Nồng độ hs CRP huyết tương và hình thái, tổn thương động mạnh cảnh đoạn ngoài sọ ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ HIẾU

NỒNG ĐỘ hs - CRP HUYẾT TƯƠNG VÀ
HÌNH THÁI, TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH
CẢNH ĐOẠN NGOÀI SỌ Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - NĂM 2016


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ HIẾU

NỒNG ĐỘ hs - CRP HUYẾT TƯƠNG VÀ HÌNH THÁI,
TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH CẢNH ĐOẠN NGOÀI SỌ
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

Chuyên ngành: NỘI KHOA
Mã số: 60.72.01.40

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. TS Bùi Thị Thu Hương

2. PGS.TS Trịnh Xuân Tráng

THÁI NGUYÊN - NĂM 2016


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nghiên cứu trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa
được ai công bố trong bất cứ công trình nào khác. Nếu sai tôi hoàn toàn chịu
trách nhiệm.
Tác giả

Nguyễn Thị Hiếu


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, Bộ môn Nội,
các thầy giáo, cô giáo của Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên;
Ban Giám đốc Trung tâm Y tế dự phòng Thái Nguyên, đã giúp đỡ và tạo điều
kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu.
Với lòng biết ơn sâu sắc tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS
Trịnh Xuân Tráng, TS Bùi Thị Thu Hương, các thầy, cô giáo đã trực tiếp
hướng dẫn và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp,
Khoa Khám bệnh, Khoa Sinh hóa, Khoa Thăm dò chức năng Bệnh viện Đa
khoa Trung ương Thái Nguyên đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên
cứu.
Xin cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp cùng toàn thể anh chị em
lớp Cao học Nội K18 đã giúp đỡ, động viên tôi trong thời gian học tập và

nghiên cứu để tôi hoàn thành luận văn này.
Xin trân trọng cảm ơn!
Thái nguyên, tháng 11 năm 2016
Tác giả

Nguyễn Thị Hiếu


CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
ADA

American Diabetes Association (Hiệp hội Đái tháo đường
Hoa Kỳ)

BMI

Chỉ số khối cơ thể

CDC

Trung tâm kiểm soát dịch bệnh (Center of Disease Control)

CT

Cholesterol

CRP

Protein phản ứng C (C- Reactive Protein)

ĐM

Động mạch

ĐMC

Động mạch cảnh

ĐTĐ

Đái tháo đường

HbA1c

Hemoglobin gắn đường (Glycosylated Hemoglobin)

HDL-C

Lipoprotein tỷ trọng cao (High Density LipoproteinCholesterol)

Hs-CRP Protein phản ứng C độ nhạy cao (High Sensitivity C- Reactive
Protein)
IMT

Bề dày lớp áo trong - áo giữa (Intima media thickness)

MXV

Mảng xơ vữa

TG

Triglycerid

SA

Siêu âm

XVĐM

Xơ vữa động mạch

WHO

Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

35

Bảng 3.2 Kết quả chỉ số lipid máu của các đối tượng nghiên cứu

36

Bảng 3.3 Kết quả kiểm soát glucose máu và HbA1C của các đối tượng

37

nghiên cứu
Bảng 3.4 Kết quả hs-CRP của các đối tượng nghiên cứu

37

Bảng 3.5 Kết quả phân độ hs-CRP ở đối tượng nghiên cứu

38

Bảng 3.6 Nồng độ trung bình hs-CRP huyết tương theo nhóm tuổi

38

Bảng 3.7 Kết quả nồng độ trung bình hs-CRP huyết tương theo giới

39

Bảng 3.8 Sự thay đổi nồng độ hs-CRP huyết tương theo BMI

39

Bảng 3.9 Sự thay đổi nồng độ hs-CRP huyết tương theo thời gian phát

40

hiện bệnh
Bảng 3.10 Sự thay đổi nồng độ hs-CRP huyết tương theo chỉ số phân loại

40

glucose huyết
Bảng 3.11 Sự thay đổi nồng độ hs-CRP huyết tương theo chỉ số phân loại

42

HbA1C
Bảng 3.12 Sự thay đổi nồng độ hs-CRP huyết tương theo lipid máu

42

Bảng 3.13 Đặc điểm hình thái động mạch cảnh

43

Bảng 3.14 Đặc điểm IMT động mạch cảnh của đối tượng nghiên cứu

44

Bảng 3.15 Đặc điểm hình thái động mạch cảnh theo nhóm tuổi

44

Bảng 3.16 Đặc điểmhình thái động mạch cảnh theo giới

45

Bảng 3.17 Đặc điểmhình thái động mạch cảnh theo BMI

46

Bảng 3.18 Đặc điểm hình thái IMT ĐMC theo thời gian phát hiện bệnh

47

Bảng 3.19 Tỷ lệ MXV động mạch cảnh trên đối tượng nghiên cứu

48

Bảng 3.20 Số lượng MXV ĐMC theo vị trí của đối tượng nghiên cứu

48


Bảng 3.21 Số lượng MXV động mạch cảnh của đối tượng nghiên cứu

49

Bảng 3.22 So sánh đặc điểm hình thái động mạch cảnh giữa nhóm có tăng

49

hs-CRP và không tăng hs-CRP
Bảng 3.23 Liên quan giữa nồng độ hs-CRP huyết tương với tình trạng vữa

50

xơ động mạch cảnh
Bảng 3.24 Liên quan giữa nồng độ hs-CRP với độ dày lớp IMT

50

Bảng 3.25 Liên quan giữa nhóm có tăng hs-CRP và không tăng hs-CRP

52

với số lượng mảng xơ vữa


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ
……………………………………………………………Error!
Bookmark not defined.
Chương 1
…………………………………………………………………..Error!
Bookmark not defined.
TỔNG QUAN ………………………………………………………………..
Error! Bookmark not defined.
1.1. Đái tháo đường ..................................... Error! Bookmark not defined.
1.2. Protein phản ứng-C (C reactive protein-CRP)Error! Bookmark not
defined.
1.3. Vữa xơ động mạch ở bệnh nhân đái tháo đườngError! Bookmark not
defined.
Chương 2
………………………………………………...……………….Error!

Bookmark not defined.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU…..…..…………….…Error! Bookmark not defined.
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................... Error! Bookmark not defined.
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........ Error! Bookmark not defined.
2.3. Phương pháp nghiên cứu...................... Error! Bookmark not defined.
2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu ........................ Error! Bookmark not defined.
2.5. Tiêu chuẩn đánh giá và các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ... Error!
Bookmark not defined.
2.6. Phương pháp xử lý số liê ̣u.................... Error! Bookmark not defined.


2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ........ Error! Bookmark not defined.
Chương 3…………………………….……….…………………………
Error! Bookmark not defined.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……….……….…………………… …
Error! Bookmark not defined.
3.1. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứuError!

Bookmark

not defined.
3.2. Kết quả hs-CRP huyết tương và hình thái, tổn thương động mạch cảnh
đoạn ngoài sọ............................................... Error! Bookmark not defined.
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP huyết tương và tình trạng tổn
thương ĐMC đoạn ngoài sọ ........................ Error! Bookmark not defined.
Chương 4……………………….……….…………………………
……Error! Bookmark not defined.
BÀN LUẬNError! Bookmark not defined.
4.1. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứuError!

Bookmark

not defined.
4.2. Nồng độ hs-CRP huyết tương và hình thái tổn thương động mạch cảnh
đoạn ngoài sọ bằng siêu âm ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Bệnh viện
Trung ương Thái Nguyên.............................. Error! Bookmark not defined.
4.3. Mối liên quan giữa nồng hs-CRP huyết tương và tình trạng tổn thương
động mạch cảnh đoạn ngoài sọ ở đối tượng nghiên cứuError!

Bookmark

not defined.
KẾT LUẬN
………………….……….……………………………………..Error!
Bookmark not defined.
KHUYẾN NGHỊ………………….……….………………………….
……Error! Bookmark not defined.


TÀI LIỆU THAM KHẢO………………….……….………………………
Error! Bookmark not defined.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những bệnh phổ biến nhất thế giới
hiện nay, là mối quan tâm của các chuyên gia y tế và sự chú ý của các nhà
quản lý xã hội. ĐTĐ týp 2 phát triển luôn gắn với sự tăng tỷ lệ các biến chứng
mạn tính như các biến chứng về mắt, tim, thận, thần kinh; một trong những

biến chứng nặng nề của bệnh ĐTĐ là biến chứng mạch máu. Trong đó, biến
chứng mạch máu lớn là nguyên nhân bệnh tật và tử vong hàng đầu ở bệnh
nhân ĐTĐ [22]. Theo ước tính của Liên đoàn đái tháo đường thế giới, năm
2012 trên toàn thế giới có 371 triệu người bệnh đái tháo đường và ước tính
đến năm 2030 sẽ có 552 triệu người mắc bệnh đái tháo đường. ĐTĐ được xếp
vào nhóm 10 bệnh mạn tính không lây nhiễm đứng hàng đầu thế kỷ 21 [44].
Y học ngày nay đề cập nhiều đến vai trò quan trọng của hiện tượng viêm
trường diễn thành mạch trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh xơ vữa động
mạch (XVĐM). Trên cơ sở viêm trường diễn này sẽ lắng đọng các loại lipid,
dần dần gây XVĐM, yếu tố viêm giữ vai trò chính trong tất cả các giai đoạn của
mảng xơ vữa, từ giai đoạn sớm hình thành đến giai đoạn mảng xơ vữa phát triển
và ngay cả lúc mảng xơ vữa bị vỡ, gây tắc nghẽn dòng chảy trong động mạch
làm xuất hiện các biến chứng. Phản ứng viêm tại lớp nội mạc mạch máu không
những tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh, mà còn là yếu tố làm duy trì,
phát triển quá trình biến chứng và tăng tỷ lệ tử vong [60].
Quá trình viêm này có thể phát hiện được bằng xét nghiệm CRP (protein
phản ứng C, C- Reactive protein) - một yếu tố chỉ điểm nhạy nhất của viêm
và nhiễm trùng. Khi có phản ứng viêm thì nồng độ CRP tăng; tuy nhiên, trong
viêm do XVĐM là hiện tượng viêm mạn ở mức độ thấp nên không gây tăng
CRP thông thường. Nhờ sự tiến bộ của kỹ thuật, những năm gần đây đã có thể
phát hiện CRP ở mức rất thấp, từ 0,1-0,2 mg/l, đó là xét nghiệm định lượng
CRP độ nhạy cao (High Sensitivity C-Reactive protein - hs-CRP) và hs-CRP đã
được dùng phổ biến trong các bệnh tim mạch, bệnh chuyển hoá, ĐTĐ. Xét
nghiệm hs-CRP phát hiện những thay đổi rất nhỏ của CRP trong quá trình
viêm thành mạch; mặc dù nồng độ CRP trong máu vẫn trong giới hạn bình
thường (≤10 mg/l), những thay đổi đó của hs-CRP cộng với các chỉ số về
lipid máu giúp tiên lượng và dự báo các biến cố như: đột quỵ, hội chứng mạch


vành cấp… trong tương lai. Siêu âm động mạch cảnh là một xét nghiệm không

xâm nhập, an toàn, dễ thực hiện, giúp phát hiện và chẩn đoán sớm tổn thương
xơ vữa động mạch. Vì vậy, việc định lượng hs-CRP kết hợp với siêu âm động
mạch cảnh sẽ góp phần rất lớn cho điều trị và dự phòng biến chứng của bệnh.
Nhiều nghiên cứu của các tác giả trong nước cũng như trên thế giới khi tiến
hành nghiên cứu nồng độ hs-CRP ở bệnh nhân đái tháo đường đều ghi nhận sự
gia tăng nồng độ hs-CRP có liên quan đến sự xuất hiện, tiến triển cũng như biến
chứng của đái tháo đường [12].
Tuy nhiên, tại Thái Nguyên chúng tôi thấy ít có đề tài nghiên cứu về
nồng độ hs-CRP trên bệnh nhân đái tháo đường; đặc biệt xác định mối liên
quan giữa nồng độ hs-CRP với tổn thương động mạch cảnh ở bệnh nhân đái
tháo đường týp 2. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nồng độ hs-CRP huyết
tương và hình thái, tổn thương động mạch cảnh đoạn ngoài sọ ở bệnh
nhân đái tháo đường týp 2 ” với hai mục tiêu sau:
1. Xác định nồng độ hs-CRP huyết tương và hình thái, tổn thương động
mạch cảnh đoạn ngoài sọ trên siêu âm ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại
Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên.
2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP huyết tương với hình
thái tổn thương động mạch cảnh đoạn ngoài sọ ở bệnh nhân đái tháo đường
týp 2.

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Đái tháo đường
1.1.1. Định nghĩa
Tháng 1 năm 2003 các chuyên gia thuộc Ủy ban chẩn đoán và phân loại
bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ đã đưa ra định nghĩa: “Đái tháo đường là một


nhóm các bệnh chuyển hóa có đặc điểm là glucose huyết tăng do hậu quả của
sự thiếu hụt bài tiết insulin, khiếm khuyết trong các hoạt động của insulin

hoặc cả hai”.
1.1.2. Đặc điểm dịch tễ bệnh đái tháo đường
Trong những năm gần đây, tỷ lệ đái tháo đường gia tăng mạnh mẽ trên
toàn cầu, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã lên tiếng báo động vấn đề nghiêm
trọng này trên toàn thế giới. Theo một thông báo của Hiệp hội Đái tháo
đường Quốc tế (IDF), năm 2012 cả thế giới có 371triệu người mắc bệnh
ĐTĐ, khu vực Đông nam Á có 70 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, chiếm 1/5
số người mắc bệnh trên toàn cầu. Theo ước tính của WHO, đến năm
2030 sẽ có khoảng 552 triệu người bị ĐTĐ [44].
Tỷ lệ bệnh đái tháo đường thay đổi theo từng nước có nền công nghiệp
phát triển hay đang phát triển và thay đổi theo từng vùng địa lý khác nhau.
Trong đó, nơi có tỷ lệ đái tháo đường cao nhất là khu vực Bắc Mỹ (7,8%),
khu vực Địa Trung Hải và khu vực Trung Đông (7,7%), châu Âu (4,9%) và
châu Phi (1,2%) [1].
Tại Việt Nam, theo công bố của WHO năm 2012 có 3,16 triệu người
mắc bệnh ĐTĐ; năm 2013, trong kết quả công bố của “Dự án phòng chống
đái tháo đường Quốc gia” do Bệnh viện Nội tiết Trung ương thực hiện năm
2012 trên 11.000 người tuổi 30-69 tại 6 vùng gồm: miền Núi phía Bắc, Đồng
bằng sông Hồng, Duyên hải miền Trung, Tây Nguyên, Đông Nam Bộ và Tây
Nam Bộ đã cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 5,7% (tỷ lệ mắc cao nhất ở Tây
Nam Bộ là 7,2%, thấp nhất là Tây Nguyên 3,8%). Tỷ lệ rối loạn dung nạp
glucose cũng gia tăng mạnh mẽ từ 7,7% năm 2002 lên gần 12,8% năm 2012.
Như vậy, tỷ lệ mắc ĐTĐ ở Việt Nam 10 năm qua đã tăng gấp đôi. Đây là con
số đáng báo động vì trên thế giới, phải trải qua 15 năm tỷ lệ mắc ĐTĐ mới
tăng gấp đôi.


1.1.3. Chẩn đoán đái tháo đường
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ĐTĐ, theo tiêu chuẩn chẩn đoán
của ADA 2011 [43]:

- Glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (làm xét nghiệm ít nhất hai lần).
- Glucose huyết tương bất kì ≥ 11,1 mmol/l (làm xét nghiệm ít nhất hai lần).
- Glucose huyết tương 2 giờ sau uống 75g glucose ≥ 11,1 mmol/l.
- HbA1c ≥ 6,5%.
1.1.4. Phân loại bệnh đái tháo đường
- ĐTĐ týp 1: do bệnh tự miễn dịch, các tế bào  tuyến tuỵ bị phá
huỷ bởi chất trung gian miễn dịch, sự phá huỷ này có thể nhanh hoặc
chậm. Tiến triển nhanh gặp ở người trẻ <30 tuổi, triệu chứng lâm sàng
rầm rộ khát nhiều, uống nhiều, sút cân, mệt mỏi. Xuất hiện các tự
kháng thể kháng đảo tuỵ (ICA: islet cell autoantibodies), tự kháng thể
kháng insulin và tự kháng thể kháng GAD (autoantibodies to glutamic
acid decarboxylase) trong 85 - 90% trường hợp. Biến chứng cấp tính
hay gặp là hôn mê nhiễm toan ceton. Điều trị bắt buộc phải điều trị
bằng insulin. Tỷ lệ gặp <10%. Thể tiến triển chậm hay gặp ở người lớn,
gọi là ĐTĐ tự miễn dịch tiềm tàng ở người lớn (LADA: latent
autoimmune diabetes in adults).
- ĐTĐ týp 2: ĐTĐ týp 2 trước đây được gọi là ĐTĐ không phụ
thuộc insulin, ĐTĐ ở người lớn, bệnh có tính gia đình đặc trưng của
ĐTĐ týp 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt insulin tương đối. Tuổi
>30 tuổi, triệu chứng lâm sàng âm thầm từ từ, thường phát hiện muộn.
Biến chứng cấp tính hay gặp là hôn mê áp lực thẩm thấu. Có thể điều trị
bằng chế độ ăn, thuốc uống hoặc insulin, tỷ lệ gặp 90-95%.
- ĐTĐ thai kỳ: ĐTĐ thai kỳ là tình trạng rối loạn dung nạp glocose
xảy ra trong thời kỳ mang thai.


- Các tình trạng tăng glucose huyết đặc biệt khác: Giảm chức năng
tế bào beta do khiếm khuyết gen: MODY 1, MODY 2, MODY 3, ĐTĐ
ty lạp thể, giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen. Bệnh lý tuyến
tụy: viêm tụy, xơ sỏi tụy, ung thư tụy… Một số bệnh nội tiết: to đầu

chi, hội chứng Cushing… do thuốc, hóa chất, do nhiễm khuẩn.
1.1.5. Viêm và cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2
Nhiều tác giả cho rằng phản ứng viêm được xem như yếu tố then chốt
tham gia vào cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ; tuy nhiên, nguyên nhân vì sao có
phản ứng viêm ở bệnh nhân ĐTĐ thì còn chưa thật sáng tỏ [37]. Một số tác
giả cho rằng viêm ở bệnh nhân ĐTĐ có liên quan tới tình trạng kháng insulin
trong đó vai trò của béo phì và tổ chức mỡ được nhiều tác giả đề cập tới [37],
[50]; Ahmed Al-Shukaili, Saif AL-Ghafri [37] cho rằng tổ chức mỡ thừa ở
người béo phì và người ĐTĐ týp 2 phát triển làm sản sinh ra TNF-α (tumor
necrosis factor-α), interleukin-6 (IL-6) và các trung gian hóa học khác tham
gia vào pha cấp của quá trình viêm.
Rất nhiều các tiền chất viêm và các cytokin tham gia và cơ chế bệnh sinh
của ĐTĐ, các chất như: C-reactive protein plasminogen activator inhibitor-1
(PAI-1); amyloid-A; α-1-acid glyco protein; haptoglobin… tham gia làm tăng
tình trạng kháng insulin, chúng tăng ở pha sớm của ĐTĐ týp 2 và tăng dần
cùng với thời gian tiến triển của ĐTĐ [37].
Tác giả Caparevic Z cho rằng sự tích tụ, tăng bám dính và thay đổi tính
oxy hóa của LDL-cholesterol là nguyên nhân khởi phát quá trình viêm.
Rất nhiều quan điểm hiện nay cho rằng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ
týp 2 có hiện diện của phản ứng viêm ở mức độ thấp (low-grade
inflammation); nhiều nghiên cứu chỉ rõ có sự tăng bất thường các marker
viêm ở bệnh nhân mới phát hiện ĐTĐ như: hs-CRP, IL6.


Nhóm tác giả Andreas Festa, MD (2005) [62] cho rằng viêm là một phần
của hiện tượng kháng insulin; sự tăng CRP ở bệnh nhân ĐTĐ có liên quan tới
hiện tượng kháng insulin, sau đó là do biến chứng xơ vữa mạch máu của đái
tháo đường.
1.1.6. Viêm và biến chứng mạn tính của đái tháo đường
Các tác giả Juan F. Navarrol và Carmen Mora (2001) [73], qua việc tổng

kết nhiều nghiên cứu về viêm và biến chứng của ĐTĐ cho thấy các biến
chứng mạch máu nhỏ do ĐTĐ nguyên nhân chính là do tăng đường máu kéo
dài, làm rối loạn chuyển hóa tại chỗ gây biến đổi một số enzym, làm rối loạn
cơ chế điều hòa các cytokin. Tác giả này phân tích cơ chế của viêm trong biến
chứng thần kinh ngoại biên và biến chứng động mạch võng mạc và đưa ra kết
luận rằng viêm có liên quan đến sinh bệnh học của biến chứng thần kinh
ngoại biên và biến chứng động mạch võng mạc do ĐTĐ.


Nguồn: Andreas Pfützner “Circulating Biomarkers of Typ2 Diabetes and Atherosclerosis”,
Institute for Clinical Research and Development Mainz, GermanyMainz, Germany

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiện tượng viêm tham gia vào cơ chế
bệnh sinh của bệnh thận do ĐTĐ: Juan F. Navarrol và Carmen Mora [73]
tổng kết các nghiên cứu cho thấy sự gia tăng CRP, IL6 liên quan đến tổn
thương màng đáy và tổn thương cầu thận do ĐTĐ; một số tác giả còn đưa ra
gợi ý dùng các thuốc chống viêm trong điều trị và phòng bệnh thận do đái
tháo đường [73].
Oliver Schnell và cộng sự (2013) kết luận có mối tương quan giữa hsCRP, HbA1c và nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [68] .
AGTabak và cộng sự (2010) kết luận rằng tử vong do các biến cố tim
mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tăng song hành cùng nồng độ hs-CRP [36].


1.2. Protein phản ứng-C (C reactive protein-CRP)
1.2.1. Sơ lược về lịch sử và cấu trúc của protein phản ứng-C
Năm 1930, Wiliam.S. Tillette đã tìm được một loại protein có khả năng
kết tủa với C-polysacarid lấy từ phế cầu khuẩn, đặt tên là protein phản ứng-C
(C-Reactive protein: CRP). Protein này được tiêm cho thỏ và thu được một
kháng thể đặc hiệu, dùng kháng thể đó cho tiếp xúc với huyết tương người có
chứa CRP xuất hiện một kết tủa. Mức độ kết tủa này phụ thuộc vào nồng độ

CRP trong huyết tương người. Gan là nơi tổng hợp ra CRP khi cơ thể có một
kích thích như các bệnh nhiễm trùng cấp và mạn tính, nhiễm siêu vi và các
bệnh lý không nhiễm trùng như: ĐTĐ, THA, béo phì, bệnh mạch vành, bệnh
tự miễn hoặc bệnh ác tính [67].
Thuộc nhóm pentaxin, phân tử CRP có cấu trúc dạng đĩa với 5 chuỗi
peptid có hình dạng giống nhau, xếp đối xứng xung quanh một lỗ trung tâm.
Kích thước đường kính ngoài 102 A0, đường kính lỗ trung tâm 30 A0. Mỗi
chuỗi polypeptide có 206 acid amin, với trọng lượng phân tử 110,000140,000 Dalton [67].


Hình 1.2. Mô hình cấu tạo và hoạt động của CRP
(Nguồn: Subodh Verma et al (2004)
1.2.2. Động học của protein phản ứng-C trong quá trình viêm
Trước khi bắt đầu có diễn tiến tăng CRP sau một kích thích, cần ít nhất
vài giờ cho sự hoạt hóa neutrophil, tạo IL-6, trình diện cho quá trình sinh tổng
hợp tại gan. CRP bắt đầu được tiết ra trong vòng 4-6 giờ sau kích thích viêm
và đạt đỉnh trong khoảng 36-48 giờ. Đo hàng loạt CRP tại thời điểm 24 và 48
giờ sau khởi phát bệnh lý đã cải thiện độ nhạy cảm lên tương ứng 82% và
84%. Một điều quan trọng phải lưu ý là: CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng
24-48 giờ sau khởi phát nhiễm trùng; thời gian bán hủy sinh học là 19 giờ,
giảm 50% nồng độ mỗi ngày sau khi kích thích viêm cấp tính đã được giải
quyết, trở về bình thường vào ngày thứ 5-7 sau đợt viêm, bất chấp nó vẫn
đang tiếp diễn, trừ khi có một đợt viêm mới; không tăng trong các bệnh lý


mạn tính như: viêm loét đại tràng, leucemia, bệnh ký chủ chống lại mảnh
ghép, cho dù có tình trạng tổn thương mô trầm trọng [65].
1.2.3. CRP và hs- CRP
Nhìn chung xét nghiệm CRP và hs-CRP là giống nhau, đều là đo lường
một chất protein trong máu (CRP). Tuy nhiên, CRP độ nhạy cao (hs-CRP ) là

thử nghiệm đo số lượng CRP rất nhỏ trong máu và hs-CRP cũng được xem
như một chỉ điểm dự báo biến chứng mạch máu trên bệnh nhân ĐTĐ.
hs-CRP là xét nghiệm có độ nhạy cao, cao hơn xét nghiệm CRP thường
tới hàng trăm lần. Thông thường thử nghiệm hs-CRP được đo trong khoảng
0,1-10 mg/l và thường được dùng để đánh giá nguy cơ tim mạch.
Khác với thử nghiệm hs-CRP thì các thử nghiệm CRP thường xuyên
được chỉ định cho những người có nguy cơ bị nhiễm trùng hoặc các bệnh
viêm mãn tính; CRP được đo trong khoảng 10-1000 mg /l.
1.2.4. Chức năng của CRP
CRP làm giảm sự phát triển của vi khuẩn trong giai đoạn đầu của quá
trình nhiễm khuẩn, cơ chế của quá trình này là do sự thực bào qua trung gian
bổ thể, trong đó bổ thể có chức năng opsonin hoá. CRP kích thích tổng hợp
yếu tố mô bởi tế bào đơn nhân và làm tăng hoạt hoá bổ thể.
CRP giữ vai trò rất quan trọng trong sự hình thành và phát triển xơ vữa
động mạch. Yếu tố viêm giữ vai trò chính trong tất cả các giai đoạn mảng xơ
vữa, ngay từ giai đoạn sớm hình thành đến giai đoạn mảng xơ vữa phát triển
và cả lúc mảng xơ vữa bị vỡ và gây tắc nghẽn dòng chảy trong. CRP gắn chọn
lọc với LDL-C, đặc biệt là chất LDL-C thừa được tìm thấy ở các mảng xơ vữa
và thường đi kèm với nó một bổ thể được hoạt hoá trong các mảng vữa như
vậy. Phức hợp gắn CRP đó hoạt hoá bổ thể, là một yếu tố tiền viêm, góp phần
vào bệnh sinh của xơ vữa động mạch.


Khi có phản ứng viêm thì nồng độ CRP tăng. Tuy nhiên, trong viêm do
xơ vữa động mạch là hiện tượng viêm mạn ở mức độ thấp nên không gây tăng
CRP thông thường.
Hiện nay, nhờ sự tiến bộ của kỹ thuật, bằng những phương pháp có độ
nhạy cao người ta có thể đo được nồng độ protein phản ứng C ở những mức
rất thấp (giá trị bình thường<1mg/l) tạm dịch là protein phản ứng C độ nhạy
cao (High sensitivity Reactive, hs-CRP); từ đó, xét nghiệm định lượng hsCRP ra đời đã được dùng phổ biến trong các bệnh tim mạch, bệnh chuyển hoá

và là ĐTĐ [57], [61], [65], [72]. Xét nghiệm hs-CRP phát hiện những thay
đổi rất nhỏ của CRP trong quá trình viêm thành mạch mặc dù nồng độ CRP
trong máu vẫn trong giới hạn bình thường (< 5mg/l). Những thay đổi đó của
CRP cùng với các chỉ số cholesterol, HDL-C, LDL-C giúp ta tiên lượng các
nguy cơ xơ vữa động mạch, nguy cơ bệnh mạch vành, thiếu máu cơ tim và
nhồi máu cơ tim ngay cả ở những người có vẻ là bình thường; đồng thời giúp
theo dõi và điều trị các bệnh nói trên và đánh giá hiệu quả điều trị [8]. Có
nhiều trường hợp bệnh tim mạch mà cholesterol vẫn bình thường; vì vậy, một
số nghiên cứu nói rằng: hs-CRP là chỉ tiêu quan trọng nhất trong việc tiên
lượng, theo dõi điều trị bệnh tim mạch [64].
1.2.5. Cơ chế tổn thương mạch máu của protein phản ứng-C
CRP trực tiếp hoạt hoá nội mô mạch máu gây viêm và làm xơ vữa
mạch máu. CRP điều hoà sự sao chép của tế bào nội mạc làm rối loạn sự sao
chép thông tin của tế bào làm giảm nitric oxyde cơ bản. CRP làm tăng stress
oxy hoá và giảm độ khả dụng sinh học nitric oxyde sẽ kích thích sản xuất
những cytokine tiền viêm như interleukin (IL), TNF-α, protein hoá hướng
động tế bào đơn nhân-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1) hoặc
interferon (IFN), làm hấp dẫn tế bào đơn nhân. Tăng CRP làm thúc đẩy rối
loạn chức năng nội mạc, giảm sản xuất và hoạt tính sinh học của nitric oxyde.


Nồng độ CRP tương quan nghịch với sự tổng hợp nitric oxyde cơ bản của nội
mạc và làm giảm tính phản ứng của nội mạc mạch máu. CRP giúp tế bào đa
nhân xâm nhập vào trong thành mạch, kích thích tế bào đa nhân phóng thích
IL, TNF-α, điều hoà những phân tử kết dính trên tế bào nội mạc mạch máu và
opsonin hoá LDL-C tạo thuận lợi cho sự thu nhận LDL-C của đại thực bào.
CRP làm cho tế bào nội mạc dễ bị huỷ hoại và chết theo chương trình bởi tế
bào lym pho T. CRP hoạt hoá hệ thống bổ thể, kết hợp với phức hợp tấn công
màng của tổn thương xơ vữa sớm làm gia tăng viêm [45].
1.2.6. Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP máu và đái tháo đường

Nồng độ hs-CRP tăng cao trong máu là một yếu tố phá hủy thành mạch
dẫn đến phá vỡ chức năng vận mạch thông thường; thúc đẩy quá trình tạo
huyết khối dẫn đến tình trạng tổn thương hệ thống mạch máu, cả mạch máu
lớn và hệ thống vi mạch [57].
Ở bệnh nhân ĐTĐ với nguy cơ cao biến chứng thoái hóa mạch máu
(mạch máu lớn và vi mạch), cùng với các chỉ số sinh hóa khác, nồng độ hsCRP trong máu có thể dùng để tiên lượng các biến chứng tổn thương thành
mạch ở các cơ quan đặc biệt là tim và thận. Nhiều công trình nghiên cứu đã
chứng minh rằng ở người ĐTĐ týp 2 nguy cơ mắc các bệnh tim mạch lớn hơn
nhiều so với người không ĐTĐ.
Sandya. E.P nghiên cứu trên 60 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thời gian 2 năm.
Nghiên cứu này chứng minh cho thấy hs-CRP phản ánh tình trạng viêm trong
bệnh sinh của bệnh thận ĐTĐ týp 2. Nồng độ hs-CRP >3 mg/l cho thấy nguy
cơ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 gấp 4 lần và lên tăng gấp 6 lần nếu có bệnh tim mạch
kèm theo. Người ta nhận thấy nồng độ hs-CRP từ 2-3 mg/l nguy cơ tim mạch
tăng cao hơn người có nồng độ hs-CRP thấp và hs-CRP ở mức cao >3 mg/l
tăng tỷ lệ tử vong cho bệnh tim mạch gấp 8 lần, nhưng không có giá trị dự
đoán cho tử vong khác. Vì vậy, hs-CRP tăng không chỉ là yếu tố nguy cơ của


bệnh tim mạch mà còn là nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ týp 2. Tăng cao nồng
độ hs-CRP kèm theo sự gia tăng nồng độ microalbumin niệu (+) cho thấy có
sự kích hoạt các con đường viêm trong sự tiến triển của bệnh tim mạch và
bệnh thận. Do đó, nồng độ hs-CRP liên tục cao là dấu hiệu dự báo của nguy
cơ tim mạch và bệnh thận trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [58].
Tăng nồng độ hs-CRP đã được ghi nhận như yếu tố nguy cơ có tác động
gián tiếp lên nhồi máu não thông qua mối liên quan với xơ vữa động mạch cảnh
đoa ̣n ngoài sọ, và mối liên quan này là độc lập với các yếu tố nguy cơ đã biết
khác [30].
Như vậy, các công trình nghiên cứu của các tác giả trên thế giới và Việt
Nam đã chứng minh trong bệnh ĐTĐ; đặc biệt là ĐTĐ týp 2 nồng độ hs-CRP

có liê
n quan đến biến chứng bệnh mạch vành, đột quỵ… Việc tìm hiểu kỹ mối
liên quan này sẽ giúp cho việc chẩn đoán và điều trị sớm biến chứng của bệnh
ĐTĐ týp 2 nhằm ngăn chặn sự suy giảm sức khoẻ và tàn phế cho bệnh nhân.
1.2.7. Một số nghiên cứu về hs-CRP trên thế giới và Việt Nam
1.2.7.1. Trên thế giới
Safiullah.A (2010) nghiên cứu mối liên quan giữa hs-CRP với bệnh đái
tháo đường nhận thấy gia tăng nồng độ hs-CRP huyết tương ở bệnh nhân
ĐTĐ týp 2 cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không bị ĐTĐ (p <0,001) [41].
Các tác giả M. S. Roopakala và Mohd. Idrees Khan, Kauser Usman
(2012) tiến hành nghiên cứu mối liên quan giữa hs-CRP với HbA1c và
microalbumin niệu trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 kết luận rằng hs-CRP liên quan
đến cơ chế sinh bệnh học của bệnh thận do ĐTĐ và có tương quan với việc
kiểm soát đường máu [39].
Một nghiên cứu dọc đa trung tâm do nhóm tác giả Oliver Schnell, Ildiko
Amann-Zalan (2013) nghiên cứu mối tương quan giữa hs-CRP và việc kiểm


soát HbA1c cho kết luận: khi kiểm soát làm giảm HbA1c thì nồng độ hs-CRP
cũng giảm đồng nghĩa với giảm nguy cơ tim mạch [68].
Nghiên cứu “White hall study” do nhóm các tác giả châu Âu AG Tabak,
M Kivimaki, E J Brunner và cộng sự (2010) nghiên cứu theo dõi dọc 14 năm
trên 7350 người khỏe mạnh về mối tương quan giữa hs-CRP và biến cố xuất
hiện ĐTĐ và chết do bệnh lý tim mạch cho thấy: nhóm 558 người xuất hiện
đái tháo đường và 125 người tử vong do các biến cố tim mạch có nồng độ hsCRP cao hơn nhóm không có biến cố ĐTĐ và chết do bệnh lý tim mạch [36].
Những nghiên cứu gần đây cho thấy nồng độ CRP có liên quan đến tiên
lượng gần ở bệnh nhân đột quỵ. Napoli M.D và cộng sự nghiên cứu về ảnh
hưởng của CRP với tiên lượng bệnh nhân đột quỵ lần đầu trong vòng 1 năm,
cho thấy nồng độ CRP tăng cao có liên quan đến thang điểm đánh giá đột quỵ
CNSS (r = -0,35; p<0,001). Sau theo dõi một năm còn cho thấy nhóm có CRP

cao có tỷ lệ tử vong cao hơn rõ rệt (OR = 2,39; CI 95%: 1,28 - 4,49; p<0,05)
bất kể các biện pháp điều trị trong thời gian theo dõi. Một câu hỏi được đặt ra
CRP tăng là do đột quỵ của thiếu máu cục bộ hay CRP chỉ phản ánh tình
trạng viêm liên quan đến bệnh sinh của đột quỵ. Tuy nhiên có đến 25% số
bệnh nhân có mức CRP bình thường sau đột quỵ. Điều đó chứng tỏ đột quỵ tự
bản thân nó không làm tăng đáp ứng pha cấp. Liên quan giữa CRP và khả
năng hoạt hoá bổ thể của nó được xem là vai trò chính trong việc làm tăng các
biến cố tử vong ở bệnh nhân đột quỵ [56].
Cho đến nay phần lớn các tác giả trên thế giới đã nêu giá trị của xét
nghiệm hs-CRP trong máu để tiên đoán, chẩn đoán sớm và theo dõi điều trị
bệnh mạnh vành, góp phần giảm nguy cơ tử vong của đột quỵ, nhồi máu cơ
tim [38], [58].


1.2.7.2. Ở Việt Nam
Ở Việt Nam, Trịnh Thị Thái Hà (2005) nghiên cứu nồng độ CRP huyết
tương trên 79 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã ghi nhận nồng độ CRP huyết
tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 cao hơn có ý nghĩa so với nhóm
không bị đái tháo đường [9].
Huỳnh Ngọc Tính và Trần Hữu Dàng (2005) nghiên cứu nồng độ CRP
trên 95 bệnh nhân có hội chứng chuyển hoá nhận thấy: Nồng độ CRP ở bệnh
nhân hội chứng chuyển hoá cao hơn so với bệnh nhân không có hội chứng
chuyển hoá. Trương Phi Hùng và Đặng Vạn Phước (2007) nghiên cứu biến
đổi nồng độ CRP trên 102 bệnh nhân có bệnh lý mạch vành nhận thấy: nồng
độ CRP ở bệnh nhân có bệnh lý mạch vành cao hơn so với nhóm chứng
không có bệnh lý mạch vành [14]. Một nghiên cứu khác của Trịnh Xuân
Cường (2010) trên 226 bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp: nồng độ
hs-CRP ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cao hơn so với bệnh nhân đau ngực
không ổn định [4].
Trần Thị Thu Hương và Dương Hồng Thái (2013) nghiên cứu nồng độ

hs-CRP trên 203 cán bộ diện bảo vệ sức khỏe tỉnh Thái Nguyên nhận thấy:
nồng độ hs-CRP ở có rối loạn glucose huyết cao hơn có ý nghĩa thống kê so
với người không có rối loạn glucose huyết [16].
Theo nghiên cứu của Phạm Trung Hà, Diệp Quảng Ninh (2011) ta ̣i Bệnh
viện Thống Nhất - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh trên 168 người,
trong đó 48 người bình thường, 74 bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn
tính và 51 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp; kết quả cho thấy nồng độ hs-CRP
ở nhóm bệnh tim thiếu máu mạn tính cao hơn có ý nghĩa vói nhóm người bình
thường (p<0,05), nồng độ hs-CRP cao nhất ở nhóm nhồi máu cơ tim [8].
Nguyễn Văn Mùi (2014), nghiên cứu nồng độ hs-CRP huyết tương và một
số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, cho thấy nồng độ hs-CRP