Hoá trị liệu updated

THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ


GiỚI THIỆU
- Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên với mustard nitrogen bắt đầu vào
năm 1942, mở ra kỷ nguyên hóa trị liệu ung thư.

Cl

x

Cl

X = S sulfur mustards
X = NR nitrogen mustards


Sự phát triển hóa trị liệu ung thư 20 năm tiếp theo :
- Tác nhân kháng ung thư alkyl hóa
- Những nhóm tác nhân khác bao gồm dẫn chất của acid folic
- Các chất ức chế sự tổng hợp purin và pyrimidin
- Các alkaloid vinca.

Vào cuối những năm 1950, viện ung thư quốc gia Hoa
Kỳ (NCI) : đóng vai trò chính trong việc phát triển những
tác nhân kháng ung thư.


Một số định nghĩa và khái niệm
- Khối u, ung thư (neoplasms): một dạng phát triển mới và bệnh
hoạn của mô.

Neoplasm được đặt tên:
- Theo tên người khám phá: Wilm’s tumor, Hodgkin’s disease, Kaposi sarcoma.
- Dựa trên mô mà từ đó sinh ra khối u.
+ Tiếp vĩ ngữ -oma: chỉ khối u lành tính như adenoma (glandular
epithelium- biểu mô tuyến), chodroma (cartilage- sụn) hoặc osteoma (bone-xương).
+ Ngọai lệ: một số trường hợp ác tính như myeloma và lymphoma.

- Dựa trên nguồn gốc khối u:
+ Khối u có nguồn gốc biểu mô - carcinomas
+ Khối u có nguồn gốc mô liên kết – sarcomas.


Các loại khối u

U biểu mô

Bệnh bạch cầu
U hạch bạch huyết

U mô liên kết


Một số định nghĩa và khái niệm
- Neoplasm ác tính
- Neoplasm lành tính

Neoplasms ác tính
-

Wilm’s tumor, Hodgkin’s disease, Kaposi sarcoma.

Myeloma và lymphoma
Carcinomas
Sarcomas.
Leukemia: sản xuất gấp đôi, gấp ba lượng bạch cầu bình thường.
+ Leukemia cấp tính:
- Can thiệp vào sự sản xuất bình thường những tế bào bạch cầu trưởng thành.
+ Leukemia mãn tính:
- Sản xuất những tế bào bạch cầu trưởng thành bất thường


Neoplasm lành tính và ác tính

U lành (benign tumors)
- Giống với tế bào của mô
- Bao bọc, tại chỗ̃, tiến triển chậm
- Hiếm khi di căn, hiếm khi tái phát sau
khi cắt bỏ

U ác (malignant tumors)
- Cấu trúc di truyền không ổn định
- Mất cấu trúc, chức năng
- Di căn và phá hủy mô xung quanh, thường
hay tái phát sau khi cắt bỏ


Một số định nghĩa và khái niệm
-Di căn (metastases): khối u ác tính cuối cùng sẽ di căn nếu không
điều trị.

Tế bào của khối u ác tính

Phát tán khỏi khối u ban đầu

Hệ bạch huyết và mạch máu

Khối u thứ cấp.



Một số định nghĩa và khái niệm
Sự tăng trưởng (proliferation) của tế bào

Hai mặt quan trọng của đời sống tế bào:
(1) Sự tổng hợp ADN cùng sự gián phân để tạo những tế bào mới.

(2) Sự biệt hóa tế bào để tạo ra những tế bào được biệt hóa.


Nguyên nhân gây ung thư

Yếu tố tăng trưởng

Sự sinh sôi tế bào gia tăng
bất thường.

Chất ức chế tăng trưởng

Nguyên nhân ở mức độ tế bào ?
Proto-oncogen
(gen kiểm soát sự

tăng trưởng và biệt
hóa bình thường)

Oncogen

Làm biến đổi cơ chế kiểm soát tế bào,
kích thích những tiến trình tăng sự
phát triển tế bào.


* Chu kỳ tế bào (CKTB) và sự điều hòa

Pha M (Pha gián phân) : Tế bào tách đôi thành 2 tế bào con
Pha G1: Tổng hợp ARN và protein là các thành phần cần cho tổng hợp ADN
Pha S: Tổng hợp ADN
Pha G2 (Pha tiền gián phân): Tổng hợp ARN và topoisomerase I và II.
Pha G0 (Pha nghỉ): Tế bào trong pha này không phân chia vì vậy ít nhạy cảm với
hóa trị


* Chu kỳ tế bào (CKTB) và sự điều hòa

- G1/S và G2/M: 2 điểm kiểm sóat chủ yếu trong CKTB

- Yếu tố tăng trưởng và chất ức chế tăng trưởng (p53)


Tế bào phát triển gia tăng so với tế
bào ngủ và chết nên có sự gia tăng
hệ thống về số lượng tế bào.

Tế bào mới được tạo ra trong những vùng thiếu
oxy, gần trung tâm khối u hơn (trong tình trạng
không tăng trưởng). Những tế bào nầy không
nhạy cảm với thuốc
Sau khi khối u tiếp xúc với hóa trị liệu, đa số
những tế bào ở phía ngoài (trong tình trạng
tăng trưởng) nhạy cảm và bị tiêu diệt.
Tế bào ở tình trạng không tăng trưởng có thể
chuyển thành tình trạng tăng trưởng

Để diệt tận gốc khối u cần phải nhiều
chu kỳ hóa trị liệu ung thư.


Căn bản sinh hóa về ung thư
Sự đột biến khởi đầu

Tế bào đột biến phát triển được trợ giúp do tiếp xúc
với những hợp chất nongenotoxic.

Một khối u nhỏ lành tính được tạo thành hay một
chứng loạn sản nhẹ xảy ra.

Khối u ác tính sơ khởi được hình thành

Tế bào long ra, và định vị tại một vị trí xa và khối u
thứ hai hình thành (di căn).

Initiators?

- Tác nhân alkyl hoá cyclophosphamide
- Hydrocarbon thơm đa vòng (smoked foods)
- Amin thơm, phẩm nhuộm azo (màu thực
phẩm)
- Aflatoxin (đậu mốc)
- Nitrosamine (thực phẩm muối)

Promoters?
- Cyclamate (đường hoá học)
- Thuốc trừ sâu clor hữu cơ
- Hormon thí dụ estrogen.


Nguồn gốc các chất sinh ung thư
(Carcinogen)
Chất sinh ung thư
β-Naphtylamin

Lọai ung thư
bàng quang

Nguồn từ môi trường
phẩm nhuộm

Amiang

phổi

Bức xạ ion hóa

phổi, xương

quặng uranium

Hydrocarbon

da, phổi

tiếp xúc hắc ín, sản phẩm đốt

đa nhân thơm

cháy (combustion products)

Ánh sáng UV

da

Aflatoxin

gan

thực phẫm bị nhiễm

Khói thuốc lá

phổi, miệng

người hút thuốc

Tác nhân alkyl hóa

xương, bàng quang

người tắm nắng, làm việc dứơi nắng

tác nhân hóa trị liệu ung thư


-Virus oncogenic
Có nhiều ung thư ở người mà nguyên nhân có thể
liên quan đến virus.
- Biểu hiện gen bị biến đổi

(1) biểu hiện oncogen bất thường hay gia tăng hoặc
(2) hoạt tính bị giảm của những chất kìm hãm khối u (antioncogen): p21, p53.
Thí dụ: sự đột biến của p53 có thể cho phép sự sinh sôi
nẩy nở của những tế bào đột biến.


Các dấu hiệu cảnh báo ung thư
Người lớn
- Thay đổi thói quen đại/ tiểu tiện
- Đau kéo dài/ không hết
- Xuất huyết bất thường
- Hạch ở ngực
- Không tiêu, khó nuốt
- Biến đổi ở mụn cóc, nốt ruồi
- Ho dai dẳng, khàn giọng

Trẻ con
- Giảm cân liên tục
- Nhức đầu, ói mửa vào buổi sáng
- Đau, sưng xương, khớp
- Hạch ở cổ, bụng, nơi khác
- Sốt tái diễn không do nhiễm trùng
- Bầm, xuất huyết quá mức
- Xanh xao, mệt mỏi kéo dài


Điều trị ung thư
- Phẫu trị : giải quyết tốt các ung thư còn tại chỗ, bướu rắn, phát hiện sớm

- Xạ trị: giải quyết các ung thư đã gắn vào các mô bình thường, chưa di căn,
hỗ trợ cho phẫu trị

- Miễn dịch trị liệu: cytokine, kháng thể

- Hóa trị liệu: trị liệu toàn thân


Hóa trị liệu ung thư
Mục đích
Điều trị một ung thư đặc hiệu
Làm giảm kích thước của khối u trước khi giải phẫu

Làm khối u nhạy cảm hơn đối với xạ trị
Chặn đứng di căn sau khi khối u được lấy đi.

Hóa trị liệu ung thư
Đặc điểm
Hữu ích trong loại trừ khối u kích thước nhỏ; kém hiệu quả ở khối u lớn
Thiếu tính chọn lọc của những tác nhân hóa trị liệu đối với tế bào
bình thường so với tế bào ác tính.
Tế bào ác tính, sinh sôi nẩy nở nhanh, bắt giữ những chất ngoại bào
(thu nhận thuốc) ở một tốc độ lớn hơn tế bào bình thường.

Một vài loại tế bào bình thường sinh sôi nẩy nở nhanh như tế bào
tóc, tế bào tủy xương, tế bào viền của dạ dày-ruột
Rụng tóc, ức chế hệ miễn dịch, buồn nôn và tiêu chảy.
Những tác dụng nầy sẽ biến mất khi ngừng hóa trị liệu.


Thành công của hóa trị liệu ung thư
Sự phát hiện sớm đóng vai trò quan trọng vì khối thường còn nhỏ
và những khối u thứ hai thường không xuất hiện.
→ tỉ lệ sống sau 5 năm cao


CÁC TÁC NHÂN HOÁ TRỊ LIỆU
- Tác nhân kháng ung thư alkyl hóa
- Tác nhận kháng chuyển hoá

- Kháng sinh
- Các tác nhân kháng ung thư khác.


CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
TÁC NHÂN ALKYL HÓA

Cơ chế tác động
- Alkyl hóa ADN.
N-7 của guanin là vị trí thông thường nhất.
Những vị trí khác trên base ADN (guanin, adenin, thymin hoặc cytosin) hay
những oxygen phosphat ADN cũng có thể bị alkyl hóa.
- Một khi sự alkyl hóa ADN xảy ra, những vị trí alkyl hóa bị tách đưa đến sự vỡ
chuỗi đơn ADN.
O
7

HN

+

Cl

N
ADN

H 2N

R
N

N

Cl

nitrogen mustard

Guanin
O
HN
H 2N

N

R
N

O
Cl
+

N
ADN

HN
H2N

N
N
ADN

R
N

O
N
N

ADN

Sự alkyl hóa guanin trong ADN bằng tác nhân alkyl hóa

NH
N

NH 2


DNA fragmentation triggered by guanine alkylation