Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứn thuốc chống động kinh tại trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng BV bạch mai từ 1 2011 12 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
……….***……….

LÊ PHI HOÀNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ ĐA KHOA
KHÓA 2009 - 2015

Người hướng dẫn khoa học:
1. ThS. NGUYỄN THỊ MAI HƯƠNG
2. ThS. NGUYỄN VĂN ĐĨNH

HÀ NỘI – 2015
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành được khóa luận này tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu
sắc tới:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo
điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt những năm học tại trường.


Ths. Nguyễn Thị Mai Hương và Ths. Nguyễn Văn Đĩnh – Giảng
viên môn Dị ứng – Miễn dịch, trường Đại học Y Hà Nội. Các thầy cô đã tận
tình dìu dắt, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong những bước đầu tiên trên con
đường nghiên cứu khoa học.
PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn - Giám đốc Trung tâm Dị ứng – Miễn
dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai, Trưởng bộ môn Dị ứng – Miễn dịch
trường Đại học Y Hà Nội và các thầy cô trong bộ môn Dị ứng – Miễn dịch đã

góp nhiều công sức giảng dạy, đào tạo tôi trong suốt quá trình học tập và thực
hiện khóa luận này.
Các y bác sĩ, y tá và nhân viên Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm
sàng, Phòng kế hoạch tổng hợp, Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh viện Bạch Mai, cán
bộ thư viện Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn
thành khóa luận này.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ tôi, người đã sinh
thành, nuôi dưỡng, hướng nghiệp cho tôi và những người thân yêu, bạn bè đã
luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa
luận này.
Hà Nội, ngày tháng 5 năm 2015
Sinh viên

Lê Phi Hoàng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Lê Phi Hoàng, sinh viên tổ 21 lớp Y6F Trường Đại học Y Hà
Nội. Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu và kết
quả thu được trong khóa luận này là trung thực và chưa từng được công bố
trong các công trình nào khác.


Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về tính chính xác của những thông
tin và số liệu đưa ra.
Hà Nội, ngày tháng 5 năm 2015
Sinh viên

Lê Phi Hoàng

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3
1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng dị ứng thuốc nặng ........................ 3
1.1.1. Hội chứng Stevens-Johnson và Hội chứng Hoại tử thượng bì nhiễm độc.. 3
1.1.2 Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu acid và triệu
chứng toàn thân ............................................................................. 6
1.1.3. Ban mụn mủ cấp toàn thân............................................................ 7
1.2. Dị ứng thuốc chống động kinh ............................................................... 8
1.2.1. Các loại thuốc chống động kinh ................................................... 8
1.2.2. Tình hình dị ứng thuốc chống động kinh ...................................... 9
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh ......................................................................... 10
1.2.4. Dị ứng chéo các thuốc chống động kinh..................................... 12
1.2.5. Test chẩn đoán dị ứng thuốc chống động kinh ........................... 13
1.2.6. Điều trị dị ứng với thuốc chống động kinh ................................. 15
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 16
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 16
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .................................................. 16
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 18
2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 18
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu..................................................................... 18
2.2.2. Thu thập thông tin ....................................................................... 18
2.3. Xử lý số liệu ......................................................................................... 20
2.4. Sai số và cách khắc phục sai số............................................................ 20
2.5. Vấn đề đạo đức nghiên cứu.................................................................. 20
2.6. Hạn chế của đề tài ................................................................................ 21


CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 22

3.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................... 22
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo giới ....................................................... 22
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo tuổi ....................................................... 23
3.1.3. Tiền sử dị ứng ............................................................................. 23
3.1.4. Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân ......... 24
3.1.5. Các thuốc chống động kinh gây dị ứng ...................................... 24
3.1.6. Các thể lâm sàng ......................................................................... 25
3.1.7. Thời gian từ khi dùng thuốc đến khi có triệu chứng................... 26
3.1.8. Triệu chứng lâm sàng.................................................................. 26
3.2. Đặc điểm cận lâm sàng ........................................................................ 28
3.2.1. Số lượng các loại bạch cầu ......................................................... 28
3.2.2. Các chỉ số sinh hóa máu.............................................................. 29
3.2.3. Xét nghiệm nước tiểu .................................................................. 30
3.2.4. Xét nghiệm virus ......................................................................... 30
3.2.5. Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo tiêu chuẩn
RegiSCAR................................................................................... 31
3.2.6. Thang điểm SCORTEN và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN .. 32
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 33
4.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................... 33
4.1.1. Phân bố bệnh nhân theo giới ....................................................... 33
4.1.2. Phân bố bệnh nhân theo tuổi ....................................................... 33
4.1.3. Tiền sử dị ứng ............................................................................. 34
4.1.4. Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân ......... 34
4.1.5. Các thuốc chống động kinh gây dị ứng ...................................... 34
4.1.6. Các thể lâm sàng ......................................................................... 35
4.1.7. Thời gian từ khi dùng thuốc tới khi xuất hiện triệu chứng ......... 36


4.1.8. Triệu chứng lâm sàng.................................................................. 36
4.2. Đặc điểm cận lâm sàng ........................................................................ 38

4.2.1. Số lượng các loại bạch cầu ......................................................... 38
4.2.2. Các chỉ số sinh hóa máu.............................................................. 39
4.2.3. Bất thường về xét nghiệm nước tiểu ........................................... 39
4.2.4. Xét nghiệm virus ......................................................................... 40
4.2.5. Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo tiêu chuẩn
RegiSCAR................................................................................... 40
4.2.6. Thang điểm SCORTEN và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN. 41
KẾT LUẬN ..................................................................................................... 42
KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AEDs

Các thuốc chống động kinh (Anti- Epileptic Drugs)

AGEP

Ban mụn mủ cấp toàn thân
(Acute Generalized Exanthematous Pustulosis)

AHS

Hội chứng quá mẫn thuốc chống động kinh
(Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome)

BC

Bạch cầu

BC ĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính
CMV

Cytomegalo Virus

DRESS

Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa acid và triệu
chứng toàn thân
(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

EBV

Epstein-Barr Virus

HLA

Kháng nguyên bạch cầu người
(Human Leucocyte Antigen)

HSV

Herpes Simplex Virus

SCARs

Phản ứng tổn thương da nặng

(Severe Cutaneous Adverse Reactions syndromes)

SJS

Hội chứng Stevens Johnson
(Stevens-Johnson Syndrome)

TEN

Hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc
(Toxic Epidermal Necrolysis)


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Nguy cơ tử vong theo SCORTEN .................................................... 5
Bảng 1.2: Phân loại các thuốc chống động kinh ............................................... 9
Bảng 3.1: Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân ............. 24
Bảng 3.2: Một số triệu chứng khác ................................................................. 28
Bảng 3.3: Số lượng các loại bạch cầu ............................................................. 28
Bảng 3.4: Biến đổi về men gan ....................................................................... 29
Bảng 3.5: Tổn thương chức năng thận ............................................................ 29
Bảng 3.6: Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo RegiSCAR .............. 31
Bảng 3.7: Thang điểm SCORTEN của bệnh nhân SJS và TEN ..................... 32


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới ...................................................... 22
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi ...................................................... 23
Biểu đồ 3.3: Các thuốc chống động kinh gây dị ứng ...................................... 24
Biểu đồ 3.4: Các thể lâm sàng......................................................................... 25

Biểu đồ 3.5: Thời gian từ khi dùng thuốc đến khi xuất hiện triệu chứng. ...... 26
Biểu đồ 3.6: Biểu đồ biểu hiện sốt .................................................................. 26
Biều đồ 3.7: Các tổn thương da....................................................................... 27
Biểu đồ 3.8: Tổn thương niêm mạc hốc tự nhiên ở bệnh nhân SJS và TEN .. 27
Biểu đồ 3.9: Bất thường về xét nghiệm nước tiểu .......................................... 30
Biểu đồ 3.10: Kết quả các xét nghiệm virus ................................................... 30
Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN................................ 32


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Cơ chế dị ứng typ IV ......................................................................... 3
Hình 1.2: Bọng nước ở bệnh nhân SJS do tegretol ........................................... 5
Hình 1.3: Bóc tách thượng bì ở bệnh nhân TEN .............................................. 5
Hình 1.4: Tổn thương da ở bệnh nhân DRESS ................................................. 7
Hình 1.5: Ban mụn mủ cấp toàn thân................................................................ 8
Hình 1.6: Cấu trúc hóa học của một số thuốc chống động kinh ....................... 9
Hình 1.7: Quy trình thực hiện và đọc kết quả test áp. .................................... 14


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trên thế giới tỷ lệ mắc động kinh khoảng 0,5–1% còn tại Việt Nam tỷ lệ
này khoảng 4,5-5,4% [1]. Có khá nhiều loại thuốc chống động kinh (AntiEpileptic Drugs – AEDs) được sử dụng để điều trị các thể khác nhau của động
kinh như carbamazepine, phenytoin, valproic acid, phenolbarbital, lamotrigine,
topiramate và primidone. Ngoài chỉ định điều trị động kinh, một số thuốc còn
được sử dụng khá rộng rãi trong nhiều bệnh lý khác như đau dây thần kinh số
5, các loại đau do yếu tố thần kinh, đau nửa đầu, co giật trong các bệnh toàn
thể hay các bệnh ác tính ở não.
Hội chứng quá mẫn thuốc chống động kinh (Anticonvulsant

Hypersensitivity Syndrome - AHS) là một phản ứng có hại thường gặp và
nguy hiểm của AEDs. AHS đã được báo cáo nhiều nhất với các thuốc
carbamazepine, phenytoin và phenolbarbital. Mặc dù tỷ lệ mắc là rất hiếm,
khoảng 1 trong 1000-10000 người dùng thuốc, AHS là một phản ứng có hại
nghiêm trọng thường dẫn tới nhập viện thậm chí tử vong [2]. Các biểu hiện
lâm sàng của AHS bao gồm bộ ba triệu chứng: sốt, phát ban ngoài da và tổn
thương các cơ quan. Các tổn thương ngoài da trong AHS rất đa dạng, có thể
nhẹ như nổi ban đỏ, viêm da, hồng ban đa dạng hoặc rất nặng với tỷ lệ tử
vong cao. Dị ứng thuốc có tổn thương da nặng (Severe Cutaneous Adverse
Reactions syndromes - SCARs) chiếm 9-13% các bệnh nhân AHS [3]. Đây
chính là nguyên nhân hàng đầu khiến bệnh nhân phải nhập viện. SCARs do
thuốc chống động kinh đang là vấn đề ngày càng được quan tâm của các
thầy thuốc lâm sàng.


2

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và
cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh tại
Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ 1/2011
tới 12/2014” nhằm mục đích:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc
chống động kinh.
2. Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng
thuốc chống động kinh.


3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh là những phản ứng
type muộn, xảy ra qua trung gian tế bào lympho T. Sau lần đầu tiếp xúc dị
nguyên (dị nguyên ở đây có thể là các thuốc chống động kinh hay các thuốc
và thực phẩm có nhân thơm), các đại thực bào sẽ “xử lý” và trình diện các
nhóm quyết định kháng nguyên cho tế bào lympho T tạo nên các tế bào
lympho T mẫn cảm. Lần sau, khi các dị nguyên này xâm nhập cơ thể, các tế
bào lympho T đã được mẫn cảm sẽ kết hợp với dị nguyên tạo phức hợp miễn
dịch. Dưới tác dụng của các yếu tố hóa hướng động, các đại thực bào tới thực
bào phức hợp miễn dịch này và giải phóng các lymphokin trong đó có các yếu
tố gây viêm, yếu tố phân hủy lympho bào, yếu tố ức chế di tản bạch cầu và
đại thực bào,… gây ra các biểu hiện lâm sàng.

Hình 1.1: Cơ chế dị ứng typ IV
1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng dị ứng thuốc nặng
1.1.1. Hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome – SJS) và Hội
chứng Hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic Epidermal Necrolysis – TEN)
Hội chứng SJS và TEN là những phản ứng thuốc rất nặng. 95% bệnh
nhân SJS và TEN là do thuốc. Các thuốc gây SJS và TEN nhiều nhất là kháng


4

sinh, các thuốc chống động kinh, thuốc kháng viêm không steroid, allopurinol
[4], [5], [6]. Một số nghiên cứu gần đây tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch
lâm sàng bệnh viện Bạch Mai cho thấy carbamazepine là nguyên nhân hàng
đầu gây SJS và TEN (31,4-40%) [7], [8].
Cả SJS và TEN đều đặc trưng bởi tình trạng nổi ban đỏ toàn thân, bóc
tách thượng bì và loét niêm mạc các hốc tự nhiên, đặc biệt là niêm mạc mắt,
miệng và bộ phận sinh dục [7], [9]. Ngoài ra, tổn thương các cơ quan nội tạng

cũng thường gặp đặc biệt là gan, thận [4], [7], [9]. SJS và TEN có nguyên
nhân và cơ chế giống nhau. Sự khác nhau chính giữa SJS và TEN là độ nặng
của tổn thương da dựa vào diện tích của vùng da bị bóc tách. Với SJS, diện
tích bóc tách thượng bì < 10% còn với TEN là > 30%. Khi diện tích bóc tách
thượng bì từ 10-30%, bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng chồng chéo
SJS/TEN [10]. Các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ
giữa các gen HLA- B* 5801 và HLA-B* 1502 với SJS và TEN. Người mang
gen HLA-B* 1502 có nguy cơ cao bị SJS và TEN do carbamazepine còn
những người mang gen HLA-B* 5801 có nguy cơ cao bị SJS và TEN do
allopurinol [11], [12]. SJS và TEN là những thể dị ứng nặng có tỷ lệ tử vong
cao (15,6% chung với cả 2 thể), riêng với SJS là 9%, TEN là 26,7% [6].
Thang điểm SCORTEN được dùng để tiên lượng khả năng tử vong của
bệnh nhân SJS và TEN, bao gồm 7 yếu tố:
1. Tuổi > 40
2. Nhịp tim > 120 lần/phút
3. Có sự hiện diện của ung thư
4. Bóc tách thượng bì > 10% cơ thể vào ngày thứ nhất
5. Ure máu > 28 mg/dl (10 mmol/l)
6. Glucose > 252 mg/dl (14 mmol/l)
7. Bicarbonate < 20 mEq/l


5

Mỗi yếu tố trên được cho 1 điểm. SCORTEN là tổng số điểm của 7 yếu
tố (điểm tối đa là 7), điểm số càng cao thì khả năng tử vong càng tăng.
SCORTEN được tính trong vòng 24 giờ đầu nhập viện và tính lại vào ngày
thứ 3 [13].
Bảng 1.1: Nguy cơ tử vong theo SCORTEN
Điểm

0-1

2

3

4

5-7

Tỷ lệ tử vong (%)

3,2

12,1

35,3

58,3

> 90

Hình 1.2: Bọng nước ở bệnh nhân SJS do tegretol

Hình 1.3: Bóc tách thượng bì ở bệnh nhân TEN


6

1.1.2 Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu acid và triệu chứng
toàn thân (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)
Là biểu hiện nặng của phản ứng dị ứng thuốc có tỷ lệ tử vong cao. Bệnh
thường xuất hiện sau 1 đến 8 tuần sau khi tiếp xúc với thuốc với các triệu
chứng: mệt mỏi, sốt cao 39 - 40°C, viêm họng, sưng hạch. Khoảng 50% bệnh
nhân có biểu hiện viêm gan, 30% bệnh nhân tăng bạch cầu ái toan. Nhiều
thuốc có thể gây ra DRESS bao gồm: sulfonamid, phenobarbital,
carbamazepin, allopurinol, sulfasalazin [14].
Tiêu chuẩn RegiSCAR để chẩn đoán DRESS [15] :
1. Nằm viện
2. Dị ứng nghi do thuốc
3. Phát ban cấp tính
4. Sốt > 38 ° C *
5. Hạch to tối thiểu ở 2 vị trí *
6. Sự tham gia của ít nhất 1 cơ quan nội tạng *
7. Bất thường về máu * :
 Bạch cầu Lympho tăng hoặc giảm
 Bạch cầu ái toan tăng
 Tiểu cầu giảm
Cần 3 trong 4 tiêu chuẩn đánh dấu (*) để chẩn đoán.


7

Hình 1.4: Tổn thương da ở bệnh nhân DRESS
1.1.3. Ban mụn mủ cấp toàn thân (Acute Generalized Exanthematous
Pustulosis – AGEP)
Bệnh thường xảy ra sau vài ngày dùng thuốc, khởi đầu là mệt mỏi, sốt
song thường không cao, ban đỏ, ngứa, sau đó xuất hiện nhiều và nhanh mụn
mủ nhỏ vô khuẩn toàn thân. Có thể còn có nhiều dạng tổn thương khác trên da

như sẩn, mụn nước, hồng ban đa dạng và ít khi có loét niêm mạc. Nguyên
nhân của hội chứng này chủ yếu là do các thuốc kháng sinh (sulfonamid,
quinolon, ampicilin) và diltiazem [12].
Tiêu chuẩn chẩn đoán AGEP: [16]
1. Tổn thương là mụn mủ cấp
2. Sốt trên 38° C
3. Tăng bạch cầu trung tính hoặc/và tăng nhẹ bạch cầu ưa acid
4. Trên sinh thiết da có nhiều mụn mủ ở lớp thượng bì hoặc dưới lớp
thượng bì.
5. Thường tự khỏi sau 15 ngày.


8

Hình 1.5: Ban mụn mủ cấp toàn thân
1.2. Dị ứng thuốc chống động kinh
1.2.1. Các loại thuốc chống động kinh
Kể từ khi thuốc chống động kinh đầu tiên là potassium Bromide được sử
dụng vào giữa thế kỷ thứ 19 và phenobarbital được sử dụng vào đầu thế kỷ 20,
cho tới nay đã có rất nhiều thuốc được sử dụng trong điều trị động kinh. Tuy
nhiên sau cùng chỉ còn 4 thuốc thường được sử dụng nhiều nhất là:
phenobarbital, phenytoin, carbamazepine và valproic acid, các thuốc này là
thuốc chống động kinh cổ điển. Từ đầu thập niên 90 thì có thêm một số thuốc
mới được sử dụng, đây là các thuốc chống động kinh thuộc thế hệ mới, các thuốc
loại này thường có phổ tác dụng rộng và ít tác dụng phụ hơn các thuốc cổ điển.
Các thuốc chống động kinh thế hệ mới gồm có: gabapentine, lamotrigine,
felbamate, vigabatrine, tiagabine, zonisamide, topiramate.


9

Carbamazepine

Phenolbarbital

Phenyltoin

Sodium valproate

Hình 1.6: Cấu trúc hóa học của một số thuốc chống động kinh
Bảng 1.2: Phân loại các thuốc chống động kinh [17].
Thuốc chống động kinh thơm thế hệ 1
Thuốc chống động kinh thơm thế hệ 2

Diphenylhydantoin, Phenobarbital
Ethosuximide, Primidone
Carbamazepine, Benzodiazepine
Oxcarbazepine

Thuốc chống động kinh không thơm

Axit valproic

Thuốc chống động kinh thơm mới

Lamotrigine, Topiramate, Felbamate

Thuốc chống động kinh không thơm mới Gabapentin, Vigabatrin
1.2.2. Tình hình dị ứng thuốc chống động kinh
Theo nghiên cứu của 1 số tác giả, tỷ lệ AHS khoảng 1/1000-1/10000

người dùng thuốc. Nghiên cứu của Xiang-qing Wang (2010) còn chỉ ra tỷ lệ
dị ứng cao hơn đó rất nhiều (3,61% người dùng thuốc). Hầu hết các báo cáo
của AHS liên quan đến sử dụng carbamazepin, phenolbarbital và phenytoin,
một số ít liên quan tới lamotrigine và acid valproic [2], [18]. Thuốc chống


10

động kinh là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây 2 thể dị ứng nặng là
SJS và TEN. Theo 2 nghiên cứu của Lương Đức Dũng (2014) và Phùng Thị
Phương Tú (2012) được thực hiện tại trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng
bệnh viện Bạch Mai, nguyên nhân gây SJS và TEN nhiều nhất là
carbamazepine (lần lượt chiếm 31,4% và 40%) [7], [8].
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh
AHS là dị ứng thuốc typ 4 theo phân loại của Gell và Coombs. Bệnh
thường khởi phát muộn sau dùng thuốc 2 - 4 tuần với biểu hiện chủ yếu gồm
bộ ba triệu chứng: sốt, tổn thương da và tổn thương cơ quan.
Cơ chế chính xác của loại AHS chưa được biết rõ nhưng được cho là gồm
ít nhất ba yếu tố: sự thiếu hụt hoặc bất thường của enzym hydroxylase
epoxide (một enzyme giải độc các chất chuyển hóa của thuốc chống co giật),
sự kích hoạt của virus Herpes và khuynh hướng chủng tộc với một số kháng
nguyên bạch cầu người như HLA- B* 1502 [2].
1.2.3.1. Sự thiếu hụt hoặc bất thường của enzym hydroxylase epoxide
Thuốc chống co giật thơm như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital
được chuyển hóa ở gan bởi cytochrome P450 (CYP), trải qua quá trình oxy
hóa sau đó tạo ra các arene oxit. Arene oxit là một sản phẩm chuyển hóa trung
gian độc hại và nó được chuyển thành các sản phẩm không độc bởi
microsome

epoxide

hydroxylase

(MEH)

hoặc

bằng

glutathione

transferase. Ngoài ra, nó cũng có thể tự chuyển đổi thành các dẫn xuất
phenol không độc hại [19], [20], [21]. Khi các arene oxit không được khử
độc, nó sẽ gây chết tế bào bằng cách liên kết đồng hóa trị với các đại phân
tử hoặc bằng cách hoạt động như những kháng nguyên [21], [22],
[23]. Những kháng nguyên này liên kết với các phức hệ hòa hợp mô trên bề
mặt tế bào trình diện kháng nguyên. Từ đó tế bào T nhận diện các kháng
nguyên này và được hoạt hóa tiết các cytokine gây độc tế bào.


11

1.2.3.2. Sự kích hoạt virus Herpes
Nhiều trường hợp AHS được báo cáo có sự xuất hiện của CMV, HSV-5,
HSV-6 và những trường hợp này có vẻ tình trạng bệnh nặng hơn. Sau khi lây
nhiễm ban đầu, virus Herpes tránh bị phát hiện bởi hệ thống miễn dịch bằng
chế độ ngủ đông trong các tế bào lympho T và sẽ tái hoạt động trong 1 số
trường hợp như suy giảm miễn dịch. Tỷ lệ nhiễm của HSV-6 và HSV-7 ở
người lớn khỏe mạnh là 60-100% [24]. Một nghiên cứu trên 23 bệnh nhân
AHS đã được xét nghiệm virus học rộng rãi bao gồm Herpes simplex virus,

virus Epstein-Barr, HSV-8, virus Varicella-zoster, HIV, HSV-5, virus viêm
gan A , B, và C, sởi, Rubella, Parvovirus B19, HSV-6 và HSV-7 [25]. Virus
tái hoạt đã được phát hiện ở 30% số bệnh nhân (HSV-6 ở 5 bệnh nhân và
HSV-7 ở 2 bệnh nhân). Những trường hợp liên quan đến việc tái hoạt động
của các Herpesvirus dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng hơn và 2 trong số
các bệnh nhân bị tái hoạt virus (1 với HSV-6 và 1 với HSV-7) đã chết vì suy
đa cơ quan. Hầu hết các trường hợp báo cáo AHS có sự kích hoạt virus đều
xác định HSV-6, HSV-7 là chính. Không phải tất cả các trường hợp của AHS
đều có liên quan với sự kích hoạt của các virus herpes nhưng khi có nó
thường kéo dài và nghiêm trọng hơn. Cơ chế của sự tái hoạt virus vẫn chưa
được làm sáng tỏ hoàn toàn nhưng có thể liên quan đến sự kích thích hệ thống
miễn dịch bằng các chất trung gian độc hại của quá trình chuyển hóa thuốc
chống co giật [2].
1.2.3.3. Kháng nguyên bạch cầu người
Một nghiên cứu đánh dấu di truyền cho 44 bệnh nhân SJS do
carbamazepine và so sánh với 101 bệnh nhân đã điều trị carbamazepine trong
3 tháng mà không có tác dụng phụ và với 93 người khỏe mạnh [26]. Nghiên
cứu chỉ gồm những bệnh nhân người Hán (Trung Quốc) đặc biệt là từ Đài
Loan và dân số này được biết là có tỷ lệ xuất hiện SJS lớn hơn người da
trắng. Các tác giả nhận thấy rằng 100% trong số 44 bệnh nhân SJS đã có gen


12

HLA-B* 1502. HLA-B* 1502 có mặt trong chỉ 3% số bệnh nhân dung nạp
carbamazepine nhưng đã có mặt trong 8,6% các đối tượng khỏe mạnh. Ngược
lại, người da trắng thường mang gen này với tỷ lệ 1-2%, có thể đó là lý do tại
sao họ có một tỷ lệ AHS thấp hơn [2].
Một nghiên cứu khác tiến hành trên những người châu Âu đã xác định các
kiểu gen HLA cho 12 bệnh nhân với chẩn đoán SJS hoặc TEN do

carbamazepine [27]. Gen HLA-B* 1502 có mặt ở 4 trong số 12 bệnh nhân,
nhưng tất cả các bệnh nhân này đều có nguồn gốc châu Á. Điều này cho thấy
rằng HLA-B* 1502 có vai trò chủ yếu ở người châu Á và nó không phải
nhóm duy nhất liên quan tới AHS. 3 trong số 8 người bệnh còn lại có gen
HLA-B* 08, vì vậy đây có thể là một nhóm HLA quan trọng ở những bệnh
nhân châu Âu cần được nghiên cứu thêm.
Tại Việt Nam, Nguyễn Văn Đĩnh và cộng sự (2015) đã nghiên cứu các
gen HLA trên 38 bệnh nhân SCARs do carbamazepine và nhóm chứng gồm
25 bệnh nhân dung nạp thuốc [28]. Kết quả cho thấy có mối liên hệ chặt chẽ
giữa HLA-B* 1502 với SJS và TEN do carbamazepine. Ở nhóm bệnh nhân
này, HLA-B* 1502 có độ nhạy 94,1%, độ đặc hiệu 76,0%, giá trị dương tính
84,2% và giá trị âm tính 86,4%.
Kết luận rút ra từ các nghiên cứu trên là các gen HLA có vai trò quan
trọng trong AHS. Nó có thể được sử dụng để dự đoán dị ứng thuốc trước khi
bệnh nhân bắt đầu một loại thuốc chống động kinh mới.
1.2.4. Dị ứng chéo các thuốc chống động kinh
Một nghiên cứu hồi cứu đã xem xét tất cả các bệnh nhân tại một phòng
khám ngoại trú bệnh động kinh và thấy rằng 633 bệnh nhân đã có 1.875 tiếp
xúc với 14 thuốc chống co giật [29]. 39 bệnh nhân (6,2%) đã có ít nhất 1 lần
bị tổn thương da liên quan tới ít nhất một thuốc chống co giật. 14 trong số 39
bênh nhân trên (35,9%) đã có phản ứng với ít nhất 2 thuốc chống co giật.


13

Trong 25 bệnh nhân đã phản ứng với carbamazepin trước đó, có 10 bệnh nhân
sau đó tiếp tục phản ứng với phenytoin. Trong 17 bệnh nhân đã ứng với
phenytoin thì có 10 bệnh nhân tiếp tục phản ứng với carbamazepine sau đó.
Trong 5 bệnh nhân đã phản ứng với phenolbarbital có 4 bệnh nhân cũng phản
ứng với carbamazepine hoặc phenytoin . Từ đó cho thấy phản ứng chéo giữa

các thuốc chống động kinh trong nghiên cứu này từ 40-80%.
Pelekanos (1991) nghiên cứu 50 bệnh nhân AHS cho thấy 14 bệnh nhân
(28%) có phản ứng với ít nhất 2 loại thuốc [30]. Theo Xiang-qing Wang
(2010), dị ứng chéo giữa các thuốc chống động kinh là rất phổ biến: 69,2%
bệnh nhân dị ứng với phenyltoin có phản ứng với carbamazepine, 52,9% bệnh
nhân phản ứng với carbamazepine có phản ứng với phenyltoin, 66,7% bệnh
nhân phản ứng với oxcarbamazepin có phản ứng với carbamazepine [18]. Hầu
như các nghiên cứu chỉ ra rằng dị ứng chéo với thuốc chống động kinh là phổ
biến và các thuốc thường gặp dị ứng chéo nhất là carbamazepine, phenytoin,
phenolbarbital và oxcarbamazepin.
1.2.5. Test chẩn đoán dị ứng thuốc chống động kinh
Tương tự dị ứng thuốc nói chung, chẩn đoán dị ứng thuốc chống động
kinh chủ yếu dựa vào tiền sử dùng thuốc và các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng
bao gồm sốt, tổn thương da, niêm mạc ở các mức độ khác nhau và tổn thương
cơ quan. Test áp và phản ứng chuyển đổi lympho bào là những công cụ hữu
ích để chẩn đoán dị ứng với 1 thuốc chống động kinh nghi ngờ.
 Test áp
Nguyên lý: đưa 1 lượng nhỏ dị nguyên nghi ngờ vào da người bệnh, nếu
là dị nguyên đặc hiệu, nó sẽ gắn với các lympho bào đã được mẫn cảm trước
đó tạo phức hợp miễn dịch. Dưới tác dụng của các yếu tố hóa hướng động,
các đại thực bào sẽ thực bào các phức hợp này giải phóng các lymphokin gây
phản ứng viêm tại chỗ. Dựa vào tổn thương viêm tại chỗ để đánh giá kết quả
của phản ứng.


14

Trong test áp, các chất gây dị ứng thường được áp lên lưng của các bệnh
nhân trong 2 ngày và kết quả sẽ đọc 1-3 ngày sau khi loại bỏ dị nguyên. Theo
Nguyễn Văn Đoàn (1996), tỷ lệ dương tính của test áp là 66,7% [4].

Hình 1.7: Quy trình thực hiện và đọc kết quả test áp.
 Test chuyển dạng lympho bào
Nguyên lý: khi cho dị nguyên tiếp xúc với các tế bào lympho đã được
mẫn cảm trước đó, các tế bào này sẽ đáp ứng chuyển thành các nguyên bào
lympho có kích thước lớn hơn, tăng tổng hợp protein và tăng hoạt tính phân
bào. Tỷ lệ chuyển dạng được tính theo công thức:
% chuyển dạng = (n/N).100
Trong đó: n là số lympho bào chuyển dạng đếm được
N là tổng số lympho bào chuyển dạng và không chuyển dạng
Test chuyển dạng lympho bào là 1 phương pháp chẩn đoán đặc hiệu dị
ứng thuốc, có tỷ lệ dương tính 76,2% [4].


15

1.2.6. Điều trị dị ứng với thuốc chống động kinh
Điều trị dị ứng với thuốc chống động kinh cũng tuân theo những nguyên
tắc chung của điều trị dị ứng thuốc.
1.2.6.1. Điều trị không đặc hiệu
- Dừng ngay loại thuốc nghi ngờ.
- Đánh giá tình trạng toàn thân, dự phòng sốc phản vệ.
- Dùng các thuốc chống dị ứng: kháng histamin H1.
- Nếu bệnh nhân có các tổn thương nặng như SJS hay TEN, cần cho
corticoid (methylprednisolone, prednisolone, prednisone) với liều 0,53mg/kg/ngày [2].
- Bù nước, điện giải cho bệnh nhân.
- Chống bội nhiễm (nếu có) bằng kháng sinh thích hợp, làm tốt công tác hộ lý.
- Việc sử dụng các globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch còn tranh cãi. Một
nghiên cứu về việc sử dụng globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân
SJS chỉ ra tỷ lệ tử vong cao hơn. Việc sử dụng globulin miễn dịch tiêm tĩnh

mạch có lẽ nên dành cho những bệnh nhân bị bệnh nặng không đáp ứng với
các biện pháp khác [31].
- Nếu tiếp tục cần sử dụng một loại thuốc chống co giật, nên tránh tất cả
các thuốc chống co giật thơm. Valproic acid hoặc một trong những loại thuốc
chống co giật không có vòng thơm khác có thể được sử dụng như ethosuximide,
gabapentin, levetiracetam, tiagabine và topiramate [2], [5].
1.2.6.2. Điều trị đặc hiệu
Giải mãn cảm chậm có thể áp dụng khi bệnh nhân có dị ứng chéo với
nhiều thuốc chống động kinh nhưng phải tiếp tục sử dụng thuốc để điều trị
các bệnh lý nền.