Nghiên cứu bào chế pellet fenofibrat

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN QUỐC THỊNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
FENOFIBRAT

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN QUỐC THỊNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
FENOFIBRAT

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 60720402

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến

HÀ NỘI 2017


LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Là ngƣời luôn quan tâm, giúp đỡ, hƣớng dẫn và động viên tôi trong suốt quá
trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong Ban Giám hiệu nhà trƣờng, Phòng
đào tạo Sau đại học và cán bộ nhân viên trong trƣờng đã dạy dỗ tôi trong thời gian học
tập tại trƣờng.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của các anh chị trong
Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia, các thầy cô và anh chị trong bộ môn Công
nghiệp Dƣợc, khoa Y Dƣợc – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi trong
quá trình hoàn thành luận văn.
Cuối cùng, xin gửi tới gia đình và bạn bè - những ngƣời đã luôn động viên,
quan tâm, giúp đỡ tôi lời cảm ơn chân thành.

Hà Nội, tháng 4 năm 2017
Học viên

Trần Quốc Thịnh


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƢƠNG

2

TỔNG QU N

1.1. Tổng quan về fenofibrat ........................................................................................2
1.1.1. Công th c c u tạo ........................................................................................... 2
1.1.2. T nh ch t ......................................................................................................... 2
1.1.3. Độ ổn định ...................................................................................................... 2
1.1.4. Đ c t nh dƣợc động học .................................................................................. 2
1.1.5. T c dụng dƣợc l ............................................................................................ 3
1.1.6. Ch định, chống ch định và liều d ng ............................................................ 3
1.2. Hệ phân tán rắn .....................................................................................................3
1.2.1. Khái niệm........................................................................................................ 3
1.2.2. Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn ............................................................... 4
1.2.3. Ch t mang sử dụng trong hệ phân tán rắn ...................................................... 4
1.2.4. C c phƣơng ph p chế tạo hệ phân tán rắn ...................................................... 6
1.2.5. Phƣơng ph p đ nh gi .................................................................................... 7
1.3. Tổng quan về pellet ............................................................................................... 8
1.3.1. Khái niệm pellet .............................................................................................. 8
1.3.2. Ƣu điểm và hạn chế ........................................................................................ 8
1.3.3. C c phƣơng ph p bào chế pellet ..................................................................... 9
1.3.4. C c phƣơng ph p đ nh gi pellet ................................................................. 10
1.4. Một số nghiên c u về fenofibrat ........................................................................11
1.4.1. Nghiên c u trong nƣớc ................................................................................. 11
1.4.2. Nghiên c u ngoài nƣớc ................................................................................. 11
CHƢƠNG

ĐỐI TƢỢNG V PHƢƠNG PH P NGHI N CỨU

16

2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tƣợng nghiên c u ..............................................16
2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên c u ....................................................... 16
2.1.2. Thiết bị nghiên c u ....................................................................................... 16
2.1.3. Đối tƣợng nghiên c u ................................................................................... 17


2.2. Nội dung nghiên c u ........................................................................................... 17
2.3. Phƣơng ph p nghiên c u.....................................................................................17
2.3.1. Phƣơng ph p bào chế hệ phân tán rắn fenofibrat ......................................... 17
2.3.2. Phƣơng ph p bào chế pellet ch a hệ phân tán rắn fenofibrat ....................... 21
2.3.3. Phƣơng ph p đ nh gi pellet ........................................................................ 22
2.3.4. Phƣơng ph p nghiên c u độ ổn định pellet fenofibrat ................................. 24
2.3.5. Phƣơng ph p xử lý số liệu ............................................................................ 24
CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

25

3.1. Kết quả xây dựng phƣơng ph p định lƣợng dƣợc ch t .......................................25
3.1.1. Kết quả phƣơng ph p đo quang phổ h p thụ tử ngoại .................................. 25
3.1.2. Kết quả thẩm định một số các ch tiêu phƣơng ph p sắc kí lỏng hiệu năng
cao…………. .......................................................................................................... 26
3.2. Khả năng hòa tan của nguyên liệu ......................................................................29
3.3. Kết quả nghiên c u bào chế hệ phân tán rắn fenofibrat......................................31
3.3.1. Kết quả khảo sát thông số kĩ thuật thiết bị phun s y .................................... 31
3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của t dƣợc tới hệ phân tán rắn ....................... 31
3.3.3. Kết quả đ c điểm vật lý của hệ phân tán rắn ................................................ 38

3.4. Kết quả nghiên c u bào chế pellet fenofibrat .....................................................43
3.4.1. Lựa chọn các thông số kỹ thuật thiết bị bồi .................................................. 43
3.4.2. Kết quả lựa chọn ch t mang và t dƣợc cho quá trình bào chế pellet .......... 46
3.4.3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng t lệ ch t mang tới sự giải phóng fenofibrat từ
pellet........................................................................................................................ 48
3.4.4. Kết quả đ nh gi độ ổn định của pellet. ....................................................... 50
3.4.5. Kết quả đ c điểm vật lý pellet fenofibrat ..................................................... 52
3.5. Đề xu t một số ch tiêu ch t lƣợng cho pellet bào chế đƣợc .............................. 55
CHƢƠNG 4 B N LUẬN

56

4.1. Về bào chế hệ phân tán rắn .................................................................................56
4.1.1. Về ảnh hƣởng của thông số kĩ thuật ............................................................. 56
4.1.2. Về ảnh hƣởng của t dƣợc trong bào chế hệ phân tán rắn ............................ 56


4.2. Về bào chế pellet từ hệ phân tán rắn ...................................................................58
4.2.1. Về ảnh hƣởng của thông số kĩ thuật ............................................................. 58
4.2.2. Về ảnh hƣởng của t dƣợc trong bào chế pellet từ hệ phân tán rắn ............. 59
4.2.3. Về theo dõi độ ổn định của pellet fenofibrat ................................................ 60
4.3. Về đ nh gi c u trúc của hệ phân tán rắn và pellet .............................................60
4.3.1. Đ nh gi tƣơng t c dƣợc ch t và t dƣợc ..................................................... 60
4.3.2. Đ nh gi m c độ kết tinh của dƣợc ch t trong chế phẩm. ........................... 61
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

62

TÀI LIỆU THAM KHẢO

64

PHỤ LỤC

68


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
SKD: Sinh khả dụng
HPTR: Hệ phân tán rắn
NaLS: Natri lauryl sulfat
FB: Fenofibrat
TG: Triglycerid
DC: Dƣợc ch t
β-CD: Beta cyclodextrin
GPDC: Giải phóng dƣợc ch t
GPKD: Giải phóng kéo dài
dd: Dung dịch
PTN: Phòng thí nghiệm
TN: Thí nghiệm
NL: Nguyên liệu


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

Bảng 2.1: Nguyên liệu, hóa ch t sử dụng. .....................................................................16
Bảng 3.1: Độ h p thụ quang của dãy dung dịch chuẩn fenofibrat ở bƣớc sóng 291nm
.......................................................................................................................................25
Bảng 3.2: Kết quả khảo s t t nh tƣơng th ch của hệ thống sắc ký (n=6) ......................27
Bảng 3.3: Mối tƣơng giữa diện tích pic và nồng độ fenofibrat .....................................27

Bảng 3.4: Kết quả khảo s t độ đúng của hệ thống HPLC .............................................29
Bảng 3.5: Kết quả độ hòa tan của bột fenofibrat nguyên liệu (n=3). ............................ 30
Bảng 3.6: Kết quả thông số kĩ thuật thiết bị phun s y Buchi B191 ho c Delta. ...........31
Bảng 3.7: Công th c HPTR sử dụng các ch t mang khác nhau....................................32
Bảng 3.8: Kết quả thử độ hòa tan của HPTR sử dụng các ch t mang khác nhau (n=3)
.......................................................................................................................................33
Bảng 3.9: Công th c HPTR có sử dụng thêm t dƣợc tạo khung .................................35
Bảng 3.10: Kết quả thử độ hòa tan của HPTR. ............................................................. 35
Bảng 3.11: Công th c HPTR sử dụng tỷ lệ t dƣợc tạo khung khác nhau. ..................37
Bảng 3.12: Kết quả thử độ hòa tan của HPTR .............................................................. 37
Bảng 3.13: Số sóng một số liên kết đ c trƣng của fenofibrat trong mẫu nguyên liệu và
mẫu HPTR .....................................................................................................................40
Bảng 3.14: Công th c dịch bồi pellet ............................................................................43
Bảng 3.15: Hiệu su t và tính ch t các mẫu pellet bào chế với các thông số khác nhau44
Bảng 3.16: Thông số kĩ thuật bào chế pellet fenofibrat bằng thiết bị tầng sôi mini Glatt
.......................................................................................................................................46
Bảng 3.17: Công th c pellet sử dụng các ch t mang khác nhau. ..................................46
Bảng 3.18: Kết quả quá trình bồi dần pellet. .................................................................46
Bảng 3.19: Kết quả thử hòa tan pellet sử dụng polyme HPMC E6 và PVP K30 .........47
Bảng 3.20: Công th c bào chế pellet sử dụng tỷ lệ ch t mang khác nhau. ...................48
Bảng 3.21: Kết quả thử hòa tan của FB từ pellet bào chế với tỷ lệ ch t mang khác nhau
.......................................................................................................................................49
Bảng 3.22: Kết quả thử độ ổn định của pellet fenofibrat sau 1 tháng bảo quản ...........51
Bảng 3.23: Số sóng một số liên kết đ c trƣng của fenofibrat trong mẫu nguyên liệu và
mẫu pellet. .....................................................................................................................53
Bảng 3.24: Ch tiêu ch t lƣợng pellet fenofibrat ........................................................... 55


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: C u trúc hóa học của fenofibrat .................................................................... 2

Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa độ h p thụ quang và nồng độ
fenofibrat tại bƣớc sóng 291 nm ................................................................. 26
Hình 3.2: Đƣờng chuẩn biểu diễn mối tƣơng quan giữa diện tích pic và nồng độ
fenofibrat. ..................................................................................................... 28
Hình 3.3: Đồ thị hòa tan của nguyên liệu fenofibrat. .................................................. 30
Hình 3.4: Đồ thị hòa tan của fenofibrat từ HPTR sử dụng c c đơn ch t mang và t lệ
khác nhau (n=3) ........................................................................................... 34
Hình 3.5: Đồ thị hòa tan của fenofibrat từ nguyên liệu và HPTR có thêm t dƣợc tạo
khung. ........................................................................................................... 36
Hình 3.6: Đồ thị hòa tan của fenofibrat từ nguyên liệu và HPTR sử dụng tỷ lệ t dƣợc
tạo khung khác nhau .................................................................................... 38
Hình 3.7: Phổ hồng ngoại của HPTR và một số t dƣợc sử dụng............................... 39
Hình 3.8: Phổ nhiễu xạ tia X HPTR fenofibrat ........................................................... 41
Hình 3.9: Kết quả phân tích nhiệt vi sai (DSC). ......................................................... 42
Hình 3.10: Đồ thị hòa tan của pellet sử dụng polyme HPMC và PVP K30 và t dƣợc
tạo khung manitol ......................................................................................... 47
Hình 3.11: Đồ thị hòa tan của fenofibrat từ pellet sử dụng polyme HPMC E6 và PVP
K30 với các tỷ lệ polyme khác nhau. ........................................................... 49
Hình 3.12: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của fenofibrat từ 3 mẻ HPTR bào chế theo
công th c cuối cùng sau 1 tháng bảo quản. ................................................. 51
Hình 3.13: Phổ hồng ngoại của fenofibrat nguyên liệu, HPTR fenofibrat và t dƣợc.52
Hình 3.14: Kết quả phổ nhiễu xạ tia X pellet và một số t dƣợc tƣơng ng............... 53
Hình 3.15: Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC). ............................................................. 54


ĐẶT VẤN ĐỀ
Fenofibrat là hoạt ch t mới thuộc nhóm acid fibric, đƣợc đƣa vào sử dụng năm
1990 và đƣợc FDA ch p nhận d ng cho điều trị ch ng tăng lipid m u vào năm 1998.
Fenofibrat có nhiều ƣu điểm vƣợt trội so với các dẫn ch t cùng nhóm, tần su t và
cƣờng độ tác dụng phụ th p, có thể phối hợp với các thuốc thuộc nhóm statin trong

điều trị ch ng tăng lipid [29].
Tuy nhiên, do đ c tính khó tan dẫn đến các chế phẩm đƣờng uống thông thƣờng
của fenofibrat SKD thƣờng không cao. Trong khi đó, công nghệ bào chế hiện đại luôn
tìm kiếm các giải ph p để nâng cao sinh khả dụng của thuốc một cách tối đa bằng cách
sử dụng các hệ ch t mang, hệ trị liệu nhƣ: Tạo ph c với cyclodextrin, liposome, hệ
phân tán rắn (HPTR), hệ tiểu phân nano [2]... Trong những năm gần đây, các dạng bào
chế hiện đại đƣợc quan tâm nghiên c u phát triển và thu đƣợc nhiều kết quả đ ng kể
trong lĩnh vực sản xu t dƣợc phẩm. Trong đó, hệ phân tán rắn đƣợc coi là hệ đƣa thuốc
vào cơ thể với nhiều ƣu điểm nổi trội nhƣ phƣơng pháp bào chế đơn giản không phải
sử dụng đến công nghệ cao mà cải thiện đƣợc độ tan, tốc độ hòa tan, tăng t nh th m
qua màng sinh học của dƣợc ch t t tan do đó tăng sinh khả dụng [6]… M c dù vậy
HPTR cũng có những hạn chế nh t định, đ c biệt kém ổn định về thể ch t dẫn tới việc
ng dụng vào các dạng bào chế g p nhiều khó khăn.
Pellet là dạng bào chế với nhiều ƣu điểm nổi bật nhƣ độ ổn định cao, tăng độ an
toàn khi sử dụng thuốc, độ trơn chảy tốt...
Để khắc phục nhƣợc điểm của HPTR, kết hợp đƣợc c c ƣu điểm của HPTR và
pellet, hƣớng tới ng dụng sản xu t thuốc trong nƣớc theo công nghệ mới, chúng tôi
tiến hành đề tài ―Nghiên cứu bào chế pellet fenofibrat‖, với các mục tiêu chính sau:
1. Bào chế đƣợc pellet fenofibrat có độ hòa tan trên 80% sau 30 phút theo
chuyên luận viên nang fenofibrat của Dƣợc điển Mỹ USP 36.
2. Đề xu t đƣợc một số ch tiêu ch t lƣợng của pellet bào chế đƣợc.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về fenofibrat
1.1.1. C

t ức cấu t

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của fenofibrat
Công th c phân tử: C20H21ClO4

Khối lƣợng phân tử: 360,8

Tên khoa học:
Isopropyl 2-[4-(4-clorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoate [1, 3].
1.1.2. T

c ất

ột kết tinh trắng, thực tế không tan trong nƣớc 0,5mg l , tan tốt trong
methylen clorid, tan t trong cồn. Fenofibrat thân dầu, trung t nh, hệ số phân bố D N
log P = 5,24 [1, 3, 11].
1.1.3. Đ ổ
ền vững ở nhiệt độ thƣờng, nhiệt độ nóng chảy 79-82oC [1, 3].
1.1.4. Đ c t

dƣ c

ọc

Fenofibrat đƣợc h p thu ở đƣờng tiêu hóa c ng th c ăn. Sau khi uống fenofibrat
dạng tiêu chuẩn, khoảng 60 thuốc đƣợc h p thu vào đƣờng tuần hoàn [1, 3].
Khoảng 99 thuốc trong huyết tƣơng liên kết protein ở ngƣời bình thƣờng và
ngƣời có lipid m u cao. Thời gian b n thải của thuốc khoảng 20h, fenofibrat đào thải
chủ yếu theo nƣớc tiểu 70 24h, 88 6 ngày và chủ yếu là dạng liên hợp với
gluconic [1, 3].

2


1.1.5. T c d

dƣ c

Fenofibrat là một dẫn ch t của acid fibric, có t c dụng hạ lipid m u. Sau khi
uống fenofibrat nhanh chóng bị thủy phân bởi c c enzym esterase thành một ch t
chuyển hóa có hoạt t nh là acid fenofibric.
Thông qua việc hoạt hóa PP RII Peroxisome Proliferator Activated Receptor
type II), fenofibrat làm tăng phân hủy lipid và loại trừ c c tiểu phân giàu triglycerid
(TG) khỏi huyết tƣơng nhờ hoạt hóa lipoprotein lipase và giảm sản xu t apoprotein
CIII, tăng tổng hợp apoprotein I và II. Từ đó làm giảm đƣợc c c thành phần gây xơ
vữa động mạch dẫn nhƣ: Làm giảm LDL chủ yếu LDL nhỏ), giảm VLDL và tăng
HDL [1, 3, 4, 22].
1.1.6. C
1.1.6.1.

,c ố

c

v

ều d

n

- Tăng cholesterol m u và tăng TG m u đơn thuần hay phối hợp rối loạn lipid m u

type IIa, IIb, III, IV và V [1, 4].
- Điều trị rối loạn lipid m u trong đ i th o đƣờng [1, 4].
1.1.6.2.

n c

n

- Suy gan, thận n ng [1, 4].
- Trẻ em dƣới 10 tuổi [1, 4].
- Phụ nữ có thai và cho con bú [1, 4].
1.1.6.3.

ud n

- Ngƣời lớn: Uống 1 viên lipanthyl 200M ngày ho c 1 viên lipanthyl supra
160mg ngày ho c 3 viên 100mg ngày [1, 4].
- Trẻ em

10 tuổi: Liều tối đa khuyên d ng là 5mg kg ngày [1, 4].

1.2. Hệ phân tán rắn
1.2.1. Khái niệm
HPTR là hệ trong đó dƣợc ch t đƣợc phân tán ho c hòa tan trong một ho c
nhiều ch t mang trơ ho c khung (matrix) ở trạng thái rắn đƣợc bào chế bằng phƣơng
pháp thích hợp. Dƣợc ch t trong cốt thân nƣớc có thể ở dạng kết tinh hay vô định hình.
Dựa vào cách sắp xếp của các thành phần và dựa trên c u trúc lý hóa, HPTR có thể là
[5, 15]:

3

- Một hỗn hợp eutecti đơn giản.
- Một dung dịch rắn có dƣợc ch t đƣợc phân tán ở m c độ phân tử trong ch t mang.
- Dƣợc ch t tồn tại kết tủa vô định hình trong ch t mang kết tinh.
- C u trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn.
- Ph c hợp giữa dƣợc ch t và ch t mang.
- Sự kết hợp của các loại trên.
1.2.2 Ƣu
1.2.2.1. Ưu

ƣ c

ểm của hệ phân tán rắn

ểm.

- Giảm k ch thƣớc tiểu phân dƣợc ch t rắn ít tan.
- Cải thiện tính th m môi trƣờng của dƣợc ch t rắn ít tan.
- Tăng độ xốp của khối tiểu phân dƣợc ch t rắn.
- Dƣợc ch t chuyển sang dạng vô định hình.
Do đó HPTR cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan của dƣợc ch t t tan, làm tăng độ tan (giải
phóng dƣợc ch t, tăng t nh th m qua màng sinh học qua đó tăng sinh khả dụng [6, 15].
1.2.2.2. N ược

ểm

HPTR có bề m t xốp, không ổn định vật lý sau khi chế tạo, dƣợc ch t dễ
chuyển từ trạng th i vô định hình về kết tinh làm giảm độ hòa tan.
1.2.3. Chất mang sử d ng trong hệ phân tán rắn

1.2.3.1. Yêu cầu

i với chất mang

Các ch t mang trong HPTR có đ c điểm chung là dễ tan trong nƣớc, có nhiệt độ
nóng chảy tƣơng đối th p, không bị phân hủy bởi nhiệt độ cao, bền vững về m t nhiệt
động học, dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ
nhớt cao. Đồng thời, hoạt ch t trong HPTR chậm bị tái kết tinh/kết tụ nhờ tƣơng t c
phân tử và cản trở không gian trong hệ ch t mang. Dƣợc ch t trong HPTR có thể đƣợc
phân tán ở dạng phân tử riêng biệt, tiểu phân vô định hình ho c tiểu phân kết tinh,
trong khi ch t mang có thể ở trạng thái kết tinh ho c vô định hình.
1.2.3.2. Một s chất mang
-

Polyethylen glycol (PEG)

4


Các PEG với khối lƣợng phân tử kh c nhau nhƣ PEG 4000, PEG 6000, PEG
8000 dùng r t phổ biến làm ch t mang trong HPTR với dƣợc ch t t tan nhƣ
indomethacin [32], ibuprofen [20], piroxicam [34]... PEG có nhiệt độ nóng chảy th p,
lại dễ tan trong nhiều dung môi hữu cơ, thích hợp để điều chế HPTR bằng phƣơng
ph p đun chảy. Ngoài ra, các PEG còn có khả năng hòa tan đƣợc nhiều dƣợc ch t tạo
ra dung dịch rắn.
-

Polyvinyl pyrolidon (PVP)
Có nhiều loại PVP kh c nhau đƣợc dùng thông dụng trong sản xu t dƣợc phẩm

nhƣ PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90 với ch số K biểu thị khối lƣợng phân tử
trung bình của PVP. C c PVP có độ nóng chảy cao (2750C) và bị phân hủy ở nhiệt độ
này, nhƣng PVP lại dễ tan trong nƣớc và nhiều dung môi hữu cơ kh c nên thƣờng hay
đƣợc dùng làm ch t mang trong HPTR bào chế bằng phƣơng ph p dung môi, PVP có
khả năng hòa tan đƣợc nhiều dƣợc ch t tạo thành dung dịch rắn. Nhƣợc điểm của PVP
r t háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR. Một số dƣợc ch t sử dụng PVP làm ch t mang
trong HPTR nhƣ: rtemisinin [6], ketoprofen [38], andrographolid [10]…
-

Beta cyclodextrin

Beta cyclodextrin là các phân tử vòng có nguồn gốc tinh bột đƣợc mô tả đầu
tiên năm 1891 bởi Villiers [23] với một số tên thƣơng mại nhƣ cyclomylose,
cyclomaltose… Phân tử beta cyclodextrin là oligosaccarid gồm 7 đơn vị αDglucopyranose đƣợc liên kết bởi liên kết α-1,4-glycosid. Tùy vào số lƣợng c c đơn vị
đƣờng mà có các loại cyclodextrin kh c nhau α-CD có 6 đơn vị đƣờng, β-CD có 7
đơn vị đƣờng và γ-CD có 8 đơn vị đƣờng [14]). Ngày nay đã tổng hợp đƣợc nhiều dẫn
ch t khác nhau từ cyclodextrin có những thuộc tính lý hóa và sinh học tốt hơn nhƣ c c
dẫn ch t ethyl, methyl, hydroxypropyl [16]…
C u trúc của phân tử β-CD: Do sự hình thành c u tạo ghế của c c đơn vị
glucopyranose nên phân tử β-CD có hình dạng giống nhƣ một khối rỗng chóp cụt và
khoảng không gian ở giữa hình chóp đó là trung tâm thân dầu với mật độ điện tử cao,
phần bên ngoài là các nhóm hydroxyl của c c đơn vị đƣờng trong c u trúc bậc 1 và 2.
Phân tử cyclodextrin có phần bên ngoài thân nƣớc, phần lõi thân dầu nên có thể liên
kết hợp ch t t tan trong nƣớc theo kiểu liên kết cộng hợp không đồng hóa trị để tạo
dạng ph c dƣợc ch t – cyclodextrin bền vững. Ph c mới hình thành có đ c tính thân
nƣớc vì vậy cải thiện đƣợc độ tan và tốc độ hòa tan của nhiều dƣợc ch t t tan. Độ tan
của β-CD trong nƣớc th p hơn c c cyclodextrin kh c do sự liên kết mạnh mẽ của các
phân tử β-CD ở trạng thái tinh thể và trong phân tử β-CD hình thành liên kết hydro nội

5

phân tử giữa các nhóm hydroxyl bậc 2, ch nh điều này làm giảm số lƣợng các nhóm
hydroxyl có khả năng hình thành c c liên kết hydro với các phân tử nƣớc xung quanh.
Do đó, ph c ch t của β-CD có độ tan giới hạn dẫn đến sự kết tủa của ph c β-CD rắn
từ nƣớc và các hệ thống có nƣớc khác [12].
Cơ chế tạo ph c: Đ c trƣng quan trọng nh t của β-CD là có khả năng tạo thành
ph c ch t lồng vào nhau ở trạng thái dung dịch và rắn (loại chủ thể - khách thể) với
một phạm vi r t rộng của các ch t thân dầu dạng rắn, lỏng, khí bằng hiện tƣợng tạo
ph c phân tử, ph c đƣợc hình thành do có sự phù hợp giữa k ch thƣớc phân tử khách
và lỗ hổng của vòng β-CD. Không có liên kết cộng hóa trị hay liên kết mới nào đƣợc
hình thành trong quá trình tạo ph c. Cho tới nay, có nhiều nghiên c u sử dụng β-CD là
ch t mang để bào chế HPTR cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của một số dƣợc ch t ít
tan nhƣ: Sylimarin [17], domperidon [30], celecoxib [27]…
1.2.4 C c p ƣơ

p

p c ế t o hệ phân tán rắn

Dựa vào các tính ch t vật lý, hóa học của dƣợc ch t và ch t mang, các HPTR
đƣợc điều chế theo một trong c c phƣơng ph p sau [6].
 Phƣơng ph p đun chảy
- Phạm vi áp dụng: Dƣợc ch t không phân hủy bởi nhiệt và sử dụng ch t mang trơ thân
nƣớc có nhiệt độ nóng chảy th p.
- Tiến hành:
+ Phối hợp dƣợc ch t vào các ch t mang thân nƣớc theo các tỷ lệ thích hợp bằng cách
đun chảy.
+ Sau đó làm lạnh đột ngột để tạo hệ ch t rắn.
+ Phân chia tới k ch thƣớc x c định.

 Phƣơng ph p dung môi
- Phạm vi áp dụng:
+ Khi dƣợc ch t kém bền với nhiệt, đồng tan ho c không đồng tan với ch t mang.
+ Ch t mang có điểm nóng chảy cao, ví dụ: PVP, polysaccarid.
+ Dung môi: Có khả năng hòa tan cao, t độc, không dễ chảy.
- Tiến hành:
Dƣợc ch t và ch t mang đƣợc hòa tan trong một lƣợng dung môi trơ ho c hỗn hợp
dung môi trơ tối thiểu sau đó bốc hơi dung môi để thu đƣợc đồng kết tủa của dƣợc ch t

6


và ch t mang. Sau đó làm khô (bằng tủ s y chân không, đông khô, phun s y, phun
đông khô và phân chia tới k ch thƣớc x c định.
 Phƣơng ph p đ n nóng chảy
Về nguyên tắc phƣơng ph p này giống phƣơng ph p đun chảy. Tuy nhiên, dƣợc ch t
đƣợc phân tán vào ch t mang nhờ thiết bị đ n ở nhiệt độ cao. So với phƣơng ph p đun
chảy thì phƣơng ph p này làm cho dƣợc ch t dễ dàng phân tán vào ch t mang hơn.
 Phƣơng pháp nghiền
- Phạm vi áp dụng: Dƣợc ch t không tan trong dung môi và ch t mang, không bền ở
nhiệt độ cao, ch t mang có thể tan trong dung môi.
- Nguyên tắc: Trộn dƣợc ch t và ch t mang với một lƣợng tối thiểu ch t lỏng thích hợp,
nghiền trộn trong một thời gian dài bằng cối chày ho c máy nghiền để thu đƣợc khối
bột nhão. Làm khô bột nhão, nghiền và rây l y hạt có k ch thƣớc x c định [7].
1.2 5 P ƣơ

p

p

C c phƣơng ph p thông dụng để x c định tính ch t của HPTR bao gồm: Phân tích
nhiệt vi sai, nhiễu xạ tia X, quang phổ hồng ngoại và thử nghiệm độ hòa tan.
1.2.5.1. Nhiễu xạ tia X
Mạng tinh thể của một ch t đƣợc c u tạo từ nguyên tử hay ion phân bố đều đ n
trong không gian theo một quy luật x c định. Khi chiếu một chùm tia X vào m t tinh
thể và đi vào trong thì mạng tinh thể đóng vai trò nhƣ một cách tử nhiễu xạ. Các dải
nhiễu xạ đƣợc ghi nhờ một m y đếm, trên nhiễu xạ đồ, c c đ nh nhiễu xạ đƣợc thể
hiện bằng một pic có cƣờng độ x c định tƣơng ng với góc giữa tia X chiếu vào và
m t phẳng tinh thể. M c độ kết tinh của mẫu đƣợc thể hiện qua các pic trên phổ nhiễu
xạ. Do t nh đ c hiệu của các pic, có thể phân biệt đƣợc tinh thể trong mẫu là của hoạt
ch t hay ch t mang. Nhƣ vậy, cho dù ch t mang ở dạng vô định hình hay kết tinh, vẫn
có thể x c định đƣợc trạng thái kết tinh của hoạt ch t. Tuy nhiên t lệ kết tinh dƣới 5 10 thƣờng không phát hiện đƣợc bằng phổ nhiễu xạ tia X [31].
1.2.5.2. Phân tích nhiệt vi sai
Phƣơng ph p phân tích nhiệt vi sai đ nh gi những thay đổi lý hóa của một hệ
nhƣ một hàm số của nhiệt độ, thƣờng đƣợc d ng để x c định các tính ch t của vật liệu
hữu cơ khi mẫu thử đƣợc nung nóng hay làm nguội theo một quy trình định sẵn ho c
đƣợc giữ đẳng nhiệt trong một thời gian x c định. Các hiệu ng thu nhiệt ho c tỏa
nhiệt đƣợc đ c trƣng cho c c qu trình biến đổi hóa lý của mẫu nghiên c u. Giản đồ
phân tích nhiệt vi sai thể hiện hiệu nhiệt độ giữa các mẫu nghiên c u (ch t có hoạt

7


tính nhiệt) với mẫu chuẩn (ch t trơ nhiệt). Khi nhiệt độ mẫu nghiên c u lớn hơn nhiệt
độ mẫu chuẩn, giản đồ có dạng một đ nh hƣớng lên trên gọi là hiệu ng tỏa nhiệt (ví
dụ quá trình một ch t chuyển từ trạng thái thù hình này sang trạng thái thù hình khác
ổn định hơn . Khi nhiệt độ mẫu nghiên c u nhỏ hơn nhiệt độ mẫu chuẩn, giản đồ có
dạng một đ nh hƣớng xuống dƣới tƣơng ng với hiệu ng thu nhiệt (ví dụ quá trình
nóng chảy). Sự biến m t đ nh nóng chảy trên giản đồ phân tích nhiệt vi sai của HPTR
ch ra rằng hoạt ch t tồn tại ở dạng vô định hình. Dựa vào diện t ch đ nh nóng chảy có

thể x c định đƣợc m c độ kết tinh. Tuy nhiên nếu t lệ kết tinh dƣới 2% thì thông
thƣờng không phát hiện đƣợc trên giản đồ phân tích nhiệt vi sai [31].
1.2.5.3. Quang phổ hồng ngoại
Quang phổ hồng ngoại cung c p thông tin về c u trúc và c u tạo nguyên tử ở
trạng thái rắn bằng cách nghiên c u sự chuyển động của các phân tử. Bằng cách so
sánh phổ hồng ngoại của dƣợc ch t tinh khiết và dƣợc ch t trong HPTR có thể xác
định đƣợc có sự tƣơng t c giữa dƣợc ch t và t dƣợc trong HPTR [31].
1.2.5.4. Thử nghiệm hòa tan
Các dữ liệu về tốc độ hòa tan dƣợc ch t không ch ng minh đƣợc sự hình thành
nên HPTR. Tuy nhiên, khi kết hợp với c c phƣơng ph p phân tích lý hóa khác, thử
nghiệm hòa tan sẽ cung c p những bằng ch ng thuyết phục cho sự hình thành một hệ
phân tán phân tử. Khi mục đ ch của việc chế tạo HPTR để cải thiện độ hòa tan của
dƣợc ch t, kết quả về độ tan và độ hòa tan hiển nhiên là tiêu chí quan trọng hàng đầu
khi đ nh gi sự thành công của phƣơng ph p p dụng. So sánh khả năng hòa tan của
dƣợc ch t từ HPTR và nguyên liệu tinh khiết ch ng minh HPTR có làm tăng độ tan và
tốc độ hòa tan của dƣợc ch t hay không [8].
1.3. Tổng quan về pellet
1.3.1. Khái niệm pellet
Pellet đƣợc xem là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu ho c gần hình cầu,
thƣờng có đƣờng kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, đƣợc hình thành do quá trình liên kết
của các tiểu phân dƣợc ch t với c c t dƣợc khác nhau [2].
3

Ƣu

ểm và h n chế

Ƣu điểm [2]:
-

Pellet là chế phẩm có độ ổn định cao.

8


-

-

-

Sử dụng viên nén ho c nang thuốc đƣợc bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc
phục đƣợc hiện tƣợng dồn liều ho c hiện tƣợng viên không rã trong dịch ruột
do có sai sót về kỹ thuật bào chế nhƣ đã g p với viên nén bao tan ở ruột.
Thuốc TDKD ở dạng pellet, dƣợc ch t đƣợc giải phóng từ từ trong khoảng thời
gian mong muốn tại vị trí h p thu tối ƣu, hạn chế hiện tƣợng bùng liều do sai
sót về m t kĩ thuật.
Pellet có độ trơn chảy tốt do đó dễ dàng đạt đƣợc độ đồng đều về khối lƣợng,
hàm lƣợng dƣợc ch t ở các dạng bào chế cuối cùng.
Pellet dễ dàng bao màng để kiểm soát giải phóng, bào chế đƣợc c c dƣợc ch t
có tƣơng kỵ hóa học với nhau trên cùng một nang, một viên nén, tiết kiệm đƣợc
nguyên liệu.

Hạn chế [2]:
-

Quá trình sản xu t pellet đòi hỏi thiết bị chuyên dụng.
Độ đồng đều của sản phẩm phụ thuộc vào độ đồng đều của pellet.
Pellet bào chế đƣợc mới ch là sản phẩm trung gian. Muốn có một chế phẩm
thuốc phải đƣa c c pellet đó vào nang c ng ho c đem dập viên. Vì thế, m c độ

đồng nh t về k ch thƣớc, tỷ trọng của c c pellet đem đóng nang hay dập viên có
ảnh hƣởng trực tiếp đến m c độ đồng nh t về khối lƣợng và hàm lƣợng dƣợc
ch t trong từng viên thuốc.

3 3 C c p ƣơ

p

pb

c ế pellet

Phƣơng ph p bào chế pellet có một số phƣơng ph p nhƣ: Phƣơng ph p đ n tạo
cầu, phƣơng ph p bồi dần trong nồi bao ho c sử dụng thiết bị tầng sôi, phƣơng ph p
phun s y, phƣơng ph p phun đông tụ. Trong phạm vi khuôn khổ của luận văn ch trình
bày một số phƣơng ph p bào chế pellet ch a hệ phân phối thuốc.
1.3.3.1. P ươn p áp sử dụng thiết b tầng sôi
Nguyên tắc: Không kh nóng điều ch nh đƣợc nhiệt độ đƣợc nén dƣới một áp
lực nào đó đi qua một t m có các lỗ phân phối khí ở phần đ y của thiết bị. Các nhân
sau khi đƣợc đƣa vào thiết bị tầng sôi, chúng đƣợc không kh đẩy chuyển động từ dƣới
lên và đi vào v ng phun dịch, tại đây c c nhân sẽ nhận đƣợc các giọt dịch phun một
cách ngẫu nhiên sau đó c c nhân lại tiếp tục đƣợc đƣa lên khoang trên của thiết bị, ở
đây do thể tích của buồng bao tăng lên làm p lực khí nén giảm một c ch đột ngột
cộng thêm với lực trọng trƣờng các nhân sẽ rơi tự do từ trên xuống. Nhƣ vậy với hai
lực ngƣợc chiều nhau sẽ làm cho các nhân đƣợc chuyển động xáo trộn liên tục, do đó

9


diện tích m t thoáng r t lớn, phần dung môi của các giọt lỏng đã b m d nh trên bề m t

của các nhân sẽ bay hơi r t nhanh và thoát ra ngoài [2].
1.3.3.2. P ươn p áp p un sấy và p un ôn tụ
Nguyên tắc: Pellet đƣợc hình thành một cách trực tiếp từ pha lỏng thông qua sự
bay hơi của dung môi khi phun vào trong buồng không khí nóng chuyển động ho c do
sự đông rắn của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy khi phun vào luồng không khí
lạnh chuyển động [2].
1.3.4. C c p ƣơ

p

p

pe et

1.3.4.1. Sự phân b kíc t ước pellet
K ch thƣớc pellet liên quan đến độ trơn chảy, độ nén ch t và tỷ trọng của pellet.
Đồng thời, k ch thƣớc của pellet còn liên quan đến diện tích bề m t tiếp xúc của pellet,
do đó liên quan tới lƣợng ch t bao cần d ng và đến tốc độ giải phóng dƣợc ch t từ
pellet.
Phƣơng ph p x c định phân bố k ch thƣớc thƣờng dùng nh t là dùng rây (rây
thủ công ho c thiết bị phân t ch k ch thƣớc hạt . Phƣơng ph p này đơn giản dễ thực
hiện nhƣng không phân biệt đƣợc hình dạng pellet. Với pellet k ch thƣớc nhỏ có thể đo
và chụp ảnh qua kính hiển vi [8].
1.3.4.2. Diện tích b mặt pellet
Để tính toán tổng diện tích bề m t của một lƣợng pellet nào đó ngƣời ta dựa vào
diện tích bề m t riêng. Diện tích bề m t riêng là diện tích bề m t tính cho một đơn vị
thể tích ho c một đơn vị khối lƣợng pellet [8].
1.3.4.3. Độ x p
Độ xốp có thể đƣợc x c định bằng xốp kế thủy ngân ho c quan sát qua m t cắt
bằng kính hiển vi điện tử quét [8].

1.3.4.4. Tỷ trọng
Đƣợc x c định bằng picnomet ho c bằng phƣơng ph p thay thế dung môi [8].
1.3.4.5. Độ cứng
Sử dụng máy thử độ c ng pellet ho c m y x c định độ mài mòn. Cũng có thể
sử dụng ngay các thiết bị bao nhƣ nồi bao hay máy bao tầng sôi để x c định độ c ng
của pellet bằng cách cho pellet chịu t c động của thiết bị bao trong một khoảng thời
gian nào đó và x c định khối lƣợng pellet giảm đi so với khối lƣợng ban đầu [8].

10


1.3.4.6. Độ hòa tan của hoạt chất từ pellet
Khả năng hòa tan hoạt ch t từ pellet có thể đƣợc đ nh gi bằng thiết bị hòa tan
ghi trong c c dƣợc điển ho c các thiết bị đƣợc cải tiến cho phù hợp với dạng pellet.
Khi tiến hành thử độ hòa tan của pellet cần lƣu ảnh hƣởng của lƣợng mẫu thử, tốc độ
quay của thiết bị thử, môi trƣờng thử hòa tan, nhiệt độ môi trƣờng và loại thiết bị thử
đến kết quả thí nghiệm [8].
Ngoài ra, các thử nghiệm kh c nhƣ quang phổ hồng ngoại, nhiễu xạ tia X, phân
tích nhiệt vi sai đƣợc sử dụng với mục đ ch tƣơng tự nhƣ với HPTR.
1.4. M t số

cứu về fenofibrat

1.4.1. Nghiên cứu tr

ƣớc

Tại Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, tác giả Võ Quốc Ánh bào chế thành công hệ
phân tán rắn bằng phƣơng ph p đun chảy với t dƣợc PEG 6000. Trong nghiên c u
này, với kĩ thuật phun đông tụ hệ phân tán rắn trên tạo đƣợc vi cầu làm tăng độ hòa tan

của fenofibrat và đảm bảo sản phẩm tƣơng đƣơng hòa tan với viên lipanthyl 200M.
Bào chế thành công vi hạt bằng phƣơng ph p đông tụ từ nhũ tƣơng fenofibrat sử dụng
t dƣợc PEG 6000 và natri lauryl sulfat, vi hạt tạo thành có độ hòa tan cao hơn r t
nhiều so với nguyên liệu fenofibrat. Ngoài ra, tác giả cũng bào chế thành công siêu vi
hạt bằng phƣơng ph p bốc hơi dung môi sử dụng t dƣợc PVA và Tween 80, siêu vi
hạt có k ch thƣớc < 850 nm, siêu vi hạt tạo thành cho th y đƣợc khả năng hòa tan của
fenofibrat r t tốt, sau 5 phút độ hòa tan của dƣợc ch t từ chế phẩm đã đạt trên 95%.
Khi sử dụng vi hạt bằng đông tụ từ nhũ tƣơng ở trên bào chế viên nén fenofibrat 200
mg, chế phẩm tạo thành đƣợc tiến hành đ nh gi sinh khả dụng trên động vật thí
nghiệm và đ nh gi tƣơng đƣơng sinh học trên ngƣời tình nguyện, kết quả cho th y có
sự tƣơng đƣơng sinh học giữa viên nén fenofibrat 200 mg với viên lipanthyl 200M [9].
1.4.2. Nghiên cứu

ƣớc

Hiện nay, fenofibrat đƣợc d ng rộng rãi và phổ biến để điều trị ch ng tăng
lipid. Tuy nhiên, fenofibrat có độ tan th p, tốc độ hòa tan chậm, sự h p thu phụ thuộc
vào c c thể, chế độ ăn và tình trạng th o rỗng dạ dày. Nồng độ tối đa của fenofibrat
trong m u có thể dao động từ 0,5 đến 10 g ml. Sự dao động lớn của nồng độ thuốc
trong m u không những làm hiệu quả điều trị không ổn định mà còn gây tăng tần su t
xu t hiện và cƣờng độ c c t c dụng phụ của thuốc [22].
T c giả Vogt M., Kunath., Dressman J . thực hiện nghiên c u biện ph p làm
tăng độ hòa tan của fenofibrat bằng phƣơng ph p tạo vi hạt qua nghiền dƣợc ch t với

11


lactose, nghiền phối hợp lactose và ch t diện hoạt NaLS, phun s y tạo siêu vi hạt sử
dụng lactose và NaLS [37]. Phƣơng ph p bào chế vi hạt và siêu vi hạt đã cải thiện độ
hòa tan của fenofibrat. Cụ thể nhƣ sau: Thử độ hòa tan các chế phẩm trong môi trƣờng

nƣớc, sau 60 phút dƣợc ch t trong hỗn hợp vật lý của dƣợc ch t với lactose hòa tan
đƣợc 13%, trong bột viên thƣơng mại lipidil đƣợc 12%, trong bột viên thƣơng mại
lipanthyl ch đƣợc 3%, trong vi hạt bào chế khi nghiền FB với lactose đƣợc 18%, trong
vi hạt bào chế khi nghiền FB c ng lactose và NaLS đƣợc 21% và trong siêu vi hạt bào
chế bằng phun s y FB với lactose và NaLS đƣợc trên 30%. ằng phƣơng ph p phân
t ch nhiệt vi sai và nhiễu xạ tia

, c c t c giả x c định có sự chuyển từ dạng kết tinh

sang dạng vô định hình của fenofibrat khi p dụng phƣơng ph p phun s y tạo siêu vi
hạt. Với phƣơng pháp nhiễu xạ tia , c c pic đ c trƣng của fenofibrat trong mẫu phun
s y giảm bớt r t nhiều về số lƣợng và độ nhọn, trong khi đó c c pic trong mẫu nghiền
phối hợp giữa dƣợc ch t, lactose và ch t diện hoạt c c pic đ c trƣng của fenofibrat
cũng giảm về số lƣợng và độ nhọn nhƣng không bằng với mẫu phun s y. Với phƣơng
pháp phân tích nhiệt vi sai, tại 800C pic nóng chảy của tinh thể fenofibrat trong mẫu
phun s y gần nhƣ m t hoàn toàn. Trong khi đó, mẫu nghiền phối hợp dƣợc ch t với
lactose và NaLS, pic nóng chảy của dƣợc ch t gần nhƣ không thay đổi. C c t c giả kết
luận, phƣơng ph p nghiền có phối hợp ch t diện hoạt và phun s y là hai phƣơng ph p
hiệu quả để bào chế fenofibrat giải phóng nhanh và hòa tan tốt [37].
Ganesh P. Sanganwar và cộng sự nghiên c u bào chế fenofibrat dạng vi hạt
bằng phƣơng ph p CO2 siêu tới hạn ở 2 nhiệt độ, 500C (công th c A) và 400C (công
th c B) [28]. Kết quả khảo s t độ hòa tan trong môi trƣờng HCl 0,1N có ch a 0,3%
natri dodecyl sulfat và 0,2% natri clorid ở 370C cho th y, sau 30 phút fenofibrat ở cả 2
công th c hòa tan đƣợc trên 85%. Tuy nhiên sau 1 tháng bảo quản, độ hòa tan của
dƣợc ch t từ công th c A và công th c B ch còn lần lƣợt 75%, 60%. ằng phƣơng
ph p phân t ch nhiệt vi sai và nhiễu xạ tia , c c t c giả x c định có sự chuyển từ dạng
kết tinh sang dạng vô định hình của fenofibrat khi p dụng phƣơng ph p CO2 siêu tới
hạn. Với phƣơng ph p đo phổ nhiễu xạ tia X, c c pic đ c trƣng của fenofibrat trong
mẫu A, B đều giảm r t nhiều về số lƣợng và độ nhọn. Với phƣơng ph p phân t ch
nhiệt vi sai, 100% fenofibrat trong mẫu A chuyển sang dạng vô định hình; sau một

tháng bảo quản vẫn duy trì ở trạng th i vô định hình; fenofibrat trong mẫu B còn 4,4%
ở dạng kết tinh, sau 1 tháng bảo quản có 21% ở dạng kết tinh. Các tác giả kết luận,
phƣơng ph p CO2 siêu tới hạn cải thiện r t tốt khả năng hòa tan của fenofibrat và quá
trình CO2 siêu tới hạn ở nhiệt độ 500C ổn định hơn [28].

12


Mochalin và cộng sự giảm k ch thƣớc tiểu phân của fenofibrat bằng c ch tạo
siêu vi hạt sau khi nghiền với natri clorid. K ch thƣớc tiểu phân tạo thành sẽ phụ thuộc
vào thời gian, tốc độ nghiền, tỷ lệ natri clorid sử dụng và k ch thƣớc của bi nghiền. Để
đ nh gi ảnh hƣởng của thời gian nghiền, bào chế các mẫu trong điều kiện cố định về
tốc độ nghiền 500 vòng/phút, k ch thƣớc bi nghiền 0,635 cm, nhiệt độ đƣợc duy trì ở
00C, tỷ lệ fenofibrat/natri clorid = 1/7 với các m c thời gian 30 phút, 45 phút, 60 phút
và 120 phút. Kết quả: Sau 30, 45, 60 và 120 phút nghiền thu đƣợc tiểu phân có kích
thƣớc lần lƣợt 47 µm; 1,2 µm; 700 nm; 165 nm. Để đ nh gi ảnh hƣởng của tốc độ
nghiền, các mẫu bào chế trong điều kiện cố định thời gian 1h, k ch thƣớc bi nghiền
0,635 cm, nhiệt độ đƣợc duy trì ở 00C, tỷ lệ fenofibrat/natri clorid = 1/7 với ba tốc độ
nghiền khác nhau 500 vòng/phút, 600 vòng/phút và 700 vòng/phút. Kết quả: Tốc độ
nghiền 500 vòng/phút, 600 vòng/phút, 700 vòng/phút tạo ra tiểu phân có k ch thƣớc
lần lƣợt 700 nm; 2,6 µm; 23 µm. Để đ nh gi ảnh hƣởng của tỷ lệ natri
clorid/fenofibrat, các mẫu bào chế trong điều kiện cố định thời gian 1h, nhiệt độ đƣợc
duy trì ở 00C, k ch thƣớc bi nghiền 0,635 cm, tốc độ nghiền 500 vòng/phút với các tỷ
lệ natri clorid fenofibrat thay đổi. Kết quả: Tỷ lệ natri clorid/fenofibrat = 2/1, 7/1, 12/1
tiểu phân vi hạt tạo ra k ch thƣớc lần lƣợt 1,61 µm, 700 nm, 300 nm. Để đ nh gi ảnh
hƣởng k ch thƣớc bi nghiền, các mẫu bào chế trong điều kiện cố định thời gian 1 h,
nhiệt độ đƣợc duy trì ở 00C, tỷ lệ natri clorid/fenofibrat = 7/1 sử dụng k ch thƣớc bi
nghiền khác nhau. Kết quả: Sử dụng k ch thƣớc bi nghiền 0,635 cm; 0,478 cm tiểu
phân có k ch thƣớc lần lƣợt 700 nm, 530 nm [25].
T c giả Hanafy và cộng sự nghiên c u dạng hỗn dịch nano DissoCubes với

10% fenofibrat, 0,5% D-alpha tocopheryl polyethylen glycol 1000 succinat; dạng nano
lipid rắn với 1% fenofibrat, 10% D-alpha tocopheryl polyethylen glycol 1000 succinat,
10% D-alpha tocopheryl acetat; hỗn dịch vi hạt. Các tác giả tạo đƣợc nano Disso
Cubes với k ch thƣớc tiểu phân 338 nm, dạng nano lipid rắn thu đƣợc tiểu phân 58 nm,
sau đó tiến hành thử nghiệm lâm sàng trên chuột với liều 100 mg/kg thể trọng. Dựa
vào sự so sánh dữ liệu AUC, dạng nano lipid rắn cùng với nano DissoCubes tƣơng
đƣơng sinh khả dụng, cả hai dạng này đều có sinh khả dụng cao hơn dạng hỗn dịch vi
hạt. Cụ thể nhƣ sau: Giá trị Cmax của nano DissoCubes, nano lipid rắn và hỗn dịch vi
hạt lần lƣợt = 222,7 µg/ml; 200,7 µg/ml và 96,9 µg/ml. Giá trị AUC0-t lần lƣợt =
2417,3 µg.h/ml; 2438, 2 µg.h/ml; 1301,9 µg.h/ml [18].
T c giả Chen Yaping và cộng sự nghiên c u về sinh khả dụng của fenofibrat
khi bào chế fenofibrat thành dạng liposome sử dụng phosphatidylcholin (SPC) và natri
deoxycholat (SDC); sử dụng phosphatidylcholin (SPC) và cholesterol (CL). Khi sử

13


dụng tỷ lệ SDC/SPC = 1 3 k ch thƣớc tiểu phân khoảng 120 nm, khi SDC/SPC = 1/6
hay 1 7 thì k ch thƣớc tiểu phân tăng lên 200 nm. T lệ FB/SPC không có ảnh hƣởng
trong k ch thƣớc tiểu phân, k ch thƣớc tiểu phân sẽ dao động từ 150-200 nm khi tỷ lệ
FB/SPC khoảng từ 1 50 đến 1/25. Các tác giả đã tiến hành nghiên c u sinh khả dụng
của liposome sử dụng SPC/SDC (CT1); SPC/CL (CT2) và vi hạt fenofibrat (CT3) trên
chó với liều 30 mg/con và th y rằng 2 dạng liposome sự h p thu và thải trừ tƣơng tự
nhau nhƣng lại khác biệt đ ng kể so với vi hạt. Cụ thể, Tmax (h) của CT1, CT2, CT3
lần lƣợt = 0,79; 0,74 và 1,14. Giá trị Cmax lần lƣợt = 2,51 µg/ml; 1,40 µg/ml và 0,26
µg/ml. Giá trị AUC0-t lần lƣợt = 3,54 µg.h/ml; 2,26 µg.h/ml; 0,69 g.h ml. Nhƣ vậy,
sinh khả dụng của CT1, CT2 so với CT3 lớn hơn 5,13 và 3,28 lần. Liposome bào chế
sử dụng SPC/SDC có sinh khả dụng g p 1,57 lần so với liposome sử dụng SPC/CL
[13].
Ming-Thau Sheu và cộng sự đã khảo sát các hệ phân tán rắn của fenofibrat với

các ch t mang và tỷ lệ ch t mang kh c nhau nhƣ PEG 6000, PEG 4000, PVP K30
bằng phƣơng ph p dung môi và phƣơng ph p nóng chảy. Các tỷ lệ ch t mang đƣợc
khảo sát, với PEG 6000 tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang = 2/1, 1/1, 1/2, 1/5, 1/10; PEG 4000
với tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang = 1/1 và 1/5; PVP K30 với tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang =
2/1, 1/1, 1/2, 1/5, 1/10. Qua phƣơng ph p phân t ch nhiệt vi sai DSC các mẫu HPTR
bào chế với các ch t mang trên cho th y: HPTR sử dụng ch t mang PEG 6000 khi sử
dụng t lệ ch t mang ≥ 2 lần so với dƣợc ch t, pic nóng chảy của fenofibrat ở nhiệt độ
800C trong mẫu HPTR gần nhƣ biến m t. Trong khi đó với ch t mang PVP, pic thu
nhiệt khi fenofibrat ở trạng thái tinh thể nóng chảy ở 800C không thay đổi với b t c
sự thay đổi t lệ PVP nào. Kết quả thử hòa tan trong môi trƣờng ethanol 60% của các
mẫu HPTR cho th y: Tại thời điểm 5 phút, dƣợc ch t giải phóng từ các mẫu HPTR
sử dụng ch t mang PEG 6000 với tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang = 2/1, 1/1, 1/2, 1/5, 1/10
lần lƣợt 40 %; 50 %; 70 %; 80 %; 90 %. Sử dụng ch t mang PEG 4000 trong bào chế
HPTR, các kết quả hòa tan, nhiễu xạ tia và đo nhiệt vi sai của mẫu HPTR tƣơng tự
nhƣ với HPTR sử dụng ch t mang PEG 6000. Các tác giả đã kết luận: Tăng t lệ ch t
mang PEG 6000 giúp tăng độ hòa tan của fenofibrat, HPTR bào chế với ch t mang
PEG 6000 chuyển dƣợc ch t từ trạng thái kết tinh sang trạng th i vô định hình [24].
Ning Tang và cộng sự đã tạo thành công pellet fenofibrat bằng cách bồi hệ phân
tán rắn của dƣợc ch t với ch t mang PEG 6000 sử dụng tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang =
1/1, 1/2, 1/3, 1/4, 1/6 và 1/8 với thông số kĩ thuật: Nhiệt độ đầu vào 500C, nhiệt độ đầu
ra 32-350C, tốc độ phun 1 ml/phút. Các mẫu pellet đƣợc khảo sát với phƣơng ph p
phân tích nhiệt vi sai DSC, đo phổ nhiễu xạ tia X, thử nghiệm lâm sàng trên chó. Kết

14


quả phân tích nhiệt vi sai cho th y: Pic thu nhiệt do quá trình tinh thể fenofibrat nóng
chảy ở 800C gần nhƣ biến m t trong mẫu pellet. Kết quả đo phổ nhiễu xạ tia X cho
th y c c pic đ c trƣng của fenofibrat trong mẫu pellet đều giảm số lƣợng và độ nhọn,
đ c biệt khi tỷ lệ ch t mang càng cao trong công th c bào chế. Kết quả x c định nồng

độ acid fenofibric trong huyết tƣơng chó cho th y: Nồng độ acid fenofibric x c định
đƣợc trong mẫu huyết tƣơng chó sau 30 phút với pellet sử dụng tỷ lệ dƣợc ch t/ch t
mang = 1/1, 1/2, 1/3, 1/4, 1/6, 1/8 lần lƣợt = 5 µg/ml, 25 µg/ml, 50 µg/ml, 85 µg/ml,
90 µg/ml so với viên lipanthyl = 70 µg/ml. Về sinh khả dụng của pellet: Cmax (µg/ml)
của pellet sử dụng tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang 1/1, 1/3, 1/4 lần lƣợt = 0,09; 0,55 và 0,8
trong khi của viên đối chiếu lipanthyl = 0,25. Ch số AUC0-t (µg.h/ml) của pellet sử
dụng tỷ lệ dƣợc ch t/ ch t mang 1/1, 1/3, 1/4 lần lƣợt = 0,6; 2,82 và 3,59 so với
lipanthyl = 0,82. Các tác giả đã kết luận, pellet bào chế sử dụng tỷ lệ dƣợc ch t/ch t
mang = 1 3 và 1 4 làm tăng sinh khả dụng lên 3,4 đến 4,4 lần khi so với viên lipanthyl
[33].
Nhƣ vậy, qua nghiên c u thực nghiệm cho th y fenofibrat hoàn toàn phù hợp để
bào chế HPTR cũng nhƣ pellet từ HPTR. Việc bào chế HPTR và pellet cải thiện đƣợc
độ tan, tốc độ hòa tan của hoạt ch t đ c biệt với sử dụng các polyme PVP K30, PEG
6000, PEG 4000. Các polyme và dung môi sử dụng để bào chế HPTR và pellet tƣơng
đối thông dụng dễ kiếm nên tạo điều kiện cho việc triển khai nghiên c u hệ này trong
thực tế dễ dàng. Bởi vậy, có thể sử dụng c c polyme này để nghiên c u hệ phân tán
rắn cũng nhƣ pellet nhằm lựa chọn đƣợc t dƣợc thích hợp trong công th c bào chế đạt
đƣợc mục đ ch nâng cao độ hòa tan và cải thiện độ ổn định của chế phẩm. M t khác,
các mẫu nghiên c u pellet fenofibrat, thử nghiệm in vivo đều cho th y tốc độ hòa tan
và sinh khả dụng của dƣợc ch t đƣợc cải thiện đ ng kể. Do vậy, nghiên c u theo
hƣớng bào chế pellet triển vọng tạo ra một dạng bào chế hiện đại nâng cao sinh khả
dụng của dƣợc ch t này.

15


CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG V PHƢƠNG PH P NGHI N CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết b v

ố tƣ ng nghiên cứu

2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu
Các nguyên vật liệu trong quá trình nghiên c u đƣợc trình bày trong bảng 2.1
Bảng 2.1: Nguyên liệu, hóa chất sử d ng.
STT

Nguyên vật liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Fenofibrat

Trung Quốc

BP 2005

2

Dicloromethan

Trung Quốc

Phân tích

3

PVP K30

Trung Quốc

Phân tích

4

HPMC E6

Trung Quốc

Phân tích

5

PEG 6000

Trung Quốc

Phân tích

6

Eudragit E PO

Mỹ

USP 35

7

Eudragit E100

Mỹ

USP 35

8

Manitol

Pháp

Phân tích

9

Ethanol

Trung Quốc

Phân tích

10

Methanol

Trung Quốc

Phân tích

11

Natri lauryl sulfat

Trung Quốc

Phân tích

12

Nhân đƣờng

Mỹ

USP 35

13

Acetonitril

Đ c

Sắc ký

14

Acid Phosphoric

Đ c

Sắc ký

15

Kali dihydrophosphat

Đ c

Sắc ký

16

Nƣớc tinh khiết

Việt Nam

DĐVN IV

2.1.2. T ết b nghiên cứu
 Cân phân tích Sartorius
 Cân kĩ thuật Sartorius
 Đầu lọc 0,45 µm - Merck

16