Nghiên cứu nồng độ TNF α, một số interleukin huyết thanh và mối liên quan với yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tim mạch đang là một vấn đề to lớn về sức khỏe, xã hội và kinh tế.
Đối với từng người thì bệnh tim mạch là rào cản lớn cho sự nghiệp, giảm khả
năng lao động, rút ngắn tuổi thọ. Những năm gần đây tỉ lệ mắc bệnh tim mạch
tăng lên đáng kể cùng với đó là tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch cũng gia tăng.
Bệnh lý tim mạch mà đặc biệt là bệnh lý động mạch vành (ĐMV) vẫn
là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở các nước phát triển, dù có nhiều tiến
bộ trong chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh [19].
Tại Việt Nam, bệnh lý động mạch vành nói chung và nhồi máu cơ tim
nói riêng ngày càng có sự gia tăng rõ rệt và đã trở thành vấn đề thời sự. Theo
Nguyễn Lân Việt và cộng sự (2010), nghiên cứu mô hình bệnh tật ở bệnh
nhân điều trị tại Viện Tim mạch Việt Nam trong thời gian từ 2003 - 2007 cho
thấy, bệnh lý động mạch vành có chiều hướng tăng lên rõ rệt [18].
Y học ngày nay ngoài việc cải tiến các kỹ thuật chẩn đoán và những
phương pháp điều trị đạt hiệu quả hơn, còn nhằm tới việc khảo sát và phân
tầng các yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành.
Năm 1976, Russell Ross nhận thấy chính tổn thương tế bào nội mô
và tình trạng viêm là sự khởi đầu cho sự thành lập các mảng vữa xơ. Nhiều
công trình nghiên cứu mới cho thấy viêm có vai trò quan trọng trong sự khởi
đầu cũng như diễn tiến của mảng vữa xơ [105], [106], [117].
"Viêm đóng một vai trò quan trọng trong bệnh động mạch vành tim vì
những biến đổi do viêm phát triển trong vách động mạch" [105]. Nhận xét
trên đã làm tăng sự chú ý để khám phá mối liên hệ giữa bệnh động mạch
vành và những dấu hiệu của viêm, gồm có C-reactive protein, fibrinogen,
TNF-α, các interleukin trong huyết thanh và nhiều dấu hiệu mới. Một nhận
xét khác cho rằng, trong nhồi máu cơ tim cấp tính có thể làm tăng tổng hợp
các cytokin viêm, có thể làm nặng thêm các tổn thương cơ tim do tác động
trực tiếp trên cơ tim hoặc phản ứng viêm dẫn đến huyết khối.

2
Tuy nhiên, còn nhiều câu hỏi về chúng như vai trò thực sự của chúng
trong bệnh động mạch vành, cùng giá trị lâm sàng để phát hiện những bệnh
nhân có nguy cơ tai biến tim mạch. TNF-α, interleukin có trực tiếp gây nên
bệnh xơ vữa động mạch?. Các cytokin là yếu tố độc lập hay là yếu tố phụ thuộc
trong cơ chế bệnh sinh của nhồi máu cơ tim ?. Sự thay đổi nồng độ TNF-α,
interleukin và mức độ TNF-α, interleukin có phản ánh tổn thương động mạch
vành và tiên lượng tình trạng bệnh nhân nhồi máu cơ tim?.
Tại Việt Nam, đã có những công trình nghiên cứu về một số cytokin
trên những bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính, bỏng, viêm tụy cấp,
bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính... Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đầy đủ về một
nhóm các cytokin ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim.
Chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng độ TNF-α, một số
interleukin huyết thanh và mối liên quan với yếu tố nguy cơ, tổn thương
động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp” nhằm mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ, tổn thương động
mạch vành, TNF-α, một số interleukin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu
cơ tim cấp.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, một số interleukin
huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc điểm tổn thương động
mạch vành và biến đổi các interleukin 6, 8, 10, TNF-α sau giai đoạn nhồi
máu cơ tim cấp.


3
CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. Nhồi máu cơ tim cấp

1.1.1. Đặc điểm giải phẫu động mạch vành
Bình thường tim được nuôi dưỡng bởi hai động mạch vành
- Động mạch vành trái: Thân chung động mạch vành trái (LM) bắt
nguồn từ lá có động mạch vành trái của van động mạch chủ. Từ thân chung
chia 2 nhánh chính: động mạch liên thất trước (LAD) và động mạch mũ
(LCx), một số trường hợp có nhánh trung gian [5], [15], [44], [95].
Theo AHA/ACC nhánh LAD chia làm 3 đoạn: đoạn gần, đoạn giữa và
đoạn xa.

Động mạch vành phải (RCA)
Động mạch vành trái (LCA)
Hình 1.1. Sơ lược giải phẫu động mạch vành
* Nguồn theo Paolo P. và cộng sự (2008) [95]

- Động mạch vành phải (RCA) xuất phát từ lá van có động mạch vành
phải của van động mạch chủ, chạy theo rãnh nhĩ thất bên phải tới chia thành
các nhánh nhỏ, tới mỏm tim nối với nhánh của động mạch vành trái [15], [95].
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của nhồi máu cơ tim
Nhồi máu cơ tim nằm trong bệnh cảnh của hội chứng động mạch vành
cấp (HCĐMVC) bao gồm đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim có


4
và không có đoạn ST chênh lên. Đau thắt ngực không ổn định là một hội
chứng trung gian giữa đau thắt ngực ổn định và nhồi máu cơ tim cấp. Cơ chế
bệnh sinh chính của HCĐMVC là mảng vữa xơ bị vỡ hay loét dẫn đến cục
máu đông được tạo lập làm nghẽn động mạch vành. Cơ chế nứt vỡ mảng vữa
xơ cho đến nay vẫn chưa rõ ràng. Có một số nguyên nhân khác không phải do
mảng vữa xơ như thuyên tắc, bất thường bẩm sinh, co thắt hay chấn thương
động mạch vành [15], [19].

Nhồi máu cơ tim được hiểu là do sự tắc nghẽn hoàn toàn một hoặc
nhiều nhánh động mạch vành gây thiếu máu cơ tim đột ngột và hoại tử vùng
cơ tim được tưới máu bởi nhánh động mạch vành đó. Thủ phạm ở đây chính
là mảng xơ vữa động mạch. Nhưng vấn đề đặt ra là trong thực tế nếu mảng xơ
vữa cứ phát triển âm thầm gây hẹp nhiều thậm chí tắc hoàn toàn ĐMV theo
thời gian cũng không gây ra triệu chứng của NMCT cấp vì đã có sự thích nghi
và phát triển của tuần hoàn bàng hệ. Cơ chế chủ yếu của NMCT cấp là do sự
không ổn định và nứt ra của mảng xơ vữa để hình thành huyết khối gây lấp
toàn bộ lòng mạch. Nếu việc nứt ra này không lớn và hình thành cục máu
đông chưa gây lấp kín toàn bộ lòng mạch, thì đó là cơn đau thắt ngực không
ổn định trên lâm sàng [15], [20].
Huyết khối là một quá trình dẫn đến sự hình thành cục máu đông
trong cơ thể. 3 yếu tố đóng vai trò xác định trong cơ chế bệnh sinh của nó:
- Yếu tố thành mạch: sự không toàn vẹn của lớp nội mô
- Yếu tố đông máu
Máu tăng đông có thể do tăng thời gian hình thành thromboplastine
ngoại sinh, do suy giảm cơ chế ức chế, nhất là antithrombine, do rối loạn
fibrinogen.
- Yếu tố huyết động
Tốc độ tuần hoàn chậm là một yếu tố chủ yếu trong sự hình thành huyết
khối [15].


5
1.1.3. Các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch
Khái niệm yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch xuất hiện đã lâu, từ đó
đến nay danh sách của chúng ngày càng được nối dài cùng với sự hiểu biết về
bệnh tim mạch. Yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch là yếu tố liên quan với sự
gia tăng khả năng mắc bệnh tim mạch. Các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch
nói chung và bệnh động mạch vành nói riêng bao gồm hai nhóm đó là: các

yếu tố nguy cơ thay đổi được và yếu tố nguy cơ không thay đổi được [21],
[20],[19],[138].
1.1.3.1. Các yếu tố nguy cơ không thay đổi được
* Tuổi
Nguy cơ mắc bệnh mạch vành tăng lên khi tuổi đời càng cao. Hơn một
nửa số người bị biến cố tim mạch và bốn phần năm số người bị chết do tim
mạch có tuổi trên 65. Chúng ta không thể giảm tuổi của mình, tuy nhiên chế
độ ăn uống luyện tập hợp lý sẽ làm chậm lại quá trình thoái hóa do tuổi tác.
* Giới
Đàn ông có nguy cơ mắc bệnh mạch vành và các bệnh tim mạch khác
cao hơn nữ giới, người ta vẫn chưa biết điều này là do hormon nam giới
-androgen làm tăng hay hormon nữ giới - estrogen làm giảm nguy cơ xơ vữa
động mạch. Có giả thuyết cho rằng, có sự bảo vệ của estrogen vì khi phụ nữ ở
tuổi mãn kinh thì nguy cơ mắc bệnh tim mạch tăng lên đáng kể, lúc này cơ thể
người phụ nữ đã giảm tiết estrogen đáng kể.
* Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền bao gồm trong gia đình và cả chủng tộc, nhiều người
có nguy cơ và mắc bệnh nhiều hơn người khác do yếu tố di truyền từ cha mẹ.
Theo Thomas và Bohen thì người bị bệnh động mạch vành có tính chất gia
đình nhiều hơn 4 lần số người không có tính chất gia đình. Nhiều tác giả còn
nói cụ thể hơn là vấn đề di truyền trong nhồi máu cơ tim. Tuy nhiên, vấn đề
chưa được nhiều người công nhận.


6
1.1.3.2 Các yếu tố nguy cơ thay đổi được
* Tăng huyết áp
Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ tim mạch thường gặp nhất và cũng là
yếu tố nguy cơ được nghiên cứu đầy đủ nhất. Có nhiều cách phân loại tăng
huyết áp. Nhìn chung tăng huyết áp được xác định nếu trị số huyết áp luôn

vượt quá 140/90 mmHg. Huyết áp tâm thu liên quan nguy cơ đột quỵ mạnh
hơn liên quan với bệnh lý động mạch vành [7].
* Rối loạn lipid máu
Rối loạn lipid máu rất thường gặp và là yếu tố nguy cơ có thể thay đổi
được quan trọng nhất của bệnh lý mạch vành. Các nghiên cứu cho thấy, nồng
độ cholesterol toàn phần trong máu là yếu tố dự báo mạnh về nguy cơ mắc
bệnh mạch vành và đột quỵ. Nồng độ cholesterol toàn phần trong máu dưới
5,2mmol/l là bình thường, từ 5,2-6,2mmol/l là tăng giới hạn. Khi con số này vượt
quá 6,2mmol/l nguy cơ đột quỵ tim mạch gấp 2 lần so với mức dưới 5,2mmol/l
[112].
Cholesterol toàn phần bao gồm nhiều dạng, các thành phần quan trọng
nhất là cholesterol trọng lượng phân tử cao (HDL-C) và cholesterol trọng
lượng phân tử thấp (LDL-C). Hàm lượng từng thành phần và tỉ lệ giữa chúng
có giá trị dự báo nguy cơ tim mạch hơn cholesterol toàn phần. Nồng độ LDLC trên 3,4mmol/l là yếu tố nguy cơ cao, 3,4 - 4,1mmol/l là mức tăng giới hạn.
Ngược lại HDL-C được xem là yếu tố bảo vệ. Hàm lượng HDL-C trong máu
càng cao thì nguy cơ mắc bệnh tim mạch càng thấp. Tỉ lệ giữa LDL-C với
HDL-C lớn hơn 3,5-4:1 được xem là yếu tố nguy cơ [112].
Nhiều nghiên cứu không chứng minh được vai trò độc lập của sự tăng
triglycerid làm tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành. Tuy nhiên, các dữ liệu gần
đây cho thấy, triglycerid cũng có thể là một yếu tố dự báo nguy cơ đặc biệt ở
phụ nữ và những người mắc bệnh đái tháo đường.
Mặc dù chịu ảnh hưởng bởi tuổi, giới và di truyền nhưng tình trạng rối
loạn lipid máu vẫn thay đổi đáng kể khi thay đổi lối sống. Chế độ ăn ít mỡ


7
bão hòa và cholesterol có thể làm giảm lượng cholesterol máu xuống khoảng
5%, nguy cơ mắc bệnh mạch vành giảm 2% khi nồng độ cholesterol toàn
phần trong máu giảm 1% [112].
* Hút thuốc lá

Hút thuốc lá là yếu tố góp phần làm tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành,
đột quỵ. 30-40% trong số 500.000 trường hợp chết hàng năm vì bệnh mạch
vành có nguyên nhân từ thuốc lá. Nghiên cứu Framingham chứng minh rằng,
nguy cơ đột tử cao hơn 10 lần ở nam và 5 lần ở nữ có hút thuốc. Tuy nhiên,
nguy cơ mắc bệnh sẽ giảm ngay sau khi người hút thuốc lá bỏ thuốc [28],
[134].
* Béo phì
Béo phì ở các mức độ khác nhau đều làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim
mạch. Béo phì càng nhiều thì khả năng xuất hiện các yếu tố tiền đề cho vữa
xơ động mạch như tăng huyết áp, đái tháo đường cũng như nguy cơ mắc bệnh
tim mạch càng cao.
Các nghiên cứu ở bệnh nhân có bệnh lý động mạch vành chủ yếu đề
cập đến vấn đề liên quan giữa béo phì và rối loạn chuyển hoá lipid và không
đề cập đến béo phì với tổn thương tại mạch vành.
* Đái tháo đường và kháng insulin
Những người mắc bệnh đái tháo đường, đặc biệt là đái tháo đường typ
2 có tỉ lệ mới mắc bệnh mạch vành cao hơn người bình thường. Ngay cả khi
lượng đường máu chỉ tăng nhẹ thì nguy cơ mắc bệnh tim mạch cũng cao hơn.
Người đái tháo đường typ 2 có thể có nồng độ insulin trong máu cao, và
thường do giảm tác dụng của insulin người ta gọi đây là tình trạng kháng
insulin. Insulin tăng cao trong cơ thể có thể gây tăng huyết áp và tăng lắng
đọng cholesterol vào mảng vữa xơ động mạch. Hậu quả là thúc đẩy quá trình
vữa xơ và hậu quả của nó [20], [66].


8
* Fibrinogen
Fibrinogen có vai trò trung tâm trong quá trình hình thành cục máu
đông để cầm máu. Nghiên cứu Framingham và một số nghiên cứu khác đã
chứng minh fibrinogen là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh lý tim mạch. Có lẽ

fibrinogen thúc đẩy quá trình hình thành cục máu đông trong mạch máu vì thế
mà tăng nguy cơ bị nhồi máu cơ tim cũng như đột quỵ [20].
1.1.4. Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp
1.1.4.1. Triệu chứng cơ năng
Triệu chứng quan trọng nhất là cơn đau thắt ngực kiểu động mạch vành.
- Cơn đau thắt ngực điển hình: đau dữ dội cảm giác như bóp nghẹt phía
sau xương ức hoặc hơi lệch sang trái, cơn đau có thể lan lên vai trái và mặt
trong tay trái cho đến tận ngón đeo nhẫn và ngón út. Một số trường hợp đau
có thể lan lên cổ, cằm, vai, sau lưng, tay phải, hoặc vùng thượng vị. Nhìn
chung, cơn đau có tính chất giống cơn đau thắt ngực nhưng kéo dài hơn 20
phút và không đỡ khi dùng nitroglycerin [19], [20], [101].
- Một số trường hợp nhồi máu cơ tim có thể xảy ra mà bệnh nhân
không hoặc ít cảm giác đau (nhồi máu cơ tim thầm lặng), hay gặp ở bệnh
nhân sau mổ, người già, bệnh nhân có đái tháo đường hoặc tăng huyết áp.
1.1.4.2. Triệu chứng thực thể
- Khám thực thể trong nhồi máu cơ tim cấp nói chung ít có giá trị để
chẩn đoán xác định, nhưng hết sức quan trọng để giúp chẩn đoán phân biệt
với các bệnh khác, giúp phát hiện các biến chứng, tiên lượng bệnh cũng như
là cơ sở để theo dõi bệnh nhân.
- Những triệu chứng hay gặp là: nhịp tim nhanh, tiếng tim mờ, tiếng
ngựa phi, huyết áp có thể tăng hoặc tụt, xuất hiện tiếng thổi mới ở tim, các rối
loạn nhịp, ran ẩm ở phổi, các dấu hiệu của suy tim, phù phổi cấp…. Sau vài
ngày có thể thấy tiếng cọ màng tim (hội chứng Dressler).


9
1.1.4.3. Triệu chứng cận lâm sàng
* Điện tim đồ (ĐTĐ)
Là một trong những thăm dò rất có giá trị để chẩn đoán nhồi máu cơ
tim cấp cũng như định khu nhồi máu cơ tim. ĐTĐ cần được làm ngay khi

bệnh nhân nhập viện và làm nhắc lại nhiều lần sau đó để giúp chẩn đoán cũng
như theo dõi. Những thay đổi trên ĐTĐ biến thiên theo thời gian mới có
nhiều giá trị [15], [16], [17].
Các tiêu chuẩn của chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp trên ĐTĐ là:
- Xuất hiện đoạn ST chênh lên (> 0,10 mV) ở ít nhất 2 trong số các
miền chuyển đạo D2, D3 và aVF; V1 đến V6; D1 và aVL, hoặc
- Xuất hiện sóng Q mới tiếp theo sự chênh lên của đoạn ST (rộng ít nhất
30 ms và sâu 0,20 mV) ở ít nhất 2 trong số các miền chuyển đạo nói trên, hoặc
- Sự xuất hiện mới bloc nhánh trái hoàn toàn trong bệnh cảnh lâm sàng
nói trên [128].
Những lưu ý:
- Cũng như các triệu chứng khác, ĐTĐ trong nhồi máu cơ tim cấp
thường phải có sự thay đổi theo thời gian.
- Trong trường hợp nghi ngờ cần làm thêm các chuyển đạo phía sau
(V7 - V9) để chẩn đoán nhồi máu cơ tim mà thủ phạm thường là do tắc động
mạch mũ.
- Sóng Q thường xuất hiện sau trung bình khoảng 8-12 giờ. Tuy nhiên,
trong một số trường hợp nó xuất hiện sớm hơn.
- Trường hợp nhồi máu cơ tim thất phải thì cần phải làm thêm các
chuyển đạo V3R, V4R để có thể thấy những biến đổi này.
- Trong trường hợp kèm theo block nhánh phải hoàn toàn, việc chẩn
đoán trên ĐTĐ trở nên khó khăn hơn. Nếu bệnh nhân có nhồi máu cơ tim trước
bên có thể thấy hình ảnh sóng T chênh đồng hướng với phức bộ QRS ở V1-V4.
Định khu nhồi máu cơ tim cấp trên điện tim đồ: chủ yếu dựa vào hình
ảnh ST chênh lên hoặc sóng Q.


10
- Nhồi máu cơ tim vùng trước: thay đổi này ở các chuyển đạo trước tim
trong đó, nếu thay đổi từ V1 đến V3 là nhồi máu cơ tim trước vách; nếu từ V1

đến V5 hoặc V6 là nhồi máu cơ tim trước rộng; nếu thấy ở V5, V6, DI, aVL là
nhồi máu cơ tim trước bên.
- Nhồi máu cơ tim vùng sau dưới: thay đổi thấy được ở DII, DIII và avF,
đôi khi thấy được thêm cả ở V3R hoặc V4R là có nhồi máu cơ tim thất phải.
- Nhồi máu cơ tim vùng bên cao: thay đổi chủ yếu ở D1 và aVL loại
này thường ít độc lập mà thường đi kèm nhồi máu cơ tim trước rộng [15].
* Creatine kinase (CK)
Creatine kinase gồm các tiểu đơn vị M và B, tạo nên các isozym CKBB, CK-MB và CK-MM. Trước khi có sự xuất hiện của các troponin tim, dấu
ấn sinh học được lựa chọn để chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp là CK-MB. Tiêu
chuẩn được sử dụng nhiều nhất để chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp là có 2 lần
tăng trên ngưỡng chẩn đoán, hoặc có một lần tăng hơn hai lần giới hạn trên
bình thường. Mặc dù CK-MB tập trung nhiều hơn trong cơ tim (khoảng 15%
tổng lượng CK) nhưng vẫn hiện diện ở cơ xương. Tính đặc hiệu cho tim của
CK-MB không phải là 100%. Tăng CK-MB do dương tính giả có thể gặp
trong chấn thương, gắng sức nặng, suy thận mạn, dùng cocaine và bệnh cơ...
[67], [109].
CK-MB tăng 4-6 giờ sau khởi phát triệu chứng, đạt đỉnh lúc 24 giờ và
trở về bình thường trong 48-72 giờ. Giá trị của CK-MB trong chẩn đoán nhồi
máu cơ tim sớm và muộn (sau 72 giờ) bị hạn chế. Tuy nhiên, CK-MB giúp
chẩn đoán tái nhồi máu cơ tim nếu nồng độ tăng trở lại sau khi trở về mức
bình thường sau nhồi máu cơ tim.
* Troponin
Các nghiên cứu về động học của troponin tim cho thấy, troponin không
phải là dấu ấn sớm của hoại tử cơ tim. Troponin cho kết quả dương tính trong
vòng 4-8 giờ sau khi khởi phát triệu chứng, tương tự như CK-MB nhưng tăng
kéo dài 7-10 ngày sau nhồi máu cơ tim.


11
Các xét nghiệm Troponin đặc hiệu cho cơ tim (troponin I và troponin

T) ngày càng được cải thiện giúp tối ưu hóa việc chẩn đoán và theo dõi điều
trị nhồi máu cơ tim. Xét nghiệm troponin I độ nhạy cao được khuyến cáo sử
dụng vì tính chất chính xác, cho phép đánh giá nồng độ troponin tim ở từng
giới riêng biệt, ít bị ảnh hưởng bởi bệnh lý thận [8].
* Myoglobin
Myoglobin tăng 2-4 giờ sau khởi phát nhồi máu, đạt đỉnh sau 6-12 giờ
và trở về bình thường sau 24-36 giờ.
Xét nghiệm nhanh myoglobin sẵn có nhưng thiếu đặc hiệu cho tim.
Myoglobin cũng tăng khi có tổn thương cơ xương, sau khi dùng cocaine và ở
bệnh nhân suy thận. Thử liên tiếp cách khoảng 1-2 giờ giúp tăng độ nhạy và
độ đặc hiệu. Tăng 25-40% sau 1-2 giờ gợi ý nhiều đến nhồi máu cơ tim cấp.
Trong phần lớn nghiên cứu, myoglobin chỉ có độ nhạy 90% trong chẩn đoán
nhồi máu cơ tim cấp [19], [20].
* Lactate dehydrogenase (LDH)
LDH tăng khá muộn từ 8-12 giờ sau nhồi máu, đỉnh ở 24-48 giờ và kéo
dài 10-14 ngày. Tỷ lệ LDH1/LDH2 > 1 có ý nghĩa trong nhồi máu cơ tim.
* Các Transaminase GOT và GPT: ít đặc hiệu cho cơ tim. Tuy nhiên, ở
điều kiện nhất đinh, các xét nghiệm này cũng vẫn có giá trị nhất định trong
hoàn cảnh lâm sàng đau thắt ngực. Trong nhồi máu cơ tim, GOT tăng nhiều
hơn GPT [19], [20].
* Siêu âm tim.
Siêu âm tim trong nhồi máu cơ tim cũng rất có giá trị, đặc biệt trong
những thể nhồi máu cơ tim không rõ thay đổi trên điện tâm đồ, có block
nhánh hoàn toàn, hoặc khi cần phân biệt một số trường hợp viêm cơ tim cấp.
Hình ảnh rối loạn vận động vùng liên quan đến vị trí nhồi máu thường được
thấy trên siêu âm tim. Mức độ rối loạn có thể gặp là từ giảm vận động, không
vận động, vận động nghịch thường và phình thành tim. Siêu âm tim còn giúp
đánh giá chức năng thất trái, các biến chứng cơ học của nhồi máu cơ tim

12
(thủng vách tim gây thông liên thất, hở van tim do đứt dây chằng), tràn dịch
màng tim, huyết khối trong buồng tim….Đặc biệt siêu âm tim giúp chẩn đoán
phân biệt với một số nguyên nhân đau ngực khác (viêm cơ tim, tách thành
động mạch chủ…) [19], [20].
* Thăm dò phóng xạ tưới máu cơ tim
Thăm dò phóng xạ tưới máu cơ tim thường không có chỉ định trong
giai đoạn cấp của nhồi máu cơ tim. Các thăm dò này chỉ có ích ở giai đoạn
sau nhồi máu cơ tim để đánh giá mức độ tưới máu cho từng vùng cơ tim và sự
sống còn của cơ tim nhằm giúp ích cho chỉ định can thiệp mạch vành [19], [20].
* Chụp động mạch vành cấp cứu
Chụp động mạch vành chọn lọc được Mason Sones thực hiện lần đầu
tiên trên thế giới vào năm 1959. Kể từ đó việc thông tim trái và chụp động
mạch vành đã trở thành một thủ thuật thường làm trong tim mạch và mở ra
một kỷ nguyên mới trong chẩn đoán và điều trị bệnh mạch vành cũng như các
bệnh tim mạch. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán bệnh động mạch
vành nhưng cho đến nay, chụp động mạch vành vẫn là một tiêu chuẩn vàng để
chẩn đoán bệnh động mạch vành [17], [21].
- Chụp động mạch vành không phải là biện pháp chỉ được chỉ định chỉ
để nhằm chẩn đoán xác định nhồi máu cơ tim cấp.
- Chụp động mạch vành cấp để xác định chính xác vị trí và mức độ tổn
thương động mạch vành, nhằm mục đích can thiệp động mạch vành và những
chỉ định của nó được bàn đến trong phần điều trị.
- Khi chụp động mạch vành có thể xác định rõ vị trí bị tắc hoặc hẹp
động mạch vành gây ra nhồi máu cơ tim và có thể thấy được hình ảnh huyết
khối trong động mạch vành ở một số trường hợp.
Chẩn đoán xác định nhồi máu cơ tim cấp được dựa vào 3 yếu tố chính
là [8], [15], [20]:
- Cơn đau thắt ngực điển hình.
- Thay đổi đặc hiệu trên điện tim đồ.

13
- Thay đổi men sinh học.
Khi có ít nhất 2 yếu tố trở lên là có thể chẩn đoán xác định nhồi máu cơ
tim cấp.
Định nghĩa, tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim lần thứ nhất vào
năm 2000 và lần thứ 2 năm 2007, trên cơ sở đồng thuận cao của các Tổ chức,
Hội tim mạch. Năm 2012 các tổ chức đã đồng thuận cho ra đời một định
nghĩa mới lần thứ 3 về nhồi máu cơ tim với sự chấp nhận của Tổ chức Y tế
thế giới.
Theo đồng thuận toàn cầu 2012 của liên ủy ban ESC/ACC/AHA/WHF
“ Nhồi máu cơ tim cấp được định nghĩa là chết tế bào cơ tim do thiếu máu cơ
tim kéo dài”
Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim mới bao gồm:
- Xác định có tăng và hay giảm giá trị chất chỉ điểm sinh học [khuyến
khích nên sử dụng men troponin của tim (cTn – cardiac troponin) với ít nhất
có một giá trị đạt mức 99% bách phân vị của giới hạn trên dựa theo tham
chiếu], và kèm theo ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:
+ Triệu chứng cơ năng của thiếu máu cục bộ cơ tim.
+ Biến đổi ST-T rõ mới xuất hiện (hoặc xem như mới), hoặc blốc
nhánh trái mới phát hiện.
+ Xuất hiện của sóng Q bệnh lý trên ĐTĐ.
+ Bằng chứng về sự mới mất hình ảnh cơ tim còn sống hoặc mới rối
loạn vận động vùng.
+ Xác định có huyết khối trong mạch vành bằng chụp mạch vành hoặc
mổ tử thi.
- Đột tử với các triệu chứng nghi ngờ thiếu máu cục bộ cơ tim và có
dấu thiếu máu cục bộ cơ tim mới trên ĐTĐ hoặc blốc nhánh trái mới, nhưng
tử vong xảy ra trước khi lấy được mẫu chất chỉ điểm sinh học, hoặc trước khi

giá trị chất chỉ điểm sinh học tăng.


14
- Nhồi máu cơ tim do can thiệp mạch vành qua da được định nghĩa
đồng thuận khi có tăng giá trị của cTn (>5 lần 99% bách phân vị của giới hạn
trên) ở các bệnh nhân có giá trị nền bình thường (≤ 99% bách phân vị của
giới hạn trên) hoặc có sự tăng giá trị của cTn >20% nếu giá trị nền đã tăng và
ổn định hoặc đang giảm. Ngoài ra, cần phải có một trong những điều kiện sau
(i) triệu chứng nghi ngờ thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc (ii) dấu thiếu máu cục
bộ cơ tim mới trên ĐTĐ hoặc (iii) kết quả chụp mạch vành phù hợp với tai
biến của thủ thuật hoặc (iv) bằng chứng hình ảnh học cho thấy mới mất hình
ảnh cơ tim sống còn hoặc rối loạn vận động vùng mới xuất hiện.
- Nhồi máu cơ tim do huyết khối trong stent khi được xác định bằng
chụp mạch vành hoặc mổ tử thi trong bệnh cảnh thiếu máu cục bộ cơ tim kèm
theo tăng hoặc giảm chất chỉ điểm sinh học với ít nhất một giá trị đạt trên
mức 99% bách phân vị của giới hạn trên.
- Nhồi máu cơ tim do mổ bắc cầu mạch vành được định nghĩa đồng
thuận bằng sự tăng giá trị của cTn (>10 lần 99% bách phân vị của giới hạn
trên) ở các bệnh nhân có mức giá trị nền bình thường (≤ 99% bách phân vị
của giới hạn trên. Ngoài ra, cần phải có một trong những điều kiện sau (i)
sóng Q bệnh lý hoặc blốcnhánh trái mới xuất hiện, hoặc (ii) bằng chứng chụp
mạch vành cho thấy có tắc nghẽn của cầu nối hoặc tắc mới của mạch vành,
hoặc (iii) bằng chứng hình ảnh học cho thấy mới mất hình ảnh cơ tim sống
còn hoặc mới có rối loạn vận động vùng [63], [127], [128].
1.1.5. Điều trị nhồi máu cơ tim
1.1.5.1. Các biện pháp chung điều trị ban đầu
- Bệnh nhân phải được bất động tại giường trong giai đoạn sớm khi tiến
hành đánh giá và áp dụng các biện pháp ban đầu [15], [19], [20].
- Thở ôxy: với liều 2-4 lít/phút qua đường mũi vì trong nhồi máu cơ tim

cấp thường kèm theo thiếu ô xy. Một số trường hợp suy hô hấp nặng cần phải
đặt nội khí quản và cho thở máy phù hợp.


15
- Giảm đau đầy đủ: làm giảm sự tăng tiết cathecholamin trong máu và
góp phần làm giảm nhu cầu ôxy cơ tim. Morphin sulphat là thuốc được lựa
chọn hàng đầu, liều dùng từ 2-4 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó nhắc lại sau 5-10
phút nếu bệnh nhân vẫn còn đau. Chú ý nhịp thở của bệnh nhân và nhịp tim.
Nếu nhịp tim chậm xuống, có thể cho atropin 0,5 mg tiêm tĩnh mạch.
- Nitroglycerin (0,4 mg) ngậm dưới lưỡi, có thể nhắc lại sau mỗi 5
phút, cần chú ý huyết áp của bệnh nhân. Nếu huyết áp tối đa còn > 90 mmHg
là tốt. Tiếp sau đó cần thiết lập ngay đường truyền tĩnh mạch và truyền tĩnh
mạch nitroglycerin với tốc độ 10 mcg/phút, có thể chỉnh liều theo trị số huyết
áp của bệnh nhân.
Nếu bệnh nhân có huyết áp tụt thì không thể dùng nitroglycerin, khi đó
cần áp dụng ngay các biện pháp vận mạch. Nitroglycerin có thể gây nhịp
nhanh phản ứng và không dùng khi có nhồi máu cơ tim thất phải. Phải hỏi kỹ
tiền sử bệnh nhân có dùng sildenafil trước đó 24 giờ, nếu có thì không sử
dụng nitroglycerin.
- Thuốc chống ngưng kết tiểu cầu: Aspirin cần cho ngay bằng đường
uống dạng hấp thu nhanh (dạng nhai, bột uống) với liều ban đầu là 325 mg
hoặc có thể cho bằng đường tiêm tĩnh mạch.
Nếu bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng đang tiến triển hoặc dị
ứng với aspirin thì có thể thay bằng clopidogrel (plavix) với liều ban đầu là
300-600mg (4-8 viên) sau đó 75mg/ngày. Nên cho phối hợp ngay clopidogrel
với aspirin nhất là khi có kế hoạch can thiệp động mạch vành sớm.
- Thuốc chống đông: Heparin tiêm thẳng tĩnh mạch liều 65-70 đơn
vị/kg sau đó duy trì liều 15-18 đơn vị/kg/giờ.
Dùng heparin với thuốc tiêu huyết khối thì cần cho ngay 5000 đơn vị

tiêm tĩnh mạch sau đó truyền tĩnh mạch liều khoảng 1000 đơn vị/giờ (trừ
trường hợp cho streptokinase thì không cần dùng heparin phối hợp). Khi dùng
heparin cần điều chỉnh liều theo thời gian APTT sao cho thời gian này gấp 1,5
thời gian chứng (50-75 giây). Ngày nay, các thuốc heparin trọng lượng phân


16
tử thấp như: enoxaparin có thể được dùng thay cho heparin thường với hiệu
quả không kém hơn và không cần phải theo dõi các xét nghiệm đông máu.
- Thuốc chẹn bê ta giao cảm: làm giảm tỷ lệ tử vong và giảm diện cơ
tim bị nhồi máu hoại tử.
Không dùng các thuốc này khi bệnh nhân có dấu hiệu suy tim nặng,
nhịp tim chậm <60 lần/phút, huyết áp tâm thu < 90 mmHg, block nhĩ thất độ
cao, bệnh phổi tắc nghẽn, bệnh mạch ngoại vi nặng. Lợi ích của các thuốc
nhóm này sau nhồi máu cơ tim là rất rõ. Tuy nhiên, khi dùng các thuốc này
trong giai đoạn rất cấp của nhồi máu cơ tim phải hết sức thận trọng. Nghiên
cứu COMMIT-2 gần đây cho thấy, thuốc chẹn beta giao cảm trong giai đoạn
cấp của nhồi máu cơ tim có thể làm tăng tỷ lệ sốc tim. Nên lựa chọn thuốc
đường uống và phải hết sức lưu ý các chống chỉ định [45].
- Thuốc ức chế men chuyển: có thể cho trong 24 giờ đầu đường uống
nếu huyết áp bệnh nhân không thấp và không có các chống chỉ định khác.
Thuốc ức chế men chuyển có lợi ích lâu dài và bảo tồn chức năng thất trái, đặc
biệt ở các bệnh nhân đã bị giảm chức năng thất trái hoặc có nhiều yếu tố nguy
cơ.
- Các thuốc chống loạn nhịp. Theo dõi và xử trí kịp thời các rối loạn nhịp
là biện pháp quan trọng. Tuy vậy, dùng các thuốc chống loạn nhịp một cách hệ
thống để phòng ngừa loạn nhịp tim chưa được chứng minh là có lợi ích.
- Bóng bơm ngược dòng động mạch chủ (IABP) hoặc các biện pháp hỗ
trợ tuần hoàn ngoài cơ thể khác: được chỉ định cho những bệnh nhân có sốc
tim. IABP làm giảm hậu gánh và giảm nhu cầu ôxy trong khi làm tăng dòng

máu động mạch vành thì tâm trương.
- Các thuốc vận mạch (dobutamine, dopamine): các thuốc này làm tăng
nhu cầu tiêu thụ ôxy của cơ tim.
Tuy vậy, trong trường hợp suy tim cấp hoặc sốc tim thì vẫn cần thiết
được dùng và nên theo dõi bằng catheter động mạch phổi (Swan Ganz).


17

1.1.5.2. Điều trị tái tưới máu
Mục tiêu quan trọng nhất trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp là làm tái
tưới máu (tái lưu thông động mạch vành bị tắc) càng sớm càng tốt. Ba biện
pháp được nhắc đến là: thuốc, can thiệp và phẫu thuật. Trong đó, 2 biện pháp
điều trị tái tưới máu cơ bản được ứng dụng thường quy trong lâm sàng hiện
nay là: dùng thuốc tiêu huyết khối hoặc can thiệp (nong, đặt stent) động mạch
vành cấp. Mổ làm cầu nối chủ-vành cấp là rất hạn chế và chỉ áp dụng trong
một số tình huống đặc biệt. Việc điều trị sớm tái tưới máu đã làm giảm mức
độ hoại tử cơ tim, giảm tỷ lệ tử vong và bảo tồn được chức năng thất trái [1],
[19], [20].
* Can thiệp động mạch vành thì đầu trong giai đoạn cấp cứu (nong, đặt
stent):
Mặc dù thuốc tiêu huyết khối mang lại lợi ích đáng kể, nhưng do nhiều
chống chỉ định, hạn chế về khả năng tái thông động mạch vành và vẫn còn tồn
tại nơi hẹp ĐMV nên lợi ích của phương pháp này đã được cân nhắc lại khi có
sự ra đời của phương pháp can thiệp động mạch vành. Các nghiên cứu hiện
nay đã chứng minh tính ưu việt của phương pháp can thiệp động mạch vành
trong giai đoạn cấp so với thuốc tiêu huyết khối. Tuy nhiên, nó tuỳ thuộc
nhiều vào trang thiết bị và kinh nghiệm của thày thuốc can thiệp.
+ Can thiệp động mạch vành thì đầu: (primary intervention) (tức là can
thiệp ngay lập tức khi bệnh nhân đến viện và chưa dùng thuốc tiêu sợi huyết)

nên được chỉ định cho mọi bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và nên được tiến
hành càng sớm càng tốt.
+ Can thiệp sau khi dùng thuốc tiêu huyết khối thất bại: tức là sau khi
dùng thuốc tiêu huyết khối mà bệnh nhân vẫn còn đau ngực, triệu chứng lâm
sàng không tiến triển tốt, ST vẫn chênh lên trên ĐTĐ thì có chỉ định can thiệp
động mạch vành.


18
+ Can thiệp động mạch vành có tạo thuận: tức là can thiệp động mạch
vành một cách hệ thống sau khi cho thuốc tiêu huyết khối thành công. Hiện
nay, các nghiên cứu không cho thấy lợi ích của phương pháp này so với can
thiệp thì đầu đơn thuần.
* Mổ làm cầu nối chủ - vành cấp cứu :
Phương pháp này được chỉ định khi bệnh nhân đau ngực tái phát sau
dùng tiêu huyết khối mà động mạch vành không thích hợp cho can thiệp (tổn
thương nhiều thân, tổn thương thân chung, tổn thương phức tạp…), hoặc can
thiệp thất bại, hoặc bệnh nhân có những biến chứng cơ học...[1], [17], [19].
1.1.5.3. Điều trị nội khoa
- Các thuốc chống ngưng kết tiểu cầu (aspirin, clopidogrel): liều aspirin
từ 75-325 mg/ngày và dùng lâu dài. Clopidogrel dùng khi aspirin có chống
chỉ định hoặc phối hợp khi có can thiệp động mạch vành.
- Các thuốc chống đông: Heparin cần thiết khi có dùng thuốc tiêu huyết
khối và khi can thiệp động mạch vành.
- Các nitrate: mặc dù không làm giảm tỷ lệ tử vong nhưng chúng cải
thiện tình trạng thiếu máu cục bộ, cải thiện triệu chứng và suy tim.
- Các thuốc chẹn beta giao cảm: có thể dùng kéo dài (nếu không có các
chống chỉ định).
- Các thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC): sử dụng sớm và bắt đầu với
liều nhỏ (trong vòng 24 giờ đầu).

- Điều trị tích cực các yếu tố nguy cơ. Trong đó, chú ý điều trị tốt đái
tháo đường, tăng huyết áp và rối loạn chuyển hóa lipid kèm theo [17], [21], [109].
1.2. Viêm và bệnh động mạch vành
Năm 1976, Russell Ross nhận thấy chính tổn thương tế bào nội mô và
tình trạng viêm là sự khởi đầu cho sự thành lập các mảng vữa xơ [105].
Trong quá trình tạo mảng vữa xơ, các yếu tố nguy cơ thúc đẩy phản
ứng viêm nguyên phát dẫn đến một làn sóng các cytokin thúc đẩy viêm như
IL-1, TNF-α. Điều này gây ra sự biểu hiện các cytokin "thông tin" như IL-6,


19
chất này sẽ thúc đẩy sự tổng hợp các protein trong pha cấp như CRP ở gan và
những nơi khác [70].
Phản ứng viêm tại chỗ ban đầu là đáp ứng sinh lý, có tác dụng bảo vệ
cơ thể và được kiểm soát chặt chẽ tại vị trí tổn thương. Cho đến nay người ta
cho rằng, các chất trung gian chủ chốt của quá trình này chính là các cytokin
như TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 và một số chất khác [41], [70].
1.2.1. Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu và vữa xơ động mạch, viêm
Nội mạc mạch máu có khả năng sản xuất ra rất nhiều phân tử khác
nhau, có tính chất đồng vận và đối vận. Do đó, giúp cân bằng các ảnh hưởng
ở cả 2 hướng. Nội mạc mạch máu sản xuất các yếu tố giãn mạch và co mạch, yếu
tố tiền đông và chống đông, yếu tố viêm và chống viêm, yếu tố tiêu và chống tiêu
sợi huyết, yếu tố oxy hóa và chống oxy hóa và nhiều chất khác nữa [72].
Các tế bào nội mạc mạch máu có vai trò trong việc duy trì bề mặt mô
máu không sinh đông và điều hòa đông máu, tan đông, kết dính tiểu cầu, duy
trì trương lực mạch máu và dòng chảy của máu. Nội mạc mạch máu có vai trò
cực kỳ quan trọng cho sự hằng định nội môi của cơ thể.
Tế bào nội mạc mạch máu cũng điều hòa sự di chuyển của bạch cầu
vào tổ chức thông qua các phân tử kết dính. Các phân tử này điều chỉnh sự kết
dính bạch cầu với nội mạc mạch máu bằng cách gắn các ligand đặc hiệu lên

bạch cầu.
Tế bào nội mạc mạch máu sản xuất nhiều cytokin và GF khi đáp ứng
với các kích thích với các cytokin, các sản phẩm vi khuẩn, hạ oxy máu, và các
chất trung gian khác. Tế bào nội mạc cũng phản ứng với một số lượng lớn các
cytokin, dẫn đến các đáp ứng miễn dịch, viêm, huyết khối và sinh mạch.
Nhiều trong số các biểu hiện đó của các đáp ứng này có liên can đến các tiến
trình bệnh sinh.
Kết quả từ nhiều nghiên cứu đã chứng minh, rối loạn chức năng nội
mạc mạch máu có thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của VXĐM.
VXĐM là do các đáp ứng viêm quá mức và tăng sinh fibrin. Những thay đổi


20
sớm nhất ở thành mạch máu là sự hình thành những vệt mỡ và sự kết dính
bạch cầu đơn nhân. Các cytokin, GF, lipid và các enzyme điều chỉnh chức
năng tế bào, dẫn đến tích lũy lipid, co thắt mạch và thúc đẩy đông máu. Phần
nội mạc mạch máu được hoạt hóa đòi hỏi sự kết dính và sự di trú của bạch
cầu đơn nhân tới lớp dưới nội mạc [35], [57], [64].
Sự xáo trộn của hình thái của tế bào nội mô và chức năng toàn vẹn để
đáp ứng miễn dịch, cơ học, và hóa học phản ánh bước đầu tiên trong sinh lý
bệnh của các rối loạn xơ vữa động mạch. Tại vị trí của nội mô bị tổn thương,
xâm nhập các tế bào viêm sản xuất nhiều yếu tố tiền viêm thúc đẩy và
khuyếch đại cả tổ chức viêm và hệ thống viêm [57], [64].
Viêm tiếp tục gây tăng số lượng các đại thực bào và bạch cầu lympho,
chúng tập trung và nhân lên ở vị trí tổn thương. Sự hoạt hóa các tế bào này làm
phóng thích các enzym thủy phân, cytokin, chemokin, và các yếu tố tăng
trưởng, mà nó có thể làm tổn hại thêm và thậm chí có thể gây hoại tử khu trú.
Nội mạc đóng vai trò trung tâm trong tất cả các con đường chính liên
quan đến bệnh sinh của bất thường trong đông cầm máu với quá trình viêm.
Tế bào nội mô dường như trực tiếp tham gia vào việc bắt đầu và tác dụng của

thrombin. Cytokin tiền viêm là trung gian quan trọng trong những hiệu ứng
này trên nội mô tế bào. Thay vì mối quan hệ một chiều, sự tương tác giữa
viêm và đông máu có tác động qua lại [35], [62], [76].


21
Tập trung đại thực bào và bám dính

Mô cơ quan

Kháng Insulin

Stress ô xy hóa

Tế bào đuôi gai

LDL tự do

Tế bào T

Rồi loạn nội mạc
Nội mạch mạc

Viêm
Đại thực bào

Tăng tế bào cơ trơn

Cytokin tiền viêm
Ô xy hóa LDL

Chemokin
Tế bào cơ trơn

Tế bào bọt

Hình 1.2: Cơ chế bệnh sinh trong vữa xơ động mạch và viêm
* Nguồn Hajjar D.P.(2013) [58]

1.2.2. Vai trò của một số cytokin trong đáp ứng viêm và cơ chế bệnh sinh của
nhồi máu cơ tim.
1.2.2.1. Các cytokin và chemokin
Có nhiều loại tế bào khác nhau tham gia vào đáp ứng miễn dịch, chủ
yếu là các tế bào dạng lympho, các tế bào viêm và các tế bào tạo máu khác.
Những tương tác phức tạp xảy ra giữa các tế bào này với nhau được thực hiện
thông qua một nhóm các protein được gọi chung là các cytokin [73].
Đến nay đã có hơn 50 cytokin được tìm thấy, nhiều cytokin đã tách
dòng phân tử được gen mã hóa và tiến tới sản xuất được bằng công nghệ gen
để ứng dụng trong điều trị.
Cytokin được xác định là những protein giống hormon, có trọng lượng
phân tử thấp, được sản xuất chủ yếu bởi lympho bào hoạt hóa và đại thực bào.


22
Ngoài ra còn được sản xuất bởi một số tế bào khác như tế bào thần kinh, biểu
bì, nguyên bào xơ, tuyến ruột…[73]
Các cytokin được xản xuất từ tế bào lympho hoạt hóa thì được gọi là
lymphokin, và từ đại thực bào thì được gọi là monokin. Vai trò của chúng chủ
yếu là tham gia vào sự điều hoà phát triển của các tế bào miễn dịch, đồng thời
có một số cytokin có tác động trực tiếp lên ngay bản thân tế bào đã tiết ra
chúng. Một số trong chúng có ý nghĩa trong sinh lý bệnh của một số bệnh .

1.2.2.2. Vai trò của cytokin trong đáp ứng viêm và bệnh lý động mạch vành
Bệnh tim mạch liên quan chặt chẽ với các yếu tố nguy cơ. Chẳng hạn
như tăng cholesterol, đái tháo đường, đề kháng insulin và béo phì, các yếu tố
nguy cơ này cũng đang gia tăng ở nước đang phát triển. Hiện nay, có nhiều
nhận định rằng viêm mạn tính cấp thấp có thể đóng một vai trò trong sự phát
triển bệnh tim mạch cũng như đề kháng insulin, đái tháo đường. Tóm lại, quá
trình xơ vữa động mạch bắt đầu với tổn thương của các tế bào nội mô của
động mạch, quá trình tích lũy và oxy hóa lipid. Có một sự gia tăng trong các
biểu hiện của các phân tử kết dính tế bào với một sự kích hoạt của các tế bào
viêm nhiễm như các đại thực bào và tế bào lympho tiết cytokin khác nhau và
yếu tố tăng trưởng đến sự tích tụ của các tế bào bọt. Các tế bào cơ trơn mạch
máu phản ứng với sự tích lũy của các tế bào bọt và đóng góp cho sự tiến triển
của tổn thương mảng xơ vữa động mạch và béo phì [24], [35], [40].
Các cytokin khác nhau có ảnh hưởng đến đáp ứng viêm tại chỗ thông
qua khả năng làm thúc đẩy cả hiện tượng bám dính của các tế bào viêm vào
các tế bào nội mô mạch máu và hiện tượng di chuyển xuyên qua thành mạch
vào mô kẽ. Ðiều này dẫn đến sự tập trung của các tế bào lympho, bạch cầu
trung tính, các tế bào mono, bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm và các tế bào
mast tại vị trí mô tổn thương và tại đó các tế bào này sẽ tham gia vào quá
trình thanh lọc kháng nguyên.
Phản ứng viêm trong pha viêm cấp được bắt đầu sau khi có sự hoạt hoá
của các đại thực bào mô và giải phóng 3 cytokin là TNF-α, IL-1 và IL-6. Ba


23
cytokin này hoạt động hiệp đồng với nhau tạo ra rất nhiều thay đổi toàn thân
và tại chỗ mà ta thấy trong pha viêm cấp. Cả ba cytokin này tác động tại chỗ
lên các nguyên bào sợi và các tế bào nội mô gây ngưng tập tế bào và tăng tính
thấm thành mạch. Cả TNF-α và IL-1 gây tăng biểu lộ các phân tử kết dính
trên bề mặt các tế bào nội mô mạch máu. IL-1 và TNF-α còn tác động lên các

đại thực bào và các tế bào nội mô làm cho các tế bào này sản xuất ra IL-8. IL8 tham gia vào việc tập trung các bạch cầu trung tính tại một vị trí nào đó
bằng cách làm tăng khả năng dính của các tế bào này vào các tế bào nội mô mạch
máu và bằng cách hoạt động như một yếu tố hoá hướng động mạnh [34], [41].
Hoạt động phối hợp của IL-1, TNF-α và IL-6 có vai trò trong rất nhiều
biến đổi toàn thân trong pha viêm cấp. Các cytokin này tác động lên vùng
dưới đồi gây ra sốt. Trong vòng 12 đến 24 giờ của pha viêm cấp, nồng độ của
IL-1, TNF-α và IL-6 tăng lên làm cho các các tế bào gan sản xuất các protein
của pha viêm cấp. TNF-α còn hoạt động trên các tế bào nội mô mạch máu và
các đại thực bào gây chế tiết các yếu tố kích thích tạo thành các bào lạc như
M-CSF, G-CSF và GM-CSF. Sự tạo thành của các yếu tố kích thích tạo bào
lạc sẽ dẫn đến sự sản xuất của các yếu tố tạo máu, dẫn đến tăng tạm thời số
lượng bạch cầu cần thiết để chống lại nhiễm trùng.
* Yếu tố hoại tử u alpha (Tumor Necrosis Factor Alpha - TNF- α )
TNF-α được cô lập bởi Carswell vào năm 1975 trong quá trình xác
định các yếu tố hoại tử khối u, TNF-α có tác dụng làm huỷ tế bào u. Trên lâm
sàng và thực nghiệm thấy, TNF-α còn gây sốt, gây tổn thương tế bào và làm
suy kiệt cơ thể (những triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân ung thư).
TNF-α được sản xuất chủ yếu từ đại thực bào và bạch cầu đơn nhân.
Ngoài ra, còn do các tế bào khác như tế bào NK (natural killer cell), tế bào u
hắc tố, một vài tế bào ung thư. Sau khi được sản xuất, nó đi vào máu rồi đến
các mô và cơ quan khác.


24
TNF-α là chất chủ lực phát động phản ứng viêm, bằng cách tương tác
“dương” với các cytokin khác như IL-1, IL-6, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF),
do vậy nó có vai trò then chốt trong đáp ứng viêm. Đặc biệt nó có vai trò quan
trọng trong điều hòa phản ứng miễn dịch viêm tại chỗ .
Hầu hết các cơ quan của cơ thể bị ảnh hưởng bởi TNF-α do nó có cả 2
tính chất: tính kích thích tăng trưởng và tính ức chế quá trình tăng trưởng.

Mặt khác, TNF-α có khả năng tự điều tiết, ở nồng độ thấp TNF-α thúc đẩy
quá trình tái cấu trúc hoặc thay thế các mô bị tổn thương và lão hóa bằng cách
kích thích tăng trưởng nguyên bào sợi.
TNF-α có tác dụng gây độc trực tiếp đối với tế bào u mà không có tác
dụng đối với các tế bào bình thường. TNF-α đóng một vai trò quan trọng
trong sự phát triển của một đáp ứng viêm đặc hiệu có tác dụng “thanh lọc”
các tác nhân gây bệnh khác nhau xâm nhập vào cơ thể. Cùng với IL-1, TNF-α
hoạt động trên rất nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm các tế bào T, tế bào B,
bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô, và các tế bào
tuỷ xương làm cho các tế bào này chế tiết nhiều yếu tố khác nhau cần thiết
cho sự phát triển của một đáp ứng viêm đặc hiệu. Tuy nhiên, việc sản xuất
TNF-α có thể dẫn tới những phản ứng có hại, đôi khi có thể gây tử vong.
Tế bào bị viêm đã được tìm thấy trong tất cả các giai đoạn của tổn
thương xơ vữa động mạch. Trung gian gây viêm như TNF-α, đại thực bào và
interleukin-1 có liên quan đến sự tiến triển của tổn thương xơ vữa động mạch
bằng cách tăng mức LDL-C ở nội mô và tế bào cơ trơn. Ngoài ra, các tế bào
viêm đã được chứng minh được tham gia vào quá trình bất ổn của mảng xơ
vữa động mạch vành và huyết khối [95], [99], [135].
TNFα và IL-6 được nhận định là yếu tố quan trọng trong viêm mạch
máu và xơ vữa động mạch. Gia tăng sản xuất các cytokin có liên quan với tỷ
lệ mắc bệnh tim mạch, cũng như với kháng insulin, rối loạn lipid máu và béo
phì. TNFα và IL-6 có thể tiên đoán tử vong hiện tại cũng như tương lai của


25
bệnh tim mạch. TNFα kích thích sự biểu hiện của các phân tử kết dính tế bào
nội mô và di chuyển của bạch cầu vào qua thành mạch [70].

Nồng độ trung
bình

Nồng độ cao

Tác động toàn thân

Sốc nhiễm trùng

Nồng độ thấp

Viêm tại chỗ
Tế bào nội mạc

Não

Phần tử
bám dính

Tim

Cung
lượng thấp

Sốt

Gan
Mạch máu
Bạch cầu

Protein pha
cấp

Tủy xương

Kháng lực
Huyết khối

thấp

Gan
Hoạt hóa
Bạch cầu

Hạ đường huyết

Hình 1.3. TNF - α và tác động của TNF-α ở các cơ quan
* Nguồn Abul K.A. và cộng sự (2007) [25].

* Interleukin - 6 ( IL-6)
Interleukin-6 được tổng hợp bởi nhiều loại tế bào khác nhau, nhưng chủ
yếu bởi bạch cầu đơn nhân và đại thực bào khi các tế bào này bị kích hoạt bởi
các kích thích như TNF-α, interleukin-1, virus, các độc tố của vi khuẩn… IL6 có chức năng biệt hoá tế bào B, kích thích tiết IgG, làm tăng trưởng các u