Thuốc kháng đông mới trong điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Vai trò của kháng đông đường
uống mới trong Thuyên tắc
huyết khối tĩnh mạch
PGS. TS. BS. Đinh Thị Thu Hương
Viện Tim mạch Việt nam


VTE : nguyên nhân tử vong hàng đầu
VTE gây tử vong >500,000 cas ờ châu Âu mỗi
năm1

VTE gây tử
vong >300,000
cas ờ Mỹ mỗi
năm2
Ít nhất 3 triệu cas tử vong do VTE mỗi năm
trên toàn cầu
1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–764; 2. Heit JA et al. Blood 2005;106:Abstract 910


YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY TH-HKTM
• Thuốc tránh thai uống/hoặc thuốc
thay thế hormone có chứa Estrogen

• Phẫu thuật
• Chấn thương (chấn
thương nặng hay vết
thương chi dưới)

• Bệnh lý nội khoa cấp tính

• Bất động, liệt 2 chi dưới

• Bệnh lý viêm đại tràng

• Hội chứng thận hư
• Ung thư (đang tiến triển
• RL tăng sinh tuỷ
hay tiềm ẩn)
• Điều trị ung thư

• Tiểu hemoglobin kịch phát về đêm

• Chén ép tĩnh mạch

• Béo phì

• Tiền sử TT-HKTM

• Catheter ngầm TM trung tâm

• Tuổi càng cao

• Giảm TC tiên phát hay mắc phải

• Có thai/sau sinh
• Hút thuốc
Adapted from Geerts WH, et al. Chest. 2008;133(6 suppl):381S-453S.


THANG ĐIỂM WELLS DỰ BÁO KHẢ NĂNG LÂM SÀNG

MẮC PHẢI HKTMSCD
Mô hình lâm sàng tiên đoán xác suất mắc phải HKTMS chi dưới

Điểm
số

Điểm số Wells
Yếu tố nguy cơ
Ung thư đang hoạt động (đang điều trị hoặc trong vòng 6 tháng trước hoặc điều trị tạm
thời)
Liệt, yếu cơ hoặc gần đây phải bất động chi dưới
Gần đây nằm liệt giường hơn 3 ngày hoặc đại phẫu trong vòng 4 tuần trước

+1
+1
+1

Dấu hiệu lâm sàng*
Đau khu trú dọc theo đường đi của hệ tĩnh mạch sâu
Sưng toàn bộ chi dưới
Bắp chân sưng hơn 3 cm so với bên không có triệu chứng (đo dưới lồi củ chày 10 cm)
Phù ấn lõm ở chân có triệu chứng
Nổi tĩnh mạch ngoại biên (không giãn)
Chẩn đoán khác nhiều khả năng hơn là chẩn đoán HKTMS
Tổng điểm

+1
+1
+1
+1

+1
-2

Khả năng HKTMS

Tần suất hiện mắc

<2

Ít có khả năng

5,5% (95% CI: 3,8 - 7,6%)

≥2

Có khả năng

27,9% (95% CI: 23,9 - 31,8%)

Nguy cơ thấp

Nguy cơ trung bình

Nguy cơ cao

<1

1-2

>2

5,0% (95% CI: 4,0 - 8,0%)

17% (95% CI: 13 - 23%)

53% (95%CI: 44 - 61%)

4


SƠ ĐỒ CHẨN ĐOÁN HKTMS
Nghi ngờ HKTMS

Xác suất lâm sàng*
Xác suất lâm sàng
trung bình hoặc cao

Xác suất lâm sàng thấp

Xét nghiệm D-dimer/huyết thanh
Dương tính

Âm tính

Loại trừ
HKTMS

Siêu âm Doppler tĩnh mạch chi dưới
Dương tính

Siêu âm Doppler
tĩnh mạch chi dưới

Âm tính

Xét nghiệm D-dimer/huyết thanh
Chẩn đoán xác
định có HKTMS**
Dương tính

Âm tính
Âm tính

Dương tính
Loại trừ HKTMS

Loại trừ HKTMS

Chẩn đoán xác
định có HKTMS**

* Mô hình đánh giá của Wells
** Tiến hành điều trị HKTMS bằng chống đông

Làm lại siêu âm Doppler

Dương tính
Chẩn đoán xác
định có HKTMS**

Âm tính
Loại trừ HKTMS


ĐIỀU TRỊ
THUYÊN TẮC – HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH


2014 ESC : khuyến cáo điều trị TTP bằng NOACs :
lựa chọn điều trị cho nhóm TTP có nguy cơ từ thấp
đến trung bình (điều trị giai đoạn cấp)
Mức độ khuyến
cáo

Độ mạnh bằng
chứng

Rivaroxaban (15 mg ngày 2 lần trong 3 tuần, sau đó là
20 mg ngày 1 lần)

I

B

Apixaban (10 mg ngày 2 lần trong 7 ngày, sau đó là 5 mg, ngày 2
lần)

I

B

Dabigatran (150 mg ngày 2 lần, hoặc 110 mg ngày 2 lần ở bn
≥80 tuổi hoặc bn có điều trị đồng thời verapamil ) theo sau điều trị
kháng đông đường tiêm trong giai đoạn cấp

I

B

Edoxaban* theo sau điều trị kháng đông đường tiêm trong giai đoạn
cấp

I

B

III

A

Khuyến cáo NOACs là liệu pháp thay thế VKA/kháng đông
đường tiêm

Rivaroxaban, apixaban, dabigatran and edoxaban không được
khuyến cáo ở bn suy thận nặng#

*Edoxaban is in EU regulatory review for VTE treatment; #CrCl <30 ml/min for rivaroxaban,
dabigatran and edoxaban, and <25 ml/min for apixaban
Konstantinides et al, 2014

ACCP 2016 – updates from ACCP 2012
• VTE and no cancer: Dabigatran (Grade 2B), Rivaroxaban (Grade 2B),
Apixaban (Grade 2B) or Edoxaban (Grade 2B) are suggested over
VKA

• VTE and cancer: LMWH over VKA (Grade 2B), dabigatran (Grade 2C),
rivaroxaban (Grade 2C), apixaban (Grade 2C) or edoxaban (Grade
2C)

• Subsegmental PE without proximal DVT: Clinical surveillance over
anticoagulation with a low risk of recurrent VTE (Grade 2C), and
anticoagulation over clinical surveillance with a high risk (Grade
2C)
• PE with hypotension: Thrombolysis over no thrombolysis (Grade
2B) and systemic therapy over catheter directed thrombolysis
(Grade 2C)



Các nghiên cứu LS pha 3 của nhóm NOACs
Drug

Trial

Design

Treatment and
dosage

Duratio
n

Patients

Efficacy outcome
(results)

Safety outcome
(results)

Dabigatran

RE-COVER

Double
blind, double
dummy

Enoxaparin/dabigatran
(150 mg bid)* vs
enoxaparin/warfarin

6 months

2539 patients
with acute VTE

Recurrent VTE or fatal
PE: 2.4% under

dabigatran vs 2.1%
under warfarin

Major bleeding: 1.6% under
dabigatran vs 1.9% under
warfarin

RE-COVER II

Double
blind, double
dummy

Enoxaparin/dabigatran
(150 mg bid)* vs
enoxaparin/warfarin

6 months

2589 patients
with acute VTE

Recurrent VTE or fatal
PE: 2.3% under
dabigatran vs 2.2%
under warfarin

Major bleeding: 15 patients
under dabigatran vs 22
patients under warfarin

EINSTEIN DVT

Open label

Rivaroxaban (15 mg bid
for 3 weeks, then 20 mg
od) vs
enoxaparin/warfarin

3,6 or 12
months

3449 patients
with acute DVT

Recurrent VTE or fatal
PE: 2.1% under
rivaroxaban vs 3.0%
under warfarin

Major or CRNM bleeding:
8.1% under rivaroxaban vs
8.1% under warfarin

EINSTEIN
PE

Open label

Rivaroxaban (15 mg bid
for 3 weeks, then 20 mg
od) vs
enoxaparin/warfarin

3,6 or 12
months

4832 patients
with acute PE

Recurrent VTE or fatal
PE: 2.1% under
rivaroxaban vs 1.8%
under warfarin

Major or CRNM bleeding:
10.3% under rivaroxaban
vs 11.4% under warfarin

Apixaban

AMPLIFY

Double
blind,
double
dummy

Apixaban (10 mg bid for

7 days, then 5 mg bid)
vs enoxaparin/warfarin

6
months

5395 patients
with acute
DVT or PE

Recurrent VTE or fatal
PE: 2.3% under
apixaban vs 2.7%
under warfarin

Major bleeding: 0.6%
under apixaban vs 1.8%
under warfarin

Edoxaban

Hokusai-VTE

Double
blind,
double
dummy

LMWH/edoxaban (60
mg od; 30 mg od if CrCl

30–50 ml/min or
bodyweight <60 kg) vs
UFH or LMWH/warfarin

Variable,
3–12
months

8240 patients
with acute
DVT and/or
PE

Recurrent VTE or fatal
PE: 3.2% under
edoxaban vs 3.5%
under warfarin

Major or CRNM
bleeding: 8.5% under
edoxaban vs 10.3%
under warfarin

Rivaroxaban

*Approved doses of dabigatran are 150 mg bid. and 110 mg bid. CrCl, creatinine clearance; CRNM, clinically relevant non-major; LMWH, low molecular weight heparin; PE, pulmonary
embolism; UFH, unfractionated heparin; VTE, venous thromboembo
Konstantinides S et al, Eur Heart J 2014;35:3033–3069

LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG (1)
Loại thuốc

Chỉ định ưu tiên

Liều dùng

Heparin TLPT thấp Hầu hết trường hợp HKTMSCD (trừ Phác đồ 1:
BN suy thận nặng), do cách sử dụng Enoxaparin1mg/kg x 2 lần/ngày
thuận tiện, không cần theo dõi hiệu
(cách nhau 12 giờ) TDD bụng.
quả chống đông.
Phác đồ 2:
Đặc biệt ưu tiên trong HKTMSCD do
Enoxaparin1,5mg/kg x 1 lần/ngày
ung thư, hoặc phụ nữ có thai
TDD bụng
Fondaparinux

Thay thế cho Heparin TLPT thấp (trừ Dựa vào cân nặng:
đối tượng phụ nữ có thai, suy thận 5 mg/ngày TDD với BN < 50 kg
nặng)

7,5 mg/ngày với BN 50-100 kg
10 mg/ngày với BN > 100 kg


LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG (2)
Loại thuốc
Heparin

Chỉ định ưu tiên

Liều dùng

1.BN suy thận nặng Phác đồ 1: Tiêm TM 5000 UI (80UI/kg), sau

không phân (mức lọc cầu thận < 30 đó truyền liên tục BTĐ 18UI/kg/giờ, hiệu
đoạn

ml/phút)

chỉnh theo aPTT

2.BN cần đảo ngược Phác đồ 2: Tiêm TM 5000 UI, sau đó tiêm
nhanh tình trạng đông dưới da 17500UI (250UI/kg) x 2 lần trong
máu (can thiệp, phẫu ngày đầu tiên, những ngày sau chỉnh theo
thuật…)

aPTT

Phác đồ 3: TDD 333 UI/kg, sau đó 250 UI/kg x
2 lần/ngày, không cần xét nghiệm aPTT


LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG (3)
Loại thuốc
Thuốc chống
đông đường
uống không

kháng vitamin
K

Chỉ định ưu tiên
Chỉ định cho những trường hợp
HKTMSCD có chức năng thận
bình thường, không muốn dùng
đường tiêm.
Không chỉ định cho BN
HKTMSCD
thể
phlegmasia
cerulea dolens hoặc tắc ĐMP cấp
có rối loạn huyết động; BN suy
gan, suy thận nặng, có thai hoặc
ung thư tiến triển, HKTM do di
truyền

Liều dùng
Nhóm ức chế Xa
Rivaroxaban 15 mg x 2 lần/ngày x 3 tuần,
sau đó 20 mg x 1 lần/ngày

Apixaban 10 mg x 2 lần/ngày x 5 ngày,
sau đó 5 mg x 2 lần/ngày
Nhóm ức chế trực tiếp thrombin
Dabigatran 150 mg x 2 lần/ngày
Dabigatran 110 mg x 2 lần/ngày (trên 80
tuổi, đ/t verapamil)
(sau 5 ngày dùng heparin TLPT thấp hoặc

Fondaparinux)
Kháng vitamin Phối hợp với Heparin TLPT thấp,
Warfarin 3 – 5 mg/ngày
K
Heparin thường, Fondaparinux
Sintrom 1 – 2 mg/ngày
Chỉnh liều theo INR


rivaroxaban

Bắc cầu
(2 thuốc)

Chuyển đổi
(2 thuốc)

Một thuốc đường uống

Thuốc kháng đông mới đường
uống trong điều trị TTHKTM

apixaban

15 mg BID
(21 days)

2 x 5 mg BID
(7 days)

LMWH +
dabigatran

LMWH
(≥5 days)

LMWH +
edoxaban

LMWH
(≥5 days)

LMWH +
VKA

LMWH
(≥5 days)
INR-adjusted VKA
(Day 1 onwards)

20 mg OD
(Day 22 onwards)

5 mg BID
(Day 8 to Month 6)

2.5 mg BID
(Month 7 onwards)

Dabigatran 150 mg BID

(Following LMWH discontinuation)

Edoxaban 60 mg OD
(Following LMWH discontinuation)


GIAI ĐOẠN DUY TRÌ (3tháng)
GIAI ĐOẠN DUY TRÌ KÉO DÀI (> 3tháng)
THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ THUỐC CHỐNG ĐÔNG (1)
Khuyến cáo

BN thuyên tắc HKTM có YTNC thúc đẩy, được khuyến cáo dùng thuốc chống
đông 3 tháng
BN thuyên tắc HKTM không có YTNC thúc đẩy, được khuyến cáo dùng thuốc
chống đông tối thiểu 3 tháng
BN thuyên tắc HKTM lần đầu, không rõ YTNC thúc đẩy, nguy cơ chảy máu thấp:
có thể cân nhắc điều trị thuốc chống đông kéo dài
BN thuyên tắc HKTM tái phát, không rõ YTNC thúc đẩy được khuyến cáo dùng
thuốc chống đông kéo dài (không hạn định)

Mức độ
1

1

2

1

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ THUỐC CHỐNG ĐÔNG (2)
Khuyến cáo

Với BN điều trị thuốc chống đông kéo dài, cần phải định kỳ đánh giá lợi ích và
nguy cơ khi dùng thuốc

Mức độ
1

BN bị thuyên tắc HKTM do nguyên nhân bẩm sinh, nguy cơ thuyên tắc cao
(thiếu hụt protein C,S,antithrombin III), hoặc mắc phải (hội chứng kháng

2

phosphlipid) nên duy trì điều trị thuốc chống đông kéo dài

BN ung thư tiến triển, bị thuyên tắc HKTM nên được điều trị heparin TLPT
thấp trong vòng 3 – 6 tháng, sau đó duy trì thuốc chống đông đường uống kéo
dài, hoặc tới khi ung thư được chữa khỏi

2


TÓM TẮT QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ
CÁC GIAI ĐOẠN ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG
Khởi đầu
0 – 10 ngày

Duy trì

Duy trì kéo dài

10 ngày – 3 tháng

3 tháng – vô thời hạn

CÁC BIỆN PHÁP ĐƯỢC KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ
Heparin,
Heparin TLPT thấp
Fondaparinux
Rivaroxaban, Dabigatran
Tiêu sợi huyết,
Phẫu thuật
Kháng vitamin K (INR2.0-3.0)
Heparin TLPT thấp
Rivaroxaban
Dabigatran

Định kỳ đánh giá nguy cơ – lợi ích
của điều trị chống đông
Kháng vitamin K (INR2.0-3.0)
Heparin TLPT thấp
Rivaroxaban
Dabigatran


ĐIỀU TRỊ TẮC ĐMP


LƯỢC ĐỒ CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ TẮC ĐMP CẤP

Chiến lược điều trị dựa trên phân tầng nguy cơ
(ESC 2014)
• Nguy cơ cao (choáng, tụt HA): Dùng thuốc tiêu sợi huyết (SK 1.5 triệu

IU/2h; rtPA 100 mg/2h hoặc 0.6 mg/kg/15 min); Lấy huyết khối trong
ĐMP bằng thủ thuật can thiệp qua da hoặc phẫu thuật nếu thuốc tiêu
sợi huyết chống chỉ định hoặc thất bại.

• Nguy cơ trung gian-cao: Điều trị chống đông & theo dõi sát; Dùng thuốc
tiêu sợi huyết (lấy huyết khối trong ĐMP) nếu tình trạng trở nặng.
• Nguy cơ trung gian-thấp: Cho nhập viện; Điều trị chống đông.

• Nguy cơ thấp: Xem xét cho xuất viện sớm; Điều trị chống đông ngoại
trú.


THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ TẮC ĐMP CẤP


DỰ PHÒNG
THUYÊN TẮC – HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH


THANG ĐIỂM PADUA
DỰ BÁO NGUY CƠ THUYÊN TẮC HKTM
Yếu tố nguy cơ

Điểm

Ung thư tiến triển

3

Tiền sử thuyên tắc HKTM (loại trừ HKTM nông)

3

Bất động (do hạn chế của chính bệnh nhân hoặc do chỉ định của BS)

3

Tình trạng bệnh lý tăng đông đã biết

3

Mơi bị chấn thương và/hoặc phẫu thuật (≤ 1 tháng)

2

Tuổi cao (≥ 70 tuổi)

1

Suy tim và/hoặc suy hô hấp

1

NMCT cấp hoặc nhồi máu não cấp

1

Nhiễm khuẩn cấp và/hoặc bệnh cơ xương khớp do thấp

1

Béo phì (BMI ≥ 30)

1

Đang điều trị hormone

1

PPS < 4: Nguy cơ thấp bị thuyên tắc HKTM: không cần điều trị dự phòng
PPS ≥ 4: Nguy cơ cao bị thuyên tắc HKTM: cần điều trị dự phòng


Những phẫu thuật chỉnh hình không được phòng ngừa thuyên tắc
có nguy cơ cao VTE mà có thể đe dọa tính mạng…1
Không được bảo vệ

Tất cả DVT *

DVT đoạn gần*

PE gây tử vong†

Thay khớp háng

40–60%

20–30%

2–4%

Thay khớp gối

50–70%

10–15%

~1%

… but VTE prophylaxis is highly efficient2
Được phòng ngừa VTE

VTE có triệu
chứng‡

DVT có triệu
chứng‡

PE‡

Thay khớp háng

0.53%

0.26%

0.14%

Thay khớp gối

1.09%

0.63%

0.27%

Khi được phòng ngừa VTE, chỉ ~1 trong 100 BN thay khớp gối toàn bộ và
~1 trong 200 BN thay khớp háng toàn bộ bị VTE có triệu chứng
*Diagnosed by routine venography; †Diagnosed during autopsy; ‡ Meta-analysis of 44 844 cases from 47 studies; VTE rates
are prior to discharge; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism
1. Paiement GD & Mendelsohn C. Orthopedics 1997;20:7–9; 2. Januel JM et al. JAMA 2012;307:294–303


3

BỆNH NHÂN PHẪU THUẬT CHỈNH HÌNH
Khuyến cáo

Mức độ

BN thay khớp háng hoặc thay khớp gối được khuyến cáo điều trị dự
phòng thuyên tắc HKTM thường quy bằng một trong các biện pháp sau:
heparin TLPT thấp, fondaparinux, dabigatran, rivaroxaban, heparin không

1

phân đoạn, kháng vitamin K liều hiệu chỉnh, hoặc biện pháp ép bằng áp
lực hơi ngắt quãng

BN phẫu thuật gãy xương đùi được khuyến cáo điều trị dự phòng thuyên
tắc HKTM thường quy bằng một trong các biện pháp sau: heparin TLPT
thấp, fondaparinux, heparin không phân đoạn, kháng vitamin K liều hiệu

1

chỉnh, hoặc biện pháp ép bằng áp lực hơi ngắt quãng
Thời gian bắt đầu dự phòng:
•Heparin TLPT thấp: bắt đầu trước phẫu thuật 12 giờ, hoặc sau phẫu thuật 18 – 24 giờ.
•Fondaparinux: bắt đầu sau phẫu thuật 6 – 24 giờ
•Rivaroxaban, Dabigatran: bắt đầu sau phẫu thuật 6 – 10 giờ
Thời gian duy trì dự phòng: 10 – 14 ngày, kéo dài tới 35 ngày