Đề cương Dược Động Học Đại Học Dược Hà Nội

CHƯƠNG 1: VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC
I. Các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng:
Đặc điểm

K.tán thụ
động

K.tán thuận
lợi

Vận chuyển tích cực

Điều kiện

Chiều vận
chuyển

Từ nơi có
nồng độ cao
đến thấp

Từ nơi có
nồng độ cao
đến thấp

Năng lượng

(-)

(-)

Tính đặc
hiệu (sd
chất mang)
Cạnh tranh

(-)

(+)

Bão hòa (vị
trí gắn chất
mang)

(-)

(-)

Cạnh tranh
chất mang

(+)

Có thể v/chuyển
ngược vs bậc thang
nồng độ, k tuân theo
ĐL Fick

(+)
lấy từ pư ATP -> ADP
(+)

- Cạnh tranh giữa
những chất có c.trúc
hóa học tương tự nhau
- Ức chế k cạnh tranh
bởi những chất độc
chuyển hóa do làm
hao kiệt n/lượng
(+)

Lọc
- Chất tan trg nước
- kích thước nhỏ < 100
dalton
=> đc vận chuyển qua ống
chứa đầy nước xuyên màng
Mức độ và tốc độ lọc phụ
thuộc:
- Chênh lệch về áp lực thủy
tĩnh hoặc áp suất thẩm thấu
giữa 2 bên màng
- đường kính và số lượng
ống dẫn nước xuyên màng
(có sự khác nhau giữa các
loại màng)
(-)
???
???

II. Các yếu tố ảnh hưởng tới vận chuyển thuốc qua màng trg k.tán thụ động:
- Đặc tính thuốc:

•
•
•

Kích thước p/tử càng nhỏ càng dễ qua màng
Tính tan: biểu thị bởi hệ số phân bố lipid/nước PL/N. thuốc phải vừa tan trg dầu vừa tan
trg nước và thân dầu nhiều hơn thân nước
Mức độ ion hóa: phụ thuộc pKa, pH: dạng phân ly và dạng k phân ly ở pH môi trường
PT Henderson – Hasselback:

•

pH = pKa + lg (CB/CA)

Liên kết với pro huyết tương: dạng tự do k/thước nhỏ hơn dạng liên kết => dễ qua màng
hơn
1


- S t.xúc lớn
- Tgian t.xúc nhiều

-> k.tán cao

- Chênh lệch nồng độ 2 bên màng lớn
* Mức độ và tốc độ k.tán của thuốc tỷ lệ thuận vs chênh lệch nồng độ thuốc 2 bên màng, S bề mặt
màng, hệ số k.tán của thuốc và tỷ lệ nghịch vs bề dày màng
Định luật Fick: CT biến thiên lượng thuốc k.tán qua màng theo tgian
dQ/dt = (D.A.K/h) (C1 – C2)

D: hệ số k.tán
A: S bề mặt màng
K: hệ số p.bố dầu/nước của dược chất PL/N

CHƯƠNG 2: HẤP THU THUỐC
I. Hấp thu qua đường tiêu hóa (đường uống):
1. Đặc điểm các vị trí hấp thu:
* Dưới lưỡi:
- Thuận lợi
•
•
•
•

Mạch máu phong phú, tưới máu nhiều
NM mỏng
Chênh lệch nồng độ 2 bên màng lớn
K chuyển hóa bước 1 qua gan, k bị phá hủy bởi dịch tiêu hóa

-> thuốc k/tán trực tiếp vào hệ MM vào hệ tuần hoàn chung -> hthu nhanh
- Hạn chế:
•
•

Giữ lâu trg miệng gây khó chịu -> k dùng vs thuốc có mùi vị khó chịu, dễ kích ứng NM
Liều dùng p nhỏ

- Cơ chế hthu: k.tán thụ động
- ƯD:
•

•

•

Dạng bào chế: viêm ngậm, nhai, xịt
Dược chất:
o Cần phát huy t/dụng nhanh
o Bị phân hủy nhiều bởi hiệu ứng qua gan lần đầu
o Bị dịch vị phá hủy
o Liều sd thấp
VD: thuốc chống đau thắt ngực (nitro glycerin), hạ HA, thuốc chống co thắt PQ…
2


* Dạ dày:
- pH acid 1-3
- NM dày,chủ yếu là NM tiết, khe hở giữa các TB biểu mô rất hẹp
- Ít mạch máu, tốc độ tưới máu ít
- S t.xúc bé ~ 1 m2
- Tgian lưu ngắn
- Chuyển hóa bước 1 qua gan (dạ dày -> ruột non -> TMC -> gan -> máu -> tim)
- Cơ chế hthu: k.tán thụ động
- ƯD: thuốc acid yếu (thuốc ngủ barbiturat…), thuốc có PL/N cao
=> nơi hthu hạn chế, ít
* Ruột non:
- Dải pH rộng:
•
•

Tá tràng: MT acid yếu pH 5-6 -> hthu thuốc acid yếu, nhưng mức độ hthu k lớn do

chiều dài ngắn, tgian thuốc đi qua nhanh
Hỗng tràng: MT trung tính pH 6-7, tgian thuốc lưu lại tương đối lâu, S t.xúc lớn

-> thuốc có tính acid yếu và base yếu đều đc hthu chủ yếu ở đây
-> thuốc có tính acid mạnh và base mạnh, chất có điện tích lớn và phân ly mạnh lại ít đc hấp
thu
•

Hồi tràng: MT kiềm yếu pH 7-8, tgian thuốc lưu lại lâu -> hthu những phần còn lại sau
khi qua hỗng tràng. Nh nồng độ thuốc sau hỗng tràng đã giảm đi nhiều -> hthu theo cơ
chế v/chuyển tích cực hoặc ẩm bào

- Nhiều nhung mao, vi nhung mao, van ngang hình liềm
- Hệ thống mạch máu phong phú, đb ở mạch mạc treo ruột, tốc độ tưới máu lớn 1lit/phút
- S t.xúc lớn ~ 200 m2, dài 5-7 m
- Tgian lưu thuốc dài + nhu động ruột -> tăng S t.xúc
- Chuyển hóa bước 1 qua gan
- Kết hợp nhiều cơ chế hthu vì đây là nơi hthu chủ yếu của thức ăn, có nhiều chất mang, dịch
tiêu hóa (dịch tụy, dịch ruột, dịch mật t/dụng nhũ tương hóa chất tan trg lipid -> tăng k/năng
hthu Vit tan trg dầu…), enzym tiêu hóa
=> nơi hthu chính, chủ yếu đvs các thuốc dùng theo đường uống. Tùy tính chất mà đc hthu theo
cơ chế khác nhau
* Ruột già:
- pH 5,5-7
3


- K có nhung mao, vi nhung mao, ít men t/hóa
- S t.xúc hthu hạn chế
- Chuyển hóa bước 1 qua gan

- Tgian lưu thuốc dài, thích hợp hthu thuốc ít tan, thuốc g/phóng kéo dài
=> hầu như thuốc k đc hthu tại đây, chủ yếu là Na, K, Cl và 1 số chất khoáng, theophyllin,
metoprolol…
* Trực tràng: đvs thuốc đặt hậu môn, trực tràng.
- Nhiều mạch máu, hệ TM phong phú
- NM mỏng

-> hthu nhanh

- Chênh lệch nồng độ 2 bên màng lớn
- Phụ thuộc KTh đặt thuốc:
•
•

Ở 2/3 dưới của trực tràng ~ dưới lưỡi: k chuyển hóa bước 1 qua gan (do TM trực tràng
dưới và giữa đổ máu về TM chủ dưới -> tim)
Ở 1/3 trên ~ ruột già: chuyển hóa bước 1 qua gan (máu TM trực tràng trên nhập vs tuần
hoàn màng treo ruột -> TMC -> gan)

- Cơ chế k.tán thụ động
- Ưu điểm:
•
•
•
•
•
•

K chuyển hóa b1 qua gan nếu đặt ở 2/3 trực tràng dưới
K bị phá hủy bởi enzym đường tiêu hóa và pH dạ dày

Thích hợp vs thuốc khó uống, mùi vị khó chịu
Bệnh nhân hôn mê, có dị vật đường tiêu hóa trên k uống đc (tắc ruột, co thắt thực
quản…)
Lượng dịch ít -> nồng độ thuốc đậm đặc -> hthu nhanh
ƯD: Chủ yếu vs thuốc có MĐ t/dụng tại chỗ (trị táo bón, trĩ…), 1 số toàn thân (giảm
đau, hạ sốt, thuốc ngủ…)

- Hạn chế:
•
•

Hthu k hoàn toàn, SKD thất thường
Dễ gây kích ứng tại chỗ NM trực tràng

2. Các yếu tố ảnh hưởng:
- Đặc tính thuốc: k.thước, tính tan PL/N, mức độ ion hóa pKa, dạng bào chế, KTh bào chế (ả/h
đến sự htan và g/phóng dược chất)
- Yếu tố sinh lý thuộc về ng bệnh:
•
•

Nhu động tiêu hóa, đb ở RN: tăng -> giảm hthu
Tốc độ rỗng của dạ dày: tốc độ tống thức ăn và thuốc xuống RN: chậm -> ảnh hưởng
tốc độ hthu thuốc. Phụ thuộc:
 Lượng thức ăn
4


Thành phần t/ăn: carbohydrat > pro > lipid
Thể trạng t/ăn: lỏng > rắn

Tư thế ăn: đứng, ngồi > nằm
Tình trạng tâm lý: stress, lo âu -> tăng rỗng, trầm cảm -> chậm rỗng
Thuốc làm tăng/giảm nhu động ruột. VD: Propanthelin làm giảm nhu động ruột,
chậm tháo rỗng dạ dày -> giảm hthu Paracetamol, giảm Cmax, Tmax so vs dùng
paracetamol đơn độc
Sự chuyển hóa bước 1 qua gan: en ruột, gan, thành đường tiêu hóa, VK đường ruột…
làm giảm SKD. VD:
 Propanolol t/dụng chẹn β-adrenergic, đc hthu 80% qua đường tiêu hóa nh có
chuyển hóa bước 1 qua gan -> liều dùng IV: 5 mg/lần, uống: 160 mg/lần
 Cyclosporin: 86% đc hthu qua đường tiêu hóa nh bị phá hủy bởi Cytochrom ở
TB NM ruột 51%, chuyển hóa qua gan 8% -> vào máu chỉ còn 27%
Lưu lượng máu đến đường tiêu hóa:
Bệnh lý mắc kèm: bệnh tim mạch, gan, đường tiêu hóa






•

•
•

- Tương tác thuốc:
•

•

Vs thức ăn: ảnh hưởng bởi tốc độ rỗng của dạ dày, dịch tiêu hóa…

 Tăng SKD thuốc CH b1 ở gan
 Thuốc k bền vs dịch vị acid -> t/ăn làm giảm hthu
 Thuốc ít tan trg dịch tiêu hóa -> t/ăn làm tăng độ tan thuốc -> tăng hthu
 Giảm tốc độ tháo rỗng dạ dày, tăng tiết mật
Vs thuốc khác:
 Tetracyclin + thuốc antacid tạo phức chelat rất bền -> giảm k/năng hthu
tetracyclin
 Hấp phụ: thuốc đtrị tiêu chảy chứa chất hấp phụ (than hoạt, kaolin…) -> hấp phụ
thuốc dùng cg
 Tđổi pH
 Tđổi nhu động tiêu hóa
 Tđổi chuyển hóa: ksinh + thuốc tránh thai -> giảm hiệu lực thuốc tránh thai

3. Ưu điểm:
- Đơn giản, dễ sd
- An toàn, thuận tiện, k.tế
4. Nhược điểm:
- T/dụng xh chậm so vs các đường khác
- Hthu khó dự đoán, k h/toàn, phụ thuộc vào sự tuân thủ của bệnh nhân
- Nguy cơ tương tác thuốc vs thuốc, t/ăn
- 1 số thuốc bị phá hủy bởi dịch tiêu hóa
- Hiệu ứng của chuyển hóa b1 qua gan
- K phù hợp vs những thuốc khó chịu, khó nuốt, dễ kích ứng…bệnh nhân hôn mê, có dị vật
đường tiêu hóa…
5


II. Hấp thu qua đường hô hấp:
1. Đặc điểm của hấp thu toàn thân:
- Phổi đc c.tạo từ các ống dẫn khí: PQ, tiểu PQ… và các phế nang -> S bề mặt t.xúc lớn ~

100m2, k/thước TB biểu mô PN mỏng -> thuận lợi cho trao đổi khí và hthu thuốc
- Mạng MM phong phú, lưu lượng máu đến phổi lớn = cung lương tim 5 lit/ph
- K chuyển hóa b1 qua gan, k ả/h bởi dịch tiêu hóa
- Cơ chế: k.tán thụ động
=> Hthu rất nhanh, tốt, thích hợp nhất vs các chất khí or chất lỏng bay hơi. VD: thuốc gây mê
•

Chất rắn cg đc hthu dưới dạng khí dung (aerosol). Tốc độ và mức độ hthu phụ thuộc chủ
yếu vào k.thước tiểu phân

2. Ưu điểm:
- Dễ định liều, t/dụng nhanh
- Có thể sd vs MĐ t/dụng tại chỗ, giảm TDKMM
3. Nhược điểm:
- Bệnh nhân khó tuân thủ
- Hthu bị hạn chế ở bệnh nhân mắc bệnh phổi: COPD…
III. Hấp thu qua da:
- Chủ yếu vs MĐ t/dụng tại chỗ
- Lớp biểu bì bị sừng hóa, k có hệ thống MM, chứa hàm lượng nước rất thấp -> là hàng rào hạn
chế sự hthu thuốc qua da, thuốc hầu như k đc hthu mà chỉ 1 lượng k đáng kể đi qua da r đc hthu
tiếp
- Khi tổn thương mất lớp hàng rào b.vệ, k.năng hthu tăng lên rất nhiều có thể gây ngộ độc
-SD miếng dán có t/dụng toàn thân -> hiệu lực mạnh, liều dùng thấp, thuốc có nửa đời sinh học
rắt ngắn hoặc chuyển hóa b1 cao: nitroglycerin, propranolol…
•

Ưu:
 g/phóng dược chất vs nồng độ hằng định -> duy trì nồng độ thuốc ở huyết tương

•

ổn định trg 1 tgian dài
 Giảm số lần sd
 K phá hủy bởi dịch tiêu hóa, k CH b1 qua gan
Nhược: gây dị ứng. kích ứng tại chỗ

IV. Hấp thu qua đường tiêm dưới da, bắp, tĩnh mạch:

Đặc
điểm

Tiêm tĩnh mạch
- Đưa thẳng thuốc vào máu ->
hthu h.toàn, tgian tiềm tàng rất
ngắn, có thể = 0

Tiêm bắp

Tiêm dưới da

- Thuốc hthu nhanh, hoàn toàn hơn so vs đường uống, ít
6


rủi ro hơn đường tiêm TM
- Tốc độ hthu phụ thuộc vào: độ tan của thuốc, nồng độ
dd tiêm, vị trí tiêm (sự p.bố MM, lưu lượng máu đến nơi
tiêm)
- Bắp có hệ thống MM nhiều hơn, S t.xúc lớn hơn 4-6
lần, k.năng thiết lập lại c.bằng về P thẩm thấu nhanh hơn

dưới da -> hthu nhanh hơn
-Dưới da nhiều ngọn dây TK c.giác hơn -> tiêm đau hơn

Ưu
điểm

Nhược
điểm

- Tiêm thuốc thể tích trung bình, thuốc dạng dầu, 1 số
chất kích ứng
- Hay gặp nhất, t/dụng nhanh
- Liều nhỏ
- Ít gây tan huyết, tạo
- K qua chuyển hóa
- Hthu nhanh. Có các BP làm
huyết khối hơn tiêm
- Liều c/xác, k/soát đc
giảm hthu để có t/dụng tại chỗ bắp
- Dùng trg TH cần có sự can thiệp hoặc t/dụng kéo dài:
- K chuyển hóa b1 qua
nhanh của thuốc: giải độc khi bị
• Thuốc gây tê + thuốc
gan, SKD cao
ngộ độc, truyền máu trg mất máu
cường giao cảm gây co - Liều nhỏ
cấp…
- Thích hợp vs thuốc
mạch: adrenalin
- Dùng đc thuốc gây hoại tử khi

mùi vị khó chịu, khó
• Thêm vào dd thuốc
tiêm bắp: CaCl2, Uabain…
chất cao p.tử -> tăng độ hthu qua đường uống
- Dùng đc vs các hoạt chất dễ kích
nhớt, hạn chế sự k.tán
ứng vì k/lượng tuần hoàn lớn,
của thuốc
nhanh pha loãng lượng thuốc đưa - K chuyển hóa b1 qua gan,
vào
SKD cao
- Thích hợp vs thuốc mùi vị khó
- Thích hợp vs thuốc mùi vị
chịu, khó hthu qua đường uống
khó chịu, khó hthu qua đường
uống
- Tốc độ tiêm k đc quá nhanh ->
- Có thể gây hoại tử khi tiêm:
- K dùng vs thuốc dễ
có thể gây sốc, trụy tim, hạ HA, tử CaCl2, uabain…
kích ứng
vong
- Dễ gây tụ máu, tạo huyết
- Có thể gây hoại tử
- K đc tiêm TM các chất k tan trg khối
nơi tiêm -> k tiêm 1
máu: hỗn dịch, dd dầu, chất gây
- Đòi hỏi ĐK vô trùng
chỗ nhiều lần
kết tủa huyết tương -> tạo huyết

- Chi phí đắt, cần ng có chuyên - Đòi hỏi ĐK vô trùng
khối -> tắc mạch
môn
- Chi phí đắt, cần ng
- K tiêm các chất gây tan máu
có chuyên môn
hoặc độc vs tim
- Đòi hỏi ĐK vô trùng, xâm nhập
k an toàn, có thể gây nhiễm khuẩn
chỗ tiêm, HIV
- Chi phí đắt, cần ng có chuyên
môn

V. Các thông số DĐH liên quan đến qt hấp thu:
1. Diện tích dưới đường cong AUC:
- Là S nằm dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên nồng độ thuốc trg huyết tương
theo tgian
7


- AUC biểu thị lượng thuốc đc hthu vào cơ thể sau những khoảng tgian nhất định

2. Sinh khả dụng của thuốc (F):
- SKD của thuốc là mức độ và tốc độ xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể
ở dạng còn hoạt tính so vs liều dùng
- SKD đường tiêm TM coi như 100% (F=1), còn các đường khác F < 1
- CT tính theo AUC:

F = AUC. Cl/ D

(Cl:độ thanh thải, D: liều dùng)

 SKD tuyệt đối:

- Là tỷ lệ giữa SKD của các đường dùng thuốc khác so vs SKD của đường tiêm TM vs cùng 1
lượng thuốc
- Ý nghĩa: đánh giá k.năng thuốc trg chế phẩm vào tuần hoàn chung khi dùng ngoài đường tiêm
TM
-> lựa chọn thuốc. VD: ampicillin SKD 30-50%, amoxicillin SKD 60-90%
-> lựa chọn đường dùng. SKD > 80% coi như thuốc hhtu tương tự đường tiêm TM -> chỉ tiêm
khi k uống đc. VD: ksinh nhóm quinolon SKD > 80%
 SKD tương đối:

- Là tỷ lệ giữa 2 giá trị SKD của 2 chế phẩm cùng hoạt chất, đường dùng, liều dùng nh khác
dạng bào chế hay khác nhà SX
- CT tính: F = FA/FB.100%
(FB là chuẩn do cục QLD của Bộ Y tế qđịnh, thường là nơi đtiên nghiên cứu SX)
Nếu các thông số đặc trưng AUC, Cmax, Tmax hay F = 80-125% => chế phẩm A tương đương
sinh học vs chế phẩm B
- Ý nghĩa: cho biết sự khác nhau giữa SKD của 2 thuốc cg hoạt chất, đường dùng, liều dùng nh
khác dạng bào chế
•
•

Quyết định lựa chọn thuốc thay thế trg đtrị
Cấp phép cho thuốc generic đký lưu hành

* Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD đường uống:
- Sự chuyển hóa b1 qua gan
- Đặc tính thuốc: k.thước, PL/N, pKa, dạng bào chế

- Độ bền vững của thuốc ở đường tiêu hóa (dịch, en tiêu hóa, pH…)
- K.năng bao NM ruột, tá dược…

8


CHƯƠNG 3: PHÂN BỐ THUỐC
I. Liên kết thuốc vs protein huyết tương:
1. Đặc điểm:
- Thuốc trg máu tồn tại 2 dạng: tự do và liên kết vs pro h.tương, chủ yếu là albumin, 1 số ít vs
globulin
- Liên kết thuốc – pro thường có tính thuận nghịch: khi nồng độ thuốc dạng tự do trg h.tương
giảm -> thuốc từ dạng lk sẽ đc g.phóng dưới dạng tự do và ngược lại
- Chỉ ở dạng tự do thuốc ms có t/dụng, chuyển hóa, thải trừ. Còn dạng lk thuốc k có t/dụng (do
p.tử lớn k đi qua đc thành MM đến các cq)
- Lk thuốc- pro không có tính đặc hiệu
- Lk mạnh yếu khác nhau (lk ion, lk hydro, lk lưỡng cực…) -> xảy ra h.tượng cạnh tranh liên
kết vs pro, đb khi 2 thuốc chênh lệch lớn về ái lực vs pro h.tương. Thuốc 1 có ái lực lớn vs pro
sẽ lk mạnh làm tăng g.phóng thuốc 2 dưới dạng tự do -> nồng độ thuốc 2 tăng cao trg máu ->
tăng t/dụng đồng thời tăng độc tính của thuốc đó
VD: sử dụng đồng thời Tolbutamid và Phenylbutazon. Phenylbutazon có k.năng lk cao vs pro
h.tương (98%) -> cạnh tranh pro -> nồng độ Tolbutamid dạng tự do tăng cao hơn bt trg máu ->
hạ đường huyết đột ngột
- Chịu ả/h của các yếu tố sinh lý: số lượng, chất lượng pro huyết tđổi giữa mọi ng, hay bệnh lý
về gan thận -> tđổi sự gắn thuốc vào pro
2. Thông số DĐH liên quan:
Thể tích phân bố Vd: là thể tích giả định của các dịch cơ thể mà thuốc có trg cơ thể p.bố vs nồng
độ bằng nồng độ thuốc trg h.tương
- Theo đường tiêm TM: Vd = D/Cp

D: liều dùng

- Theo đường khác: Vd = Q/Cp

Q: lượng hoạt chất trg cơ thể ở thời điểm t
Cp: nồng độ hoạt chất trg h.tương ở cg thời điểm t

- Vd phụ thuộc vào nhiều yếu tố: pKa thuốc, lk thuốc –pro, PL/N,…trạng thái sinh lý, bệnh lý…
- Ý nghĩa: thuốc có Vd lớn có nghĩa thuốc có k.năng p.bố cao trg các tổ chức, hoặc tập trung ở
các tổ chức đb
•

•

Tỷ lệ lk thấp -> Vd thường lớn. Cơ thể 70kg có ~ 42lit là nước, còn lại:
 Trg nội bào 28lit <- thuốc có PTL nhỏ, ưa lipid
 Trg ngoại bào 14lit <- thuốc có PTL nhỏ, ưa nước. Trg đó dịch kẽ 10lit, huyết
tương 4lit <- thuốc có PTL lớn, ưa nước
1 số TH đặc biệt: tỷ lệ lk cao nh Vd nhỏ: các ksinh Cephalosporin: Ceftriaxon: lk 92%,
Vd 0,2 lit/kg. Cefuroxim lk 35%, Vd 0,15 lit/kg
9


3. Ý nghĩa của liên kết thuốc – pro huyết tương:
- Chỉ dạng tự do ms có t/dụng, dạng lk thì k
- Thuốc lk mạnh vs pro h/tương -> Vd nhỏ, thải trừ chậm, tgian tồn lưu lâu
- Thuốc lk yếu vs pro h/tương -> Vd lớn, thải trừ nhanh
- Tương tác thuốc do cạnh tranh lk.
ĐK để tương tác này có ý nghĩa trên lâm sàng:
•

•
•
•

Tỷ lệ thuốc gắn vs pro h.tương cao > 90%
Thuốc có ái lực cao vs pro. Thuốc acid yếu thường gắn vs Albumin, thuốc base yếu
thường gắn vs Globulin
Vd nhỏ -> thường thuốc chủ yếu p.bố ở huyết tương, ít ở mô
Thuốc có khoảng đtrị hẹp:
I = LD50/ ED50
 Bt chọn thuốc có I ≥ 10 là an toàn
 Nhiều thuốc I ~ 2 -> liều đtrị gần vs liều gây độc hay gây độc ngay vs liều đtrị
 VD: thuốc kháng Vit K, thuốc chống động kinh, sulfamid hạ đường huyết

II. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc:
- Lk thuốc – pro huyết tương: chỉ dạng tự do ms đc phân phối
- Lk thuốc vs mô: 1 số thuốc có ái tính đb vs các tổ chức
•
•

Nơi sinh t/dụng: NSAIDs - ổ viêm, thuốc ngủ gắn vào TKTW, iod gắn vào tuyến giáp…
Nơi k sinh t/dụng: độc tính
 Tetracyclin – Ca++ ở xương, răng. CCĐ trẻ e < 8 tuổi
 Quinolon – sụn tiếp hợp. CCĐ < 18 tuổi
 Ksinh aminosid – vỏ thận, ốc tai, tiền đình
 Phenothiazin/Chloroquin – melanin trg võng mạc, da

- Sự tưới máu của tổ chức: nhiều nhất ở não, gan, thận. ít hơn ở cơ vân, da, mô mỡ, tủy sống.
Mô nào có lưu lượng máu cao sẽ nhận đc nhiều thuốc
- Đặc tính lý hóa của thuốc: tính tan/ lipid, k.thước p.tử: ưa lipid, p.tử nhỏ -> nhiều trg nội

bào..., ái tính của thuốc vs pro huyết, tổ chức…=> k/năng thấm của thuốc
- C/trúc mao mạch của mô, tính thấm của màng
- Bệnh lý, RL 1 số chức năng sinh lý của cơ thể -> p.bố thuốc bị tđổi
- H.tượng tái phân bố thuốc:
•

•

Là hiện tượng thuốc đc hthu nhanh chóng lên não, tới ngưỡng nồng độ đủ để có t/động
trên TKTW, sau đó do chênh lệch nồng độ giữa não và các cq khác lớn mà thuốc đc p/bố
lại tới các cq đó -> nồng độ thuốc ở não giảm -> thuốc hết t/dụng trên TKTW
VD: thuốc gây mê đường hô hấp (thí nghiệm vs chuột): Thiopental có hệ số p/bố PL/N
cao -> thuốc tích lũy lượng lớn ở mô mỡ -> t/dụng mê nhanh, ngắn khi dùng 1 liều (do
đc tái p/bố từ não đến mô mỡ và tích lũy nhiều tại đây), nh t/dụng kéo dài khi dùng lặp
lại => đúng vs cả 1 số thuốc có PL/N cao
10


III. Phân bố thuốc đến các tổ chức:
(1 số tổ chức có c.trúc đb là "hàng rào" cản trở sự p.bố thuốc: não, dịch não tủy, nhau thai)

1. Phân bố thuốc qua hàng rào máu não:
- Bt ở ng trưởng thành, thuốc khó thấm qua MM để vào não hoặc dịch não tủy do chúng đc bảo
vệ bởi hàng rào máu não hay hàng rào máu- dịch não tủy
- Các TB nội mô của MM não và DNT đc gắn khít nhau, k có khe. MM não còn đc bao bọc bởi
lớp TB hình sao dày đặc -> chất ng.gốc ngoại sinh khó thấm vào não, DNT.
- Các thuốc vào não, DNT theo nhiều cơ chế:
•

•

•

Khuếch tán thụ động:
 Thuốc thân lipid (Thiopental) dễ dàng k.tán qua
 Thuốc phân cực, thân nước khó thấm (gentamicin, penicillin)
 Thuốc dạng lk, ion k thấm qua
 Tính thấm có thể tđổi: sinh lý (trẻ e), bệnh lý (viêm màng não)
Vận chuyển tích cực, sd chất mang: Levodopa
Bơm tống thuốc: thuốc có pro v/chuyển trên màng não -> đc v/chuyển vào trg não -> bị
tống ngược ra

- Ý nghĩa:
•

Thuốc có t/dụng ngoại biên hoặc TW. TDKMM của 1 số nhóm thuốc phụ thuộc vào
k/năng đi qua HRMN.
VD: TDKMM khác nhau giữa thuốc kháng histamin thế hệ 1 và 2. Thuốc thế hệ 1 có thể
qua HRMN -> ức chế TKTW ngay ở liều đtrị

•

Đtrị viêm màng não: Cephalosporin thế hệ 3 và 4

2. Phân bố thuốc qua nhau thai:
- Hàng rào nhau thai ngăn cách giữa máu mẹ và máu thai nhi, gồm các hợp bào lá nuôi sắp xếp
lỏng lẻo, mỏng 25m (cuối 2-6µm), S trao đổi lớn ~50m2, lưu lượng máu cao 500ml/ph, hệ
thống chất v/chuyển phong phú
-> hầu hết thuốc cg các chất dinh dưỡng dễ dàng k.tán từ máu mẹ qua nhau thai vào máu thai
nhi, chỉ phụ thuộc k.thước p.tử
- Trg thời kỳ mang thai, ng mẹ cần thận trọng khi dùng thuốc để tránh ả/h xấu đến thai nhi.

VD: đtrị RL glucose huyết cho PN có thai (đái tháo đường thai kỳ), chỉ đc dùng Insulin do
Insulin là polypeptid có KLPT lớn, k đi qua đc hàng rào nhau thai

CHƯƠNG 4: CHUYỂN HÓA THUỐC
11


I. Đặc điểm của chuyển hóa thuốc:
- Vị trí CH: thận, lách, phổi, máu…nh chủ yếu ở gan
- Bản chất của CH là biến đổi thuốc trg cơ thể từ k p/cực thành p/cực, từ p/cực yếu thành p/cực
mạnh để dễ đào thải (do dạng p/cực ít tan trg lipid -> k đc tht tại ống thận) -> giảm độc
- Đa số thuốc đc CH qua 2 pha: pha 1 (pư oxh, khử, thủy phân), pha 2 (pư liên hợp)
•
•

1 số thuốc bỏ qua pha 1, chỉ CH pha 2 (morphin)
1 số k bị CH mà đc đào thải nguyên vẹn (ksinh aminosid, chất vô cơ thân nước…)

- Thuốc

pha 1 (giáng hóa)

pha 2 (liên hợp)

pư oxh, khử, thủy phân

pư liên hợp vs a.glucuronic, a.acetic, a.sulfuric, glycin...

Gắn các nhóm p/cực

tạo h/chất p/cực mạnh, k có td dược lý, ít hoặc k độc, dễ
đào thải

II. Ảnh hưởng của chuyển hóa thuốc đến tác dụng sinh học và độc tính của thuốc:
- Phần lớn thuốc qua CH đều giảm hoặc mất t/dụng, giảm hoặc mất độc tính. VD: procain bị
thủy phân thành acid p-aminobenzoic và diethylamino ethanol k còn t/dụng gây tê
•

Qua CH thuốc dễ dàng bị thải trừ -> qt chuyển hóa là qt khử độc của cơ thể đvs thuốc

- 1 số thuốc qua CH, chất CH vẫn giữ đc t/dụng dược lý như chất mẹ, nh mức độ tđổi ít nhiều.
VD: Imipramin -> Desipramin: t/dụng chống trầm cảm tương tự Imipramin
- 1 số thuốc chỉ sau CH ms có t/dụng. VD: Levodopa chống Paskinson do CH thành Dopamin
- 1 số chất sau CH tăng độc tính. VD: CCl4 gây hoại tử TB gan do trg cơ thể tạo CCl3*
III. Hiện tượng cảm ứng enzym - ức chế enzym:
* Cảm ứng enzym:
- Là h/tượng khi dùng 2 hay nhiều thuốc cg lúc, 1 thuốc có t/dụng tăng cường mức độ en
chuyển hóa làm ả/h hoạt tính của thuốc dùng cg
- Kết quả: tăng cường sinh tổng hợp en gan -> tăng CH, rút ngắn tgian bán thải của thuốc dùng
cg -> ả/h đến t/dụng của thuốc dùng cg (giảm hoặc mất t/dụng)
•
•
•
•

Phần lớn thuốc sau CH bị giảm hoặc mất t/dụng -> cảm ứng en làm giảm hoặc mất
t/dụng của thuốc
1 số thuốc chỉ sau CH ms có t/dụng -> cảm ứng en làm tăng t/dụng hoặc tăng độc tính
của thuốc
1 số thuốc sau khi dùng nhắc lại 1 số lần sẽ gây cảm ứng en CH của chính nó -> h/tượng

quen thuốc do tự cảm ứng en. VD: Phenytoin, Meprobamat…
1 số chất gây cảm ứng en mạnh: Phenobarbital, Phenylbutazon, Rifampicin,
Diazepam…
12


* Ức chế enzym:
- Là h/tượng khi dùng 2 hay nhiều thuốc cg lú, 1 thuốc có t/dụng ức chế en, làm giảm qt chuyển
hóa thuốc dùng cg dẫn đến tăng t/dụng hoặc tăng độc tính của thuốc
VD: omeprazol + warfarin, cimetidin + theophyllin…
- Chủ yếu là do giảm qt tổng hợp en ở gan hoặc do tăng phân hủy en, do tranh chấp vị trí lk của
en làm mất hoạt tính của en -> giảm CH thuốc dùng cg -> tăng nồng độ thuốc trg huyết tương
-> tăng t/dụng và độc tính của thuốc dùng cg
- 1 số chất ức chế en: Cimetidin, Metronidazol, Cloramphenicol, Isoniazid…
* Ý nghĩa lâm sàng:
- Cảm ứng en: làm ả/h hoạt tính thuốc.VD: EtOH cảm ứng en CH Paracetamol, dẫn chất CH
Paracetamol làm tăng độc tính trên gan
- Ức chế en: sự khác biệt giữa các thuốc trg cg 1 nhóm đtrị -> lựa chọn, phối hợp thuốc trg đtrị
- Sự biến thiên t/dụng khi phối hợp thuốc. VD:
•
•

Sd phối hợp chất ƯC β-lactamase khi sd ksinh thuộc nhóm β-lactam
Giải độc thuốc này = thuốc khác

- Hiên tượng đa hình di truyền: 1 số en CH khác nhau giữa từng ng. VD:
•
•
•
•

CYP 2D6: en CH codein, thuốc chống trầm cảm
CYP 2C9: warfarin, phenytoin
CYP 2C19: omeprazol
N-acetyl transferase: isoniazid (tạo dẫn chất độc trên gan), hydralazin, sulfonamid

CHƯƠNG 5: THẢI TRỪ THUỐC
I. Thải trừ thuốc qua mật (phân):
- Tất cả những chất k tan hoặc tan nh k hthu mà dùng đường uống đều thải trực tiếp qua đường
tiêu hóa
•
•
•
•

KLPT > 500 dalton
Các chất có b/c base, các t/phần hữu cơ trung tính có các nhóm p/cực
Các chất ưa lipid, chất liên hợp vs a.glucuronic
Dược chất và các chất CH đc v/chuyển từ gan vào mật theo cơ chế v/chuyển tích cực
(penicillin, sulfonamid, cloramphenicol…)

- Chu kỳ gan – ruột và ý nghĩa:
Thuốc đc hthu vào máu

gan

Dạng liên hợp

1 phần bài tiết qua mật
nhờ yếu tố trg RN

13


đc thủy phân

(en hydroxylase, VK đường ruột)

để tht

Tá tràng
phân
Ra ngoài

•
•
•
•

Các thuốc có chu kỳ gan ruột: Cloramphenicol, Chlorpromazin, Indomethacin, Morphin,
Digitoxin…
Thuốc có chu kỳ gan ruột làm kéo dài t/dụng -> sd giảm liều, hoặc kéo dài k/cách tgian
giữa 2 lần dùng thuốc
Đtrị ngộ độc các thuốc trên = ức chế chu kỳ gan ruột
Thận trọng: trẻ sơ sinh, ng già -> bài xuất qua mật giảm -> sd Uabain

II. Thải trừ qua thận (nước tiểu):
* 3 cơ chế thải trừ thuốc qua thận:
1. Lọc qua bọc Bowmann cầu thận: cơ chế thải trừ chủ yếu của thận
- Cơ chế: k/tán thụ động
- ĐK để thuốc lọc qua cầu thận:

•
•

KLPT < 20000 dalton
Thuốc ở dạng tự do, k lkết vs pro h/tương

- Tốc độ lọc cầu thận phụ thuộc:
•
•
•
•

nồng độ thuốc trg h/tương
lưu lượng máu đến mao mạch cầu thận (trạng thái, c/năng thận)
Đặc tính thuốc: k/thước p/tử, điện tích, c/trúc 3 chiều của p/tử thuốc
Liên kết thuốc vs pro h/tương: chỉ dạng tự do ms đc thải trừ (ái lực thuốc vs pro h/tương
nhỏ)

2. Tái hấp thu từ lòng ống thận vào máu:
- 2 cơ chế
•
•

v/chuyển tích cực ở đoạn đầu ống thận do nồng độ thuốc ở đây ~ trg máu
k/tán thụ động ở đoạn sau ống thận: nồng độ thuốc trg lòng ống thận tăng do nước đc tht
nhanh ở đây -> chênh lệch nồng độ 2 bên màng lớn

- Tốc độ tht phụ thuộc
•
•

•

Đặc tính thuốc: k/thước p/tử, tính tan PL/N, mức độ ion hóa (v/trò của pH nước tiểu
8)
Chênh lệch nồng độ thuốc 2 bên màng
S và tgian t/xúc

4,5-

- ƯD: trg ngộ độc thuốc -> cần giảm tht = tđổi pH nước tiểu để tăng dạng ion hóa của thuốc trg
lòng ống thận -> giảm lượng tht -> tăng thải trừ. VD
•

Giải độc Strychnin b/c base yếu -> giảm pH -> dùng amoni clorid NH4Cl
14


•

Giải độc Phenobarbital b/c acid yếu -> tăng pH -> dùng Bicarbonat NaHCO3

3. Bài tiết ở ống thận:
- Cơ chế: thuốc k qua đc màng lọc cầu thận -> bài tiết ở ống lượn gần theo cơ chế v/chuyển tích
cực nhờ chất mang (2 loại: v/chuyển chất có b/c acid yếu và base yếu)
- Hệ v/chuyển có tính đặc hiệu thấp -> xảy ra cạnh tranh. VD: penicillin G và probenecid cg
chất mang -> giảm thải trừ penicillin
* Ứng dụng lâm sàng của thải trừ thuốc qua thận:
- Tgian và cường độ t/dụng cg độc tính của nhiều thuốc ả/h bởi c/năng thận (thường suy thận)
do qt thải trừ tđổi
- 1 số thuốc sau CH tạo dẫn chất tích lũy gây độc thận

- Sự điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận:
•
•
•

Kéo dài k/cách tgian giữa 2 lần dùng thuốc
Giảm liều, giữ nguyên k/cách giữa 2 lần dùng
Phối hợp 2 cách trên

III. Thông số DĐH đặc trưng cho qt thải trừ:
1. Độ thanh thải Clearance:
- Độ thanh lọc của cơ thể đvs 1 thuốc là thể tích máu hoặc huyết tương đc cơ thể loại bỏ hoàn
toàn thuốc đó trg 1 đơn vị tgian (ml/phút, lit/giờ)
- CT tính: Cl = Ke.D/Cp = Ke.Vd

Ke: hằng số tốc độ thải trừ = 0,693/ t1/2
Cp: nồng độ thuốc trg huyết tương

- Ý nghĩa:
•
•

Tính đc tốc độ thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể V = Cl.Cp
Tính đc nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định khi biết tốc độ tiêm truyền liên tục (lượng
thuốc vào = ra) Css = Ko/Cl

- Độ thanh lọc của cơ thể là tổng độ thanh lọc của các cq, trg đó gan, thận đóng v/trò q/trọng
nhất
Cltổng = Clgan + Clthận + Clcq khác
Cltổng = F.D/ AUC0-∞

* Độ thanh lọc của gan ClH – Hệ số chiết tách gan E:
- ClH = QH.E

QH: lưu lượng máu qua gan ~ 1400ml/phút
E: hệ số chiết tách gan

Vs E =

fu. Clint
Q + fu.Clint

fu: tỷ lệ thuốc ở dạng tự do
Clint: hoạt tính nội tại của qt thải trừ ở gan
15


=> Cl = Q .

fu. Clint
Q + fu. Clint

•

E << 0,3 -> fu.Clint << Q -> Cl fu. Clint

=> thải trừ tại gan kém hiệu quả, thanh thải gan << LL máu qua gan
VD: Cl naproxen sau tiêm TM 12ml/ph.
Tốc độ bài xuất qua nước tiểu fe=0 -> Clint = ClH
-> E = Cl/Q = 12/1400 = 0,086 < 0,3 -> ClIV fu.Clint
-> thanh thải toàn phần phụ thuộc vào tỷ lệ thuốc ở dạng tự do trg h/tương và thanh thải nội

tại (hoạt tính của en CH thuốc)
•
•

0,3 < E < 0,7 -> bt
E > 0,7 -> fu.Clint >>Q -> Cl Q => thải trừ tại gan tốt

VD: Cl toàn phần của lidocain sau tiêm TM 1200ml/ph. fe = 0 -> Clint = ClH
-> E = Cl/Q = 1200/1400 = 0,86 > 0,7 -> ClIV fu. Clint
-> thanh thải toàn phần phụ thuộc chủ yếu vào LL máu qua gan
-> tđổi LL máu (xơ gan, suy tim) dẫn đến tđổi Cl thuốc
* Độ thanh thải của thận ClR:
- Tốc độ lọc cầu thận GFR = 120 ml/ph
-> tốc độ lọc của thuốc = GFR. Cu = GFR. fu. Cp
-> Cllọc = GFR. fu
-> Đánh giá c/năng thận (tốc độ lọc cầu thận) thông qua độ thanh thải creatinin do creatinin:
•
•
•
•
•

K CH ở gan
Lọc hoàn toàn ở thận, k lk vs pro h/tương
K đc bài tiết và tht ở ống thận
Thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận
Cl creatinin bt = 120 ml/ph

- ClR = Cllọc + Clbài tiết Cltái hấp thu
•

•
•

ClR > Clcreatinin -> lọc ở cầu thận + bài tiết ở ống thận
ClR < Clcreatinin -> lọc ở cầu thận + tht ở ống thận
ClR = Clcreatinin -> chỉ lọc ở cầu thận
Hoặc lọc ở cầu thận, bài tiết = tht ở ống thận

2. Thời gian bán thải t1/2 :
- Là tgian cần thiết để nồng độ thuốc trg huyết tương giảm đi còn 1 nửa
16


- Ct tính:

t1/2 = 0,693/Ke = 0,693.Vd/Cl
(Ke= Kgan+ K thận: hằng số tốc độ thải trừ của cơ thể)

- Ý nghĩa: giúp XĐ
•
•

•
•

Tần suất đưa thuốc (nhịp đưa thuốc)
Tgian cần thiết để thuốc đạt nồng độ ổn định trg h/tương 5 t1/2. (lượng thuốc đưa vào =
thải trừ trg 1 lần đưa thuốc -> thuốc đạt trạng thái ổn định, nồng độ thuốc đạt hằng đinh
trg h/tương -> thuốc có t1/2 ngắn nhanh đạt TT ổn đinh)
Tgian để thuốc thải trừ h/toàn ra khỏi cơ thể khi dùng 1 liều duy nhất (90-95%) 7 t1/2

Nồng độ thuốc trg h/tương Cp ở các thời điểm khác nhau

CHƯƠNG 6: MÔ HÌNH HÓA DƯỢC ĐỘNG HỌC
I. Mô hình hóa:
1. Một số khái niệm:
- Các mô hình dược động học là những mô hình phản ánh quá trình biến đổi của thuốc trong cơ
thể. Do đó nó là một hàm số của thời gian
- Mô hình hóa dữ liệu dược động học là kĩ thuật nhằm tìm mô hình tốt nhất để mô tả số liệu
thực nghiệm. Trong đa số trường hợp, số liệu là nồng độ thuốc và thời gian lấy mẫu tương ứng.
- Mô hình tốt nhất là mô hình có sai số với số liệu là nhỏ nhất và số thông số là ít nhất.
- Ngăn:
•
•

Giả định cơ thể là các ngăn với các thể tích phân bố khác nhau
Thuốc phân bố nhanh và đồng nhất trong ngăn

- Bậc: Biểu diễn quá trình dịch chuyển của thuốc vào hoặc ra khỏi ngăn
2. Tốc độ của 1 quá trình – hệ:
- Quá trình – hệ có 1 chất:
•
•

•

Phương trình tốc độ của quá trình: Mô tả sự dịch chuyển của một chất giữa các
ngăn
Quá trình bậc 0: tốc độ dịch chuyển là không đổi, không phụ thuộc vào quá
trình
Tốc độ = dC/dt= k.C0 = k

Quá trình bậc 1: tốc độ dịch chuyển phụ thuộc vào nồng độ của chất đó
Tốc độ = dC/dt= k x C1

- Quá trình – hệ có 2 chất:
•

Quá trình bậc 2: tốc độ tỉ lệ thuận với bậc hai của nồng độ (tích hai nồng độ)
Tốc độ = k x C1 x C2
(Thường gặp trong các phản ứng hóa học, ÍT gặp trong dược động hoc)
17


•

Quá trình bão hòa dịch chuyển:
o Tốc độ phụ thuộc vào tương tác giữa 2 chất
o Nồng độ 1 chất là không đổi (enzym, chất mang)
o Tuân theo động học Michaelis - Menten:
 Tốc độ v = (Vmax . C) / ( C + Km)
 Nếu C rất nhỏ -> v = Vmax . C/ Km -> pt bậc 1
 Nếu C rất lớn -> v = Vmax -> pt bậc 0
 Mô tả quá trình chuyển hóa nhờ emzym
 Vận chuyển qua màng nhờ chất mang (cả v/chuyển tích cực và thuận lợi)

3. Bậc của các qt trong DĐH:
- Khuếch tán thụ động tuân theo dược động học bậc 1 -> Tốc độ vận chuyển/thải phụ thuộc vào
gradien nồng độ (tỷ lệ thuận với nồng độ)
- Vận chuyển nhờ chất mang: tuân theo Động học Michaelis - Menten
•
•

Nồng độ thấp: Bậc 1
Nồng độ cao (bão hòa): Bậc 0 -> k còn tuyến tính -> tăng nồng độ thuốc trg máu gây tăng
độc tính (k dự đoán đc nồng độ trg máu theo liều)

II. Mô hình 1 ngăn:

thuốc vào

ngăn trung tâm

thuốc ra

1. Đặc điểm:
- Thuốc sau khi vào cơ thể sẽ được phân bố ngay vào máu, các dịch và các mô trong cơ thể
(ngăn trung tâm)
- Thuốc có thể phân bố trong dịch ngoại bào, mô, hoặc toàn bộ cơ thể, nhưng không khu trú
riêng ở cơ quan nào cả, quá trình phân bố xảy ra ngay lập tức
2. Một số mô hình DĐH thường gặp:
Mô hình
1. DĐH
đường tiêm
TM: 1 ngăn,
thải trừ bậc 1

Sơ đồ

Đồ thị
ke

D

Vd C

C = C0 . e-ke.t
=> ln C = ln Co –
ke.t

C: nồng độ thuốc trg
ngăn
ke: hằng số tốc độ thải
trừ
2. DĐH
đường uống:
1 ngăn, hthu,
thải trừ b1

ka
D.f

- Tại thời điểm ban đầu, không có thuốc
trong hệ tuần hoàn chung.
- Do có quá trình hấp thu, nồng độ thuốc
trong máu tăng dần, đạt đỉnh và giảm
dần do quá trình chuyển hóa và bài xuất.
- Không phải tất cả lượng thuốc đều
được hấp thu

ke
Vd

Đặc điểm
- Không có giai đoạn hấp thu.
- Tất cả các thuốc tiêm tĩnh mạch đều
vào được vòng tuần hoàn ngay.
- Thuốc nhanh chóng phân bố vào các
mô.
- Trạng thái cân bằng được thiết lập
ngay lập tức.
- Nồng độ thuốc trong máu chỉ giảm do
quá trình chuyển hóa và bài xuất theo
động học bậc 1 với hằng số tốc độ ke

C

f: tỷ lệ thuốc đc hthu
18


ka: hằng số tốc độ
hthu
3. DĐH
đường truyền
TM: 1 ngăn,
hthu bậc 0,
thải trừ b1

Q

Vd

Cp

- Thuốc được đưa vào ngăn trung tâm
với tốc độ không đổi
- Thuốc được thải trừ theo dược động
học bậc 1 với hằng số tốc độ ke.

ke

A= Cp.Vd

Q: tốc độ truyền
A: lượng thuốc trg
ngăn trung tâm
4. DĐH tiêm
TM, đa liều
III. MÔ HÌNH DĐH ĐƯỜNG TIÊM TĨNH MẠCH 1 NGĂN, THẢI TRỪ BẬC 1
1. Mô tả mô hình:
D: liều dùng
D

Vd

C

ke

Vd: thể tích phân bố
C: nồng độ thuốc trg ngăn

ke: hằng số tốc độ thải trừ

- Thuốc đc tiêm vào ngăn 1 liều D
- Thuốc vào trg ngăn thì phân bố đều trg thể tích phân bố Vd, đc nồng độ C
- Thuốc thải trừ ra ngoài theo dược động học bậc 1 vs hằng số tốc độ thải trừ ke
2. Phương trình nồng độ - thời gian:
- pt biểu diễn tốc độ của qt
dA/dt = - ke.A =>

dC/dt = - ke.C

=> C = C0. e-ke.t (đồ thị C – t là đường cong)
=> ln C = ln C0 – ke.t (đồ thị bán ln C – t là đường thẳng, có hệ số góc là – ke)
3. Các thông số DĐH liên quan đến mô hình đường tiêm TM 1 ngăn:
 Hằng số tốc độ thải trừ Ke:

- Phản ánh tổng qt thải trừ của thuốc (cả chuyển hóa và thải trừ qua gan, thận và cq khác nếu
có)
- Đơn vị: thời gian -1 (thường tính theo h)
- Ước lượng Ke: giả định mô hình như bđ thì ln C = ln C0 – ke.t
19


=> lập đồ thị các điểm nồng độ theo tgian r hồi quy tuyến tính (hồi quy theo đường thẳng)
=> Có 2 điểm, có thể ước tính Ke = (ln(Cp1) – ln(Cp2)) / (t2 – t1)

 Thể tích phân bố Vd:

- Là thể tích biểu kiến, t.ư vs thể tích của ngăn trung tâm
Vd =

Lượng thuốc trg ngăn
Nồng độ thuốc trg ngăn

- Theo đường tiêm TM: Vd = D/C0
- Theo đường uống khó định lượng đc Vd

 Diện tích dưới đường cong AUC: có 2 cách tính

- Tính theo mô hình (tích phân): dựa vào pt biểu diễn sự biến thiên nồng độ thuốc theo tgian
=> cần mô hình hóa: dựa vào giả định bậc, ngăn
AUC0∞ =
Với C = Co.e-ke.t => AUC = =
- Tính trực tiếp = pp hình thang:
AUC0∞ = +
=

Cp*: điểm nồng độ cuối
AUC0t

+ AUCt∞

AUCt∞ : phần diện tích ngoại suy k đc quá 20% AUC0∞
 Độ thanh thải Cl:

- Là thể tích huyết tương đc lọc sạch thuốc sau 1 khoảng tgian
- Đơn vị: thể tích /tgian
- Thể hiện mối tương quan giữa tốc độ lọc sạch thuốc và nồng độ thuốc trg huyết tương
Cl = = = Vd.Ke
- Tỷ lệ thuốc thải trừ qua thận fe = Tổng lượng thuốc thải trừ qua thận

Liều dùng D
- Tốc độ lọc thuốc qua thận vR = ClR.Cp = ClR.Co.e-ke.t
 Thời gian bán thải T1/2:
20


- Vs DĐH bậc 1, T1/2 là hằng số. T1/2 = 0,693/Ke
- Tgian để thải trừ hết thuốc 7.T1/2

IV. MÔ HÌNH DĐH ĐƯỜNG DÙNG NGOÀI TĨNH MẠCH 1 NGĂN:
1. Mô tả mô hình:

Aa=D.f

ka

Vd

Cp

dAa/dt

ke
dA/dt

A=Cp.Vd

Aa: Lượng thuốc ở vị trí hấp thu
D: liều dùng
f: Tỉ lệ thuốc vào được tuần hoàn chung

Vd: Thể tích phân bố
Cp: Nồng độ thuốc trong ngăn trung tâm
A: Lượng thuốc trong ngăn trung tâm
ka: Hằng số tốc độ hấp thu
ke: Hằng số tốc độ thải trừ
- Thuốc vào trg ngăn cần phải có quá trình hấp thu
- Quá trình hthu theo động học bậc 1 với hằng số tốc độ hấp thu ka
- Thuốc trong ngăn trung tâm p/bố đều trg thể tích p/bố Vd đc nồng độ Cp và được thải trừ với
hằng số tốc độ thải trừ ke
2. Phương trình nồng độ - thời gian:
- Tốc độ thuốc đc hthu: dAa/dt = - ka.Aa
- Biến thiên lượng thuốc trg ngăn: dA/dt = ka.Aa – ke.A
=> Lượng thuốc trg ngăn:
=> Nồng độ thuốc trg ngăn:

A = . (e-ke.t – e-ka.t)
Cp = = . (e-ke.t – e-ka.t)= I. (e-ke.t – e-ka.t)

21


3. Các thông số DĐH liên quan đến mô hình:
 Hằng số tốc độ ka, ke:

- Phương pháp “thu phần dư” giúp ước lượng khá chính xác các thông số dược động học theo
mô hình một ngăn bậc 1 với điều kiện ka> 5.ke. Nếu không phương pháp sẽ kém chính xác. Do
đó giả thiết là ka>>ke.
- Trong một số trường hợp thuốc hấp thu chậm hơn thải trừ (ka < ke), lượng thuốc thải trừ khỏi
cơ thể bị giới hạn bởi tốc độ hấp thu, khi đó thuốc tuân theo dược động học flip-flop
- XĐ ke:

Cp = I. (e-ke.t – e-ka.t) = I (1 – e(ke-ka)t).e-ke.t
Với giả thiết ka>ke nên ke-ka < 0
Khi t lớn (đoạn cuối pha thải trừ): (𝑘𝑘−𝑘𝑘).𝑘 ~ 0
=> ~𝑘. 𝑘−𝑘𝑘.𝑘
Đường thải trừ: CpTT= I. e-ke.t => lnCp = lnI – ke.t => ke, I
- XĐ ka:
I. e-ka.t = I. e-ke.t - Cp
=> Đường hấp thu: CpHT= I. e-ka.t => lnCp = lnI – ka.t => ka
 Thể tích phân bố Vd/F:

I=
F, Vd k xác định đc chính xác vs từng cá thể thông qua đường ngoài TM
=> chỉ tính đc Vd/F
 Độ thanh thải Cl/F:

Cl/F = Vd/F . Ke
 Diện tích dưới đường cong AUC: 2 cách tính

- Tính theo mô hình (tích phân): Cp = I. (e-ke.t – e-ka.t)
AUC0∞ = . (e-ke.t – e-ka.t) dt
AUC0∞ = =
- PP hình thang:
AUC0∞ = +
=> AUC k phụ thuộc vào ka
22


 Sinh khả dụng F:

* Sinh khả dụng tuyệt đối:

- Biểu thị tỷ lệ thuốc vào đc tuần hoàn chung dưới dạng còn hoạt tính so vs liều dùng F
%, tốc độ tmax và cường độ Cmax
- Tỷ lệ % thuốc bị theo phân và phân hủy (FF); thông thường FF ≈ 1.
- Tỷ lệ % thuốc hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa (mà không bị chuyển hóa. (FG)
- Tỷ lệ % thuốc qua được vòng tuần hoàn đầu qua gan (FH).
Do đó, F% = FG . FH
- Đường uống: AUC0∞ =
- Đường tiêm TM: AUC0∞ =
=> F% = . 100%
•
•

F thuốc đạt > 50%
F thuốc tương đương sinh học 80-125%

* Sinh khả dụng tương đối:
F(A/B) % = = .100%
 Thời gian thuốc đạt nồng độ cực đại tmax:

- Tại tmax: tốc độ hthu = tốc độ thải trừ: ka.Aa = ke.A
=>

tmax =

 Thời gian lag: xảy ra do có vấn đề ở giai đoạn hấp thu, cụ thể:

- Thuốc kém hòa tan
- Lỗi chế phẩm bào chế (ví dụ viên thuốc rã chậm)
- Thuốc lưu lâu trong dạ dày (ví dụ uống thuốc vào bữa ăn)
- Một số thuốc giải phóng theo chương trình (chủ định và có ích).

=> Khi đó, cần tính đến pha lag trong tính toán các thông số Dược động học
Tlag =

V. MÔ HÌNH DĐH ĐƯỜNG TRUYỀN TM LIÊN TỤC 1 NGĂN, THẢI TRỪ BẬC 1:
Vd

Cp

1. Mô tả mô hình:
A=Vd.Cp

23


Q: tốc độ truyền, theo DĐH bậc 0
Q

ke

- Thuốc được đưa vào ngăn trung tâm theo động học bậc 0 và không thay đổi
- Thuốc được thải trừ theo dược động học bậc 1 với hằng số tốc độ ke.
2. Phương trình nồng độ thuốc – thời gian:
- Tốc độ thay đổi lượng thuốc trg ngăn trung tâm:
dA/dt = Q – ke.A
=>

A = (1 – e-ke.t)

=>

Cp = (1 – e-ke.t)

- Đặc điểm đồ thị:
•
•

Truyền TM liên tục đóng vai trò quan trọng trg sd thuốc trg đtrị đặc biệt ở bệnh viện
Nồng độ thuốc trg máu ổn định và do đó dễ nằm trg phậm vi đtrị

3. Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng Css:
- Css đạt đc khi tốc độ truyền = tốc độ thải trừ thuốc:
Có: ke.A = Q (1 – e-ke.t) < Q
=> Khi t -> ∞ thì ke.A -> Q sẽ đạt Css lý thuyết Css =
- Khi truyền TM liên tục, sau 5 lần T1/2 thì nồng độ thuốc đạt 97% Css lý thuyết, khi đó coi
như đã đạt nồng độ cân bằng Css (về mặt thực hành)
- Tính tốc độ truyền để đạt Css tại đích:
Q = Vd.ke.Cpss-đích =
=> Căn cứ vào t1/2 và Vd để quyết định tốc độ truyền
- Liều nạp:
•
•

Ý nghĩa: đvs những thuốc có T1/2 dài, cần dùng liều nạp để thuốc nhanh chóng đạt Css
PP tính liều nạp để đạt Css mong muốn:
D = Css.Vd

* Hiệu chỉnh liều khi giảm thải trừ:
- Trong trường hợp bệnh nhân giảm thải trừ, t1/2 sẽ tăng. Khi đó nhất thiết phải hiệu chỉnh lại
tốc độ truyền để đạt được Css-đích cần thiết
- Tuy nhiên không cần hiệu chỉnh lại liều nạp D vì liều nạp chỉ phụ thuộc thể tích phân bố Vd

24


VI. DĐH ĐƯỜNG TIÊM TĨNH MẠCH ĐA LIỀU:
1. Phương trình nồng độ - thời gian:
- Lượng thuốc của liều thuốc đầu: A = A0. e-ke.t
- Lượng thuốc của liều thuốc n: A = A0. e-ke.(t – (n-1)τ)
(τ: khoảng tgian giữa 2 lần đưa thuốc)
- Tổng lượng thuốc trg cơ thể:
An = 1- e-n.ke.τ

A0. e-ke.(t – (n-1)τ)

1- e-ke.τ
=

1- e-n.ke.τ

A0. e-ke.tn

1- e-ke.τ

= Dost. A0. e-ke.tn
=> Cpn = Dost. Cp0. e-ke.tn

(tỷ số Dost =
(Cp1: nồng độ của liều đtiên)

2. Các thông số DĐH liên quan:
 Nồng độ ở TT cân bằng Css:

- Tỷ số Dost phản ánh khả năng tích lũy của thuốc khi dùng đa liều
- Khi n tăng thì tỷ số Dost tăng dẫn đến nồng độ thuốc nói chung sẽ tăng dần.
- Khi n -> ∞ thì Dost -> Dostss = 1/(1 – e-ke.τ)
Cpss = Dostss.Cp1
- Sau khoảng tgian 5.T1/2 thì nồng độ thuốc đạt 97% Css lý thuyết, khi đó coi như đạt TT cân
bằng về mặt thực hành
 Hệ số tích lũy R:

- Là tỉ lệ giữa nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng so với nồng độ thuốc ở liều đầu tiên.
- 𝑘 = Cpss/Cp1 = 𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘
- R phản ánh khả năng tích lũy thuốc khi dùng đa liều. R càng lớn thì nồng độ tại trạng thái cân
bằng càng cao (so với liều đầu tiên).

- R phụ thuộc vào ke (hay t1/2=0.693/ke) và khoảng cách đưa thuốc (τ).
•
•

t1/2 càng dài (do bản chất của thuốc hoặc do chức năng thải trừ giảm) thì R càng lớn và
thuốc càng có nguy cơ tích lũy trong cơ thể. => thận trọng khi dùng đa liều
Nới rộng τ sẽ làm giảm hệ số tích lũy => hiệu chỉnh liều
25