Nghiên cứu biến đổi chỉ số tim – cổ chân, nồng độ homocystein huyết thanh và một số yếu tố nguy cơ xơ vữa mạch máu ở bệnh nhân suy thận mạn thận nhân tạo chu kỳ

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN................................................................................3
1.1 Suy thận mạn tính.............................................................................................3
1.1.1 Chẩn đoán suy thận mạn tính.........................................................................3
1.1.2 Các giai đoạn suy thận mạn............................................................................4
1.1.3 Biến chứng tim mạch của suy thận mạn..........................................................4
1.1.3.1 Tăng huyết áp.......................................................................................5
1.1.3.2 Bệnh lý cơ tim do suy thận....................................................................5
1.1.3.3 Thiếu máu cơ tim..................................................................................6
1.1.3.4 Rối loạn nhịp tim..................................................................................6
1.1.3.5 Bệnh lý màng ngoài tim........................................................................7
1.2 Xơ vữa và xơ cứng động mạch trong suy thận mạn tính...................................7
1.2.1 Quan điểm về tái cấu trúc mạch máu trong suy thận mạn tính...........................7
1.2.2 Các yếu tố huyết động của tái cấu trúc động mạch ở bệnh nhân suy thận mạn tính
............................................................................................................................ 8
1.2.2.1 Các thay đổi động mạch đi kèm với các biến đổi dòng chảy................9
1.2.2.2 Các thay đổi động mạch đi kèm với tăng lực căng.............................10
1.2.3 Các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa, xơ cứng mạch ở bệnh nhân STM...................11
1.2.3.1 Các yếu tố nguy cơ kinh điển..............................................................11
1.2.3.2 Các yếu tố nguy cơ không kinh điển gây xơ vữa và xơ cứng mạch liên
quan tới suy thận mạn tính.............................................................................16
1.2.4 Hậu quả của xơ vữa và xơ cứng động mạch trên bệnh nhân suy thận mạn tính. 27
1.2.5 Tần suất hiện mắc và tiến triển xơ vữa, xơ cứng mạch ở bệnh nhân suy
thận mạn tính.....................................................................................................27
1.3. Ứng dụng cavi trong thăm dò mạch máu.......................................................28
1.3.1. Lịch sử......................................................................................................28
1.3.2. Nguyên lý hoạt động của hệ thống đo CAVI.................................................29
1.3.3. Vài nét về máy đo CAVI VASERA VS - 1.500 N........................................30
1.3.4. Vai trò của chỉ số CAVI trong đánh giá xơ vữa động mạch.............................31
1.3.5. Sự biến đổi chỉ số CAVI ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính và các yếu

tố nguy cơ........................................................................................................33
1.3.5.1. Sự biến đổi chỉ số CAVI ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính.....................33
1.3.5.2. Chỉ số CAVI và các yếu tố nguy cơ khác...........................................33
1.4. Nghiên cứu trong và ngoài nước về CAVI và Homocysteine ở bệnh nhân
suy thận mạn tính................................................................................35


1.4.1. Nghiên cứu nước ngoài.............................................................................35
1.4.2. Nghiên cứu ở Việt nam:............................................................................36
CHƯƠNG 238: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............38
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU........................................................................38
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu..........................................................38
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ.......................................................................................39
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................39
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu.....................................................................................39
2.2.2 Các bước tiến hành......................................................................................39
2.2.2.1 Khám lâm sàng...................................................................................39
2.2.2.3. Đánh giá và cách đo chỉ số Tim-Cổ chân ( CAVI).............................42
2.2.2.4.Định lượng nồng độ homocysteine máu..............................................47
2.2.2.5. Qui trình lọc máu, điều trị, theo dõi dọc bệnh nhân..........................47
2.2.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại và đánh giá áp dụng trong nghiên cứu.....48
2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU.............................................................51
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN......................................54
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu....................................................54
3.1.1. Đặc điểm về chỉ số nhân trắc.......................................................................54
3.1.2. Đặc điểm về lâm sàng.................................................................................54
3.1.3. Đặc điểm về cận lâm sàng...........................................................................54
3.1.4. Khảo sát mối liên quan giữa CAVI và nồng độ homocystein...........................54
3.1.5. Khảo sát mối liên quan giữa chỉ số CAVI với một số đặc điểm lâm sàng của
bệnh nhân...........................................................................................................54

3.1.6. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ homocystein với một số đặc điểm lâm
sàng của bệnh nhân.............................................................................................54
3.1.7. Khảo sát liên quan của của chỉ số CAVI với các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa
mạch máu khác...................................................................................................54
3.1.8. Khảo sát liên quan giữa homocystein và các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa mạch
máu khác............................................................................................................54
PHỤ LỤC............................................................................................................71


CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

ABI

: Ankle - brachial index
(Chỉ số huyết áp tâm thu cổ chân - cánh tay)
Apo
: Apolipoprotein
CAVI
: Cardio-Ankle Vascular Index
(Chỉ số tim cổ chân)
Ca
: Canxi
CRP
: C reactive protein
HA
: Tăng huyết áp
HATT: Huyết áp tâm thu
HATTr
: Huyết áp tâm trương
Hb

: Hemoglobin
Hcy
: Homocystein
HDL- C
: High density lipoprotein
LDL- C
: Low density lipoprotein
Lp (a)
: Lipoprotein (a)
MLCT
: Mức lọc cầu thận
NO
: Nitrit oxide
PWV
: pulse wave velocity
(vận tốc lan truyền sóng mạch)
P
: Phospho
ROS
: Reactive oxygen species
STM
: Suy thận mạn
Stress oxidative: Gánh nặng oxy hóa
TGF
: Transforming growth factor
TGF β
: Transforming frowth factor β
THA
: Tăng huyết áp
TNF

: Tumor necrosis factors
TNT
: Thận nhân tạo
TNTCK
: Thận nhân tạo chu kỳ


ĐẶT VẤN ĐỀ
Biến chứng tim mạch là một trong những biến chứng quan trọng nhất ở
bệnh nhân suy thận mạn tính, trong đó bệnh động mạch vành và phì đại thất
trái là hai yếu tố nguy cơ chính và là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các
bệnh nhân suy thận mạn tính. Tỷ lệ tử vong do tim mạch chiếm tới hơn 50%
số các bệnh nhân được điều trị bằng các phương pháp thay thế thận khác nhau,
kể cả ở những người đã được ghép thận .
Các yếu tố nguy cơ của biến chứng và tử vong do tim mạch trong suy
thận mạn tính ngoài các yếu tố nguy cơ kinh điển như: tuổi, huyết áp, rối loạn
lipid máu, mức độ canxi hóa thành mạch và thời gian lọc máu ở bệnh nhân suy
thận giai đoạn cuối thì một số yếu tố nguy cơ mới nổi khác như CRP và đặc
biệt là homocystein đang là một nguy cơ độc lập dự báo các bệnh lý tim mạch
ở bệnh nhân STM .
Sự tích lũy nồng độ homocystein ở bệnh nhân STM dẫn tới xơ vữa
mạch máu và hình thành huyết khối theo nhiều cơ chế như rối loạn chức năng
nội mạch máu, phì đại tế bào cơ trơn mạch máu, tăng hình thành các chất oxit
hoá của lipid và tăng đông máu làm tăng phì đại lớp áo giữa và trong của
thành mạch máu, tăng tạo huyết khối và thường xảy ra sớm như ở động mạch
chủ, động mạch vành và động mạch ngoại biên như động mạch cảnh, động
mạch đùi là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới các bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân
STM .
Chỉ số tim - cổ chân (Cardio-Ankle Vascular Index - CAVI) là một chỉ
số đánh giá độ cứng của mạch máu được nhiều tác giả trên thế giới khuyến

cáo sử dụng trên lâm sàng bởi đây là một phương pháp thăm dò không xâm
nhập. Đã có nghiên cứu cho thấy CAVI tăng ở nhóm bệnh nhân suy thận mạn
tính, đặc biệt những bệnh nhân STM lọc máu chu kỳ . Tăng chỉ số CAVI liên
quan tới một số yếu tố nguy cơ xơ vữa trong đó có homocysteine. .

1


Ở Việt Nam, mới chỉ có một số nghiên cứu về nồng độ homocysteine
máu, chưa có nghiên cứu nào về sự biến đổi CAVI ở bệnh nhân STM và đặc
biệt là chỉ số CAVI ở bệnh nhân STM điều trị thận nhân tạo chu kỳ cũng như
mối tương quan của nó với các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa mạch máu ở bệnh
nhân STM thận nhân tạo chu kỳ. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài
“Nghiên cứu biến đổi chỉ số tim – cổ chân, nồng độ homocystein huyết
thanh và một số yếu tố nguy cơ xơ vữa mạch máu ở bệnh nhân suy thận
mạn thận nhân tạo chu kỳ” nhằm hai mục tiêu :
1. Khảo sát chỉ số tim cổ chân, nồng độ homocystein máu ở bệnh nhân suy
thận mạn giai đoạn cuối điều trị thận nhân tạo chu kỳ
2. Tìm hiểu mối liên quan của CAVI, nồng độ homocystein với một số đặc
điểm bệnh nhân và một số yếu tố nguy cơ gây xơ vữa mạch máu ở bệnh
nhân thận nhân tạo chu kỳ.

2


CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1 SUY THẬN MẠN TÍNH
1.1.1 Chẩn đoán suy thận mạn tính

Bệnh thận mạn tính được định nghĩa khi phát hiện có tổn thương thận
hoặc giảm chức năng thận (giảm mức lọc cầu thận) trong 3 tháng hoặc lâu
hơn. Bệnh thận có thể được chẩn đoán mà không có nguyên nhân rõ ràng. Tổn
thương thận chắc chắn được khẳng định nếu dựa vào sinh thiết thận. Protein
niệu xuất hiện dai dẳng là một dấu hiệu cơ bản của tổn thương thận. Các dấu
hiệu khác của tổn thương thận bao gồm các bất thường về tế bào niệu, bất
thường về xét nghiệm sinh hóa máu và nước tiểu, và các bất thường về hình
ảnh học. Những người có mức lọc cầu thận bình thường nhưng có những dấu
hiệu tổn thương thận có tăng nguy cơ tiến triển thành bệnh thận mạn tính .
Suy thận mạn (STM) là một hội chứng lâm sàng và hóa sinh tiến triển
mạn tính qua nhiều năm tháng, hậu quả của sự xơ hóa các nephron chức năng
gây giảm sút từ từ mức lọc cầu thận (MLCT) xuống dưới mức bình thường (<
60ml/min/1,73m2). Thuyết nephron nguyên vẹn cho rằng bệnh nhân bị bệnh
thận nguyên phát hoặc thứ phát cho dù tổn thương ban đầu ở cầu thận, ống kẽ
thận hay hệ thống mạch thận, khi thận đã STM thì chỉ có những nephron
nguyên vẹn hoặc gần nguyên vẹn mới đảm đương được chức năng sinh lý, từ
đó dẫn đến tình trạng tăng nitơ-phi protein như tăng urê, creatinin huyết thanh,
acid uric .
Chẩn đoán STM thường dựa vào tiền sử bệnh, biểu hiện lâm sàng, các
xét nghiệm hóa sinh và huyết học. Suy thận mạn tính được chẩn đoán khi có:
(1) MLCT < 60ml/ph/1,73m2 trên 3 tháng, (2) có triệu chứng hoặc dấu hiệu

3


tăng urê máu kéo dài, (3) giảm kích thước thận cả hai bên (trên siêu âm) ở
bệnh nhân viêm cầu thận mạn tính ,(4) protein niệu, hồng cầu niệu, trụ niệu,
(5) thiểu niệu hoặc đa niệu, đái đêm và (6) phù, tăng huyết áp, thiếu máu .
1.1.2 Các giai đoạn suy thận mạn
Tổn thương thận mạn tính tiến triển thành STM có thể kéo dài từ 5-10

năm hoặc lâu hơn tùy theo sự giảm sút từ số lượng nephron chức năng biểu
hiện bằng giảm mức lọc cầu thận.
Hội Thận học Hoa Kỳ năm 2002 đã phân loại bệnh thận mạn tính và
suy thận mạn tính theo các giai đoạn như sau:
Bảng1.1: Các giai đoạn của bệnh thận mạn
GIAI ĐOẠN

GĐ I

GĐ II

GĐ III

GĐ IV

GĐ V

Mức lọc
cầu thận

Giảm nhẹ
hoặc bình
thường

Giảm nhẹ

Giảm vừa

Giảm nặng

Cần phải
điều trị
thay thế

ml/ph/1,73m2

≥ 90

60-89

30-59

15-29

< 15

1.1.3 Biến chứng tim mạch của suy thận mạn
Suy thận mạn tính tiến triển kéo dài, gây nhiều biến chứng nặng về
tim mạch, huyết học, hô hấp, tiêu hóa, chuyển hóa, rối loạn nước điện giải,
thăng bằng kiềm toan, rối loạn chuyển hóa canxi phospho và nhiều biến
chứng khác . Trong số đó, biến chứng tim mạch ngày càng gia tăng và là
một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tăng tỷ lệ bệnh phối hợp và tỷ
lệ tử vong ở các bệnh nhân STM . Đặc biệt ở các bệnh nhân được lọc máu,
tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch là 50% và 30% phải nhập viện. Phát hiện
và đánh giá đúng tình trạng tim mạch và các yếu tố nguy cơ có vai trò quan
trọng trong phòng ngừa, điều trị và kéo dài cuộc sống cho người bệnh. Biến
chứng trên hệ tim mạch rất đa dạng, bao gồm các biến chứng chính sau:

4

1.1.3.1 Tăng huyết áp
Tăng huyết áp (THA) gặp ở khoảng 80%- 90% các bệnh nhân suy thận
mạn tính giai đoạn cuối, trong đó thường gặp cả THA tâm thu và tâm trương,
THA tâm thu đơn độc hoặc THA tâm thu nổi trội hơn THA tâm trương . Nhiều
yếu tố góp phần gây THA trong suy thận mạn tính, bao gồm giữ muối và
nước, tăng hoạt tính của hệ thống renin-agiorensin . Khả năng bài tiết muối
của thận bị giảm sút khi có suy thận, mặc dù đã có sự thích nghi về chức năng
bài tiết của ống thận. THA thường xuất hiện trong tình trạng giữ muối nước
mạn tính, hoặc do tăng lượng muối trong khẩu phần ăn. THA thường được cải
thiện tốt sau lọc máu rút đi khối lượng dịch thừa. Sự tăng bài tiết các renin là
do thiếu máu cận cầu thận, nhưng cũng có thể do sự mất điều hòa, tăng sản
xuất renin do giữ muối nước . Các yếu tố khác cũng góp phần gây THA trong
suy thận như hệ thần kinh phụ thuộc catecholamine, hormone chống bài niệu,
rối loạn điều hòa hệ thống prostaglandin, các kinin, yếu tố lợi niệu tâm nhĩ.
THA ở bệnh nhân suy thận mạn tính sẽ gây các biến chứng nặng ở tim,
não, mắt… làm tăng tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân này.
1.1.3.2 Bệnh lý cơ tim do suy thận
Tổn thương cơ tim là hậu quả của cả hai gánh nặng: áp lực và thể tích.
Tăng huyết áp là nguyên nhân quan trọng nhất, là yếu tố gây tăng áp lực lên
thất trái và dẫn tới phì đại thất trái hướng tâm do phì đại các tế bào cơ tim .
Suy thận mạn tính điển hình gây bệnh cơ tim do quá tải, vì thất trái chịu hậu
quả của tăng gánh áp lực và thể tích. Tình trạng này gây xơ hóa và chết các tế
bào cơ tim, giảm mật độ mao mạch và giảm tưới máu cơ tim . Hẹp động
mạch vành, cường cận giáp, suy dinh dưỡng và các rối loạn khác do tăng ure
máu góp phần làm tăng chết tế bào cơ tim .
Phì đại thất trái gặp ở bệnh nhân STM tùy theo giai đoạn suy thận: 27%

5

đối với suy thận mà MLCT ≥ 50ml/phút, 31% với MLCT từ 25 đến 49
ml/phút và gặp tới 45% nếu MLCT < 25 ml/ph .
Công trình nghiên cứu của Đỗ Doãn Lợi trên 117 bệnh nhân suy thận
giai đoạn IV chưa lọc máu và 129 bệnh nhân TNTCK cho thấy có phì đại thất
trái ở 85,3 % số bệnh nhân nhóm suy thận mạn tính giai đoạn IV và 88,8% số
bệnh nhân nhóm chạy thận nhân tạo chu kỳ .
1.1.3.3 Thiếu máu cơ tim
Bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ thường là hậu quả của hẹp các động
mạch vành. Các yếu tố nguy cơ tim mạch kinh điển: tuổi, giới, THA, rối loạn
lipid máu, tiểu đường, thuốc lá và phì đại thất trái góp phần gia tăng biến
chứng này. Theo y văn thế giới, tỷ lệ thiếu máu cơ tim ở bệnh nhân lọc máu là
41% ở Hoa Kỳ, 36% ở Úc, 28% ở Canada và tỷ lệ mới mắc hàng năm vào
khoảng 3,6%/năm . Ở các bệnh nhân được lọc máu, 27% số bệnh nhân có các
triệu chứng thiếu máu cơ tim không phải do bệnh xơ vữa động mạch gây nên ,
mà là do hậu quả của các yếu tố như : bệnh cơ tim do suy thận, bệnh lý các
động mạch vành nhỏ (do tăng huyết áp, tiểu đường và lắng đọng canxi
phospho), giảm mật độ mao mạch và rối loạn chuyển hóa tế bào cơ tim . Như
vậy, ở các bệnh nhân suy thận, hẹp động mạch vành là do hậu quả của các yếu
tố nguy cơ kinh điển phối hợp với các biến chứng chuyển hóa do suy thận
gây nên.
1.1.3.4 Rối loạn nhịp tim
Tại Hoa Kỳ, 56% tử vong tim mạch ở bệnh nhân lọc máu là do ngừng
tim, trong đó 13 % do rối loạn nhịp . Nguyên nhân gây rối loạn nhịp tim trong
suy thận mạn tính khá phức tạp và chưa được thống nhất. Các bệnh nhân suy
thận có bệnh mạch vành có tỷ lệ rối loạn nhịp thất phức tạp như ngoại tâm
thu, nhịp nhanh thất cao hơn và nặng hơn so với các bệnh nhân suy thận

6

không bị bệnh mạch vành hoặc so với bị bệnh mạch vành nhưng không suy
thận. Bệnh lý mạch vành, bệnh cơ tim giãn, và phì đại thất trái là các nguyên
nhân dẫn tới loạn nhịp . Tác động của quá trình lọc máu lên tần xuất rối loạn
nhịp cũng do nhiều yếu tố khác nhau như giảm tỷ lệ K+/Ca++, giảm
magnesium, nồng độ thuốc chữa loạn nhịp...và các tác dụng chống loạn nhịp
(giảm áp lực tâm trương thất trái, cải thiện khí máu, cân bằng kiềm toan...).
1.1.3.5 Bệnh lý màng ngoài tim
Viêm màng ngoài tim và tràn dịch màng ngoài tim do tăng ure máu là
biến chứng cổ điển trong suy thận mạn tính. Theo Rostand S.(1991) có tới
35-50% bệnh nhân STM có bệnh lý màng ngoài tim . Đôi khi có thể gặp
tràn dịch màng tim dạng fibrin hóa hoặc dịch máu, trong trường hợp nặng
có thể gây ép tim. Nguyên nhân có thể do vi khuẩn, coxsackievius A hoặc
B, influenza A và B hoặc do lao gây nên. Ở các bệnh nhân suy thận, tràn
dịch màng tim xuất hiện do thừa muối và nước và lọc máu không có hiệu
quả.
1.2 XƠ VỮA VÀ XƠ CỨNG ĐỘNG MẠCH TRONG SUY THẬN MẠN
TÍNH

1.2.1 Quan điểm về tái cấu trúc mạch máu trong suy thận mạn tính
Có hiện tượng tái cấu trúc lại động mạch của bệnh nhân STM thể hiện
bằng giãn, phì đại lớp nội trung mạc của các động mạch lớn ở trung tâm, và
phì đại thành mạch riêng biệt ở các động mạch ngoại vi. Ở các bệnh nhân này,
sự tái cấu trúc mạch máu đi kèm với sự cứng động mạch do thay đổi đặc tính
nội sinh của thành mạch chủ yếu ở các động mạch ít bị xơ vữa, như động
mạch chi trên .
Các động mạch lớn như động mạch chủ hay động mạch cảnh gốc bị
giãn hơn ở các bệnh nhân suy thận khi so sánh với nhóm chứng tương ứng

7

theo tuổi và huyết áp. Giãn động mạch được phát hiện sớm khi bắt đầu lọc
máu, gợi ý tái cấu trúc mạch xuất hiện sớm trong quá trình suy thận.
Kích thước của các động mạch lớn bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố. Ở
bệnh nhân suy thận mạn tính, hiện tượng quá tải mạn tính của thể tích dòng
chảy do thiếu máu, nối động tĩnh mạch, ứ nước và muối tạo điều kiện cho tái
cấu trúc động mạch. Độ dày lớp nội trung mạc của các động mạch týp chun tỷ
lệ thuận với các thay đổi về đường kính, còn ở các động mạch týp cơ lại đặc
trưng bởi sự phì đại thành mạch . Thay đổi nồng độ các chất được sản sinh từ
quá trình suy thận gây ra đáp ứng phì đại động mạch, gọi là “bệnh lý mạch
máu do tăng urê máu”.
Ở bệnh nhân suy thận mạn tính, phì đại động mạch thường đi kèm với
các thay đổi đặc tính chun nội sinh của thành mạch từ đó tạo nên gánh nặng về
áp lực. Sự biến đổi này tác động đến các động mạch chun và cơ, bao gồm cả
các động mạch không có mảng xơ vữa như động mạch quay. Quan sát cả trên
lâm sàng và xét nghiệm đều cho thấy có sự dày lớp nội mạc dạng sợi chun,
tăng cơ chất ngoại bào và lượng canxi cao với tình trạng canxi hóa lớp trung
mạc nhiều ở những bệnh nhân này .
Cuối cùng, hiện tượng rối loạn chức năng nội mạc lan tỏa ở bệnh nhân
tăng urê máu cũng góp phần gây biến đổi động mạch ở bệnh nhân suy thận
mạn. Thay đổi các động mạch lớn đi kèm với giảm giãn động mạch sau thiếu
máu và giảm tốc độ tống máu, gợi ý mối liên quan giữa sự thay đổi động
mạch và rối loạn chức năng nội mô .
1.2.2 Các yếu tố huyết động của tái cấu trúc động mạch ở bệnh nhân suy
thận mạn tính
Hệ thống động mạch ở bệnh nhân suy thận mạn tính cũng trải qua quá
trình tái cấu trúc tương tự như các thay đổi trong quá trình lão hoá, đặc trưng
là sự giãn mạch, phì đại và cứng lên lan toả ở động mạch chủ và các động
mạch lớn. Mặc dù các biến đổi động mạch ở bệnh nhân suy thận mạn tính liên

8


quan tới quá trình lão hoá thì một số biểu hiện tái cấu trúc động mạch quan sát
thấy ở bệnh nhân suy thận mạn tính lại khác biệt so với những biểu hiện của
quá trình lão hoá tự nhiên .
Tái cấu trúc là một quá trình chủ động nhằm mục đích duy trì ổn định
lực căng và hoặc lực xé. Tái cấu trúc động mạch thường xuất hiện để đối phó
với các biến đổi dài hạn của tình trạng huyết động một cách sinh lý, dưới sự
tương tác giữa các yếu tố tăng trưởng, các cơ chất hoạt mạch và các chất trung
gian gây viêm được sinh ra tại chỗ. Hiện tượng tái cấu trúc động mạch ở các
bệnh nhân suy thận mạn tính lại có những đặc trưng riêng .
1.2.2.1 Các thay đổi động mạch đi kèm với các biến đổi dòng chảy
Các biến động cấp tính về dòng chảy và lực xé làm thay đổi đường kính
của động mạch thông qua hiện tượng giãn mạch phụ thuộc dòng chảy. Khi
dòng máu tăng, lực xé cũng tăng gây ra các biến đổi về chức năng để thích
nghi như tăng bán kính mạch máu với tác dụng phản hồi âm tính để đưa lực
về bình thường. Điều này được thực hiện thông qua sự giải phóng NO (yếu tố
giãn phụ thuộc nội mô), yếu tố tăng phân cực và giải phóng prostacyclin.
Dòng máu tăng mạn tính sẽ dẫn đến tình trạng tăng trưởng mạch do nở rộng
cấu trúc của khẩu kính động mạch sau khi các thành phần tế bào và ngoài tế
bào của thành mạch được tổ chức lại. Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy
giảm dòng máu làm giảm đường kính động mạch và lớp trung mạc, còn việc
tạo thông động tĩnh mạch và tăng dòng máu mạn tính dẫn đến tình trạng giãn
động mạch. Ở bệnh nhân suy thận, người ta cũng quan sát thấy hiện tượng
tương tự khi có nối thông động tĩnh mạch để chạy thận chu kỳ. Bên cạnh đó,
các biểu hiện bệnh lý ở bệnh nhân suy thận mạn tính như thiếu máu, nối độngtĩnh mạch hoặc thừa dịch gây tình trạng tăng thể tích tăng gánh dòng chảy
mạn tính trên toàn hệ thống, đi kèm với tăng dòng máu và tăng tốc độ dòng
chảy hệ thống hoặc trong khu vực, tạo ra các điều kiện cho sự tái cấu trúc hệ

9


thống động mạch . Hiện tượng động mạch nở rộng có thể được hạn chế nhờ
rút bỏ đủ nước thừa trong quá trình lọc máu.
1.2.2.2 Các thay đổi động mạch đi kèm với tăng lực căng
Lực căng là yếu tố quyết định đối với cấu trúc mạch máu. Tăng lực
căng mạn tính, chẳng hạn như trong THA, dẫn đến phì đại mạch máu kèm với
tăng độ dày lớp nội trung mạc động mạch và giảm kích thước lòng mạch.
Theo định luật Laplace lực căng thành mạch tỷ lệ thuận với bán kính động
mạch và áp lực trong động mạch, tỷ lệ nghịch với độ dày thành mạch, do đó
có tình trạng phì đại bù trừ cho tăng huyết áp hoặc bán kính để duy trì lực
căng bình thường. Độ dày của lớp nội trung mạc của các động mạch lớn ở
bệnh nhân suy thận mạn tính tăng cao hơn khi so sánh với những bệnh nhân
không bị tăng urê máu. Cũng như ở người bình thường, bệnh nhân suy thận
mạn tính có độ dày thành động mạch tăng theo tuổi, làm tăng áp lực và đường
kính động mạch . Mức độ tăng độ dày thành mạch tỷ lệ với các biến đổi về
đường kính. Tuy nhiên, cũng theo định luật này, khi huyết áp tăng, tỷ lệ giữa
thành mạch lòng mạch cũng phải tăng để đưa lực căng về bình thường. Điều
này được quan sát thấy ở những người không tăng urê máu, nhưng không thấy
ở những bệnh nhân suy thận mạn tính. Nguyên nhân gây ra sự khác nhau này
còn chưa sáng tỏ. Có thể các động mạch dẫn máu có khả năng đáp ứng hạn
chế với tình trạng tăng gánh hỗn hợp về dòng chảy và áp lực .
Hiện tượng này cũng được nhận thấy ở động mạch quay bên phía có
thông động-tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối. Các đoạn tĩnh
mạch nhân tạo phải chịu tác dụng của nhiều yếu tố cơ học riêng rẽ như sự kéo
căng và các biến đổi về tốc độ dòng chảy. Các biến đổi dòng chảy ảnh hưởng
đến sự dày lên của lớp nội mạc, còn sự dày lên của lớp trung mạc lại đáp ứng
với các biến đổi về lực lên thành mạch. Sự dày lên của lớp nội mạc xuất hiện

10


để đối phó với tốc độ dòng chảy thấp, còn sự dày lên của lớp trung mạc lại
xuất hiện để đối phó với áp lực lên thành mạch tăng .
Ở bệnh nhân suy thận mạn tính, tăng độ dày lớp nội trung mạc thành
động mạch đi kèm với giảm khả năng căng giãn của động mạch, tăng tốc độ
lan truyền sóng mạch và sóng phản hồi trở về sớm, tăng áp lực đàn hồi cao
hơn so với người không bị tăng ure máu có độ tuổi và huyết áp tương ứng.
Giảm khả năng căng giãn động mạch dẫn đến phì đại thành động mạch. Trên
thực nghiệm người ta cũng nhận thấy có sự dày lên của lớp nội mạc có cấu
trúc sợi đàn hồi, canxi hoá lớp đàn hồi và lắng đọng các chất nền khi có tăng
ure máu .
1.2.3 Các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa, xơ cứng mạch ở bệnh nhân STM
1.2.3.1 Các yếu tố nguy cơ kinh điển
♦ Tăng huyết áp
Tăng huyết áp (THA) đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của
xơ vữa mạch và các thay đổi mạch máu liên quan đến thiếu máu và chảy máu.
Kiểm soát tốt huyết áp (HA) làm giảm đáng kể tỷ lệ biến chứng và tử vong do
tai biến mạch máu não . Nguy cơ bị bệnh tim thiếu máu và tăng dần cùng với
huyết áp tăng. Theo nghiên cứu của Framingham tỷ lệ bệnh tim thiếu máu mới
mắc ở người trung niên có huyết áp cao vượt quá 160/95 mmHg cao gấp năm
lần so với người có huyết áp bình thường. Ngược lại nguy cơ xơ vữa mạch
giảm xuống khi số huyết áp giảm xuống do điều trị. Các nghiên cứu can thiệp
gần đây đã chứng minh giảm huyết áp tâm trương dưới 105 mmHg đã làm
giảm một cách có ý nghĩa tỷ lệ đột quỵ, bệnh tim thiếu máu và suy tim xung
huyết.
THA và đái tháo đường là hai nguyên nhân lớn dẫn đến suy thận mạn
tính ở Mỹ (> 65% của tất cả các trường hợp, gần 70% đến 80% những người

bị bệnh thận mạn tính có tăng huyết áp và có giảm mức lọc cầu thận) . Tăng
huyết áp có ảnh hưởng lớn tới hệ mạch thận, hậu quả là dày lớp hyaline của

11


động mạch nhỏ và vi mạch thận. Ở giai đoạn sớm, tăng huyết áp và xơ vữa
mạch liên quan mật thiết thông qua các ảnh hưởng lên chức năng nội mô. Kết
quả là các tổn thương mạch máu có thể gây hoại tử thành mạch (hoại tử fibrin,
viêm mạch hoại tử, và xơ cứng mạch tăng sản). Đây cũng là cơ chế dẫn tới tổn
thương cầu thận (viêm cầu thận hoại tử) .
Điều hòa quá mức của men vận chuyển angiotensin và angiotensin II
trên thành mạch của các động mạch bị xơ vữa nhấn mạnh vai trò của hệ thống
renin-angiotensin trong bệnh sinh học của xơ vữa mạch do tăng huyết áp.
Angiotensin II gây tiến triển xơ vữa mạch thông qua hoạt hóa các yếu tố như
yếu tố hạt nhân kB (NF- kB), các phân tử kết dính, yếu tố tăng trưởng β
(TGF- β), hoặc endothelin-1, từ đó gây tăng sinh mạch máu, thu hút các tế bào
viêm. Hơn nữa, angiotensin II là một kích thích tố tiềm tàng cho các sản phẩm
tiền men oxi hóa đặc hiệu (ROS) (ví dụ superoxide anion) và hậu quả làm
tăng gánh nặng oxi hóa (stress oxidative) . ROS có thể gây co mạch trực tiếp,
hậu quả là gây rối loạn chức năng nội mạc mạch máu .
Thêm vào đó, tăng huyết áp cũng làm giảm điều hòa hoạt tính tổng hợp
NO. Giảm khả năng sinh học của NO và tăng ROS trong tăng huyết áp hoạt
hóa các cơ chế khác (oxy hóa LDL, oxy hóa bạch cầu đơn nhân và đại thực
bào hóa học, tăng sinh tế bào cơ trơn), góp phần vào cơ chế xơ vữa mạch. Hơn
nữa, tăng áp lực dẫn truyền trên thành mạch tạo ra co duỗi các tế bào cơ học,
với sự kích thích sản xuất angiotensin II, hình thành ROS, hoạt hóa yếu tố tăng
trưởng và tăng sinh các tế bào nội mạc, chìa khóa tiềm năng của quá trình tái
cấu trúc và xơ vữa mạch.
Sự phối hợp giữa THA với các thay đổi thành mạch gây nghẽn mạch

được quan sát thấy ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo chu kỳ. Việc kiểm soát
chặt chẽ HA ở thời điểm mới bắt đầu suy thận làm giảm đáng kể tần suất mới
mắc thiếu máu cơ tim sau khi bắt đầu điều trị lọc máu.

12


Huyết áp tăng vừa là nguyên nhân gây tổn thương thận do xơ mạch thận
lành tính hay ác tính, vừa là triệu chứng biến chứng trong suy thận mạn tính.
Tăng huyết áp do bệnh thận là hậu quả của rối loạn trong chức năng điều
chỉnh natri và dịch của thận dẫn đến tăng thể tích tuần hoàn hoặc thay đổi bài
tiết các chất hoạt hóa mạnh ở thận làm cho thay đổi trương lực mạch máu trên
toàn bộ cơ thể hoặc tại thận. Tình trạng tăng huyết áp kéo dài làm tăng sức cản
ngoại biên. Tổn thương xơ vữa và/hoặc xơ cứng các động mạch đến và động
mạch đi và bó mao mạch cầu thận làm cho mức lọc cầu thận và chức năng ống
thận bị rối loạn . Việc điều trị tích cực tăng huyết áp có tác dụng làm giảm
nguy cơ tổn thương mạch máu và làm chậm tiến triển của quá trình tổn
thương thận.
♦ Rối loạn lipid máu
Rối loạn chuyển hóa lipoprotein đóng vai trò quan trọng trong quá
trình xơ vữa mạch máu . Khi một số lipoprotein có khả năng sinh xơ vữa động
mạch tăng cao trong máu, đại thực bào sẽ hấp thu những mảnh LDL bị biến
đổi, chuyển dạng thành những tế bào bọt (foamcell) và tích tụ lại trên thành
mạch đã bị biến đổi là dấu hiệu đặc trưng cho tổn thương xơ vữa mạch. Trong
quá trình này, bạch cầu đơn nhân được chuyển thành đại thực bào và hình
thành những thụ thể đặc biệt đối với các lipoprotein cũ hoặc bị biến đổi về
mặt hóa học, trước hết là đối với những lipoprotein bị oxy hóa, quá trình này
được gọi là quá trình “làm sạch”. Các lipoprotein cũ sẽ bị biến đổi bởi các đại
thực bào hay còn gọi là “cơ chế thu dọn”. Tuy nhiên trong quá trình làm sạch
có thể bị quá tải và dẫn đến rối loạn chức năng của thành mạch và hình

thành những mảng xơ vữa thực sự .
Trong suy thận mạn tính, dạng rối loạn lipid hay gặp nhất là tăng
triglyceride, gặp ở 70% các trường hợp suy thận mạn, khi mức lọc cầu thận
giảm dưới 50ml/phút hoặc ít hơn. Ngược lại nồng độ cholesterol có thể bình

13


thường, LDL-C bình thường trong khi lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) giảm
và tỷ lệ HDL-C/LDL-C cũng giảm. Giảm HDL-C liên quan đến tăng tần suất
tỷ lệ tử vong do tim mạch ở những bệnh nhân được chạy thận nhân tạo chu kỳ
. Nồng độ apoAI và apoAII giảm ngay từ khi có suy thận nhẹ và cả ở các bệnh
nhân suy thận mà có lipid máu bình thường, còn apoB có thể tăng nhẹ hoặc
không tăng, đặc biệt apoC III tăng rất rõ rệt. Ngày nay người ta còn đề cập
nhiều đến lipoprotein(a), một yếu tố nguy cơ độc lập của vữa xơ động mạch
trong quần thể bình thường, yếu tố này tăng cao trong suy thận mạn.
Các nghiên cứu nước ngoài và trong nước đều cho thấy rối loạn các
thành phần lipoprotein một cách rõ ràng ở các bệnh nhân suy thận mạn tính .
Việc tìm mối liên hệ giữa các rối loạn lipoprotein và tình trạng tổn thương
mạch máu trong suy thận mạn tính rất quan trọng để góp phần định hướng
sớm cho điều trị và tiên lượng.
♦ Đái tháo đường
Xơ vữa là biến chứng thường gặp của đái tháo đường, phát triển nhanh
chóng và sớm, ảnh hưởng một cách hệ thống và rộng lớn tới thận và các vi
mạch. Tăng các sản phẩm đường hóa cuối cùng, thông qua tác hại của protein
tới đường hoặc các dẫn chất đặc biệt từ đường, giữ vai trò chính cho các rối
loạn lipid và tăng xơ vữa mạch trong đái đường. Có hiện tượng tăng sinh chất
trung gian do sự tương tác tế bào với các chất tiếp nhận đặc hiệu. Sự hình
thành các sản phẩm đường hóa cuối cùng và điều hòa quá mức chất tiếp nhận
gây khởi phát bệnh thận mạn tính. Các sản phẩm đường hóa cuối cùng gây

biến đổi các LDL, tích tụ cholesterol và cholesterol ester hóa vào trong đại
thực bào và hình thành nên các tế bào bọt, làm nặng rối loạn chức năng nội
mô và kích hoạt xơ vữa mạch. Hơn thế nữa, tăng sự hình thành lipoprotein
oxy hóa và kết dính, làm mòn cơ chế chống oxy hóa cũng góp phần vào phát
triển và tăng lên của xơ vữa ở các bệnh nhân đái tháo đường .

14


Đái tháo đường là một trong những nguyên nhân quan trọng nhất gây
suy thận mạn tính. Gần 30-40% các bệnh nhân bị đái tháo đường sẽ tiến triển
tới suy thận giai đoạn cuối và cần phải điều trị thay thế. Tỷ lệ tử vong của
bệnh thận đái đường cao, và một nửa trong số này tử vong do biến chứng tim
mạch. Các bệnh nhân đái đường thường có các biến chứng mạch máu như tắc
mạch chi dưới, canxi hóa động mạch và tắc động mạch khoeo mà không có
tuần hoàn bàng hệ. Tỷ lệ nhồi máu cơ tim do đái đường cao hơn rõ ràng so với
nhóm không bị đái đường .
Chức năng thận và xơ vữa mạch ở bệnh nhân đái tháo đường có mối
quan hệ qua lại: đái đường là yếu tố nguy cơ lớn cho xơ vữa mạch và bệnh
thận mạn tính, ngược lại giảm chức năng thận gây kích thích xơ vữa mạch ở
đái tháo đường và bệnh thận mạn tính lại là một yếu tố nguy cơ độc lập cho
xơ vữa ở các bệnh nhân này .
♦ Béo phì
Béo phì được xem là dấu ấn của hội chứng chuyển hóa. Trên thế giới, tỷ
lệ béo phì và tình trạng thừa cân ngày càng gia tăng. Béo phì liên quan tới
tăng tỷ lệ bệnh phối hợp với một số các yếu tố nguy cơ tim mạch khác. Hội
chứng chuyển hóa góp phần vào tiến triển đái đường, tăng huyết áp, xơ vữa
mạch và bệnh tim mạch nói chung.
Béo phì là yếu tố nguy cơ cho giảm chức năng thận nặng lên ở các bệnh
nhân có bệnh thận từ trước và có thể gây tổn thương thận ở những người khỏe

mạnh bình thường khác. Béo phì có thể gây suy thận do hiện tượng điều hòa
sớm quá mức một số lượng lớn các yếu tố tiền viêm (ví dụ như leptin,
interleukin, adipolectin, yếu tố TNF-α và các yếu tố tăng trưởng khác
(angiotensin II, TGF-β), dẫn tới sản xuất chất mầm gian mạch, dày màng đáy
cầu thận và ống thận, các tổn thương này sẽ gây nên xơ hóa cầu thận. Hơn
nữa, ở người béo có nguy cơ bị mắc bệnh phối hợp và có tỷ lệ chết do bệnh
tim mạch cũng như ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính. Béo phì có thể dẫn tới

15


tăng huyết áp do tăng tái hấp thu muối tại ống thận, suy giảm khả năng đào
thải natri niệu, gây nên thừa dịch và gây nên hiện tượng ép sinh lý tới thận.
Thêm vào đó, đái đường và rối loạn về lipid thường gặp ở người béo, tạo
thuận lợi thêm cho xơ vữa mạch và góp phần thúc đẩy tổn thương thận. Việc
điều trị tích cực giảm béo là rất cần thiết để cải thiện tiến triển bệnh thận gây
nên bởi hội chứng chuyển hóa .
1.2.3.2 Các yếu tố nguy cơ không kinh điển gây xơ vữa và xơ cứng mạch
liên quan tới suy thận mạn tính
Có sự phối hợp giữa yếu tố nguy cơ xơ vữa mạch kinh điển và không
kinh điển tới sự tăng trưởng xơ vữa trong bệnh thận mạn tính. Một số các yếu
tố nguy cơ xơ vữa mạch không kinh điển được thấy góp phần vào bệnh thận
mạn tính như asymmetrical dimethylarginine, homocystein và protein C
phản ứng thường có chung một cơ chế bệnh học, gây nên giảm khả năng
sinh học của NO, rối loạn chức năng nội mô hoặc suy chức năng nội mô và
yếu tố viêm.
♦ Cơ chế tế bào và dịch thể của xơ vữa trong bệnh thận mạn tính
Rối loạn chức năng nội mô, giảm khả năng sinh học của NO, tăng gánh
nặng oxy hóa, đáp ứng miễn dịch, hiện tượng xơ hóa và viêm là những yếu tố
chính gây xơ vữa mạch trong bệnh thận mạn tính .

Càng ngày chúng ta càng hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của xơ vữa
động mạch, đặc biệt là vai trò quan trọng của rối loạn chức năng nội mạc
trong việc hình thành và phát triển tổn thương xơ vữa động mạch. Lớp nội
mạc có nhiều chức năng sinh lý liên quan đến điều hoà trương lực thành
mạch, sự dính của các tế bào máu vào lớp nội mạc, tăng sinh tế bào cơ trơn
thành mạch, cân bằng giữa quá trình đông máu và tiêu fibrin, quá trình
viêm… Khi chức năng lớp nội mạc bị suy giảm sẽ dẫn đến (1) tích luỹ LDL bị

16


biến đổi, dẫn đến lắng đọng lipid ngoài tế bào, (2) dính và thâm nhập các bạch
cầu đơn nhân và lympho T vào lớp nội mạc, hình thành các tế bào bọt chứa
nhiều LDL, và (3) kết dính tiểu cầu, tăng sinh PDGF và các yếu tố tăng
trưởng khác dẫn đến tăng sinh tế bào cơ trơn, các sợi elastin và collagen. Ba
yếu tố này phối hợp để hình thành mảng vữa xơ.
Gánh nặng oxi hóa và gánh nặng của nitro oxy hóa góp phần vào mỗi
giai đoạn của xơ vữa, từ rối loạn chức năng nội mô tới hình thành mảng và vỡ
mảng trên thực nghiệm cũng như ở bệnh nhân suy thận. Tăng sản xuất các
ROS và các gốc tự do khác trên nội mô, cơ trơn thành mạch và các tế bào tự
sinh có thể gây rối loạn chức năng nội mô và tạo điều kiện thuận lợi cho xơ
vữa. ROS không hoạt hóa NO và oxy hóa LDL, trong khi các LDL bị oxy hóa
ngược lại kích thích sản xuất ROS, thúc đẩy tiền oxy hóa và là đường dẫn của
cơ chế này .
♦ Viêm mạn tính
Một loạt yếu tố nguy cơ lý giải cho tần suất hiện mắc bệnh mạch máu ở
bệnh nhân chạy thận mới đây đã được xác định. Trong số đó, viêm được coi là
một yếu tố nguy cơ quan trọng về dịch tễ học đối với bệnh lý tim mạch . Trên
50% các trường hợp bệnh thận mạn tính trước lọc máu có viêm. Viêm có thể
gây nên và/hoặc được tạo nên từ tổn thương nội mô, dẫn tới rối loạn chức

năng nội mạc và sau cùng là hình thành mảng vữa. Thêm vào đó viêm có thể
là hậu quả của xơ vữa. Nhiều nghiên cứu cho thấy viêm có liên quan chặt chẽ
với tình trạng suy dinh dưỡng, bệnh lý tim mạch như nhồi máu cơ tim, xơ vữa
mạch và các bệnh mạch máu ngoại vi. Viêm là yếu tố tiên lượng mạnh cho tỷ
lệ tử vong do mọi nguyên nhân và do bệnh lý tim mạch ở các bệnh nhân chạy
thận nhân tạo .
Các nguyên nhân gây viêm liên quan tới suy thận gồm:(1) Sự thay đổi
sau tổng hợp của các protein, (2) Stress oxy hóa do suy thận mạn tính do sản

17


xuất các gốc tự do trong tế bào và gây hoạt hóa yếu tố tiền viêm. Ngược lại,
viêm sẽ kích thích các đại thực bào trong thận để tạo các gốc tự do. Gánh
nặng oxy hóa và viêm là nguyên nhân hoặc hậu quả của suy chức năng nội mô
trong suy thận.
Tăng stress oxy hóa xuất hiện ngay cả trước khi lọc máu. Sau lọc máu,
nguy cơ tổn thương oxy hóa các thành phần máu lưu hành vẫn tồn tại vì lọc
máu không làm giảm tổn thương oxy hóa mà thậm chí có thể làm tăng stress
oxy hóa, (3)Sự tiếp xúc của máu với màng lọc không có tính hòa hợp sinh học
cao gây hoạt hóa các bạch cầu đơn nhân lưu hành do đó gây khởi phát quá
trình viêm, (4)Sử dụng dịch lọc kém vô khuẩn hay thẩm thấu ngược các
lipopolysaccharid qua màng lọc có thể gây phản ứng viêm (5) .
♦ Homocysteine
Những nghiên cứu đã báo cáo gần đây cho thấy mối liên hệ giữa tăng
homocystein toàn phần và bệnh lý xơ vữa mạch máu động mạch vành, động
mạch cảnh và động mạch ngoại biên . Nhiều cơ chế được các tác giả trình bày
bao gồm rối loạn chức năng nội mạc, phì đại tế bào cơ trơn mạch máu, tăng
hình thành các chất oxit hoá của lipid và tăng đông máu .
* Rối loạn chức năng nội mạch máu

Xơ vữa động mạch bắt đầu với sự rối loạn chức năng nội mạc mạch
máu là một quá trình viêm chậm, thúc đẩy sự oxit hoá phân tử LDL-C, chất
có khả năng thâm nhập vào thành mạch bị nuốt bởi đại thực bào, và hoạt hoá
VCAM-1 cũng như các phân tử (ligand), cytokine và kích hoạt quá trình miễn
dịch dẫn đến sự phát triển mảng xơ vữa không ổn định, tiếp theo là nứt mảng
xơ vữa và khi máu tiếp xúc với lõi lipid bên trong mảng, hoạt hoá tiểu cầu và
hệ đông máu, hình thành huyết khối ngay tại vị trí tổn thương .
Đặc tính mảng xơ vữa không ổn định là vỏ bọc fibrin rất mỏng và cục
máu đông tiếp xúc gần gũi với các tế bào viêm như đại thực bào, tế bào

18


lympho T và lõi lipid lớn. Lõi lipid phát triển do sự tích luỹ các lipid, xác của
đại thực bào nhiễm lipid và sự tích luỹ các màng tế bào hồng cầu sau khi xuất
huyết trong mảng xơ.

CƠ THỂ NỨT VỠ
MẢNG XƠ VỮA

MẢNG XƠ VỮA ĐỘNG
MẠCH KHÔNG ỔN ĐỊNH

Phá hủy lớp collagen
TB đơn nhân
Collagen trong
vỏ xơ

Tế bào cơ tron

Hình 1.1. Mảng xơ vữa động mạch không ổn định và cơ chế nứt vỡ
Các sợi xơ có thể bị tiêu huỷ bởi matrix metalloproteinase (MMPs) và
đó chính là nguyên nhân làm mỏng vỏ bọc và vỡ nứt mảng xơ vữa. Bằng cách
đó, lõi lipid có tính đông máu mạnh, được tiếp xúc trực tiếp với máu trong
lòng mạch sẽ hoạt hóa tiểu cầu và hình thành huyết khối .
- Vai trò của Nitric oxit: Nội mạc điều hoà tính thấm và trương lực
mạch máu qua vai trò quan trọng của nitric oxit, yếu tố dãn mạch có nguồn
gốc nội mô được tạo từ phản ứng ly giải L-arginine có đặc tính kháng huyết
khối, ức chế sự kết dính, hoạt hoá và kết tập tiểu cầu. Tăng homocystein gây
tăng tổng hợp và phóng thích các gốc oxy tự do và tăng thoái giáng nitric oxit.
Mất cân bằng nội bào giữa nitric oxit và các gốc tự do đưa đến rối loạn chức
năng nội mạc .

19


- Chết tế bào chương trình: Thực nghiệm nuôi cấy nội mạc mạch máu
nhỏ của tim chuột trong môi trường có nồng độ homocystein khác nhau và
thời gian khác nhau cho thấy: tăng homocystein qua trung gian các oxy phản
ứng làm mất khả năng xuyên màng ti lạp thể, giải phóng cytochrome-c và
hoạt hoá caspase-9 và caspase-3 gây chia cắt protein nhân Poly ADP-Ribose
Polymerase (PARP) và phá vỡ DNA trong nhiễm sắc thể nhân tế bào dẫn đến
chết tế bào chương trình .
- Stress oxy hoá: Trong nghiên cứu khảo sát cơ chế ở mức phân tử của
homocystein trên stress oxy hoá và giảm hoạt tính sinh học của nitric oxit ở tế
bào nội mạc vi mạch máu tim, các tác giả Tyagi N, Sedoris KC nuôi cấy tế
bào nội mạc vi mạch máu tim trong môi trường chứa homocystein 0-100
µmol thời gian 0-24 giờ và định lượng những thụ thể hoạt hoá protease
(protease-activated receptors PARs), thioredoxin, men tổng hợp NO nội mạc
(endothelial nitric oxit synthase), NADPH oxidase, dimethylargininedimethylaminohydrolase (DDAH), men sinh tổng hợp NO (inducible nitric

oxit synthase), men tổng hợp NO tại nơron (neuronal nitric oxit synthase) và
các chất oxy phản ứng. Kết quả là không có sự thay đổi nồng độ cơ bản của
nitric oxit trong môi trường nuôi cấy với homocystein; tuy nhiên, có sự gia
tăng đáng kể inducible nitric oxit synthase và giảm nồng độ men tổng hợp NO
nội mạc, trong khi đó không thay đổi nồng độ men tổng hợp NO tại nơron.
Kết quả này cho thấy: homocystein hoạt hóa PAR-4, dẫn tới tăng các chất
phản ứng (biểu hiện bởi tăng nồng độ NADPH oxit hóa và giảm Thioredoxin)
và giảm hoạt tính sinh học nitric oxit (tăng hình thành peroxinitrid – tyrosin
và tích lũy ADMA bởi giảm DDAH) . Thực nghiệm cho thấy tình trạng stress
oxy hóa và homocystein tăng cao trong bất thường mạch máu và rối loạn chức
năng nội mạc, suy giảm chức năng nitric oxit, phì đại thành mạch và xơ vữa

20


động mạch. Stress oxy hóa được phụ thêm bởi sự gia tăng sản phẩm cuối
cùng của glycation và oxit hóa LDL .
Qua nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm, nhiều tác giả cho rằng
homocystein hoạt động như một bệnh nguyên xơ vữa động mạch thông qua
cơ chế rối loạn chức năng nội mạc bởi sự giảm hoạt tính sinh học của nitric
oxit, gia tăng stress oxy hóa và peroxit lipid cũng như sự chết tế bào chương
trình của tế bào nội mạc.
* Tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu
Tăng homocystein ở bệnh nhân STM có thể thúc đẩy stress oxy hóa và
peroxxit lipid bao gồm cả tình trạng vi nhiễm khuẩn. Tần suất mảng xơ vữa
và độ dày lớp áo giữa và trong của động mạch cảnh gia tăng có ý nghĩa ở
nhóm suy thận và tương quan với tuổi, nồng độ homocystein toàn phần và
CRP. Sự tương tác các yếu tố trên sẽ thúc đẩy xơ vữa động mạch ở bệnh nhân
STM giai đoạn cuối .
Homocystein thiolactone kết hợp LDL-C tạo thành LDL- homocystein

thiolactone bị nuốt bởi đại thực bào trong thành mạch máu và trở thành tế bào
bọt. Các tế bào bọt này cũng như homocystein kích hoạt các dạng oxy phản
ứng gây nên sự tăng sinh tế bào cơ trơn thành mạch .
Như vậy, homocystein hoạt động như yếu tố bệnh nguyên xơ vữa thông
qua sự thúc đẩy chemokin, các dạng oxy phản ứng tạo ra sản phẩm oxit hóa
LDL- C và bằng cách ấy biến đổi mảng xơ vữa ổn định thành tổn thương
không ổn định dễ gây tắc mạch và homocystein còn tác động qua đường
N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAr) làm tăng phì đại lớp áo giữa và
trong của thành mạch máu .

21


* Thuyên tắc huyết khối
Cơ chế gây đông máu của homocystein chưa biết rõ ràng, có thể bao
gồm hiện tượng stress oxy hóa, giảm phản ứng methyl hóa protein và DNA
cũng như tác động của các chất tiền viêm.
Thực nghiệm trên tế bào nội mạc được nuôi cấy cho thấy tế bào nội
mạc điều hòa cơ chế chống đông bao gồm thrombodulin – protein C và chu
trình chống đông heparin-like glycosaminoglycan – Antithrombin III. Ngoài
ra, còn có chức năng ly giải fibrin thông qua trung gian yếu tố hoạt hóa
plasminogen mô (t-PA) cũng như ảnh hưởng đến sự lắng đọng của các chất
dưới nội mạc và tăng sinh tế bào cơ trơn. Các cytokin có hoạt tính miễn dịch
và gây viêm mạnh, có tác dụng ngăn cản hoạt động các chất chống đông
thông qua giảm throbomodulin bề mặt tế bào và phức hợp heparin-like ở tế
bào nội mạc. Những cơ chế này góp phần thành lập cục máu đông và bệnh lý
mạch máu liên quan đến đáp ứng viêm .
Sự tích lũy nhanh chóng homocystein liên quan đến sự hình thành
huyết khối theo nhiều cơ chế như tăng yếu tố mô, giảm quá trình chống đông
máu, tăng hoạt tính tiểu cầu, tăng tạo thrombin, thúc đẩy yếu tố V hoạt hóa,

phá hủy chức năng ly giải fibrin và gây tổn thương mạch máu bao gồm rối
loạn chức năng nội mạc .
Ảnh hưởng bất lợi của tăng homocystein bao gồm sự oxit hóa làm
tăng tổn thương tế bào nội mạc và gia tăng sự tăng sinh tế bào cơ trơn
mạch máu sau phản ứng oxit hóa homocystein thành homocystin
thiolactone. Phản ứng oxit hóa LDL-C thúc đẩy hình thành các tế bào bọt
dẫn đến giải phóng các loại oxy phản ứng, có tác dụng peroxit hóa lipid,
mà hậu quả gây thuyên tắc mạch.

22