ĐỘT BIẾN GIEN IL36RN và các yếu tố LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN vảy nến mủ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ Y TẾ

---oOo---

PHẠM THỊ KIM NGỌC

ĐỘT BIẾN GIEN IL36RN VÀ CÁC
YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH
NHÂN VẢY NẾN MỦ
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ
CHUYÊN NGÀNH DA LIỄU
Người hướng dẫn khoa học:
TS.BS VĂN THẾ TRUNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ Y TẾ

---oOo---

PHẠM THỊ KIM NGỌC

ĐỘT BIẾN GIEN IL36RN VÀ CÁC
YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH

NHÂN VẢY NẾN MỦ
CHUYÊN NGÀNH DA LIỄU
LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
MÃ SỐ: 62723501
Người hướng dẫn khoa học:
TS.BS VĂN THẾ TRUNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017


1

Mục lục
Mục lục....................................................................................................................................................i
Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh-Việt......................................................................................................iii
Danh mục từ viết tắt.............................................................................................................................iv
Danh mục bảng biểu..............................................................................................................................v
Danh mục hình......................................................................................................................................vi
Danh mục biểu đồ................................................................................................................................vii
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU........................................................................................................................3
CHƯƠNG 1
1.1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU....................................................................................................4

Tổng quan về bệnh vảy nến mủ toàn thân...........................................................................4

1.1.1

Đại cương.......................................................................................................................4

1.1.2

Định nghĩa......................................................................................................................5

1.1.3

Dịch tễ học.....................................................................................................................5

1.1.4

Sinh bệnh học................................................................................................................5

1.1.5

Đặc điểm lâm sàng........................................................................................................7

1.1.6

Chẩn đoán phân biệt...................................................................................................10

1.1.7

Phân độ nặng...............................................................................................................10

1.1.8

Biến chứng và bệnh đồng mắc....................................................................................12

1.1.9

Diễn tiến bệnh và tiên lượng......................................................................................12

1.1.10

Xét nghiệm...................................................................................................................13

1.1.11

Điều trị.........................................................................................................................13

1.2

Vai trò IL-36 và đột biến gen IL36RN trong vảy nến mủ toàn thân....................................14

1.3

Tổng quan các nghiên cứu về đột biến gen IL-36RN trên bệnh nhân vảy nến mủ............18

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...........................................................20

2.1

Thiết kế nghiên cứu.............................................................................................................20

2.2

Thời gian và địa điểm..........................................................................................................20

2.2.1

Thời gian nghiên cứu...................................................................................................20

2.2.2

Địa điểm nghiên cứu...................................................................................................20

2.3

Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................................20

2.3.1

Dân số mục tiêu...........................................................................................................20

2.3.2

Dân số chọn mẫu.........................................................................................................20

2.4

Kỹ thuật chọn mẫu...............................................................................................................20

2.4.1

Phương pháp chọn mẫu..............................................................................................20

2
2.4.2
2.5

Tiêu chuẩn chọn mẫu..................................................................................................20

Thu thập số liệu...................................................................................................................21

2.5.1

Công cụ thu thập số liệu..............................................................................................21

2.5.2

Phương pháp thu thập số liệu....................................................................................21

2.5.3

Liệt kê và định nghĩa biến số.......................................................................................21

2.6

Xử lý và phân tích số liệu.....................................................................................................24

2.7

Cách tiến hành nghiên cứu..................................................................................................24

2.7.1

Các bước tiến hành nghiên cứu..................................................................................25

2.7.2

Kỹ thuật xác định đột biến gen IL36RN.......................................................................27

2.8

Vấn đề y đức:.......................................................................................................................28

2.9

Tính khả thi..........................................................................................................................29

2.10

Lợi ích mong đợi..................................................................................................................29

CHƯƠNG 3

KẾ HOẠCH THỰC HIỆN.................................................................................................30

3.1

Chuẩn bị thực hiện nghiên cứu...........................................................................................30

3.2

Thực hiện nghiên cứu..........................................................................................................30

3.3

Nhập và xử lí số liệu.............................................................................................................30

3.4

Viết luận văn tốt nghiệp......................................................................................................30

CHƯƠNG 4

KẾ HOẠCH 3N...............................................................................................................32

4.1

Người...................................................................................................................................32

4.2

Nguyên vật liệu....................................................................................................................32

4.3

Ngân sách.............................................................................................................................32

CHƯƠNG 5

DỰ KIẾN KẾT QUẢ........................................................................................................33

5.1

Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu..................................................................................33

5.2

Đặc điểm bệnh lý liên quan của các đối tượng nghiên cứu...............................................33

5.3

Đặc điểm của đột biến gen IL36RN.....................................................................................36

5.3.1

Tỉ lệ đột biến gen IL36RN............................................................................................36

5.3.2

Tỉ lệ đột biến gen và các đặc điểm lâm sàng của vảy nến mủ toàn thân..................36

PHỤ LỤC 1............................................................................................................................................38
PHỤ LỤC 2............................................................................................................................................40
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................................................................41


3

Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh-Việt
STT
1
2

3
4
5
6
7
8
9

Tên tiếng Anh
Generalized pustular psoriasis
Acute generalized pustular
psoriasis (von Zumbusch)
Subacute annular and circinate
pustular psoriasis
Acute generalized pustular
psoriasis of pregnancy
Impetigo herpetiformis
Infantile and juvenile generalized
pustular psoriasis
Localized pustular psoriasis
Palmoplantar pustulosis
Acrodermatitis continua of
Hallopeau

Tên tiếng Việt
Vảy nến mủ toàn thân
Vảy nến mủ toàn thân cấp tính
Vảy nến mủ bán cấp dạng vòng
Vảy nến mủ cấp tính thai kỳ
Chốc dạng herpes

Vảy nến mủ toàn thân trẻ em và
thiếu niên
Vảy nến mủ khu trú
Vảy nến mủ lòng bàn tay bàn chân
Vảy nến mủ đầu chi liên tục
Hallopeau


4

Danh mục từ viết tắt
STT
1
2
3
4

Tên viết tắt
VNM
IL
IH
MTX

Tên đầy đủ
Vảy nến mủ
Interleukin
Impetigo herpetiformis
Methotrexate

5

Danh mục bảng biểu
Bảng 1.1 Đánh giá thương tổn da trong vảy nến mủ toàn thân.........................................................11
Bảng 1.2 Đánh giá độ nặng vảy nến mủ toàn thân.............................................................................11
Bảng 1.3 Phân loại độ nặng vảy nến mủ toàn thân............................................................................12
Bảng 2.1 Các biến số cần thu thập......................................................................................................23
Bảng 3.1 Lịch thực hiện nghiên cứu....................................................................................................31
Bảng 5.1 Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu (n= )...............................................................33
Bảng 5.2 Đặc điểm tiền sử bản thân của đối tượng nghiên cứu........................................................33
Bảng 5.3 Đặc điểm khám lâm sàng (n= )............................................................................................35
Bảng 5.4 Đặc điểm cận lâm sàng.........................................................................................................35
Bảng 5.5 Mối liên quan giữa đột biến gen IL36RN và đặc điểm lâm sàng của vảy nến mủ toàn thân
(n=).......................................................................................................................................................36


6

Danh mục hình
Hình 1-1 Cấu tạo và hoạt động của thụ thể IL-36...............................................................................15
Hình 1-2 Tác động của IL-36 trong sang thương da vảy nến..............................................................16
Hình 1-3 Các cytokine và chemokine trong sang thương vảy nến mảng và vảy nến mủ..................17


7

Danh mục biểu đồ
Biểu đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu.............................................................................................................27
Biểu đồ 5.1 Tỉ lệ đột biến gen IL36RN.................................................................................................36

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vảy nến mủ là một thể lâm sàng ít gặp của bệnh vảy nến, với bệnh
cảnh lâm sàng khá đa dạng, từ các thể vảy nến mủ khu trú tới các thể vảy nến
mủ toàn thân. Trong đó, vảy nến mủ toàn thân, biểu hiện điển hình là nhiều
đợt phát ban mụn mủ nông toàn thân kèm triệu chứng hệ thống, có thể xuất
hiện biến chứng và tử vong nếu không được điều trị thích hợp. Bệnh cũng có
xu hướng tái đi tái lại nhiều lần, ảnh hưởng rất lớn đến chất lượng cuộc sống
bệnh nhân, đặc biệt ở những bệnh nhân khởi phát bệnh từ nhỏ [9]. Những
thuốc thường được dùng trong điều trị vảy nến mảng thông thường như
acitretin, methotrexate, thuốc kháng TNF-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy
nến mủ, song kiểm soát bệnh chưa hoàn toàn[23]. Hiệu quả điều trị chưa cao
của các thuốc này có lẽ do cơ chế bệnh sinh của vảy nến mủ có những nét
khác so với vảy nến mảng thông thường. Do đó, việc nghiên cứu, hiểu biết rõ
ràng hơn về cơ chế bệnh sinh của bệnh vảy nến mủ là hết sức cần thiết, để có
thể phát triển các phương thức điều trị mới hiệu quả hơn trong việc kiểm soát
đợt bùng phát cũng như kéo dài thời gian lui bệnh.
Gần đây, đột biến gien IL36RN được quan tâm vì một số nghiên cứu
cho thấy vai trò của nó trong sinh bệnh học của vảy nến mủ. Gien IL36RN
mã hóa chất đối vận với thụ thể của IL36 ở da. Đột biến gien này dẫn đến sự
tăng hoạt của dòng tín hiệu IL36 dẫn tới tăng phản ứng viêm theo con đường
NF-κB, qua đó biểu hiện các đáp ứng viêm ở da. Từ những phát hiện đầu tiên
về gien IL36RN năm 2011, đến nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu cho
thấy vai trò của đột biến gien này với cơ chế bệnh sinh cũng như mối liên
quan của nó với một số đặc điểm lâm sàng của vảy nến mủ như thời điểm
khởi phát, độ nặng, diễn tiến, mối liên quan với thể vảy nến mảng thông
thường[6]. Trên cơ sở đó, một vài trường hợp vảy nến mủ đáp ứng với điều
trị bằng Anakinra (kháng thụ thể IL-1, cấu trúc tương đồng với IL-36) cũng

được báo cáo[16],[21].


2
Tại Việt Nam, theo tra cứu của chúng tôi, có rất ít nghiên cứu về vảy
nến mủ. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này, nhằm khảo sát một số
đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của vảy nến mủ. Bên cạnh đó, chúng tôi
cũng xác định đột biến gien IL36RN ở những bệnh nhân vảy nến mủ và khảo
sát mối liên quan của đột biến gien này với một số đặc điểm lâm sàng của
bệnh. Nghiên cứu sẽ cung cấp các dữ liệu khoa học về đặc điểm lâm sàng và
cận lâm sàng của bệnh vảy nến mủ, cũng như bổ sung thêm hiểu biết về vai
trò của đột biến gen IL36RN trong sinh bệnh học của vảy nến mủ, từ đó tạo
tiền đề cho những nghiên cứu sâu hơn về sinh lí bệnh của vảy nến mủ và tạo
cơ sở khoa học cho việc áp dụng các phương pháp điều trị mới hiệu quả hơn.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mục tiêu tổng quát:
Khảo sát đặc điểm lâm sàng, một số cận lâm sàng và đột biến gien IL36RN ở những
bệnh nhân vẩy nến mủ điều trị tại bệnh viên Da Liễu TPHCM từ tháng 9/2017 đến
tháng 6/2018.
2. Mục tiêu chuyên biệt:
1.1
Mô tả các đặc điểm lâm sàng bệnh nhân vảy nến mủ điều trị tại bệnh viện Da
Liễu TPHCM.
1.2
Mô tả một số đặc điểm cận lâm sàng (tổng phân tích tế bào máu, tốc độ lắng
máu, nồng độ AST, ALT, albumin, canxi trong máu) của bệnh nhân.

1.3
Xác định tỉ lệ và các kiểu đột biến gien IL36RN của bệnh nhân.
1.4
Xác định mối liên quan giữa đột biến gien IL36RN với một số đặc điểm lâm
sàng của bệnh nhân.


4

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Tổng quan về bệnh vảy nến mủ
1.1.1

Đại cương

Vảy nến là một bệnh lý viêm da mạn tính, ảnh hưởng lên 2-3% dân số. Bệnh
có cơ chế bệnh sinh phức tạp, biểu hiện lâm sàng đa dạng và ảnh hưởng khá lớn đến
chất lượng cuộc sống người bệnh.
Đặc điểm mô học chung cho tất cả các thể lâm sàng của vảy nến là hiện
tượng lắng đọng bạch cầu đa nhân trong thượng bì, với hình ảnh vi áp xe Munro
trong thể vảy nến mảng thông thường; và biểu hiện thành mụn mủ đại thể trong
bệnh cảnh vảy nến mủ.
Vảy nến mủ là một thể lâm sàng của bệnh vảy nến với nhiều bệnh cảnh lâm
sàng khác nhau, và nhờ vào nền tảng sinh học phân tử mà vị trí của nó trong bệnh lý
vảy nến được hiểu rõ hơn. Vảy nến mủ có thể phân thành thể khu trú và toàn thân
nhưng lâm sàng thường có sự chồng lấp giữa hai thể này. Trong thể khu trú, bệnh lý
thường giới hạn chủ yếu ở bàn tay- bàn chân và diễn tiến mạn tính. Trong thể toàn
thân, tổn thương lan tỏa toàn thân và diễn tiến bán cấp, cấp hoặc thậm chí là tối cấp
nguy hiểm đến tính mạng.
Phân loại vảy nến mủ hiện tại như sau: [13]

o


o


o
o

 Vảy nến mủ toàn thân
Các thể lâm sàng (dựa trên hình thái học và diễn tiến bệnh)
Vảy nến mủ toàn thân cấp tính (von Zumbusch)
Vảy nến mủ bán cấp hình vòng
Các thể khác (dựa trên tuổi và yếu tố thúc đẩy)
Vảy nến mủ thai kì cấp tính lan tỏa (Impetigo herpetiformis)
Vảy nến mủ toàn thân ở nhũ nhi và trẻ nhỏ
 Vảy nến mủ khu trú
Vảy nến mủ lòng bàn tay bàn chân
Vảy nến mủ đầu chi liên tục Hallopeau


5
1.1.2

Định nghĩa

Vảy nến mủ (VNM) toàn thân là một bệnh lý mang tính chất cấp tính, bán cấp hoặc
thỉnh thoảng là những đợt bùng phát mụn mủ vô trùng lan tỏa. VNM là một thể lâm
sàng ít gặp của vảy nến mà mọi đặc điểm bệnh học của bệnh đều trở nên nổi bật.

Vảy nến mủ toàn thân có biểu hiện đa dạng từ tuổi khởi phát, yếu tố thúc đẩy, độ
nặng và diễn tiến tự nhiên của bệnh. Một số bệnh nhân VNM có thể xuất hiện vảy
nến mảng trước hoặc sau khi bị VNM toàn thân, nhưng ngược lại vài bệnh nhân
VNM chỉ biểu hiện mụn mủ mà hoàn toàn không có sang thương vảy nến mảng.
1.1.3

Dịch tễ học

Tần suất mới mắc và hiện mắc
VNM toàn thân là bệnh lý ít gặp. Tần suất mới mắc và hiện mắc hằng năm
trong một dân số Pháp được ước lượng vào khoảng 0.64 và 1.74 trên 1 triệu dân.
Trong khi đó, tần suất hiện mắc ở Nhật là 7.46/ 1 triệu dân.
Tuổi khởi phát
Đỉnh tuổi khởi phát VNM rơi vào khoảng 40 đến 59 tuổi, nhưng những ca
nhũ nhi và trẻ nhỏ cũng được báo cáo. Tuổi khởi phát có xu hướng thấp hơn đối với
những bệnh nhân bị VNM toàn thân mà không có sang thương vảy nến mảng
Giới
Trong một số nghiên cứu, giới nữ : nam = 2 : 1
Bệnh đồng mắc
Thường gặp viêm đa khớp trong 1/3 bệnh nhân VNM.
Ngoài ra, hội chứng chuyển hóa cũng được phát hiện trong một báo cáo về
bệnh đồng mắc với vảy nến mủ, trong đó gồm: béo phì (43%), tăng huyết áp (26%),
rối loạn lipid máu (26%) và đái tháo đường (24%)
1.1.4

Sinh bệnh học

Yếu tố thúc đẩy

6
Những yếu tố thúc đẩy thường gặp của VNM là: nhiễm trùng, thuốc điều trị
tại chỗ và toàn thân, stress tâm lý, thai kì và hạ calci máu [3].
VNM Von Zumbusch lần đầu được báo cáo khởi phát do phản ứng kích ứng
với liệu pháp điều trị tại chỗ. Hắc ín và dithranol có thể khởi phát mụn mủ nếu sử
dụng không thận trọng trong giai đoạn bệnh không ổn định. Corticosteroid là thuốc
gây khởi phát VNM quan trọng nhất. Nhiều bằng chứng cho thấy ngưng điều trị
corticosteroid toàn thân hay băng bịt corticosteroid mạnh có thể khởi phát
VNM[26]. Cyclosporin cũng được báo cáo gây VNM toàn thân. Một số thuốc khác
cũng được báo cáo gây VNM Von Zumbusch là: terbinafine[33], propranolol[36],
bupropion[28], lithium[42], phenylbutazone[48], salicylates và kali iod[53]. Vài
thuốc trong số này có thể gây phát ban mụn mủ cấp tính lan tỏa (AGEP)[34] – khó
phân biệt với VNM nếu bệnh nhân có tiền căn vảy nến.
Nhiễm siêu vi hay vi trùng là yếu tố thúc đẩy thường gặp, được báo cáo đến
12 trong 16 bệnh nhân được chẩn đoán VNM toàn thân trong một nghiên cứu. Hạ
calci máu do suy tuyến cận giáp cũng được báo cáo là yếu tố thúc đẩy bệnh vào giai
đoạn hoạt động[17].
Mô bệnh học
Trong VNM toàn thân cấp tính, giải phẫu bệnh cho thấy tình trạng viêm đáng
kể với tẩm nhuận sớm các tế bào lympho. Hiện tượng xốp bào xảy ra ở nhú bì và
thượng bì. Sau đó, sự tẩm nhuận các tế bào neutrophil tạo nên thể mụn mủ xốp bào
Kogoj và các ổ áp-xe. Ngoài ra, còn quan sát được hiện tượng tiêu gai và sự kéo dài
của mào thượng bì. Lớp sừng cũng ghi nhận hiện tượng á sừng và mụn mủ dưới lớp
sừng bong ra do lớp thượng bì phát triển dần[35]. Những đặc điểm tương tự cũng
thấy trong VNM thể bán cấp nhưng với mức độ nhẹ hơn thể cấp tính[8].
Yếu tố nguy cơ môi trường và di truyền
Trong một báo cáo 35 ca người Châu Á bị VNM toàn thân, sự ghi nhận tiền
căn gia đình bị vảy nến mảng (29%) và vảy nến mủ (11%) gợi ý bệnh có tính di
truyền lặn nhiễm sắc thể thường. Nhiều năm sau đó, đột biến gen mã hóa IL36RN
dòng tế bào sinh giao tử phát hiện trong dân số bệnh nhân bị VNM cho thấy tính

7
chất gia đình rải rác ở các nước Anh, Đức, Tunisia, Mã Lai, Trung Quốc và Nhật
Bản. Có nhiều bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa kiểu gen – kiểu hình khi đột
biến gen IL36RN xuất hiện nhiều ở những bệnh nhân chỉ bị VNM đơn thuần hơn là
bệnh nhân VNM có vảy nến mảng kèm theo. Trong một nghiên cứu tại Nhật Bản,
đột biến gen thường gặp nhất (p.Arg10*) xuất hiện ở cả trạng thái đồng hợp tử và dị
hợp tử trong khoảng 80% bệnh nhân bị VNM đơn thuần và chỉ 10% bệnh nhân bị
VNM có kèm theo VN mảng[20]. Trong một nghiên cứu khác ghi nhận những bệnh
nhân VNM Von Zumbusch có đột biến gen IL36RN thường khởi phát bệnh sớm
hơn và có đáp ứng viêm toàn thân nhiều hơn[25]. Mặt khác, những allen trong hệ
HLA nguy cơ gây vảy nến mảng thông thường cũng hiện diện ở những bệnh nhân bị
vảy nến mủ toàn thân kèm vảy nến mảng.
Gen IL36RN mã hóa cơ chất đối vận với thụ thể IL-36 (IL36-Ra). IL36-Ra
xuất hiện chủ yếu ở da và tác động chủ yếu lên 3 cytokine tiền viêm của họ IL-1 (Il36 α, β và γ). Các cytokine này kích hoạt những con đường tín hiệu (như là NF-κB
và MAP kinase) qua trung gian điều hòa bởi các cytokine Th17 và TNF-α[22]. Các
cytokine IL-36 hoạt động quá mức ở các vùng da bị vảy nến mảng gây nên hiện
tượng viêm da do sự phát tín hiệu bất thường của chúng thông qua một cơ chế khác
với trong vảy nến mủ toàn thân, vì cho đến nay đột biến gen IL36RN ở bệnh nhân
vảy nến mảng vẫn chưa được xác định trong bất kỳ nghiên cứu đoàn hệ nào.
Ngoài ra, một số báo cáo rằng đột biến gen CARD14 trong vảy nến mủ toàn
thân cũng được tìm thấy, đặc biệt là những bệnh nhân có vảy nến mảng kèm
theo[19].
1.1.5

Đặc điểm lâm sàng

1.1.5.1

Bệnh sử

Trong giai đoạn cấp, bệnh nhân thường có cảm giác rát bỏng ở da và không
có tiền triệu trước đó. Sốt, kiệt sức và đau khớp thường gặp khi bệnh nhân bắt đầu
bùng phát mụn mủ.
1.1.5.2

Các thể lâm sàng (dựa trên hình thái học và diễn tiến tự nhiên)

VNM thể cấp tính toàn thân (von Zumbusch)


8
Thể VNM này được đặt theo tên của Leo von Zumbusch, người đã mô tả một
cặp anh em bị những đợt hồng ban mụn mủ cấp tính tái phát trong nhiều năm, đôi
lúc khởi phát sau khi điều trị thuốc thoa. Đây là dạng lâm sàng nặng nhất của VNM
toàn thân. Nó có thể là vảy nến mủ đơn thuần hoặc phát triển từ vảy nến mảng, vảy
nến mủ đầu chi Hallopeau hoặc vảy nến mủ lòng bàn tay bàn chân. Đôi khi, nó chỉ
biểu hiện trong thai kì và được biết đến như là Chốc dạng herpes (Impetigo
Herpetiformis). Tiêu chuẩn chẩn đoán bao gồm những đợt tái phát các triệu chứng:
sốt, kiệt sức, nhiều mụn mủ vô trùng; bất thường cận lâm sàng (tăng bạch cầu, tốc
độ máu lắng hoặc CRP) kèm theo mô bệnh học có mụn mủ thể xốp bào Kogoj.
Hai nhóm chính đã được miêu tả: một là vảy nến mảng phát triển tự nhiên
thành vảy nến mủ sau nhiều năm hoặc bị thúc đẩy bởi ngưng corticosteroid hoặc
một số yếu tố bên ngoài khác. Hai là vảy nến mủ ngay từ đầu, có thể không điển
hình khi chỉ giới hạn ở đầu chi hoặc vùng nếp gấp nhưng nhanh chóng lan ra toàn
thân. Trong cả hai thể, phát ban có thể báo hiệu trước bằng cảm giác nóng rát da,
sau đó trở nên khô và nhạy cảm. Sau đó, bệnh nhân sẽ bị sốt cao và kiệt sức nặng.
Da bắt đầu xuất hiện hồng ban và các mụn mủ dạng đầu đinh ghim. Hồng ban và
mụn mủ bắt đầu lan rộng đến những vùng khác, đặc biệt là mặt gấp và vùng sinh

dục. Hình thái của hồng ban mụn mủ rất đa dạng: đơn độc, hồ mủ, dạng lá dương
xỉ, mụn mủ dạng viền vảy tróc quanh mảng hồng ban hoặc thậm chí đỏ da toàn
thân. Các đợt mụn mủ có thể nối tiếp nhau, lặn để lại mụn mủ khô tróc vảy.
Móng trở nên dày và ly móng do các hồ mủ dưới móng. Niêm mạc miệng và
lưỡi cũng có thể bị tổn thương, đặc biệt tổn thương lưỡi không thể phân biệt được
với lưỡi bản đồ trên cả lâm sàng và mô học. Bệnh có thể lui trong vài ngày đến vài
tuần nhưng cũng thường hay tái phát[29].
VNM bán cấp lan tỏa hình vòng
Sang thương hình vòng hay các dạng khác cũng có thể gặp trong thể VNM
von Zumbusch, nhưng lại đặc hiệu hơn trong thể bán cấp hoặc mạn tính của VNM
toàn thân. Đây cũng là dạng lâm sàng thường gặp của VNM ở nhũ nhi và trẻ nhỏ.
Sang thương bắt đầu là những hồng ban rời rạc, sau đó nhô lên, phù và diễn tiến ly


9
tâm như hồng ban vòng ly tâm. Mụn mủ xuất hiện ở rìa sang thương, trở nên khô và
tróc vảy giống hình ảnh khăn choàng cổ. Triệu chứng toàn thân thường không có.
1.1.5.3

Các thể vảy nến mủ lan tỏa khác (dựa trên tuổi hoặc yếu tố thúc

đẩy)
Vảy nến mủ cấp tính lan tỏa thai kì (Impetigo herpetiformis – IH)
IH được miêu tả lần đầu tiên bởi Hebra vào năm 1872, 37 năm trước khi Von
Zumbusch báo cáo VNM toàn thân. Những nghiên cứu di truyền học phân tử gần
đây đã ủng hộ quan điểm rằng IH là một biểu hiện của vảy nến mủ toàn thân bị thúc
đẩy hoặc xảy ra trong thai kỳ[56].
Các triệu chứng thường bắt đầu vào tam cá nguyệt cuối của thai kỳ, nhưng có
thể sớm hơn vào tháng đầu tiên của thai kỳ. Bệnh thường kéo dài đến khi sinh và có
xu hướng kéo dài về sau. Lâm sàng nổi bật bởi vảy nến mủ diễn tiến lan tỏa, thường

gặp ở vùng nếp gấp, đùi, sinh dục; đối xứng và đôi lúc tập trung thành vùng[52].
Các mụn mủ tiến triển ly tâm, khô ở trung tâm hoặc tạo thành mảng lan rộng. Sang
thương khi lành để lại các vết tăng sắc tố màu đỏ nâu. Lưỡi, niêm mạc miệng và
thậm chí là thực quản cũng có thể bị tổn thương với sang thương là các mụn mủ dễ
vỡ tạo thành các vết trợt.
Bệnh thường ảnh hưởng nặng lên tổng trạng. Sốt nặng và đôi lúc gây tử
vong do tổn thương tim và suy thận. Mê sảng, tiêu chảy, nôn ói và cơn co cứng
cũng đã được báo cáo. Bệnh càng nặng và kéo dài càng lâu thì càng có nguy cơ suy
nhau thai dẫn đến thai lưu, tử vong sơ sinh hoặc bất thường thai nhi khác[40],[47].
Đặc trưng của IH là bệnh sẽ tái phát ở những thai kỳ sau[50]. Trong một báo
cáo ca khác, bệnh lý vẫn tiếp tục diễn tiến dù thai kỳ đã kết thúc[32].
Vảy nến mủ lan tỏa ở trẻ nhũ nhi và thiếu niên
Tất cả các dạng vảy nến mủ đều hiếm ở trẻ em và chỉ chiếm khoảng 1% tổng
số ca vảy nến nặng trong độ tuổi này. Trong một báo cáo loạt ca với 104 ca bệnh
vảy nến mủ toàn thân, chỉ có 5 trẻ em. Mặc dù vảy nến mủ toàn thân có thể bắt đầu
ở bất kỳ độ tuổi trẻ em nào, có đến 25% tổng số ca bắt đầu trong năm đầu tiên.


10
Bệnh lý có thể bắt đầu trong vòng vài tuần đầu sau sinh, thậm chí có 2 ca đã được
báo cáo bị vảy nến mủ toàn thân bẩm sinh[37].
Bệnh khởi phát trong độ tuổi nhũ nhi thì thường không có các triệu chứng
toàn thân và có thể lui bệnh tự nhiên. Trong ít nhất 1/3 số ca nhũ nhi bị VNM đã
từng được chẩn đoán viêm da tiết bã, viêm da tã lót hay vảy nến tã lót[60]. Vảy nến
mủ có thể khu trú ở vùng gấp (cổ) một thời gian dài trước khi có triệu chứng toàn
thân nặng như sốt cao, nhiễm độc đòi hỏi điều trị tích cực.
Hầu hết tuổi khởi phát VNM là từ 2 đến 10 tuổi. Bệnh có thể biểu hiện dưới
dạng von Zumbusch nhưng dạng vòng và dạng dương xỉ thường gặp hơn[39]. Với
thể Von Zumbusch, trẻ có thể diễn tiến đột ngột tới đỏ da toàn thân và ổn định sau
vài ngày. Ở trẻ lớn hơn, VNM biểu hiện giống như người lớn, có thể là bất kỳ dạng

nào của VNM.
1.1.6

Chẩn đoán phân biệt

Trong giai đoạn cấp, các triệu chứng như sốt, tăng bạch cầu và dấu ấn viêm
có thể làm chẩn đoán lầm với nhiễm trùng hệ thống mà đôi khi có thể đưa đến quyết
định ngưng điều trị ức chế miễn dịch. AGEP là chẩn đoán phân biệt khó nhất với
VNM. AGEP là một phản ứng cấp tính với thuốc, thường là kháng sinh và có khả
năng tự giới hạn[34]. Phát ban mụn mủ dưới lớp sừng Sneddon & Wilkinson cũng
là một chẩn đoán phân biệt khó trong thực hành lâm sàng[27]. Bệnh mụn mủ đầu
chi ở trẻ nhũ nhi không tiến triển lan tỏa và cũng không làm thay đổi tổng trạng[31].
Pemphigus lá cấp tính có thể chẩn đoán lầm với VNM toàn thân bán cấp, nhưng mô
học và miễn dịch huỳnh quang sẽ giúp phân biệt được. Ngoài ra, hội chứng ruột bắc
cầu, hội chứng Sweet và Behcet cũng cần được chẩn đoán phân biệt với vảy nến mủ
toàn thân[30].
1.1.7

Phân độ nặng
Độ nặng của vảy nến mủ toàn thân thay đổi khác nhau tùy theo bệnh nhân

và thời điểm. Đến hiện tại vẫn chưa có hệ thống điểm đánh giá độ nặng của bệnh,
tuy nhiên nếu đánh giá tại một thời điểm, độ nặng của đợt cấp có thể phân loại
thành nhẹ, trung bình và nặng theo đề nghị của Ohkawara 1998[29]


11
Hiện

Lan tỏa hầu Chiếm

diện

như

50% Một

khắp diện tích da

phần Không

diện tích da

có

người
Hồng ban

3

2

1

0

Mụn mủ

3

2

1

0

Hồ mủ
Tổn

1

0

thương 1

0

niêm mạc
Bảng 1.1 Đánh giá thương tổn da trong vảy nến mủ toàn thân

Điểm

2

1

0

Thương tổn da

6–8

3–5

0–3

Sốt (ºC)

≥39

38 – 39

<38

Tốc độ lắng máu (mm/h)

≥60

30 – 59

<30

Số lượng bạch cầu ()

≥15000

10 – 14999

<10000

Nồng độ Albumin (g/dl)

<3.4

≥3.5

Nồng độ Canxi (g/dl)

≤8.2

≥8.3

Bảng 1.2 Đánh giá độ nặng vảy nến mủ toàn thân

Tổng số điểm

Độ nặng

0–2

Nhẹ

3–6

Trung bình

7–10

Nặng
Bảng 1.3 Phân loại độ nặng vảy nến mủ toàn thân

1.1.8

Biến chứng và bệnh đồng mắc

Trong giai đoạn cấp, tổng trạng bệnh nhân bị ảnh hưởng nhiều. Giảm thể tích
dịch trong lòng mạch có thể gây tổn thương thận cấp. Albumin máu giảm nặng có
thể do mất dịch huyết tương vào mô và rối loạn hấp thu ở ruột. Calci máu cũng


12
giảm do giảm albumin máu và rối loạn hấp thu[17]. Thuốc dùng đường uống từ đó
cũng có thể bị giảm hấp thu. Bất thường chức năng gan cũng thường gặp trong
khoảng 50% bệnh nhân ở giai đoạn cấp[1]. Viêm đường mật bạch cầu đa nhân có
thể gây vàng da tắc mật[59]. Nặng hơn nữa là ARDS (Hội chứng nguy ngập hô hấp
cấp) được báo cáo 12 ca trong y văn thế giới trong năm 2011. Biểu hiện chủ yếu là
khó thở diễn tiến nhanh, giảm oxy máu mà không có nhiễm trùng và đáp ứng với
corticosteroid uống. VNM toàn thân kéo dài nhiều ngày, rụng lông tóc có thể xảy ra
ở khắp người. Telogen effuvium có thể xảy ra sau 2-3 tháng kể từ khi bị bệnh.
Ngoài ra, thoái hóa dạng bột cũng là một biến chứng hiếm gặp[43].
1.1.9

Diễn tiến bệnh và tiên lượng

Dữ liệu về tiên lượng lâu dài của VNM toàn thân còn hạn chế. Bệnh nhân bị
VNM thể Von Zumbusch qua khỏi được những đợt cấp trong nhiều năm. Tuy nhiên,
nếu không điều trị, tử vong có thể xảy ra ở giai đoạn cấp.
Ryan và Baker báo cáo về tiên lượng của 155 bệnh nhân với mọi dạng lâm
sàng của VNM toàn thân được điều trị cách đây 40 năm. 34 trong 106 bệnh nhân đã
chết, trong số đó 26 tử vong do bệnh hoặc điều trị. Đến năm 2006, một nghiên cứu

đoàn hệ của 99 bệnh nhân người Pháp, tỉ lệ tử vong đã giảm xuống còn 2% được
cho là do điều trị hiệu quả, đặc biệt là hiệu quả của retinoid uống và giảm sử dụng
corticosteroid uống.
Đối với VNM dạng vòng và dương xỉ cũng như VNM dạng toàn thân ở trẻ
nhũ nhi và trẻ nhỏ có tiên lượng tốt.
Trong số những bệnh nhân bị VNM thể von Zumbusch, tiên lượng sẽ cải
thiện nhiều nếu như tìm ra được yếu tố thúc đẩy rõ ràng, đặc biệt là thai kỳ. VNM
lan tỏa phát triển từ viêm da đầu chi liên tục Hallopeau có tiên lượng xấu nhất, 7
trong 11 bệnh nhân đã chết và một bệnh nhân bị tàn tật nặng.
1.1.10

Xét nghiệm

Tốc độ máu lắng và CRP thường tăng. Bạch cầu lympho trong máu giảm lúc
khởi phát VNM toàn thân, sau đó là tăng bạch cầu đa nhân[51]. Giảm albumin, kẽm
và calcium trong máu (do rối loạn chức năng hấp thu) cũng được ghi nhận[3].


13
1.1.11

Điều trị

Bệnh nhân bị VNM toàn thân cấp tính thường cần nhập viện chuyên khoa da
liễu để được điều trị phối hợp cả thuốc bôi và thuốc uống, biện pháp hỗ trợ nâng đỡ
tổng trạng cũng như loại bỏ các yếu tố thúc đẩy.
Mất nhiệt cơ thể nên được phòng chống bằng cách duy trì nhiệt độ xung
quanh phù hợp. Lượng dịch nhập nên được tăng lên để lượng nước tiểu hằng ngày
được duy trì. Có thể ngưng ngay hắc ín hay dithranol nhưng corticosteroid bôi loại
mạnh cần thận trọng hơn bằng cách giảm độ mạnh corticosteroid bôi và giảm số lần

bôi dần trong vài ngày. Các rối loạn khác như nhiễm trùng cần phải được kiểm soát
cẩn thận bằng kháng sinh phù hợp. Trường hợp hiếm, nếu như VNM toàn thân xảy
ra trong thai kỳ gây đe dọa tính mạng mẹ, cần cân nhắc loại bỏ hoặc khởi phát
chuyển dạ sớm nếu có thể.
Nếu bệnh nhân không có nguy cơ rối loạn chuyển hóa nặng thì điều trị bảo
tồn nên được áp dụng như: nghỉ ngơi tại giường, an thần nhẹ, chăm sóc tại chỗ có
thể giúp lui bệnh.
Thuốc thoa
Có thể lựa chọn kem hoặc lotion có tính làm dịu da. Trong thể VNM bán cấp,
corticosteroid nhẹ có thể giúp ích. Chống chỉ định hắc ín và dithranol[46].
Điều trị toàn thân
Hầu hết các ca VNM toàn thân đều cần liệu pháp toàn thân, tuy nhiên mức
độ chứng cứ cho từng can thiệp thuốc cụ thể vẫn còn nghèo nàn vì tần suất ít gặp
của bệnh. Một số hướng dẫn điều trị VNM toàn thân được công bố ở Nhật vào năm
2003[23] và ở Mỹ bởi Hiệp hội Vảy nến Quốc Gia năm 2012[15].
Lựa chọn hàng đầu là retinoid uống. Trong số 385 bệnh nhân Nhật bị VNM
lan tỏa, acitretin hiệu quả trong hơn 80% ca và cho thấy hiệu quả hơn corticoid
uống, methotrexate và cyclosporin. Trong một khảo sát của Hội da liễu Pháp năm
2005, 89% đồng ý sử dụng acitretin là điều trị hàng đầu và các tác giả quan sát thấy
rằng tỉ lệ tử vong do bệnh giảm đi đáng kể. Liều cao acitretin (1mg/kg/ngày) nên
được dùng để nhanh chóng kiểm soát bệnh VNM toàn thân nặng, trong khi liều 0,5-


14
0,75 mg/kg/ngày là đủ cho các trường hợp trung bình. Acitretin không nên sử dụng
cho VNM thai kỳ[41].
VNM toàn thân có thể được kiểm soát nhanh bằng liều cao cyclosporin. Liều
được khuyến cáo là từ 3,5-5 mg/kg/ngày[45]. Methotrexate (MTX) hiệu quả trong
khoảng 60% bệnh nhân nhưng cho hiệu quả tác dụng chậm. Hơn nữa, MTX uống
cần được chỉnh liều trong những trường hợp bệnh nặng vì nguy cơ rối loạn hấp thu.

Trường hợp đó, MTX đường tĩnh mạch nên được cân nhắc. Liều MTX uống từ 0,20,4 mg/kg/tuần. Nếu bệnh nhân nặng, theo dõi chức năng thận thường xuyên để
tránh trường hợp quá liều MTX[38]. Uống hoặc chích corticosteroid nên tránh và
chỉ dùng trong trường hợp cần kiểm soát nhanh các biến chứng nặng (ARDS) hoặc
khi những thuốc khác bị chống chỉ định[49]. Dùng prednisolon ngắn hạn với liều từ
30-40 mg/ngày gây nguy cơ tái phát nặng trừ khi một thuốc khác được sử dụng
cùng lúc (như ức chế TNFα). Kinh nghiệm sử dụng ức chế TNFα trong VNM toàn
thân ngày càng nhiều bởi khả năng tác dụng nhanh trong những trường hợp VNM
toàn thân tối cấp[58].
1.2 Vai trò IL-36 và đột biến gien IL36RN trong vảy nến mủ toàn thân
Từ những công bố đầu tiên vào năm 2011 về đột biến gien IL36RN trên bệnh
nhân vảy nến mủ, những nghiên cứu tiếp sau đó về đột biến gen này cũng như IL-36
trong vảy nến mủ toàn thân đã đưa đến giả thuyết dường như IL-36 đóng vai trò
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh vảy nến mủ toàn thân.


15
IL-36 là một thành viên của nhóm IL-1. Nhóm IL-1 bao gồm 11 cytokine
có cấu trúc và cách thức hoạt động tương đối giống nhau. Nhóm được đặt tên IL-1
do 2 cytokine được phát hiện đầu tiên là IL-1α và IL-1β. IL-36 bao gồm 3 cytokine
IL-36α, IL-36β và IL-36ɣ có hoạt động sinh học tương tự nhau[22]. Các IL-36 sẽ
gắn vào thụ thể IL-36R, thụ thể này sau đó sẽ kết hợp với phân tử đi kèm thụ thể IL1 (IL-1RAcP) tạo thành một phức hợp heterodimer; phức hợp này sau đó sẽ kích
hoạt con đường tín hiệu trong tế bào. Cụ thể, thụ thể IL-36 gồm 3 phần: phần ngoại
bào để gắn với IL, phần xoắn xuyên màng và phần nội bào với thụ thể Toll/IL-1
(TIR), đây là nơi khởi đầu cho dòng thác tín hiệu trong tế bào. Khi IL-36 gắn vào
phần ngoại bào của thụ thể, phần nội bào sẽ kích hoạt những con đường tín hiệu
khác nhau bằng cách chiêu mộ phân tử MyD88 gắn vào vùng TIR hiện diện ở cả thụ
thể IL-36 và phân tử IL-1RAcP. Tương tự như các IL khác của nhóm IL-1, sự kết
hợp trên sẽ dẫn đến sự hoạt hóa con đường MAPK qua trung gian JNK và ERK1/2
cùng với sự phiên mã phụ thuộc NF-κB, từ đó điều hòa quá trình tổng hợp các chất
tiền viêm[24].

IL-36 có thể biểu hiện ở nhiều mô khác nhau trong cơ thể. Ở da, IL-36
có thể do tế bào sừng, bạch cầu đơn nhân, tế bào đuôi gai và lympho T tiết

ra, trong đó chủ yếu là tế bào sừng và tế bào đuôi gai. Tùy từng mô khác
nhau, loại IL-36 biểu hiện khác nhau; cụ thể trong da bệnh nhân vảy nến, chủ
yếu là IL-36α và IL-36ɣ. Điểm đáng chú ý là tế bào sừng tiết ra các IL-36,
các IL-36 có tác động điều hòa dương ngược lại các tế bào sừng, làm khuếch
đại đáp ứng tiền viêm ở da. Các cytokine có nguồn gốc từ lympho T như IL-

Hình 1-1 Cấu tạo và hoạt động của thụ
thể IL-36


16
17, TNF-α, IL-22 cũng cũng làm tăng biểu hiện IL-36, góp phần vào phản
ứng khuếch đại này.
Bên cạnh việc được tiết ra bởi nhiều tế bào, IL-36 còn tác động lên
được nhiều loại tế bào khác nhau để kích hoạt đáp ứng viêm ở da. IL-36 có
thể kích thích các tế bào đuôi gai có nguồn gốc từ tủy xương, từ đó các tế
bào đuôi gai tăng tổng hợp các chemokine như CXCL1, CCL1, CXCL10…
cùng với các cytokine tiền viêm như TNF-α và IL-6. Các chemokine và
cytokine này đẩy mạnh sự thâm nhiễm và hoạt hóa của các tế bào viêm như
đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào T giúp đỡ, … và gây ra các
tổn thương viêm trong vảy nến[12].

Hình 1-2 Tác động của IL-36 trong sang thương da vảy nến
Một nghiên cứu in vitro trên sang thương da bệnh nhân vảy nến mủ toàn thân với
vảy nến mảng thông thường và trên da người bình thường, người ta ghi nhận có vai
trò của IL-17A, TNF, IL-1, IL-36 và các interferon trong cả hai thể bệnh. Tuy nhiên,
trong sang thương da người vảy nến mủ, biểu hiện của IL-36, IL-1 nhiều hơn và

biểu hiện IL-17A và IFNɣ thấp hơn so với trong sang thương da người vảy nến

Hình 1-3 Các cytokine và chemokine trong sang thương
vảy nến mảng và vảy nến mủ