Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và diễn biến bệnh mô bào langerhans tại BV nhi TW từ năm 2009 2014

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh mô bào Langerhans trước đây được biết đến với tên bệnh mô bào
X là một bệnh hiếm gặp và gồm nhiều nhóm rối loạn khác nhau. Bệnh đặc
trưng bởi sự tăng sinh bất thường của những tế bào đuôi gai (tế bào dendritic),
có đặc điểm mô bệnh học giống tế bào Langerhans. Những tế bào này thâm
nhiễm vào các cơ quan tổ chức trong cơ thể gây tổn thương các cơ quan tổ
chức này [1]. Ở một số quốc gia, tỉ lệ mắc bệnh khoảng 2-7 trẻ/1 triệu trường
hợp nhưng ở Việt Nam, chưa có thống kê về tỷ lệ mắc bệnh [2], [3].
Bệnh mô bào Langerhans (LCH) thường gặp ở trẻ nhỏ với biểu hiện
lâm sàng rất đa dạng và phong phú. Bệnh có thể khu trú ở một cơ quan:
xương, da, hạch hoặc ảnh hưởng đến các cơ quan trong cơ thể như gan, lách,
tủy xương, phổi. Diễn biến của bệnh rất đa dạng, có thể tự thoái lui nhưng
cũng có thể tiến triển nhanh chóng và dẫn tới tử vong hoặc tái phát từng đợt.
Hội Mô Bào quốc tế đưa ra phác đồ điều trị LCH từ năm 1991. Sau 5 năm thử
nghiệm ban đầu với đơn trị liệu trong phác đồ LCH I, người ta thấy rằng điều
trị đa trị liệu tốt hơn và cho ra đời phác đồ LCH II. Phác đồ LCH II chia 2
nhóm điều trị là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ cao nhưng chưa đề cập
đến những bệnh nhân tổn thương xương ở đa vị trí và bệnh nhân tổn thương
xương các vị trí đặc biệt như xương thái dương, xương bướm, xương gò má,
cột sống. Vì thế, phác đồ LCH III được đưa ra thử nghiệm lâm sàng tiếp theo.
Thử nghiệm lâm sàng này cho kết quả tốt và đã được áp dụng ở nhiều quốc
gia [4], [5].
Hiện nay, ở nước ta nghiên cứu về bệnh mô bào Langerhans ở trẻ em
còn rất ít. Một nghiên cứu trong 4 năm tại bệnh viện ung bướu thành phố Hồ
Chí Minh với 20 bệnh nhi (2011) cho thấy đa số trường hợp bệnh thuộc nhóm
tổn thương nhiều cơ quan nhưng đáp ứng điều trị tốt với tỉ lệ là 80% [6]. Tại


2

khoa Huyết Học lâm sàng, bệnh viện Nhi Trung Ương đã chẩn đoán, điều trị
và theo dõi bệnh nhân LCH từ năm 2004. Tuy nhiên, đến nay chưa có một
nghiên cứu nào tổng kết đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm, cũng như đánh giá
kết quả điều trị bệnh của những bệnh nhân này. Như vậy, đặc điểm lâm sàng
và cận lâm sàng của bệnh Langerhans có gì khác biệt so với y văn? Đáp ứng
điều trị của bệnh nhi với phác đồ LCH III có thực sự tốt hay không? Để trả lời
những câu hỏi đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu một số
đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và diễn biến bệnh mô bào Langerhans tại
bệnh viện Nhi trung ương từ năm 2009 đến năm 2014”. Nghiên cứu được
đưa ra với hai mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của trẻ bị bệnh mô bào
Langerhans tại bệnh viện Nhi Trung Ương từ năm 2009 đến năm 2014.

2.

Nhận xét diễn biến và kết quả điều trị bệnh mô bào Langerhans theo
phác đồ LCH III.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tế bào Langerhans
1.1.1. Nguồn gốc tế bào Langerhans
Năm 1868 Paul Langerhans phát hiện ra tế bào đuôi gai ở da và nó
được đặt tên ông, đó là tế bào Langerhans. Nguồn gốc của mô bào bình

thường là tủy xương và sự biệt hóa của những tế bào này diễn ra theo trình tự
sau đây [2]:
- Ban đầu từ tế bào gốc trong tủy xương sẽ trở thành tế bào gốc
chuyển dạng. Đây là nguồn gốc nguyên thủy của các dòng đại thực bào, bạch
cầu hạt cũng như dòng hồng cầu và tiểu cầu.
- Dưới tác động của các yếu tố kích thích đặc hiệu, tủy xương tăng
sinh và biệt hóa, các tế bào gốc chuyển dạng sẽ biệt hóa tiếp theo thành các tế
bào nguyên bạch cầu đơn nhân. Sau đó, các tế bào sẽ phát triển thuần thục trở
thành bạch cầu đơn nhân được tìm thấy ở máu ngoại vi.
- Bạch cầu đơn nhân này phải trải qua giai đoạn biệt hóa cuối cùng để
trở thành những tế bào theo dòng máu đến khu trú ở những cơ quan khác
nhau trong cơ thể. Những tế bào này được biết đến với nhiều tên khác nhau
tùy theo mô-cơ quan mà nó cư trú; như tế bào Kupffer ở gan, đại thực bào phế
nang ở phổi, đại thực bào phúc mạc ở bụng, tế bào Langerhans ở da.
1.1.2. Vai trò của tế bào Langerhans.
Hệ thống các tế bào mô bào gồm 2 nhóm :
- Nhóm các tế bào xử lý kháng nguyên (tế bào thực bào)
- Nhóm các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào đuôi gai)
Những tế bào đuôi gai thường không thực bào và có chức năng trình
diện kháng nguyên cho cả tế bào lympho T và B, có 3 loại tế bào đuôi gai:


4

 Tế bào Drc (Dendritic reticulum cells): trình diện kháng nguyên cho
tế bào Lympho B, được phát hiện ở nang hạch lympho.
 Tế bào Irc (Interdigitating reticulum cells) trình diện kháng nguyên
cho tế bào lympho T, tế bào này được thấy khắp vùng cận vỏ của hạch
lympho bình thường và phản ứng.
 Tế bào Langerhans (Langerhans cells) trình diện kháng nguyên cho

tế bào lympho T, tế bào Langerhans được thấy ở da, tương đối hiếm trong các
hạch lympho không hoạt động nhưng số lượng của chúng sẽ tăng trong điều
kiện phản ứng nhất định.
1.1.3. Đặc điểm về tế bào Langerhans bệnh lý
Từ những năm 1940, người ta đã chú ý rằng trong bệnh mô bào
Langerhans có sự tăng sinh bất thường của dòng tế bào giống mô bào [7], dù
nguồn gốc tế bào còn chưa rõ nhưng giả thuyết của Lichtenstein cho rằng nó
từ tế bào võng của mạch máu [8]. Đến năm 1982, nguồn gốc thực sự của tế
bào được hiểu rõ hơn nhờ phân tích siêu cấu trúc qua kính hiển vi điện tử phát
hiện hạt Birbeck trong bệnh mô bào Langerhans [9]. Sau đó, CD1a được tìm
ra là dấu hiệu đặc hiệu cho tế bào Langerhans và trở thành tiêu chuẩn vàng để
chẩn đoán bệnh LCH [10]. Năm 2001 Geissman tìm ra dấu ấn bề mặt CD207
là lectin typ C gắn với mannose đặc hiệu trên tế bào Langerhans, góp phần
trong chẩn đoán bệnh [11].
Tế bào Langerhans (LCs) là tế bào trình diện kháng nguyên nguồn gốc
từ tủy và thuộc dòng tế bào đuôi gai-tế bào Dendritic (DCs). DCs và LCs chỉ
chuyển tiếp từ tế bào gốc tạo máu khi nó vào hệ thống tuần hoàn.
Người ta thấy rằng, bình thường khi tế bào LCs ở dạng nghỉ, trên bề mặt
LCs có biểu hiện protein hóa học viết tắt là CCR6; đồng thời tế bào sừng ở da
tiết ra CCL20, chất này sẽ gắn với CCR6 làm bền vững tế bào Langerhans.


5

Khi ở trạng thái hoạt động với sự có mặt của kháng nguyên, trên tế bào
Langerhans biểu hiện CCR7 thay cho CCR6, khi đó CCR7 gắn với CCL19 và
CCL21 có nguồn gốc do các tế bào hạch lympho tiết ra, nhờ đó, sau khi xử lý
và trình diện kháng nguyên, tế bào Langerhans sẽ di chuyển đến hạch lân cận
để trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T.
Theo một nghiên cứu với 20 bệnh nhân LCH cho thấy rằng ở tế bào

LCs trong bệnh Langerhans có cả CCR6 và CCR7 cùng biểu hiện trên bề mặt
tại cùng thời điểm [12]. Nghiên cứu khác của Annels 2003 với cỡ mẫu tương
tự cũng chỉ ra tế bào LCs bệnh có CCR6 nhưng không có CCR7 đồng thời
biểu hiện [13]. Điều này cũng đủ để chỉ ra điều bất thường là với một tế bào
LCs hoạt động thường sẽ không có biểu hiện CCR6 trên bề mặt, điều này
giúp các nhà khoa học đưa ra hướng nghiên cứu về thuốc tác động lên các
protein hóa học này, có thể mở ra một hy vọng mới trong điều trị bệnh mô
bào Langerhans.
- Thêm vào đó, một số nghiên cứu khác cũng đưa các đặc điểm của tế
bào LCs bệnh giống với LCs hoạt hóa như sau :
 LCs bệnh biểu hiện các dấu ấn của tế bào LCs hoạt hóa gồm CD2,
CD 11b, CD24, CD 44, CD 54, CD 58, CD 80, CD88 [14].
 LCs bệnh biểu hiện chuỗi gamma của thụ thể với GM-CSF (bình
thường không có ở tế bào LCs lúc nghỉ), điều này cho thấy có thể GM-CSF
trong máu bệnh nhân LCH là yếu tố góp phần kích hoạt tế bào Langerhans
bệnh lý [15].
 LCs bệnh lý cũng biểu hiện chất nối các tế bào, bản chất là protein
xuyên màng-integrin β1 và β2, bình thường không có trong LCs lúc nghỉ [10].
- LCs bệnh cũng giống LCs lúc nghỉ :
 Hạt Birbeck chỉ có ở tế bào Langerhans lúc nghỉ, không có ở tế bào
LCs hoạt hóa [16].


6

 LCs bệnh cũng biểu hiện VLA-5 và L-selectin đặc trưng của LC lúc
nghỉ [17].
- Bên cạnh đó, rất nhiều công trình nghiên cứu hiện nay nói đến sự xuất
hiện của đột biến gen BRAF trong bệnh mô bào Langerhans [18], [19], [20].
OncoMap đánh giá 983 đột biến trong 115 gen lấy từ 61 ca LCH điển hình thì

phát hiện 57% trường hợp có đột biến BRAF V600E [18]. Sự xuất hiện của
đột biến này được coi là đặc hiệu khi người ta không tìm thấy trong tế bào
LCs tăng sinh bình thường trong mô da và hạch; đồng thời đột biến này cũng
âm tính trong bệnh Rosai- Dorfman (bệnh mô bào xoang với hạch to và bệnh
u hạt thiếu niên). Vai trò của đột biến gen BRAF góp phần khẳng định LCH
là bệnh ung thư và điều này cũng mở ra các hướng nghiên cứu mới trong lĩnh
vực điều trị bệnh mô bào Langerhans.
1.2. Bệnh mô bào Langerhans
Bệnh LCH trước đây được biết đến với tên bệnh mô bào X là một bệnh
hiếm gặp và gồm nhiều nhóm rối loạn khác nhau. Điều này đã đưa ra khó
khăn lớn trong chẩn đoán và điều trị. Sự thật này đã tồn tại cho tới thế kỷ gần
đây, khi mà có sự mô tả rõ ràng đầu tiên về bệnh mô bào ở trẻ em.
Thuật ngữ bệnh mô bào X với chữ X được đề xuất bởi Lichtenstein
năm 1953 để nhấn mạnh vấn đề chưa hiểu biết đầy đủ về những rối loạn này.
Sự hiếm gặp của bệnh mô bào cũng gây cản trở lớn nghiên cứu về dịch tễ học
của bệnh. Bệnh mô bào X được đổi tên là bệnh mô bào Langerhans vào năm
1985 bởi hội Mô bào quốc tế.
Bệnh LCH đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường của những tế bào đuôi
gai, có đặc điểm mô bệnh học giống tế bào Langerhans. Những tế bào này
thâm nhiễm vào các cơ quan tổ chức trong cơ thể gây tổn thương cơ quan tổ
chức này [1].


7

1.2.1. Vài nét về dịch tễ học
Hàng năm ước tính trung từ 2-7 /1 triệu dân ở Western Europe, con số
này bằng với tỉ lệ mắc của u lympho Hodgkin và bằng 1/10 bệnh leukemia
cấp [2].
- Chủng tộc: Gặp nhiều ở chủng tộc da trắng hơn những chủng tộc khác

- Giới tính: Nam ưu thế hơn nữ, theo tỷ lệ nam/nữ là 1:1 đến 2:1 [3].
- Tuổi: LCH ảnh hưởng đến những bệnh nhân từ trẻ sơ sinh đến người
trưởng thành. Yếu tố tuổi có liên quan đến sự đa dạng của bệnh.
 Bệnh Letterer-Siwe xuất hiện ưu thế ở trẻ dưới 2 tuổi.
 Hand-Schüller-Christian hay gặp ở trẻ từ 2-10 tuổi.
 U hạt khu trú ưa axit xảy ra phần lớn ở trẻ từ 5-15 tuổi.
 Tổn thương phổi trong bệnh mô bào thì thường gặp ở tuổi 30-40.
1.2.2. Sinh lý bệnh của bệnh mô bào Langerhans
Sinh lý bệnh của bệnh mô bào Langerhans còn chưa được sáng tỏ. Có
nhiều tranh luận đặt ra câu hỏi rằng có phải bản chất bệnh là quá trình phản
ứng bất thường hay là một dạng ung thư [2].
Những luận điểm ủng hộ bệnh mô bào Langerhans là một dạng phản
ứng dựa trên sự thuyên giảm tự nhiên của bệnh, sự tạo ra các cytokine quá
mức bởi tế bào đuôi gai và tế bào lympho T (người ta còn gọi đó là cơn bão
cytokin) trong tổn thương của LCH, và tỷ lệ sống sót cao ở các bệnh nhân
không có rối loạn các cơ quan. Thêm vào đó, các xét nghiệm về sự bất thường
tiềm tàng của nhiễm sắc thể trong phân tích bội thể, kiểu gen, sự sắp xếp đa
dạng của nucleotid đơn và bảng lai tạo hệ gen không chỉ ra các bất thường
thích hợp.
Bên cạnh đó, có những bằng chứng ủng hộ bệnh mô bào Langerhans
giống một dạng ung thư. Đó là sự thâm nhiễm các tế bào bất thường của dòng
đơn nhân vào các cơ quan, khả năng tiến triển bệnh dẫn đến tử vong, và bệnh


8

đáp ứng với các thuốc điều trị ung thư. Bằng việc sử dụng thăm dò DNA liên
kết nhiễm sắc thể X, sự kéo dài sự sống của dòng tế bào mono trong bệnh mô
bào Langerhans giống như trong bệnh ung thư. Có điều đáng chú ý là những
xét nghiệm di truyền gần đây chứng minh gen kích hoạt, đột biến xoma

BRAF có trong phần lớn các mẫu xét nghiệm ở các bệnh nhân LCH. Sự quan
sát này chứng minh khái niệm chung về LCH giống như một khối u tủy
xương [2].
Nghiên cứu năm 2010 về biểu hiện gen của các tế bào quy định CD207
(một dấu ấn của tế bào Langerhans) trong tổn thương LCH so sánh với các tế
bào mẫu biểu bì có CD207+ đã xác định có sự khác biệt của hơn 2000 gen
giữa 2 nhóm tế bào này. Những sự khác biệt này đã tìm thấy ở các gen có liên
quan đến điều hòa chu kì tế bào, quá trình chết theo chương trình, truyền tin
và sự di cư của tế bào. Điều thú vị là phân tích này không tìm thấy sự thích
hợp cho giả thuyết là LCH là bệnh tích lũy các tế bào bất thường [21].
Sự thay đổi lớn trong biểu hiện gen giữa 2 quần thể tế bào này gợi ý
rằng tế bào LCH có thể phát triển từ một quần thể tế bào khác biệt với tế bào
Langerhans ở da [11]. Cụ thể, có giả thuyết rằng các tế bào đuôi gai ở tủy vào
máu bị lạc hướng đã được đưa đến các vị trí giải phẫu cụ thể và sự kích thích
sau đó của chúng trong việc huy động tế bào T và khả năng kích ứng miễn
dịch là đáp ứng đặc trưng trong tổn thương của LCH. Đáng chú ý là giả
thuyết này thích hợp với cả thuyết nguyên nhân ung thư hay phản ứng của
bệnh mô bào Langerhans, bởi vì sự kích thích những tế bào lạc hướng này
vẫn chưa rõ ràng.
Một số bằng chứng cho rằng các rối loạn miễn dịch có vai trò trong
sinh bệnh học của LCH, thông qua sự tạo thành hệ thống cho phép giám sát
miễn dịch. Đặc biệt, xét nghiệm hóa mô miễn dịch và miễn dịch huỳnh quang
của mẫu bệnh phẩm sinh thiết LCH đã dẫn đến giả thuyết rằng sự chưa trưởng


9

thành của tế bào trong bệnh mô bào Langerhans đã kích thích sự mở rộng của
quần thể đa dòng tế bào T điều hòa. Những tế bào T điều hòa này có thể lần
lượt ức chế hệ thống miễn dịch (điều này thể hiện trong việc ảnh hưởng quá

trình giải phóng IL-10 và ngăn cản sự sửa chữa các tổn thương của bệnh mô
bào Langerhans) [11].
Sự phát hiện nồng độ cao của tiền chất gây viêm cytokine IL-17A ở
bệnh nhân bị LCH đưa ra giả thuyết IL-17A cũng liên quan đến sinh lý bệnh
của bệnh. Nghiên cứu xa hơn trong những hiện tượng này dẫn đến đề xuất
rằng IL-17A gây ra hiện tượng các tế bào đuôi gai/tế bào Langerhans hợp
nhất thành tế bào lớn đa nhân và lần lượt huy động các tế bào viêm khác gây
phá hủy mô tại chỗ, tạo ra tổn thương đặc hiệu trong bệnh mô bào Langerhans.
Tuy nhiên, những phát hiện này không được mô phỏng độc lập, và vai trò của
IL-17A trong sinh bệnh học vẫn còn nhiều tranh luận [22], [22].
1.2.3. Biểu hiện bệnh mô bào Langerhans
Biểu hiện lâm sàng của bệnh đa dạng, các triệu chứng đôi khi không
đặc hiệu và mức độ khác nhau ở từng bệnh nhân [23], [1].
Toàn thân: Sốt, sụt cân là những biểu hiện hay gặp.
Tổn thương xương
+ Tổn thương thường gặp.
+ Các xương hay bị tổn thương: xương sọ, xương chậu, xương đùi, xương
hàm, xương sườn, cột sống, xương cánh tay, xương cẳng chân, xương vai.
+ Tổn thương xương bàn tay và bàn chân ít gặp hơn.
+ Lâm sàng có thể biểu hiện đau xương và sưng mô mềm, có thể không
có triệu chứng.


10

+ Tùy thuộc vị trí tổn thương có thể gây ra các biểu hiện thứ phát khác như:
 Viêm tai giữa và viêm tai xương chũm tái diễn do tổn thương xương
thái dương, xương chũm, các xương tai.
 Lồi mắt do tổn thương xương ổ mắt và tích lũy nhiều tổ chức mô hạt
trong ổ mắt.

 Hủy xương ổ răng do tổn thương xương hàm có thể gây mất răng ở
trẻ nhỏ.
 Rối loạn chức năng tuyến yên-dưới đồi do tổn thương xương vùng
hố yên- xương bướm thâm nhiễm vào tuyến nội tiết. Tổn thương tuyến yên
sau hay gặp nhất với biểu hiện lâm sàng là đái tháo nhạt với lượng nước tiểu
trên 4lít/ngày hoặc trên 300ml/kg/24h. Tổn thương tuyến yên trước gây ra
chậm tăng trưởng, rối loạn dậy thì, suy giáp. Tổn thương dưới đồi gây rối loạn
hành vi, ăn uống, điều hòa thân nhiệt và giấc ngủ.
 Gãy xương tự phát do tổn thương tiêu xương dài.
 Gù cột sống do tổn thương đốt sống hay khối choán chỗ chèn ép.
Tổn thương da, niêm mạc
+ Tổn thương dạng ban sẩn có vảy
+ Những tổn thương da khác bao gồm tổn thương tróc vảy, các sẩn phủ
vảy cứng vàng nâu tập trung hoặc lan rộng, có thể giống viêm da tiết bã nhờn.
+ Tổn thương loét tạo hạt
+ Tổn thương u hạt vàng
+ Da màu đồng.
+ Tổn thương thâm nhiễm dạng u nhỏ hoặc loét hay gặp ở miệng, lưỡi,
lợi, bộ phận sinh dục.
+ Vùng da hay tổn thương: Da đầu, mặt, thân, mông, các vùng nếp gấp.


11

Hạch to: thường thấy ở hai bên cổ. Đôi khi đơn độc không có các triệu
chứng khác của bệnh.
Bất thường về máu
+ Thay đổi huyết học: Hemoglobin dưới 10 g/l, không liên quan thiếu
máu thiếu sắt hoặc nhiễm trùng), giảm bạch cầu (bạch cầu đa nhân trung tính
giảm dưới 1 500 TB/mm3), hoặc giảm tiểu cầu (dưới 100 000 TB/mm3).

+ Tăng số lượng mô bào trong tủy không được xem là bằng chứng rối
loạn chức năng.
Tổn thương gan
+ Gan tổn thương có thể tăng kích thước. Rối loạn chức năng gan
thường gặp bao gồm: hạ protein máu (protein toàn phần< 55g/l và/hoặc
albumin< 25g/l), phù, cổ chướng, và/hoặc tăng bilirubin (hơn 1,5 mg/dl,
không liên quan đến tan máu).
+ Sinh thiết gan thường có thâm nhiễm xơ và mô bào khoảng cửa.
Tổn thương phổi
+ Tổn thương phổi có thể biểu hiện rối loạn hô hấp với thở nhanh kèm
theo khó thở, tím tái, ho, tràn khí hoặc tràn dịch màng phổi.
+ Hình ảnh X-quang cho thấy tăng tỉ trọng hoặc thâm nhiễm gồm có
những thay đổi dạng nang lan tỏa, thâm nhiễm nốt hoặc xơ hóa. Đôi khi hình
ảnh X-quang có thể giống với lao kê.
Tổn thương thần kinh
4 nhóm bệnh nhân có thể phân biệt:
 Bệnh nhân biểu hiện với bệnh rối loạn chức năng vùng dưới đồituyến yên.
 Bệnh nhân biểu hiện với triệu chứng phụ thuộc vị trí tổn thương như
đau đầu, co giật.


12

 Hội chứng tiểu não do tổn thương vùng tiểu não, thường thứ phát sau
tổn thương trục tuyến yên-dưới đồi với các biểu hiện như bất thường phản xạ,
mất điều hòa động tác, mất nhận thức, rung vẫy, hoặc loạn ngôn với diễn biến
đến tổn thương thần kinh trung ương nặng.
 Bệnh nhân biểu hiện triệu chứng kết hợp của các nhóm trên.
1.2.4. Chẩn đoán bệnh mô bào Langerhans
1.2.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán

Năm 1987 hội mô bào đã dề xuất 3 mức trong chẩn đoán bệnh mô bào
Langerhans như sau [23], [1]
Mức 1: Dự đoán qua đặc điểm hình thái tế bào dưới kính hiển vi quang học
Mức 2: Chẩn đoán đúng hướng
- Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học
- Nhuộm dương tính từ 2 phương pháp nhuộm sau đây trở lên
+ Adenosine triphosphat
+ Protein S100
+ Alpha- D- Mannosidase
+ Lectin từ lạc
Mức 3: Chẩn đoán xác định
+ Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học với
+ Hạt Birbeck ở tế bào tổn thương qua kính hiển vi điện tử và/hoặc
+ Nhuộm kháng nguyên CD1a dương tính ở tế bào tổn thương.
Trong điều kiện hiện có tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương, khoa Huyết
Học Lâm Sàng đã chẩn đoán được bệnh LCH ở mức 3.


13

1.2.4.2. Xét nghiệm mô bệnh học
Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh.
Hình ảnh mô bệnh học của tế bào LCH là tế bào lớn đơn nhân hình
trứng có đường kính 15-25 mm, một nhân hình hạt cà phê, và nguyên sinh
chất đồng tính hơi ưa axit.
Hạt nhỏ Birbeck là tiêu chuẩn vàng dưới kính hiển vi điện tử để phân
biệt tế bào Langerhans [24]. Nó gồm một vật thể trong bào tương hình ống
bán khuyên dài 33nm rộng 190- 360nm, có hình ảnh 1 đường ngắn thẳng,
mảnh, có nhiều đường chấm xuống đường giữa của khoảng không giữa các
màng (hình ảnh giống khóa quần). Đoạn tiếp theo mở rộng, phình ra tạo hình

ảnh giống chiếc vợt. Những hạt nhỏ Birbeck có thể tìm thấy trong các tổn
thương của bệnh nhưng hiếm khi được phát hiện trong những thương tổn của
gan, dạ dày, ruột non, và lách.

Hình ảnh hạt Birbeck hình vợt trong bào tương của tế bào LCH dưới kính
hiển vi điện tử.
1.2.4.3. Chẩn đoán phân biệt
Trong điều kiện chẩn đoán bệnh tại khoa Huyết Học lâm sàng, bệnh
viện Nhi Trung Ương còn nhiều trường hợp phải dựa vào biểu hiện lâm sàng
và hình thái tế bào dưới kính hiển vi quang học qua xét nghiệm tủy đồ. Vì vậy
cần phải chẩn đoán phân biệt với một số bệnh sau:


14

a) Viêm xương do vi khuẩn
- Bệnh nhân thường có sốt, kèm theo bạch cầu trung tính tăng, CRP tăng.
- Sưng nóng đỏ đau vùng xương bị viêm, có thể có lỗ rò mủ.
- X-quang xương có hình ảnh vừa tiêu xương vừa tạo xương, đôi khi có
hình ảnh mảnh xương chết.
b) Sarcoma Ewing ở xương:
Thương tổn thường hình thành ở phần thân của xương lớn như xương
chậu, xương đùi, xương cánh tay, có thể gặp ở xương sườn.
- Lâm sàng không đặc hiệu:
+ Sưng và đau vùng tổn thương là triệu chứng lâm sàng chủ yếu
+ Có thể có biến dạng chi và gãy xương tự phát
- Chẩn đoán hình ảnh
+ Trên phim chụp X-quang xương: Hình ảnh phá hủy thân xương, mất
màng xương, gặm nhấm màng xương, xâm lấn ra phần mềm bao quanh thân
xương, có thể có phản ứng màng xương nhiều lớp kiểu vỏ hành.

+ Trên phim chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI) xương hoặc CTscaner xương thấy rõ hình ảnh khối u và sự xâm lấn của khối u vào ống tủy.
+ Chụp X-quang phổi và/hoặc CT-scaner phổi thấy tổn thương di căn
phổi vì đa số sarcoma Ewing khi được phát hiện đã có di căn phổi.
- Mô bệnh học: Hình ảnh vi thể của sarcoma Ewing điển hình với các tế
bào nằm rải đều như một đám hạt, mất chất nền, tế bào kích thước nhỏ, nhân
tròn đều, bào tương ít, hình ảnh nhân chia thưa thớt, thường không quá 2 nhân
chia trong 1 vi trường.


15

c) Sarcoma xương: Thường tổn thương đầu xương dài, nơi mô xương
mới hình thành.
- Lâm sàng không đặc hiệu
+ Đau xương thường đi kèm với khối u ở xương với tính chất cứng
chắc, ranh giới không rõ ràng, khối u được da che phủ.
+ Có thể có gãy xương tự phát.
- Chụp X-quang xương
+ Thường gặp hình ảnh tạo xương xen lẫn với hủy xương
+ Hình ảnh tạo xương: Hình ảnh cản quang màu trắng ngà, khối đặc
hoặc như đám mây, ranh giới không rõ
+ Hình ảnh hủy xương: đó là một vùng loãng xương nằm cạnh sụn tiếp
hợp, không có bờ, ranh giới không rõ, phá hủy vỏ xương kèm theo xâm lấn
phần mềm, làm phần mềm dầy lên, đặc lại, chứa những nốt vôi hóa.
+ Phản ứng màng xương nhiều lớp như vỏ hành
- Xét nghiệm mô bệnh học giúp chẩn đoán xác định.
d) Bệnh bạch cầu cấp
- Lâm sàng không đặc hiệu
+ Thâm nhiễm tủy xương lấn át các dòng khác: Thiếu máu nặng dần,
đòi hỏi phải truyền máu, xuất huyết do giảm tiểu cầu, sốt nhiễm khuẩn, viêm

loét niêm mạc miệng do giảm bạch cầu trung tính.
+ Xâm lấn ngoài tủy: Thường gặp gan to, hạch to, di căn xương gây
đau xương, khối u ở xương hay gặp u ở hố mắt gây lồi mắt. Có thể xâm lấn
thần kinh, tiêu hóa…


16

- Xét nghiệm chẩn đoán là huyết đồ và tủy đồ:
+ Huyết đồ: Hồng cầu, hemoglobin giảm, hồng cầu đẳng sắc, kích
thước bình thường. Tiểu cầu giảm. Số lượng bạch cầu thường cao, tuy nhiên
có thể bình thường hoặc giảm. Tỷ lệ, số lượng bạch cầu trung tính giảm. Có
nhiều tế bào bạch cầu non ra máu ngoại vi (thương hơn 5%).
+ Tủy đồ: Số lượng tế bào tủy tăng, một số ít trường hợp số lượng tế
bào tủy bình thường. Tế bào non tăng trên 25% tế bào tủy. Có hiện tượng lấn
át các dòng tế bào tủy.
e) U lympho Hodgkin
- Lâm sàng
+ Hạch to nhiều nơi: Hạch cổ, hạch thượng đòn, hạch trung thất có thể
gây chèn ép trung thất, hạch ổ bụng…
+ Gan, lách to
+ Các biểu hiện toàn thân không đặc hiệu: sốt, mệt mỏi, chán ăn, sút
cân, đau xương khi có thâm nhiễm xương, ngứa…
- Xét nghiệm: Sinh thiết hạch làm chẩn đoán mô bệnh học có giá trị
chẩn đoán bệnh: Cấu trúc bình thường của hạch bạch huyết bị thay thế bởi các
đám tế bào đa hình thái bao gồm các tế bào Reed- Sternberg và tế bào
Hodgkin. Các lympho bào, các bạch cầu đa nhân trung tính và ái toan. Các tế
bào bán liên, tương bào.
f) U lympho không Hodgkin
- Lâm sàng không đặc hiệu, thay đổi và phụ thuộc phân nhóm mô bệnh

học, sự lan rộng của bệnh và vị trí nguyên phát.
Có thể có đau xương, hạch to, sẩn trên da…
- Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết.


17

1.2.5. Phân loại bệnh mô bào Langerhans
1.2.5.1. Dựa vào đặc điểm lâm sàng
Ba thể bệnh [23], [1]:
a) Letterer-Siwe
- Chiếm 10% histiocytosis X
- Dạng tổn thương nhiều vị trí, cấp tính, tiến triển nhanh.
- Tuổi bắt đầu: vài tuần sau đẻ đến 2 tuổi.
- Bệnh học: có thể liên quan đến bạch cầu cấp
- Triệu chứng:
 Chảy máu, ban xuất huyết trên da
 Thiếu máu nặng
 Sốt
 Gan to và lách to
 Tổn thương xương trong 50%. Tổn thương hủy xương lan rộng.
- Tiên lượng tử vong 70%
b) Hand-Schuller-Christian
- Chiếm 15-40% Histiocytosis X
- Tuổi khởi phát 5-10 tuổi
- Tam chứng cổ điển:
 Lồi mắt (33%)
 Đái tháo nhạt (30-50%)
 Tổn thương khuyết sọ.

18

- Bệnh học có thể biểu hiện các triệu chứng bệnh Ewing's sarcoma.
- Cơ quan tổn thương:
 Tổn thương xương: phá hủy xương sọ với u mềm bên trên.
 Tổn thương răng nếu có ảnh hưởng đến xương hàm dưới.
 Gan lách to ít gặp, có thể có hạch to.
 Tổn thương phổi: dạng kén và dạng nang với tràn khí tự phát.
- Tiên lượng: thuyên giảm tự phát và đợt cấp tính.
c) Bệnh u hạt bạch cầu ưa acid
- Chiếm 60-80% Histiocytosis X
- Tuổi khởi phát: 5-10 tuổi là thường gặp nhất. Nam hay gặp hơn (3:2)
- Thường tổn thương xương. Đa phần là tổn thương đơn độc (50-75%).
Cơ quan tổn thương: xương sọ (50%), thường gặp xương đỉnh.
1.2.5.2. Phân loại bệnh theo phác đồ LCH III
a) Các cơ quan nguy cơ [25]
- Hệ tạo máu: có thể kèm hoặc không kèm tổn thương tủy xương
 Thiếu máu: Hb<10 g/dl.
 Giảm bạch cầu: bạch cầu <4000 TB/ml
 Giảm tiểu cầu: Tiểu cầu <100 000 TB/ml
 Tổn thương tủy xương được xác định khi: xét nghiệm CD1a dương
tính trong tiêu bản dịch tủy xương. Tủy xương ít tế bào, có hình ảnh thực bào,
loạn sản tủy, và/ hoặc xơ tủy có thể được xem như tổn thương thứ phát. Thực
bào máu biểu hiện trong trường hợp tiến triển nặng.
- Tổn thương lách: lách to ≥2 cm dưới bờ sườn, đường giữa đòn.


19

- Tổn thương gan: gan to ≥3 cm dưới bờ sườn và/ hoặc rối loạn chức năng
gan (tăng SGOT, SGPT, tăng bilirubin, giảm protein, giảm albumin, tăng GGT,
phosphatase kiềm, cổ chướng, phù) và/hoặc có chẩn đoán mô bệnh học.
- Tổn thương phổi: thay đổi trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính và/hoặc
chẩn đoán mô bệnh học.
b) Tổn thương xương vị trí đặc biệt
Tổn thương xương các vị trí đặc biệt có nguy cơ tổn thương hệ thần
kinh trung ương cao gấp 3 lần bình thường. Bao gồm có:
- Tổn thương ở xương ổ mắt, xương thái dương, xương chũm, xương
cánh bướm, xương gò má, xương sàng, xương hàm trên, tổn thương các
xoang hoặc hố sọ trước và hố sọ giữa có xâm lấn mô mềm trong sọ (được
chứng minh bằng hình ảnh cộng hưởng từ).
- Tổn thương vòm sọ không được xem là có nguy cơ tổn thương thần
kinh trung ương.
c) Phân loại nhóm bệnh nhân theo phác đồ LCH III
- Nhóm 1: Nhóm tổn thương đa cơ quan, có cơ quan nguy cơ.
+ Gồm những bệnh nhân có tổn thương nhiều cơ quan trong cơ thể
trong đó có một hay nhiều các cơ quan sau: hệ tạo máu, gan, lách hoặc phổi.
+ Bệnh nhân chỉ có tổn thương phổi không thuộc nhóm này.
- Nhóm 2: Nhóm tổn thương đa cơ quan, không có cơ quan nguy cơ
+ Gồm những bệnh nhân có tổn thương nhiều cơ quan nhưng không bị
tổn thương các cơ quan: hệ tạo máu, gan, lách hoặc phổi.
- Nhóm 3: Nhóm tổn thương xương một vị trí hoặc đa vị trí hoặc/và có
tổn thương các vị trí đặc biệt.
 Bệnh nhân tổn thương xương đa vị trí như tổn thương ở hai hay
nhiều xương khác nhau.
 Bệnh nhân tổn thương vị trí đặc biệt.


20

1.3. Phác đồ LCH III
1.3.1. Sự ra đời phác đồ LCH III
Hội Mô Bào quốc tế đề xướng phác đồ LCH I từ 1/3/1991. Đây là thử
nghiệm lâm sàng quốc tế đầu tiên về điều trị bệnh LCH có tổn thương đa cơ
quan. Phác đồ LCH I là phác đồ đơn hóa trị liệu, điều trị bằng Vinblastine
hoặc Etoposide với thời gian điều trị 6 tháng, thử nghiệm lâm sàng phác đồ
LCH I được kết thúc vào 15/8/1995. Kết quả nghiên cứu cho thấy không có
sự khác biệt về sử dụng Vinblastin và Etoposide. Kết quả này cũng được so
sánh với kết quả nghiên cứu DAL HX-83 và DAL HX-90, là 2 thử nghiệm
lâm sàng đa trung tâm kế tiếp nhau ở Đức, Úc, Thụy Điển, Netherlands dùng
đa hóa trị liệu gồm điều trị tấn công 6 tuần bằng uống liên tục Prednison phối
hợp với Vinblastin và Etoposide, sau đó điều trị duy trì với Mecaptopurine,
Vinblastin, Etoposide và Metrotrexate, tổng thời gian điều trị là 12 tháng. Sự
so sánh này cho thấy điều trị đa hóa trị liệu tốt hơn và để làm sáng tỏ vấn đề
về giá trị của Etoposide trong việc phối hợp với Prednisolon và Vinblastin,
phác đồ LCH II được đưa vào thử nghiệm [5].
Thời gian điều trị của phác đồ LCH II gống như phác đồ LCH I. Trong
phác đồ LCH II phân ra 2 nhóm là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ cao.
Trong nhóm nguy cơ cao lại chia là 2 nhánh, nhánh A điều trị tấn công bằng
Prednisolon và Vinblastin, không sử dụng Etoposide, sau 6 tuần điều trị duy
trì bằng Prednisolon, Vinblastin. Nhánh B điều trị tấn công tương tự nhưng
thêm Etoposide, sau đó duy trì bằng Prednisolone, Vinblastin và Etoposide.
Nhóm nguy cơ thấp điều trị tấn công giống điều trị tấn công nhánh A, sau đó
duy trì bằng hai thuốc Prednisolon và Vinblastin.
Kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH II cho thấy Etoposide không có lợi
ích đối với điều trị LCH. Khi so sánh kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH II với


21

kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH I và DAL HX-83, DAL HX-90 thấy rằng
tỷ lệ tử vong của nhóm nguy cơ khoảng 20% ở cả 3 nghiên cứu chứng tỏ để điều
trị những bệnh nhân này cần một hóa chất mới, đồng thời so sánh này cũng chỉ
ra rằng nếu kéo thời gian điều trị sẽ làm giảm tỷ lệ tái phát [26], [27].
Nghiên cứu tiếp theo của nghiên cứu DAL HX-83, 14 trong 21 bệnh
nhân tổn thương đa cơ quan đáp ứng với điều trị ban đầu được điều trị theo
nhánh C, sử dụng Methotrexate 500mg/m2 da, 3 lần/tuần trong thời gian điều
trị duy trì có tới 86% bệnh nhân có kết thúc lui bệnh hoàn toàn [27].
Trong phác đồ LCH II chưa đề cập đến điều trị cho những bệnh nhân
tổn thương xương ở đa vị trí, bệnh nhân tổn thương xương các vị trí đặc biệt
như xương thái dương, xương bướm, xương gò má, cột sống…
Vì những vấn đề nêu trên mà hội Mô bào quốc tế đã đưa ra một thử
nghiệm lâm sàng tiếp theo, đó là phác đồ LCH III.
1.3.2. Phác đồ LCH III
Phác đồ LCH III được xây đựng với mục tiêu cũng giống LCH II.
Trong phác đồ có chia ba nhóm bệnh nhân (đã trình bày phần phân loại ở
trên) dựa theo các cơ quan tổn thương. Theo đó, phác đồ đưa ra phương pháp
điều trị dựa vào sự lan rộng và độ nặng của bệnh. Đồng thời phác đồ cũng
đánh giá tỉ lệ thất bại điều trị giữa các nhóm, độc tính của thuốc trên bệnh
nhân, sự tái phát trong quá trình điều trị và đánh giá tỉ lệ sống, tỉ lệ di chứng
trong các nhóm bệnh nhân khác nhau.Thiết kế nghiên cứu là nghiên cứu tiến
cứu đa trung tâm, tầm vóc quốc tế.
Quyết định điều trị bệnh theo phác đồ LCH III dựa trên sự có mặt của
tổn thương cơ quan nguy cơ hay không và tổn thương một cơ quan hay nhiều
cơ quan. Thuốc điều trị trong phác đồ gồm có steroid và thuốc độc tế bào như
Prednisolone, Vinblastin, 6-Mercaptoprine và Methotrexat (phụ lục).


22

Các dữ liệu đánh giá hiện tại trong các thử nghiệm được hội mô bào đề
xuất rằng với tổn thương đa cơ quan thì tổng quá trình điều trị kéo dài 12
tháng làm giảm nguy cơ tái phát so với 6 tháng [28]. Những bệnh nhân không
tổn thương cơ quan nguy cơ cũng như những trường hợp tổn thương cơ quan
nguy cơ nhưng đáp ứng với điều trị ban đầu thường có tỉ lệ sống cao. Kết hợp
giữa hai loại thuốc Prednisolin/Vinblastine đã được chứng minh là có hiệu
quả điều trị với độc tính thấp; vì thế, phác đồ này trở thành điều trị cơ bản ban
đầu cho mọi bệnh nhân sau khi xác định chẩn đoán [29], [30]. Bệnh nhân với tổn
thương cơ quan nguy cơ không đáp ứng trong 6 tuần đầu đặc biệt là có biểu hiện
tiến triển trên lâm sàng có tiên lượng xấu về sau [4], [29]. Với những bệnh nhân
này, điều trị tích cực với nhiều hóa chất nên được đặt ra sớm.
Với những trường hợp tái hoạt động bệnh được xác định, mặc dù có
một vài phác đồ đã đưa vào sử dụng nhưng chưa tìm được điều trị hiệu quả
nhất. Bệnh nhân tổn thương xương tái phát sau khi dừng điều trị Viblastin/
Prednisolone vài tháng có thể có hiệu quả với điều trị kết hợp
Viblastin/Prednisolone/Mercaptopurine [27]. Với các bệnh nhân tái phát đa cơ
quan hoặc tổn thương đa cơ quan, phác đồ điều trị tiếp theo còn hạn chế, tuy
nhiên kết quả nhờ kết hợp Cladribine/Cytarabine và ghép tế bào gốc có thể
đem lại nhiều hứa hẹn [31].
Nghiên cứu trên thế giới về lâm sàng và điều trị bệnh mô bào
Langerhans được đề cập nhiều trong các tài liệu y học [23], [36]. Các thử
nghiệm lâm sàng LCH I, LCH II và LCH III được áp dụng ở rất nhiều nước
trên thế giới như Anh, Mỹ, Ý, Pháp, Brazil…với số lượng bệnh nhân nhiều
nhất lên tới hơn 1000 người [48]. Ở Việt Nam, mới chỉ có một nghiên cứu tại
thành phố Hồ Chí Minh trong 4 năm với 20 bệnh nhi [6]. Mặc dù là nghiên
cứu báo cáo năm 2011 nhưng phác đồ được sử dụng điều trị là LCH II. Tính
từ năm 2009 đến nay, khoa huyết học lâm sàng bệnh viện Nhi trung ương đã

23

chẩn đoán và điều trị hơn 100 các trường hợp mắc bệnh, tuy nhiên chưa có
nghiên cứu nào tổng kết lại đặc điểm lâm sàng và đáp ứng điều trị bệnh. Như
vậy, những nghiên cứu về dịch tễ học lâm sàng cũng như tình hình điều trị
bệnh mô bào Langerhans là một nhu cầu cấp thiết hiện nay nhằm nâng cao
hiệu quả trong công tác quản lý và điều trị bệnh.


24

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu
- Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu chung cho 2 mục tiêu:
+ Bệnh nhân dưới 18 tuổi.
+ Được chẩn đoán bệnh mô bào Langerhans theo tiêu chuẩn chẩn đoán
của hội mô bào (1987) với mức độ chẩn đoán từ mức độ 1 đến mức 3:
Mức 1: Dự đoán qua đặc điểm hình thái tế bào dưới kính hiển vi quang học
Mức 2: Chẩn đoán đúng hướng: Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học
và nhuộm dương tính từ 2 phương pháp nhuộm sau đây trở lên: Adenosine
triphosphat/ Protein S100/ Alpha- D- Mannosidase/ Lectin từ lạc.
Mức 3: Chẩn đoán xác định: Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học với
hạt Birbeck ở tế bào tổn thương qua kính hiển vi điện tử và/hoặc nhuộm
kháng nguyên CD1a dương tính ở tế bào tổn thương.
Với bệnh nhân được chẩn đoán ở mức độ 1, lâm sàng phải có những triệu
chứng lâm sàng điển hình của bệnh: Letterer Siwe, Hand-Schüller-Christian.
- Với mục tiêu 2:
+ Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ LCH III và đã kết thúc phác đồ.

+ Bệnh nhân không được điều trị hóa chất khác trước đó.
- Địa điểm nghiên cứu: khoa huyết học, phòng khám huyết học và
phòng lưu trữ hồ sơ, bệnh viện Nhi trung ương.
- Thời gian nghiên cứu:
+ Giai đoạn hồi cứu từ tháng 1/1/2009 đến 12/2013.
+ Giai đoạn tiến cứu từ tháng 12/2013 đến 31/10/2014.


25

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu.
- Tiêu chuẩn loại trừ chung cho 2 mục tiêu:
+ Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chọn bệnh nhân trên.
 Bệnh nhân hồi cứu không đủ dữ liệu đánh giá.
- Với mục tiêu 2:
 Bệnh nhân điều trị không đúng theo phác đồ LCH III
 Bệnh nhân dừng/bỏ điều trị.
 Bệnh nhân đã được điều trị trước đó với phác đồ khác.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
- Thiết kế nghiên cứu:
 Với mục tiêu 1: Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
 Với mục tiêu 2: Nghiên cứu can thiệp đối chứng trước- sau.
2.3. Chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện.
2.4. Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu
2.4.1. Các biến số
2.4.1.1. Mục tiêu 1
- Yếu tố dịch tễ: Tuổi mắc bệnh (được tính từ lúc sinh đến thời điểm chẩn
đoán xác định bệnh, tính bằng tháng). Giới (nam và nữ). Địa phương. Dân tộc.
- Triệu chứng cơ năng lúc vào viện: sốt, đau, ỉa chảy, đái nhiều, khát nhiều,
viêm tai giữa tái phát, thay đổi ý thức.

- Triệu chứng thực thể:
 Toàn thân: Cân nặng, chiều cao, vàng da, ban trên da, hạch to.
 Lồi mắt
 Khó thở, nhịp thở nhanh, rút lõm lồng ngực