Nghiên cứu một số phương pháp tổng hợp Corticosteroid từ Androstendion và hợp chất tương tự

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC
KHOA HỌC TỰ NHIÊN

VIỆN HÀ N LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
VIỆN HOÁ HỌC

NGUYỄ N VĂN ĐAỊ

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP TỔ NG HƠP̣
CORTICOSTEROID TƢ̀ ANDROSTENDION VÀ
HƠP̣
TƢƠNG TƢ̣

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2015

CHẤ T


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC
KHOA HỌC TỰ NHIÊN

VIỆN HÀ N LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
VIỆN HOÁ HỌC

NGUYỄ N VĂN ĐAỊ

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP TỔ NG HƠP̣
CORTICOSTEROID TƢ̀ ANDROSTENDION VÀ
HƠP̣

CHẤ T

TƢƠNG TƢ̣

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 60 44 01 14
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƢỜ I HƢỚ NG DẪ N KHOA
HOC̣

Hà Nội - 2015

: PGS.TS. Lưu Đức Huy


LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Lưu Đứ c Huy
đã giao đề taì và dành nhi ều thời gian hƣớng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá triǹ h
nghiên cƣ́ u, hoàn thành luận văn nà y.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.
Nguyêñ

Thi ̣Diêp̣ , CN. Phạm Thi Thảo và tập

thể Phòng Hoá học Steroid và Alkaloid, Viện Hoá học,
Viêṇ
Công nghê ̣Viêṭ Nam đã giúp đỡ, tạo moị điề u
kiêṇ trình học tập và nghiên cƣ́ u.

Hà n lâm Khoa
hoc̣

và

thuâ lơ cho tôi trong suố t quá
ṇ
ị
Học viên

Nguyêñ Văn Đaị
MỤC LỤC
Trang
MỞ ĐẦU.................................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN.......................................................................................4
1.1. Vài nét về Steroid...............................................................................................4
1.1.1. Cấ u trú c..........................................................................................................4
1.1.2. Phân loaị..........................................................................................................5
1.1.3. Môṭ số steroid tiêu biể u..................................................................................5
1. 2. Chuyển hó a vi sinh steroid................................................................................8
1.3. Phƣơng pháp tổng hợp corticosteroid...............................................................12
1.3.1. Phƣơng pháp đề hydrat hóa hợp chất 9α-hydroxysteroid..............................12
1.3.2. Phƣơng pháp tổng hợp mạch bên pregnan.....................................................13
1.3.2.1. Phƣơng pháp cyanhydrin tổng hợp mạch bên pregnan...............................14
1.3.2.2. Phƣơng pháp acetylen tổng hợp mạch bên pregnan...................................17

1.3.3. Tổ ng
hơp̣

mac̣ h bên corticoid.......................................................................26

1.3.4. Phƣơng pháp 1,2- đề hydro hóa hợp chất steroid..........................................30
Chƣơng 2: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN............................................................33


2.1. Phƣơng pháp đề hydrat hó a 9α-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion (9α-OH AD)
37
2.1.1. Ảnh hƣởng của nồng đô acid H2SO4 đến hiệu suất phản ứng........................39
2.1.2. Ảnh hƣởng của nhiệt đô đến hiệu suất phản ứng...........................................40
2.2. Phƣơng phá p côṇ g
hơp̣
2.2.1. Phƣơng ƣ́ ng côṇ g
hơp̣

nitril vào hợp chất 17-cetosteroid................................41
nitril và o AD sƣ̉ duṇ g tá c nhân KCN......................41
9

nitril vaò ∆ AD.........................................................43

2.2.2. Phƣơng ƣ́ ng côṇ g
hơp̣
2.2.3. Nghiên cƣ́ u phả n ƣ́ ng côṇ g nitril va o
̀
hơp̣
hơp̣

chất androst

-1,4-dien-3,17-

dion (ADD).............................................................................................................. 46
2.3. Nghiên cƣ́ u phả n ƣ́ ng củ a ADD vớ i
số tá c nhân bả o vê ̣ nhó m cacbonyl
môṭ
...48
2.3.1. Phản ứng của ADD vớ i neopentyl glycol.....................................................48
2.3.2. Phản ứng của ADD vớ i ethylen glycol.........................................................49
2.3.3. Phản ứng của ADD vớ i ethyl methyl dioxolan.............................................50
2.4. Phƣơng phá p 1,2- đề hydro hóa
hơp̣

chấ t 3-ceto steroid sƣ̉ duṇ g SeO2..........51

2.4.1. Phản ứng 1,2- đề hydro hóa 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-di-3-on..........51
2.4.2. Phản ứng 1,2- đề hydro hóa pregn-4,16-dien-3,20-dion................................53
2.4.2. Phản ứng 1,2- đề hydro hóa 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on.......55
Chƣơng 3: THỰC NGHIỆM................................................................................58
3. 1. Tổ ng
hơp̣

androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2)..................................................59

3. 2. Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4) sƣ̉ duṇ g KCN.........60
3. 3. Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4,9-dien-3-on (5)............................61
3.3.1. Sử dụng tác nhân acetone cyanohydrin..........................................................61

3.3.2. Sử dụng tác nhân KCN..................................................................................61
3. 4. Nghiên cƣ́ u phả n ƣ́ ng côṇ g nitril và o ADD sƣ̉ duṇ g acetone cyanohydrin
................................................................................................................................. 61
3. 5. Nghiên cƣ́ u phản ứng của ADD vớ i các tác nhân bảo vê ̣ nhó m cacbonyl....62
3.5.1. Phản ứng với neopentyl glycol.......................................................................62
3.5.2. Phản ứng với ethylen glycol...........................................................................62
3.5.3. Phản ứng với ethyl methyl dioxolan..............................................................62


3. 6. Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10)..........................63
3. 7. Tổng hợp pregn-1,4,16-trien-3,20-dion (12)....................................................63
3. 8. Tổng hợp 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on (14)........................64
KẾT LUẬN............................................................................................................65
TÀI LIỆU THAM KHẢO.....................................................................................66
PHỤ

LỤC .....................................................................................................................


BẢNG KÍ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT
Ac

acetyl

AD

androstendion

ADD

androstandiendion

Đnc

điểm nóng chảy

Et

ethyl

g

gam

h

giờ

KCN

kali cyanua

ph

phút

M

Mol/lít

Me

methyl

ml

mililit

Ph

phenyl

Py

pyridin

SKBM

sắc ký bản mỏng

t-BuOH

tert-Butanol

THF

tetrahidrofuran

p-TSA

para-toluen sunfonic acid

9α-OH AD

9α-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion

9

∆ -AD

androst-4,9-dien-3,17-dion
DANH
MUC̣

CÁC SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU

Trang
Bảng 1. 1: Chuyển hó a vi sinh sản xuất 17-ceto steroid..........................................11
Bảng 2. 1:
Hiêụ

suất, các đặc trƣng hóa lý và phổ của các hợp chất........................35

Bảng 2. 2: Khảo sát ảnh hƣởng của nồng đô acid H2SO4 đến hiệu suất phản
ứng đề hydrat hó a..................................................................................................39
Biể u đồ 2. 1: Sƣ ̣ phu ̣
thuôc̣

củ a
hiêụ

suất phản ứng vào nồ ng đô ̣ acid H2SO4........40


Bảng 2. 3: Khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt đô đến hiệu suất phản ứng đề hydrat
hó a40
Biể u đồ 2. 2: Sƣ ̣ phu ̣
thuôc̣

suất phản ứng vào nhiệt đô.............................41

củ a
hiêụ

DANH MUC CÁC HÌNH VẼ
Trang
Hình 1. 1: Cấ u trú c bô ̣ khung củ a steroid
...............................................................................................................................
4
Hình 1. 2: Các nhóm cấu trúc không gian 3 chiều cơ ban̉ củ a steroid
...............................................................................................................................
4
Hình 1. 3: Tổ ng quan về sả n xuấ t steroid tƣ̀ cá c
nguyên liêụ

thô.............................9

Hình 2. 1: SKBM của androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2) so với 9α- OH AD
(1) 37
Hình 2. 2: Phổ IR của androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2)

...........................................................................................................................
38
1

Hình 2. 3: Phổ H-NMR của androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2)
...........................................................................................................................
38
Hình 2. 4: SKBM của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4) so với AD
(3)
.............................................................................................................................
....42
Hình 2. 5: Phổ IR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4).
...........................................................................................................................
42
1

Hình 2. 6: Phổ H-NMR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4).
...........................................................................................................................
43
Hình 2. 7: SKBM của
hơp̣

chất 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4,9(11)-dien3,17-

9

dion (6) so với ∆ -AD (5).....................................................................................44
Hình 2. 8: Phổ IR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4,9(11)-dien-3,17-dion
(6)44 Hình 2. 9: Phổ

1

H-NMR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-

4,9(11)-dien-3,17- dion (6)....................................................................................45


Hình 2. 10: SKBM của androst-1,4-dien-3,17-dion (7) so với sản phẩm...............46
Hình 2. 11: SKBM của anandrost-1,4-dien-3,17-dion (7) so với cać sản phẩm
47
Hình 2. 12: SKBM của anandrost-1,4-dien-3,17-dion (7) so với cać sản phẩm
47
Hình 2. 13: SKBM của 17,17-(2,2-dimethyl propylene dioxy)- androst-1,4dien-3- on (8) so với ADD (7)...............................................................................48
Hình 2. 14: Phổ IR của 17,17-(2,2-dimethyl propylene dioxy)- androst-1,4dien-3- on (8)........................................................................................................49
Hình 2. 15: SKBM của 17,17-(etylene dioxy)- androst-1,4-dien-3-on (9)
so với ADD (7).....................................................................................................50
Hình 2. 16: Phổ IR của 17,17-(etylene dioxy)- androst-1,4-dien-3-on (9).............50
Hình 2. 17: SKBM của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10) so
với


17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (3)........................................................52
Hình 2. 18: Phổ IR củ a 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10).

52

1

Hình 2. 19: Phổ H-NMR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10) 53
Hình 2. 20: SKBM của pregn-1,16-dien-3,20-on (12) so với pregn-1,4,16-trien3,20-on (11)...........................................................................................................54

Hình 2. 21: Phổ IR của pregn-1,4,16-trien-3,20-on (12)........................................54
1

Hình 2. 22: Phổ H-NMR của pregn-1,4,16-trien-3,20-dion (12)..........................55
Hình 2. 23: SKBM của 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on (14) so với
17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on (13)....................................................56
Hình 2. 24: Phổ IR của 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on (14)
1

Hình 2. 25: Phổ H-NMR

56

của 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on

(14)........................................................................................................................ 57
Hình 3. 1: Mô tả duṇ g
cu,̣

thiế t bi ̣phả n ƣ́ ng........................................................58


MỞ ĐẦU
Viêṭ Nam nằ m trong vù ng khí
hâụ

nhiêṭ đớ i gió mù a
đƣơc̣

vớ i nguồ n tà i nguyên thiên nhiên , hê ̣ đôṇ g

thƣc̣
phần, chủng loại và trư lƣợng

thiên nhiên ƣu đaĩ

vâṭ phong phú đa daṇ g về thà nh

– là ti ềm năng phát triển rất lớn cho ngành công

nghiê
Hó a dƣơc̣ . Tuy nhiên, nhƣ̃ ng năm đầ u thế kỉ XXI , Việt Nam đang phải
p̣
nhập
khẩu tới 90% hoạt chất làm thuốc, 100% các thuốc có gốc steroid và nền công
nghiệp Hóa dƣợc gần nhƣ là chƣa có.
Năm 2007, Chính phủ Việt Nam đã phê duyệt Chƣơng trình trọng điểm quốc
gia về Hoá - Dƣợc từ 2007 đến 2015 có tính đến 2020, nhằm thúc đẩy và tạo ra cú
huých cho công nghiệp Hoá - Dƣợc nƣớc nhà phát triển.
Ngày 10/01/2014 Thủ tƣớng Chính phủ có Quyết định số 68/QĐ-TTg phê
duyệt Chiến lƣợc quốc gia phát triển ngành dƣợc Việt Nam giai đoạn đến năm
2020 và tầm nhìn đến năm 2030. Theo đó, đến năm 2020, thuốc sản xuất trong
nƣớc chiếm 80% tổng giá tri thuốc tiêu thụ trong năm, sản xuất đƣợc 20%
nhu cầu nguyên liệu cho sản xuất thuốc trong nƣớc.
Ngay tƣ̀ Đại hôi Hoá - Dƣợc thá ng 10/2007 diễn ra ở Hà Nôi, phầ n lớ n ý
kiế n
của các nhà khoa học đều đã
nhâṇ
công
vâñ

điṇ h, ngành Hoá - Dƣợc Việt Nam muố n thà nh

phải ƣu tiên đi vào các nguồn hợp chất thiên nhiên nhƣ sterol đậu tƣơng,

flavonoid….[9], coi đây là môṭ trong nhƣ̃ ng thế maṇ h củ a ngà nh .
Trƣớ c đây , trong h
liñ
vƣc̣

tổ ng
hơp̣

các loaị thuố

c có nguồ n gố c steroid ,

diosgenin và solasodin chiế t xuấ t tƣ̀ Dioscorea và Solanum tƣơng ƣ́ ng
đƣơc̣

37

coi là


các nguyên liệu số 1. Tuy nhiên các cây này phải trồng trên đất nông nghiệp nhiều
năm mới có thu hoạch, do vậy giá thành cao. Từ lâu ngƣời ta đã ra sức tìm kiếm
các nguồn nguyên liệu rẻ tiền hơn. Các sterol thực vật (phytosterol) đƣợc chú ý
đến nhiều nhất vì chúng có trư lƣợng rất lớn và có thể thu hồi đƣợc từ phế phụ thải
công nghiệp giấy, công nghiệp mía đƣờng và công nghiệp dầu đậu tƣơng. Điều này
đã trở thành hiện thực sau khi phát minh ra môt số chủng vi sinh phân cắt chọn lựa

38


TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Lƣu Đức Huy (1992), Hoàn thiện một số phương pháp mới tổng hợp corticoid
thông qua 17-cetosteroid trung gian, Luận án Tiế n si ̃,

Liên
Hà n lâm Khoa
hoc̣
2. Lƣu Đức Huy (2001), Sơ đồ chung mới chuyển hóa các sterol, một nguyên liệu
Viêṇ bang Nga, Matxcơva.

mới cho tổng hợp các corticosteroid, Hôi nghi Khoa học và Công nghệ Hoá Hưu cơ
toàn quốc lần thứ hai, Hà Nôi, tr 249-254.
3. Lƣu Đức Huy (2002), “Phƣơng pháp mới tổng hợp hợp chất S Reichstein từ
pregnyne”, Tạp chí Dược học, số 42(9), tr 23-25.
4. Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thi Diệp (2000), “Phƣơng pháp chung tổng hợp các hợp
chất 17α-hydroxy-17β-etynylsteroid từ các dẫn xuất 17β-hydroxy tƣơng ứng của
chúng”, Tạp chí Hoá học, 38(2), tr 40-44.
5. Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thi Diệp (2003), “Epime hóa trực tiếp northindron”, Tạp
chí Hoá học , 41(đb), tr 78-83.
6. Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thi Diệp (2002), “Direct α-hydroxylation of 17β-acetyl
steroids using phenyliodosodiacetate”, J.Advanced in Natural Sciences, 3(2), t 179184..
7. Lƣu Đức Huy, Lê Thi Duyên (2000), “Tổng hợp một vài dẫn xuất mới của 4
bromo-pregn-4-en-3-on-20-yne từ pregnyne. Phản ứng của DCHC 4-bromo16,17alpha-epoxy-pregn-4-en-3-on-20-yne với Py.HF”, Tạp chí Hoá học, 38(1), tr
43-47.
8. Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thi Hƣơng (2001), “Nghiên cứu epime hóa 17αetynylestradiol”, Tạp chí Hoá học, 39(4), tr 78.

9. Từ Minh Koóng (2007), “Môt số ý kiến về phát triển công nghiệp Hóa – Dƣợc
Việt Nam”, Tạp chí Dược Học, 337, tr 39.


TIẾNG ANH
10. Andryushina V. A., Karpova-Rodina N. V., Luu Duc Huy (2011), Russian
Journal of Applied Biochemistry and Microbiology, 47(3), pp. 270-273.
11. Baldwin J. E., Hoefle G. A., Jr. Lever O. W. (1974), J. Am. Chem. Soc, 96(22),
pp. 7125-7127.
12. Baldwin J. E., Lever O. W., Jr., and Tzodikov N. R. (1976), J. Org. Chem,
41(13), pp. 2312-2314.
13. Batist J. N. M., Barendse Nicholas C. M. E., Marx A. F. (1990), Steroids, 5.5,
pp. 109.
14. Batist J. N. M., Slobbe A. F. M., Marx A. F. (1989), Steroids, 54, pp. 321.
15. Bergstrom C. G., Dodson R. M. (1961), Chem. and Ind., (38), pp. 1530.
16. Beumel O. F., Harris F. F. (1963), J. Org. Chem., 28(10), pp. 2775.
17. Chinn L., Dodson. R. (1959), J. Org. Chem., 24(6), pp. 879.
18. Danishefsky S., Nagasawa K: Wang N. (1975), J. Org. Chem., 40(13), pp.
1989-1990.
19. Daniewski A. R., Wojciechowska W. (1982), “Synthesis of corticoid side
chain”, J. Org. Chem., 47(15), pp 2993-2995.
20. Ereoli A., Ruggieri P. (1953), J. Amer. Chem. Soc., 75(3), pp. 650.
21. Fokina, V. V., Donova, M. V. (2003), “21-Acetoxy-pregna-4(5), 9(11), 16(17)triene-21-ol-3,20-dione conversion by Nocardioides simplex VKM Ac-2033D”, The
Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 87(4), p. 319-325.
22. Fokina, V. V., Sukhodolskaya G. V., Baskunov B. P., Turchin K. F., Grinenko
G. S., Donova, M. V. (2003), “Microbial conversion of pregna-4,9(11)-diene17α,21-diol-3,20-dione acetates by Nocardioides simplex VKM Ac-2033D”,
Steroids, 68(5), p. 415-421.
23. Fried J., Edvards J. A. (1972), Organic Reactiones in Steroid Chemistry, N.Y.,2.
24. Fujimoto K., Chen Ch.-S. et. al. (1982), J. Amer. Chem. Soc., 104(17), pp. 4718.
25. Groebel B-T., Seebach D. (1977), “Umpolung of reactivity of Cacbonyl

Compounds through Sunfur - Containing reagents”, Synthesis, pp. 357-367.


26. Gumulka M., Kurek A., Wicha I. Pol. (1982), J. Chem., 56, pp. 741-747.
27. Halpern O., Djerassi C. (1959), J. Am. Chem. Soc., 81(2), pp. 439-441.
28. Hofmeister H., Annen K. et. al. (1978), Chem. Ber., 111, pp. 3086.
29. Hofmeister H., Annen K., Laurent H. Liebigs (1987), Ann. Chem., pp. 423.
30. Horiguchi Y., Nakamura E., Kuwajima I. (1986), J. Org. Chem., 51(22), pp.
4323.
31. Huffmann J. W., Arapakos P. G. (1965), J. Org. Chem., 30(5), pp. 1604.
32. Inhoffen H. H., Koster H. (1939), Ber., 72, pp. 595.
33. Inhoffen H. H., Logemann W. et al. (1983), Ber., 71, pp. 1024.
34. Kanojia R. M., Allen G. O. et al. (1979), J. Med. Chem., 22, p. 1538.
35. Kanojia R. M., Yarmchuck L., Scheer I. (1974), J. Org. Chem., 39(15), p. 2304.
36. Kamernitsky A. V., Turuta A. M, Fadeeva T. M., Istomina Z. I. (1985),
Synthesis, 3, pp. 326.
37. Kapur J. C., Marx A. F., Verweij J. (1988), Steroids, 52, pp. 181.
38. Lever O. W., Jr (1976), Tetrahedron, 32, pp. 1943-1971.
39. Moriarty R. M., Hu H., Gupta S. C. (1981), Tetr. Lett., 22, pp. 1283.
40. Moriarty R. M., John L. S., Du P. C. (1981), J. Chem. Soc. Chem. Commun, pp.
641.
41. Nan Xing Hu, Yoshio Aso. et al. (1986), Tetr. Lett., 27(50), pp. 6099.
42. Nicholas K. M. ( 1987), Acc. Chem. Res., 20(6), pp. 207.
43. Nitta I., Fujimori S., Ueno H. (1985), Bull. Chem. Soc. Jp., 58, pp. 978.
44. Nitta I., Fujimori S., et al. (1985)., Bull. Chem. Soc. Jp., 58, pp. 981.
45. Ogata Y., Urasaki I. (1971), J. Org. Chem., 36(15), pp. 2164.
46. Pat. 57062298 (1982), JP.
47. Pat. 57197299 (1982), Jp. CA., 98, 215894d.
48. Pat. 53127 455 (1978), Jp. CA., 91, 74781f .
49. Pat. 0253 415 AI (1987), EU. CA., 108, 221967w.

50. Pat. 0294 911 AI (1988), EU. CA., 111, 39674h.
51. Pat. 02 207 096 1990, Jp. CA., 114, 43310r.


52. Pat. 282 695 1990, D. Germany. CA., 115, 9129z.
53. Pat. 4 582644 1986, USA. CA., 105, 79230t.
54. Pat. 0188 010 AI 1986, EU. CA., 105, 209280x.
55. Pat. 147 669 1979, D. Germany. CA., 96, 20370f.
56. Pat. 82 622, 96 1982, Jp. CA., 97, 145148s.
57. Pat. 4 500 461 1985, USA. CA., 103, 22844a.
58. Pat. 3 427486 AI 1986, F. Germany. CA., 105, 97805p.
59. Pat. 2 68400 AI 1988, EU. CA., 109, 170717.
60. Pat. 2 441 647 1975, F. Germany. CA., 83, 28456r.
61. Pat. 2 023 122 1970, F. Germany. CA., 76, 72715d.
62. Pat. 2 625306 BI 1977. F. Germany. CA., 88, 105656.
63. Pat. 63 369 AI 1982. EU. CA., 98, 198593k.
64. Pat. 3 434 448 AI 1986, F. Germany. CA., 105, 115286b.
65. Pat. 2140 291 1973. F. Germany. CA., 78, 124811v.
66. Pat. 53 845 AI 1982, EU. CA., 97, 182740z.
67. Pat. 57 139, 099 1982, Jp. CA., 98, 72567m.
68. Pat. 71 178 1983, EU. CA., 99, 38712.
69. Pat. 2156255 (2000), RU.
70. Pat. 281394 (1990), DD.
71. Pat. 263569 (1988), EP.
72. Pat. 147669 (1981), DD.
73. Pat. 0189951 (1986), EP.
74. Pat. 0153001 (1985), EP.
75. Pat. 138054 (1986), PL.
76. Pat. 138150 (1986), PL.
77. Pat. 141469 (1987), PL.

78. Pat. 2521567 (1983), FR.
79. Pat. 4342702 (1982), US.


80. Pat. 4357279 (1982), US.
81. Pat. 960928 (1964), GB.
82. Pat. 3 065146, US.
83. Pat. 7802302, NL.
84. Pat. 20528, DDR.
85. Pat. 2806687, DE.
86. Pat. 491 7827, US.
87. Pat. 4839282 (1989), US.
88. Pat. 1361287 (2002), CN.
89. Pat. 3715376 (1973), US.
90. Pat. 1303638 (1973), GB.
91. Pat. 1364193 (1974), GB.
92. Pat. 3780177 (1973), US.
93. Pérez C ., Falero A., H. Luu Duc, Y. Balcinde (2006), J Ind Microbiol
Biotachnol, 148, pp. 719-723.
94. P. Fernandes , A. Cruz , B. Angelova , H.M. Pinheiro , J.M.S. Cabral . ( 20 03 )
,

“ Microbial conversion of steroid compounds: recent developments”, Enzyme

and Microbial Technology, 32, 688-705.
95. Rothman E. S, Perlstein T., Wall M. E. (1960), J. Org. Chem., 25(11), pp. 19661968.
96. Salce L., Hazen G. G., Schonewaldt E. F. (1970), J. Org. Chem., 35(5), pp.
1681.
97. Seebach D. (1974), Chemistry and Industry, pp. 687-692.
98. Tamura Y., Yakura T. et al. (1985), Tetr. Lett., 26(32), pp. 3837.

99. Van Rheenen V., Shephard K. P. (1979), J. Org. Chem., 44(9), pp. 1582.
100. Westmijze H., Kleijn H., Vermeer P. et al. (1980),
2665.
TIẾ NG NGA
101. Меркушев Е. Б. (1987), Успехи химии, 56(9), C. 1444.

Tetr. Lett., 21(27), pp.


102. Меркушев Е. Б., Карпицкая Л. Г., Новосельцева Б. И., Райда В. С. (1978),
Изв. АН СССР. Сер. хим, (5), C. 1153.
103. Меркушев Е. Б., Карпицкая Л. Г., Новосельцева Б. И. (1979), ДAH, 245(3),
C. 607.
104. Меркушев Е. Б., Шварцберг М. С. (1978), ЙодисТые органические
соединения и синТезы на их основе, Томск. ГПИ, С. 28.
105. Физер Л., Физер М. (1964), СТероиды, М.:Мир.