất 53 sử dụng nhóm bảo vệ
12
22
Sơ đồ 22. Quy trình chung tổng hợp biothiourea từ hydrazin
13
23
Sơ đồ 23. Phản ứng đóng vòng bithiourea
13
24
Sơ đồ 24. Quy trình tổng hợp dẫn chất 56a-c của Padmavathi
14
25
Sơ đồ 25. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 57, 58
14
26
Sơ đồ 26. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 59
15
27
Sơ đồ 27. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 60a-b
15
28
Sơ đồ 28. Quy trình tổng hợp dẫn chất 61a-c
15
29
Sơ đồ 29. Quy trình tổng hợp dẫn chất 62
16
30
Sơ đồ 30. Quy trình tổng hợp dẫn chất oligomer 64
16
31
Sơ đồ 31. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 68a-f của Radwan
17
32
Sơ đồ 32. Quy trình tổng hợp dẫn chất 70 của Ohta
19
33
Sơ đồ 33. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 72a-b
19
34
Sơ đồ 34. Quy trình tổng hợp dẫn chất 74
20
35
Sơ đồ 35. Quy trình tổng hợp dẫn chất 76
20
36
Sơ đồ 36. Quy trình tổng hợp hợp chất lai hóa 1,3,4-thiadiazol và
quinolon của Foroumadi
20
37
Sơ đồ 37. Quy trình tổng hợp dẫn chất 80
21
38
Sơ đồ 38. Quy trình tổng hợp dẫn chất 81
21
39
Sơ đồ 39. Quy trình tổng hợp dẫn chất 83 của Salih
22
40
Sơ đồ 40. Phản ứng diazo hóa
22
41
Sơ đồ 41. Phản ứng ghép cặp tạo dẫn chất 85a-d
22
42
Sơ đồ 42. Phản ứng S-alkyl hóa tạo dẫn chất 87
23
43
Sơ đồ 43. Phản ứng oxi hóa tạo dẫn chất 89
23
44
Sơ đồ 44. Phản ứng oxi hóa tạo dẫn chất 91
23
45
Sơ đồ 45. Cơ chế đóng vòng Thiosemicarbazid
40
46
Sơ đồ 46. Cơ chế phản ứng biến đổi 1,3,4-oxadiazol thành 1,3,4thiadiaozle
41
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc mới, các hợp chất dị vòng luôn là
đối tượng hấp dẫn các nhà hóa dược bởi tính chất hóa học đặc biệt cũng như hoạt tính
sinh học phong phú. Dẫn chất của 1,3,4-thiadiazol được biết đến với nhiều hoạt tính
sinh học và có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm. Có thể kể đến một số thuốc
mang khung 1,3,4-thiadiazol được sử dụng trong điều trị như: acetazolamid, một chất
ức chế enzym carbonic anhydrase được sử dụng để điều trị bệnh glaucoma, đau nửa
đầu; một số kháng sinh cephalosporin như natri cefazolin, cefazedon; thuốc diệt kí
sinh trùng megazol [52]... Đặc biệt, những nghiên cứu gần đây cho thấy một số dẫn
chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính kháng tế bào ung thư với đích tác dụng là enzym
histone deacetylase [20] [31]. Bên cạnh đó, trên thế giới đã có nhiều công trình công
bố phương pháp tổng hợp dẫn chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazol, trong mỗi phương
pháp lại có tác nhân và điều kiện phản ứng khá đa dạng và phong phú.
Vì vậy, để có một cái nhìn hệ thống về phương pháp tổng hợp và hoạt tính
sinh học của một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol, đề tài “Tổng quan về phương pháp
tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadizol”
được thực hiện với hai mục tiêu:
1. Tổng quan phương pháp tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazol.
2. Tổng quan hoạt tính sinh học một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazol.
1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DẪN CHẤT 1,3,4THIADIAZOL
1.1. Các phương pháp tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ phản ứng đóng vòng
Tổng hợp hóa học các hợp chất 1,3,4-thiadiazol bắt đầu phát triển với việc
khám phá ra phenylhydrazin và hydrazin vào cuối thế kỷ XIX. Từ đó đến nay, trên
thế giới đã có nhiều công trình công bố các phương pháp tổng hợp dẫn chất 1,3,4thiadiazol. Tổng hợp các dẫn chất này có thể đi qua con đường đóng vòng các
acylhydrazin bao gồm N,N’-diacylhydrazin và monoacylhydrazin hoặc biến đổi
1,3,4-oxadiazol. Cũng có thể tổng hợp từ các thiohydrazin bao gồm:
thiosemicarbazid, thiocarbazid, dithiocarbazid, thioacylhydrazin và bithiourea.
1.1.1. Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ acylhydrazin
1.1.1.1. Từ acid hydrazid
Trong vài thập niên gần đây đã có nhiều phương pháp tổng hợp trực tiếp 1,3,4thiadiazol được công bố. Năm 2008, Polshettiwar và cộng sự đã tổng hợp dãy dẫn
chất 1,3,4-thiadiazol từ acid hydrazid dưới điều kiện vi sóng ở 120oC. Tác nhân phản
ứng có thể là triethyl orthofomat, triethyl orthoproponat, hoặc triethyl orthobenzoat.
Chất xúc tác được sử dụng là Nafion NR50 dạng rắn và tác nhân sulfua hóa là
diphospho pentasulfid (P4S10/Al2O3). Phản ứng không cần đến dung môi, cho hiệu
suất từ trung bình đến cao [66].
Sơ đồ 1. Quy trình tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol của Polshettiwar
2
Sau đó vào năm 2009, Augustine và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp
trực tiếp 1,3,4-thiadiazol từ acid carboxylic và acid hydrazid trong dung môi
triethanolamin (TEA). Phản ứng sử dụng tác nhân Lawesson hoặc P2S5 làm chất
thionyl hóa, andydrid propylphosphonic (T3P) làm chất tạo liên kết và loại nước đóng
vòng. Phản ứng cho hiệu suất cao [9].
Sơ đồ 2. Quy trình tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol của Augustine
Trường hợp sử dụng tác nhân thionyl hóa như CS2, isothiocyanat, hoặc
dithiocarbamat thì quy trình tổng hợp thường cần ít nhất hai giai đoạn. Với bước đầu
tiên là tổng hợp thiosemicarbazid hoặc dithiocarbazid, sau đó là bước chuyển các chất
này thành 1,3,4-thiadiazol. Tuy nhiên, vẫn có một số phương pháp tổng hợp chỉ qua
một giai đoạn đã được công bố [8], [57], [77].
Năm 2010, Aryanasab cùng cộng sự đã tiến hành đun hồi lưu isothiocyanat 7
với acid hydrazid 8 trong dung môi nước và triethylamin để sinh ra trực tiếp dẫn chất
1,3,4-thiadiazol 9 với hiệu suất 78% [8].
Sơ đồ 3. Quy trình tổng hợp dẫn chất 9 của Aryanasab
3
1.1.1.2. Từ diacylhydrazin
Phương pháp đóng vòng N, N’-diacylhydrazin là con đường rất phổ biến và
thuận tiện để tổng hợp các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol. Từ những nghiên cứu trước đó,
năm 2010 Kumar và cộng sự đã tiến hành đun hồi lưu diacylhydrazin 10a-d với tác
nhân Lawesson trong các dung môi khác nhau (như tetrahydrofuran, toluen, dioxan,
và xylen) để tạo ra các dẫn chất indolyl-1,3,4-thiadiazol 11a-d. Tác giả thấy rằng
phản ứng đạt hiệu suất cao nhất khi sử dụng dung môi tetrahydrofuran khô [46].
Sơ đồ 4. Quy trình tổng hợp dẫn chất 11a-d
Trong những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu đưa ra phương pháp tổng
hợp sử dụng điều kiện vi sóng và không cần đến dung môi. Quy trình tổng hợp được
tiến hành như sau: Đóng vòng N, N’-diacylhydrazin 12 bằng tác nhân Lawesson dưới
điều kiện chiếu vi sóng trong thời gian 13 phút cho hiệu suất tổng hợp 91%. N, N’diacylhydrazin 12 có thể tổng hợp bằng cách sử dụng myristoyl chlorid acyl hóa 4bromobenzohydrazid [41].
Sơ đồ 5. Quy trình tổng hợp dẫn chất 13 dưới điều kiện vi sóng
4
1.1.2. Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ thiohydrazin
1.1.2.1. Từ thiosemicarbazid
Thiosemicarbazid là chất thường được sử dụng để tổng hợp các dẫn chất của
1,3,4-thiadiazol-2-amin. Năm 2009, trong quá trình tìm kiếm các dẫn chất có hoạt
tính sinh học, Pattan và cộng sự đã dùng acid carboxylic thơm acyl hóa
thiosemicarbazid với chất xúc tác H2SO4 đặc trong điều kiện hồi lưu 1 giờ để tổng
hợp dãy dẫn chất 5-aryl-2-amino-1,3,4-thiadiazol. Sau đó họ sử dụng chloroacetyl
chlorid để alkyl hóa nhóm amino và bước cuối cùng tạo liên kết amid với các gốc R
bằng tác nhân amin trong môi trường ethanol, đun hồi lưu 4 giờ. Hiệu suất cả quá
trình đạt 58-76% [62].
Sơ đồ 6. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 17 của Pattan
Năm 2012, nhằm tìm kiếm các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol chứa nhóm
hydroxamic có hoạt tính kháng ung thư, Guan cùng cộng sự đã thực hiện phản ứng
acyl hóa thiosemicarbazid bằng acid carboxylic thơm sử dụng xúc tác POCl3 để thu
được dẫn chất 1,3,4-thiadiazol-2-amin 19. Đồng thời tiến hành song song phản ứng
thủy phân một nhóm ester của diester 20 trong môi trường methanol có mặt kali
hydroxid để điều chế hợp chất tạp chức 21. Tiếp theo, tác giả sử dụng thionyl chlorid
trong điều kiện hồi lưu để chuyển nhóm carboxylic thành nhóm clorua acid rồi cho
chất này phản ứng với dẫn chất 1,3,4-thiadiazol-2-amin điều chế được ở trên trong
5
môi trường triethyl amin và tetrahydrofuran để thu được hợp chất trung gian 22. Cuối
cùng, sử dụng kali hydroxylamin để chuyển nhóm ester của hợp chất 22 thành nhóm
hydroxamic thu được sản phẩm 23. Hiệu suất ở giai đoạn đóng vòng 1,3,4-thiadiazol
tạo dẫn chất 19 đạt 81-92% [31].
Sơ đồ 7. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 23 có hoạt tính kháng ung thư
Tiếp đó, vào năm 2013, Raj cùng cộng sự đã tổng hợp một loạt dẫn chất 5aryl-1,3,4-thiadiazol-2-amin và thử hoạt tính kháng khuẩn nhằm sàng lọc các chất có
hoạt tính cao. Bước đầu tiên tác giả tổng hợp 5-aryl-1,3,4-thiadiazol-2-amin từ acid
carboxylic và thiosemicarbazid với xúc tác acid sulfuric đặc trong môi trường ethanol
hồi lưu với hiệu suất 69-70%. Sau đó, sử dụng formaldehyd làm cầu nối để gắn các
gốc R khác nhau vào nhóm amino của vòng 1,3,4-thiadiazol. [70].
Sơ đồ 8. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 26
6
Cũng trong năm 2013, một nhóm nghiên cứu thuộc trường đại học Kuvempu
Ấn Độ cũng đã sử dụng thiosemicarbazid để tổng hợp một dãy dẫn chất 1,3,4thiadiazol. Ở giai đoạn đầu tiên là phản ứng tổng hợp 5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2amin từ acid benzoic và thiosemicarbazid, sử dụng xúc tác phosphoryl chlorid trong
điều kiện hồi lưu ở 90oC, thời gian 30 phút, hiệu suất thu được là 65%. Tiếp theo, 5phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-amin được cho phản ứng với acid nitrosylsulfuric (được
điều chế từ natri nitrit và acid sulfuric đặc) ở nhiệt độ thấp để tạo muối diazoni. Chất
này tiếp tục được cho phản ứng với tác nhân ghép cặp tương ứng [15].
Sơ đồ 9. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 29
Ngoài tác nhân là acid carboxylic, cũng có thể tổng hợp được dẫn chất 2amino-1,3,4-thiadiazol khi ngưng tụ aldehyd với thiosemicarbazid. Bước đầu tiên của
phản ứng hình thành nên base Schiff 31, sau đó là phản ứng đóng vòng nội phân tử
sử dụng chất xúc tác là các chất oxi hóa có chứa kim loại như nhôm oxid, Fe3+ [23],
[38], [39].
Sơ đồ 10. Quy trình chung tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ phản ứng ngưng tụ
giữa aldehyd và thiosemicarbazid
Các hợp chất nitril cũng được sử dụng để tổng hợp các dẫn chất 2-amino-1,3,4thiadiazol. Năm 2008, Kukaniev đã cho hợp chất nitril 33a-f phản ứng với
thiosemicarbazid để tạo ra amidazon 34a-f. Chất này sau đó đóng vòng loại một phân
tử amoniac để tạo ra dãy dẫn chất 35a-f [45].
7
Sơ đồ 11. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 35a-f
1.1.2.2. Từ thiocarbazid
Các hợp chất thiocarbazid thường được sử dụng để tổng hợp nên các dẫn chất
1,3,4-thiadiazol-2-yl hydrazon/hydrazid. Năm 2010, Sayed và cộng sự đã tổng hợp
dãy chất 37a-g bằng cách cho thiocarbazid phản ứng với hydrazonoyl halogenid 36ag [80].
Sơ đồ 12. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 37a-g
Ngoài việc sử dụng hydrazonoyl halogenid, có thể sử dụng halogenua acid làm
tác nhân phản ứng. Quy trình tổng hợp được minh họa bằng sơ đồ 13 dưới đây.
8
Sơ đồ 13. Quy trình tổng hợp dẫn chất 40
Giai đoạn thứ nhất là phản ứng acyl hóa thiocarbazid bằng halogenua acid
trong hỗn hợp dung môi PEG-400, CH2Cl2, H2O có mặt natri hydroxid ở nhiệt độ
phòng trong 0.5 đến 1 giờ để thu được hợp chất trung gian 39 với hiệu suất 89-95%.
Giai đoạn thứ hai sử dụng dung môi acid acetic và chiếu vi sóng trong 4-7 phút để
thu được 1,3,4-thiadiazol-2-yl hydrazid 40 với hiệu suất 81-93% [51].
1.1.2.3. Từ dithiocarbazid
Dithiocarbazid thường không phải nguyên liệu đầu mà là chất trung gian để
tổng hợp các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol. Dithiocarbazid có thể được tổng hợp bằng
nhiều con đường khác nhau khi cho carbon disulfid phản ứng với các tác nhân như
hydrazin, hydrazid, hydrazon, thioacylhydrazin hoặc thiosemicarbazid (Sơ đồ 14).
Sau đó, dithiocarbazid sẽ được loại nước đóng vòng nội phân tử để thu được 1,3,4thiadiazol.
Sơ đồ 14. Tổng hợp dithiocarbazid từ thiosemicarbazid
Năm 2009, Wei cùng cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp dãy dẫn chất
1,3,4-thiadizol-2-thiol sử dụng acylhydrazid làm chất khởi đầu qua giai đoạn trung
gian tạo dithiocarbazid 42a-c. Bước tiếp theo, tác giả sử dụng acid sulfuric đặc làm
chất loại nước đóng vòng nội phân tử để thu được sản phẩm mong muốn [89].
9
Sơ đồ 15. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 43a-c
Tiếp đó vào năm 2011, Wang và cộng sự đã sử dụng chloroacetyl chlorid làm
chất acyl hóa dithiocarbazid, sau đó loại nước bằng NaHCO3 khan để thu được dẫn
chất 1,3,4-thiadiazol 44 [88].
Sơ đồ 16. Quy trình tổng hợp dẫn chất 44
Ngoài các quy trình sử dụng dung môi thông thường, một số phương pháp
dùng điều kiện pha rắn để tổng hợp 1,3,4-thiadiazol đã được công bố. Năm 2010,
Gong và cộng sự đã cho carbon disulfid phản ứng với acyl hydrazin trong natri hydrid
ở nhiệt độ phòng, sử dụng nhựa Merrifield làm polymer hỗ trợ, thu được sản phẩm là
nhựa acyldithiocarbazid 45. Sau đó, chất này được loại nước đóng vòng để sinh ra
dẫn chất 1,3,4-thiadiazol 46. Nhóm tác giả đã thử nghiệm nhiều loại tác nhân loại
nước khác nhau như EDCI, DCC, TMSCl, TsCl, PPh3, SOCl2, PCl5, diphenyl
chlorophosphat; kết quả cho thấy TMSCl và diphenyl chlorophosphat là lựa chọn lý
tưởng để tổng hợp các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol. Quy trình được minh họa bằng sơ
đồ 17 [29].
10
Sơ đồ 17. Quy trình tổng hợp dẫn chất 46
1.1.2.4. Từ thiohydrazid
Thiohydrazid có cấu trúc hóa học rất giống với thiosemicarbazid, vì vậy các
phương pháp tổng hợp 1,3,4-thiadiazol của 2 nhóm chất này cũng tương tự nhau. Quy
trình đi qua 2 giai đoạn, với bước đầu tiên là các phản ứng như: phản ứng acyl hóa
(sử dụng tác nhân là acid carboxylic, halogenua acid, anhydrid acid); ngưng tụ tạo
base Schiff (sử dụng aldehyd) hoặc tạo ra hydrazon (sử dụng nitril), sau đó là bước
loại nước đóng vòng để tổng hợp 1,3,4-thiadiazol mong muốn.
Từ những nguyên lí trên, năm 2000, Ferarr và cộng sự đã tổng hợp hợp chất
2,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazol 50 từ thiobenzhydrazid 47 bằng hai phương pháp khác
nhau. Phương pháp thứ nhất sử dụng tác nhân benzaldehyd để tạo ra dẫn chất
thiohydrazid 48 với hiệu suất 94%. Bước tiếp theo là phản ứng đóng vòng nội phân
tử bằng chất oxi hóa kali persulfat. Hiệu suất bước này đạt 50%. Quy trình được minh
họa bằng sơ đồ 18. Phương pháp thứ hai sử dụng tác nhân benzonitril, xúc tác
trimethylaluminium trong môi trường nước để tạo ra dẫn chất 49 với hiệu suất 76%.
Sau đó là phản ứng đóng vòng nội phân tử ở 0oC sử dụng tác nhân iod trong pyridin.
Hiệu suất bước này trong khoảng 55-90%. Quy trình được minh họa bằng sơ đồ 19
[19].
Sơ đồ 18. Quy trình tổng hợp dẫn chất 50 với tác nhân benzaldehyd
11
Sơ đồ 19. Quy trình tổng hợp dẫn chất 50 với tác nhân benzonitril
Cũng với hướng tổng hợp như trên, vào năm 2003 Thomasco cùng nhóm
nghiên cứu đã sử dụng clorua acid làm tác nhân acyl hóa thiohydrazid trong môi
trường tetrahydrofuran đun hồi lưu để tổng hợp dãy dẫn chất 1,3,4-thiadiazolnyl
phenyl oxazolidinon 52 với hiệu suất 95% [85].
Sơ đồ 20. Quy trình tổng hợp dẫn chất 52
Với những chất có nhiều trung tâm phản ứng, Thomasco đã sử dụng nhóm bảo
vệ nhằm định hướng phản ứng theo mong muốn. Nhóm Fmoc-glycyl chlorid hoặc
Fmoc-sarcosin acid chlorid (điều chế từ Fmoc-sarcosin và thionyl chlorid sử dụng
DMF làm chất xúc tác) được gắn vào nhóm aminoacetyl chlorid nhằm bảo vệ nhóm
amino. Nhóm clorua acid sẽ acyl hóa thiohydrazid còn nhóm amino vẫn giữ nguyên.
Hiệu suất phản ứng đạt 67-75%. Sau đó có thể dễ dàng loại nhóm bảo vệ bằng cách
xử lý với piperidin [85].
Sơ đồ 21. Quy trình tổng hợp dẫn chất 53 sử dụng nhóm bảo vệ
12
1.1.2.5. Từ bithiourea
Các hợp chất bithiourea có thể điều chế bằng cách cho isothiocyanat phản ứng
với thiosemicarbazid hoặc hydrazin (sơ đồ 35). Sau đó, bithiourea được loại nước
đóng vòng nội phân tử để tổng hợp nên các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol.
Sơ đồ 22. Quy trình chung tổng hợp bithiourea từ hydrazin
Cơ chế đóng vòng được giải thích là do sự tấn công ái nhân nội phân tử bởi
nhóm -NH hoặc nhóm 2-thiol. Khi phân tử tách loại ra là anilin hoặc allylamin sản
phẩm sẽ là dẫn chất của 5-amino-3H-[1,3,4] thiadiazol-2-thion 54a còn khi phân tử
H2S được loại ra thì sản phẩm sẽ là dẫn chất của 1,3,4-thiadiazol-2,5-diamin 54b [33].
Sơ đồ 23. Phản ứng đóng vòng bithiourea
1.1.3. Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ 1,3,4-oxadiazol
Về lý thuyết, có thể sử dụng các tác nhân thiocyanat hoặc thiourea để chuyển
nhóm epoxid thành episulfid trong các hợp chất dị vòng. Tuy vậy lại chưa có nhiều
nghiên cứu đi theo con đường này để tổng hợp 1,3,4-thiadiazol từ 1,3,4-oxadiazol
[60]. Năm 2008, Padmavathi và cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn chất 1,3,4thiadiazol bằng cách cho 1,3,4-oxadiazol phản ứng với thiourea trong môi trường
13
tetrahydrofuran. Phương pháp này có ưu điểm là tiến hành đơn giản và có hiệu suất
cao (70-78%) [61]. Quy trình được minh họa bằng sơ đồ 24.
Sơ đồ 24. Quy trình tổng hợp dẫn chất 56a-c của Padmavathi
1.1.4. Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol
Các hợp chất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazol là một hệ dị vòng đặc biệt
với hai trung tâm rất đa năng là thiadiazol và triazol. Tổng hợp các hợp chất này từ
4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol đã được nhắc đến trong nhiều tài liệu. Phương pháp
tổng hợp rất đa dạng về tác nhân và điều kiện tiến hành phản ứng. Một số quy trình
tổng hợp được đưa ra như sau:
Cho 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol phản ứng với acid carboxylic trong
dung môi acid polyphosphoric (PPA) ở 100oC hoặc sử dụng chất xúc tác POCl3 trong
dung môi 4-toluensulfonyl chlorid (PTSC) dưới sự hỗ trợ của vi sóng [35], [56], [83]:
Sơ đồ 25. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 57, 58
14
Một con đường khác là sử dụng tác nhân isothiocyanat trong dung môi DMF
[4], [64].
Sơ đồ 26. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 59
Cũng có thể sử dụng tác nhân là aldehyd trong dung môi DMF và acid p-toluen
sulfonic (PTSA) [56].
Sơ đồ 27. Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 60a-b
Hoặc sử dụng carbon disulfid làm tác nhân phản ứng, đun hồi lưu trong môi
trường ethanol có mặt kali hydroxid [35], [44].
Sơ đồ 28. Quy trình tổng hợp dẫn chất 61a-c
15
1.1.5. Một số phương pháp khác
Ngoài các phương pháp đã trình bày ở trên, có thể tổng hợp 1,3,4-thiadiazol
từ các con đường ít phổ biến hơn.
1.1.5.1. Tổng hợp từ tetrazol
Năm 2000, Rees và cộng sự đã tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadzol từ các hợp
chất tetrazol. Bước đầu tiên, tetrazol được điều chế từ phản ứng giữa cyanid và muối
azid. Bước tiếp theo xử lý tetrazol với muối Appel trong môi trường dichloromethan
ở nhiệt độ phòng để tạo ra dẫn chất 2-cyano-1,3,4-thiazol [73].
Sơ đồ 29. Quy trình tổng hợp dẫn chất 62
Từ hợp chất 2-acyano-1,3,4-thiazol thu được, nhóm nghiên cứu đã lặp lại
nhiều lần quá trình phản ứng như trên để thu được dãy oligomer của 1,3,4-thiadiazol.
Sơ đồ 30. Quy trình tổng hợp dẫn chất oligomer 64
16
