Nghiên cứu đặc điểm tổn thương gan trên bệnh nhân thalassemia tại viện huyết học truyền máu trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN DUY VIỆN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG GAN
TRÊN BỆNH NHÂN THALASSEMIA TẠI VIỆN
HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Huyết học - Truyền máu
Mã số
: 60720151
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. NGUYỄN THỊ NỮ

HÀ NỘI - 2014



LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn của mình tới Đảng ủy, Ban Giám hiệu,
phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới bộ môn Huyết học
– Truyền máu và PGS.TS Nguyễn Thị Nữ - người thấy đã tận tình dạy dỗ, chỉ
bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như quá trình
thực hiện luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các y, bác sỹ Trung tâm Thalassemia – Viện
Huyết học Truyền máu trung ương, phòng Kế hoạch tổng hợp đã tận tình giúp đỡ

và tạo điều kiện để tôi có thể thu thập được số liệu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin được chân thành cảm ơn những bệnh nhân đã đồng ý tham gia
nghiên cứu, sẵng sàng cung cấp những thông tin cho tôi để tôi thực hiện thành
công đề tài của mình.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, Đảng ủy bệnh viện Đa khoa
tỉnh Vĩnh Phúc đã hết sức tạo điều kiện để tôi yên tâm học tập và thực hiện
luận văn này.
Cuối cùng gia đình, anh em, đồng nghiệp cùng toàn thể bạn bè thân
thiết, những người đã động viên, khích lệ tôi trong suốt thời gian học tập,
nghiên cứu để tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng 11 năm 2014
Phan Duy Viện


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này là do bản thân tôi thực
hiện. Công trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ công trình nào
của các tác giả khác.Các số liệu trong luận văn này hoàn toàn trung thực và
chưa được công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác.

Hà Nội, tháng 11 năm 2014
Tác giả

Phan Duy Viện


CHỮ VIẾT TẮT
A/G
α-thal

Alb
ALP
ALT
APTT

: Albumin/Globulin
: α-thalassemia
: Albumin máu
: Alkalin Phosphatase (Phosphatase kiềm)
: Alanin Aminotransferase
: Actived Partial ThromboplastinTime (Thời gian thromboplastin
một phần hoạt hoá)
AST
: Aspartate Aminotransferase
β-thal
: β-thalassemia
BN
: Bệnh nhân
ELISA
: Enzym Link Immunosorbent Assay (Thử nghiệm miễn dịch gắn
men)
Hb
:: Hemoglobin (Huyết sắc tố)
HbE/β-thal :: HbE/ β-thalassemia
HBV
: Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B)
HCV
: Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C)
KHC
: Khối hồng cầu

LDH
: Lactat Dehydrogenase
LIC
: Liver Iron Concentration(Nồng độ sắt trong gan)
MCH
: Mean Corpuscular Hemoglobin(Lượng huyết sắc tố trung bình
hồng cầu)
MCV
: Mean Corpuscular Volume(Thể tích trung bình hồng cầu)
Pro
: Protein máu
PT%
: Prothrombin Time-% (Thời gian prothrombin-%)
SLHC
:Số lượng hồng cầu
TB
: Trung bình
TT
: Thrombin time (Thời gian thrombin)
WHO
: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)
VHHTMTW :Viện Huyết học truyền máu trung ương.


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
CHỮ VIẾT TẮT.............................................................................................. v
MỤC LỤC ....................................................................................................... vi
MỤC LỤC BẢNG ........................................................................................... 1

MỤC LỤC HÌNH ẢNH .................................................................................. 3
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3
1.1.BỆNH THALASSEMIA...............................................................................3
1.1.1. Định nghĩa........................................................................................ 3
1.1.2. Lịch sử bệnh và dịch tễ học ............................................................. 3
1.1.3. Phân loại thể bệnh Thalassemia....................................................... 4
1.1.4. Lâm sàng, cận lâm sàng ................................................................... 5
1.1.5. Điều trị ............................................................................................. 7
1.2. BIẾN CHỨNG TỔN THƯƠNG GAN TRONG THALASSEMIA .......7
1.2.1. Cấu trúc của gan .............................................................................. 7
1.2.2. Chức năng sinh lý của gan ............................................................... 8
1.2.3. Cơ chế gây tổn thương gan trong thalassemia............................... 11
1.2.4. Dấu hiệu lâm sàng. ........................................................................ 18
1.2.5. Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan. ...................................... 18
1.3. CÁC CHỈ SỐ ĐÁNH GIÁ TỔN THƯƠNG GAN .................................21
1.3.1. Chỉ số De Ritis. .............................................................................. 21
1.3.2. Chỉ số APRIm ............................................................................... 22
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 23
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ...................................................................23
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............................................................23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 23
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu. ................................................................ 23
2.2.3. Các bước tiến hành ........................................................................ 23


2.2.4. Nội dung nghiên cứu ..................................................................... 24
2.2.5. Trang thiết bị, vật liệu nghiên cứu ................................................ 24
2.2.6. Các chỉ số nghiên cứu. .................................................................. 24
2.2.7. Các tiểu chuẩnáp dụng trong nghiên cứu...................................... 26

2.3. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU .........................................................28
2.4. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ......................................28
2.5. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ..............................................................................30
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 31
3.1.ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ...................31
3.1.1. Đặc điểm về phân bố BN theo giới tính. ....................................... 31
3.1.2. Đặc điểm về phân bố BN theo nhóm tuổi. ................................... 31
3.1.3. Đặc điểm về phân bốBN theo thể bệnh. ....................................... 32
3.1.4. Đặc điểm phân bố về tuổi trung bình của BNtheo thể bệnh......... 32
3.1.5. Đặc điểm về phân bố BN theo tình trạng lách.............................. 33
3.2.ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG GAN. ..........................................................33
3.2.1. Đặc điểm về lâm sàng hoàng đảm .....................................................33
3.2.2. Đặc điểm về cận lâm sàng ............................................................ 36
3.3.MỐI LIÊN QUAN GIỮA TRUYỀN MÁU VÀ ĐẶC ĐIỂM TỔN
THƯƠNG GAN. ..........................................................................................52
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 58
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ..................58
4.1.1. Đặc điểm về giới tính.................................................................... 58
4.1.2. Đặc điểm về phân bố nhóm tuổi, tuổi trung bình. ........................ 58
4.1.3. Đặc điểm về phân bố bệnh nhân theo thể bệnh. ........................... 59
4.1.4. Đặc điểm về phân bố bệnh nhân theotình trạng lách. .................. 59
4.2.ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG GAN ...........................................................59
4.2.1. Đặc điểm về lâm sàng ................................................................... 59
4.2.2. Đặc điểm về cận lâm sàng ............................................................ 60
4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA TRUYỀN MÁU VÀ TỔN THƯƠNG GAN ....67
4.3.1. Mối liên quan giữa truyền máu với một số dấu hiệu lâm sàng tổn
thương gan. .................................................................................... 67


4.3.2. Mối liên quan giữa truyền máu với sự thay đổi chỉ số tế bào máu

ngoại vi. ......................................................................................... 68
4.3.3. Mối liên quan giữa truyền máu với sự thay đổi các chỉ số đông
máu cơ bản. .................................................................................... 68
4.3.4. Mối liên quan giữa truyền máu với tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B, C .... 68
4.3.5. Mối liên quan giữa truyền máu với bệnh lý đường mật. ............... 68
4.3.6. Mối liên quan giữa truyền máu với sự thay đổi các chỉ số hóa sinh. ..... 69
KẾT LUẬN .................................................................................................... 70
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 71
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


MỤC LỤC BẢNG
Bảng 1.1: Ví dụ về tăng dự trữ sắt do truyền máu khi không thải sắt ở bệnh
nhân thalassemia thể nặng............................................................ 11
Bảng 3.1: Tuổi trung bình BN theo thể bệnh ............................................... 32
Bảng 3.2: Biểu hiện hoàng đảm theo thể bệnh ............................................. 33
Bảng 3.3: Biểu hiện gan to theo thể bệnh ..................................................... 34
Bảng 3.4: Biểu hiện gan to theo tình trạng lách ........................................... 35
Bảng 3.5. Đặc điểm về thay đổi số lượng tiểu cầu theo thể bệnh ................ 37
Bảng 3.6: Đặc điểmvề số lượng tiểu cầu trung bình theotình trạng lách ..... 38
Bảng 3.7. Đặc điểm về thay đổi số lượng tiểu cầu theo kích thước gan ...... 38
Bảng 3.8: Đặc điểm về kết quả xét nghiệm PT% ......................................... 39
Bảng 3.9: Đặc điểm về kết quả xét nghiệm rAPTT, rTT ............................. 40
Bảng 3.10: Đặc điểm về nhiễm virus viêm gan.............................................. 40
Bảng 3.11: Đặc điểm nhiễm virus viêm gan theokích thước gan .................. 41
Bảng 3.12: Đặc điểm về kết quả xét nghiệm AST, ALT, GGT ..................... 41
Bảng 3.13: Đặc điểm về tình trạng hoại tử tế bào gantheo thể bệnh.............. 42
Bảng 3.14: Đặc điểm về tình trạng hoại tử tế bào gan theo tình trạng nhiễm
virus viêm gan B, C...................................................................... 42

Bảng 3.15: Đặc điểm về kết quả xét nghiệm bilirubin ................................... 43
Bảng 3.16: Đặc điểm về kết quả xét nghiệm ALP, LDH ............................... 44
Bảng 3.17: Đặc điểm về kết quả xét nghiệm protein, albumin máu .............. 44
Bảng 3.18: Đặc điểm về kết quả xét nghiệm ferritin máu .............................. 45
Bảng 3.19: Mối liên quan giữa ferritin với các dấu hiệu lâm sàng ................ 45
Bảng 3.20: Mối liên quan giữa ferritin máu với các chỉ số enzym gan ......... 46
Bảng 3.21: Đặc điểm kết quả đo LIC trung bình. .......................................... 46
Bảng 3.22: Đặc điểm giữa nồng độ sắt trong gan với kích thước gan ........... 47
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa LIC và giá trị trung bình của AST, ALT ...... 48
Bảng 3.24: Đặc điểm về tổn thương gan cấp/mạn. ........................................ 48
Bảng 3.25: Mối liên quan giữa LIC với chỉ số De Ritis. ................................ 49
Bảng 3.26. Đặc điểm về tình trạng xơ hóa gan theo chỉ số APRIm .............. 49


Bảng 3.27.
Bảng 3.28:
Bảng 3.29:
Bảng 3.30.
Bảng 3.31.
Bảng 3.32:
Bảng 3.33:

Mối liên quan giữa LIC và APRIm.............................................. 50
Đặc điểm về bệnh lý đường mật theo thể bệnh............................ 50
Đặc điểm bệnh lý đường mật theo tình trạng gan ........................ 51
Đặc điểm về nhu mô gan.............................................................. 51
Đặc điểm về giãn tĩnh mạch cửa .................................................. 52
Tỷ lệ BN có gan to theo tuổi bắt đầu truyền máu. ....................... 52
Mối liên quan giữa số đơn vị máu đã truyền với kết quả xét
nghiệm đông máu cơ bản. ............................................................ 54

Bảng 3.34: Mối liên quan giữa số đơn vị máu đã truyền với kết quả xét
nghiệm bilirubin. .......................................................................... 56
Bảng 3.35: Mối liên quan giữa số đơn vị máu đã truyền với kết quả xét
nghiệm các enzym gan. ................................................................ 57


MỤC LỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1:

Phân bố bệnh nhân theo giới .................................................. 31

Biều đồ 3.2:

Phân bố BN theo nhóm tuổi ................................................... 31

Biểu đồ 3.3:

Phân bố BNtheo thể bệnh ....................................................... 32

Biểu đồ 3.4:

Phân bố BN theo tình trạng lách ............................................. 33

Biểu đồ 3.5:

Biểu hiện hoàng đảm theo tình trạng lách .............................. 34

Biểu đồ 3.6:

Phân bố BN theo tình trạng thiếu máu. .................................. 36

Biểu đồ 3.7:

Đặc điểm thiếu máu theo thể bệnh ......................................... 36

Biểu đồ 3.8:

Đặc điểm thiếu máu theo tình trạng gan. ................................ 37

Biểu đồ 3.9:

Đặc điểm về tỷ lệ giảm chỉ số fibrinogen. .............................. 39

Biểu đồ 3.10: Đặc điểm về mức độ ứ sắt trong gan ...................................... 47
Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ BN có gan to theo số đơn vị máu đã truyền. ................. 53
Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ BN có giảm tiểu cầu theo số đơn vị máu đã truyền. ..... 53
Biểu đồ 3.13: Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan theo số đơn vị máu đã truyền. ... 55
Biểu đồ 3.14: Tỷ lệ các bệnh lý đường mật với số đơn vị máu đã truyền. ... 55

MỤC LỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Sơ đồ đơn giản của chu trình vận chuyển sắt ở người lớn ........... 13
Hình 1.2. Sơ đồ biểu hiện sự ứ sắt tại nhu mô gan ....................................... 14
Hình 1.3. Sơ đồ chuyển hoá hemoglobin ...................................................... 15
Hình 1.4. Các giai đoạn tổn thương gan do virus ......................................... 18


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thalassemia là bệnh lý thiếu máu tan máudi truyền, do giảm hoặc mất

hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin [1][2][3][4]. Đây là nhóm bệnh
máu di truyền phổ biến nhất trên thế giới. Theo ước tính của WHO, ước tính
có khoảng 7% dân số trên thế giới mang gen bệnh hemoglobin di truyền,
trong đó chủ yếu là α-thal, β-thal vàβ-thal phối hợp HbE (HbE/β-thal) [5][6].
Tại Việt Nam, chưa có số liệu thống kế trên toàn quốc về tỷ lệ mắc
bệnh và mang gen bệnh. Tuy nhiên dựa vào các số liệu của các tác giả đã
nghiên cứu, tỷxuất sinh hàng năm là 1.64% dân số và theo công thức tính của
Liên đoàn Thalasemia thế giới, ước tính mỗi năm có thêm khoảng 2000 trẻ
sinh ra bị bệnh thalassemia và số người mang gen bệnh vào khoảng 5.3 triệu
người, đây là nguồn tiếp tục tạo nên những bệnh nhân thalassemia mới nếu
không được phát hiện bệnh và tư vấn đầyđủ trước khi kết hôn [7][8][9][10].
Hiện nay, biện pháp điều trị chủ yếu cho người bệnh thalassemia vẫn là
truyền máu và thải sắt. Do đặc điểm màng hồng cầu không bền vững dễ gây
tan máu làm tăng giải phóng sắtvà gây thiếu hụt huyết sắc tố. Truyền máu
nhằm bù lại lượng huyết sắc tố thiếu hụt nhưng đồng thời nó cũng mang
theonguy cơ lây nhiễm HBV, HCV gây tổn thương gan. Mặt khác, truyền
máu cũng là con đường đưa sắt vào trong cơ thể, lượng sắt này tăng lên theo
lượng máu truyền vào, trong khi sắt lại không bị đào thải ra khỏi cơ thể, do đó
làm cho bệnh nhân (BN) bị dư thừa sắt. Ở BN thalassemia thể trung gian,
thừa sắt còn là hậu quả của sự tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hóa. Khi sắt dư
thừa nhiều sẽ tạo ra các gốc tự do, các gốc tự do này gây nhiễm độc tế bào,
làm tế bào chết và xơ hoá. Trong cơ thể, gan là cơ quan quan trọng nhất trong
sự hằng định nội môi sắt, và là nơi đầu tiên bắt giữ các tế bào sắt dư thừa.
Chính vì vậy khi cơ thể dư thừa sắt, gan sẽ là nơi đầu tiên bị tổn thương [11].


2

Gan bịtổn thương sẽ bị suy giảm chức năng và ảnh hưởng đến các cơ quan
khác trong cơ thể, và là nguyên nhân gây tử vong ở BN thalassemia.

Trên thế giới, đã có nhiều công trình nghiên cứu về sự tổn thương gan ở
BN thalassemia [12][13]. Ở Việt Nam cũng có những nghiên cứu về bệnh
thalasemia [14][15], nhưng chưa có nghiên cứu nào tập trung vào vấn đề tổn
thương gan, nhất là những BN có truyền máu nhiều lần. Tại trung tâm
Thalassemia thuộc Viện Huyết học truyền máu Trung ương, lượng BN vào
điều trị ở đây khá lớn. Nhiều BN đã xuất hiện những biến chứng về gan, tim,
nội tiết, xương…trong đó biến chứng gan là hay gặp nhất và cũng biểu hiện
rất đa dạng. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm tổn
thương gan trên bệnh nhân Thalassemia tại Viện Huyết học-Truyền máu
Trung ương” nhằm hai mục tiêu sau:
1.

Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tổn thương gan ở
bệnh nhân thalassemia.

2.

Tìm hiếumối liên quan giữa mức độ tổn thương gan với truyền
máu ở bệnh nhân thalassemia.


3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.BỆNH THALASSEMIA
1.1.1. Định nghĩa.
Thalassemia là bệnh lý thiếu máu tan máu di truyền do thiếu hụt tổng
hợp một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin dẫn đến giảm tổng hợp

huyết sắc tố.
Tổng hợp huyết sắc tố phụ thuộc vào việc sản xuất cân bằng các chuỗi
globin alpha(α), beta(β) và nhân hem. Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi
α, β, hay cả ở chuỗi delta(δ) mà có tên gọi là α-thalassemia, β-thalassemia,
hay δβ-thalassemia [1][2][4][6][16].
1.1.2. Lịch sử bệnh và dịch tễ học
1.1.2.1. Lịch sử:
Theo tiếng Hy lạp, từ Thalassemia có nghĩa là “Bệnh thiếu máu vùng
biển”, do bệnh được phát hiện đầu tiên và phổ biến ở vùng Địa Trung Hải.
Những trường hợp đầu tiên được mô tả là β-thal, do Thomas B. Cooley phát
hiện năm 1925 trên những trẻ em gốc Italy, nên bệnh được biết đến với tên
gọi “bệnh thiếu máu Cooley” [17][18].
1.1.2.2. Dịch tễ:
Thalassemia là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất thế
giới. Số người mang gen bệnh thalassemia trên thế giới rất lớn, theo số liệu
thống kê của WHO - 2009, ước tính có khoảng 7% dân số thế giới mang gen
bệnh, trong đó BN mắc α-thal và β-thal cao, chiếm tỉ lệ 5.2% [5].
Tại Việt Nam, số lượng người mang gen ước tính khoảng 5,3 triệu
người, trong đó, mang gen α-thal là 1,7-25%, trung bình là 2,1%. β-thal và
HbE/β-thal chiếm tỷ lệ cao hơn, tỷ lệ khác nhau giữa các dân tộc, dao động từ

2-40% [8][9][19].


4

1.1.3. Phân loại thể bệnh Thalassemia [1][2][3][7][16][18][20][21].
1.1.3.1. Bệnh α-thalassemia:
Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α.
Ở người bình thường có 4 gen cấu trúc α nằm trên cánh ngắn 2 nhiễm

sắc thể số 16 điều khiển tổng hợp chuỗi α. Khi gen này bị tổn thương khuyết
đoạn hay không hoạt động sẽ làm giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin α,
gây nên bệnh α - thal. Nếu tổn thương làm giảm sự tổng hợp chuỗi α gọi là
α+, nếu không tổng hợp được chuỗi α gọi là α0.
Tùy theo mức độ mất một hay cả 4 gen α mà bệnh α – thal có các kiểu
gen và các thể lâm sàng khác nhau:
- Bệnh huyết sắc tố Barts: mất cả 4 gen α;
- Bệnh HbH: mất 3 gen α;
- α-thal thể nhẹ: mất 2 gen α;
- α-thal thể ẩn: mất 1 gen α.
1.1.3.2. β-thalassemia:
Bệnh do giảm hoặc hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi β.
Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi globin β nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể số
11, cùng với các gen δ, γ, ε. Trong bệnh β-thal, thường là do bất thường của
ARNm, là hậu quả của đột biến điểm tại hoặc gần gen globin dẫn đến làm giảm
hoặc không tổng hợp chuỗi β gây nên bệnh β-thal. Nếu tổn thương chỉ làm giảm
tổng hợp chuỗi β gọi là β+, nếu không tổng hợp được chuỗi β gọi là β0.
Chuỗi β giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng
hợp chuỗi khác để bù.
- Tổng hợp chuỗi δ tạo α2/δ2 đó là HbA2;
- Tổng hợp chuỗi γ tạo α2/γ2 đó là HbF.
Thể kết hợp β-thal và HbE (HbE/β-thal): HbE là một đột biến gen tổng
hợp chuỗi β globin tại codon 26, glutamin được thay thế bằng lysin. Khi HbE
kết hợp với β-thal tạo thành thể dị hợp tử kép. Điện di thành phần Hb trong


5

HbE/β-thal thấy HbF tăng cao và có nhiều HbE. Ở Việt Nam, thể này chiếm

đến 2/3 trong số β-thal [9].
1.1.4. Lâm sàng, cận lâm sàng[1][2][7][15].
1.1.4.1. β-thalassemia
- β-thalassemia thể nặng (β0β0): Là thể thalassemia nặng nhất và thường
có biểu hiện bệnh lý trong 3-6 tháng sau sinh, khi chuyển từ HbF sang HbA.
Sự tổng hợp chuỗi β bị mất hoàn toàn, và được thay thế bằng các chuỗi , , .
Bệnh nhân có thể có các dấu hiệu sau:
+ Vàng da, gan to, lách to do phá hủy hồng cầu quá mức, sinh máu
ngoài tủy và quá tải sắt. Cũng thường gặp sỏi mật;
+ Phì đại xương, biến dạng xương, dễ gãy xương, bộ mặt thalassemia;
+ Thiếu máu nặng làm chậm phát triển, dậy thì;
+ Tổn thương tim và các tuyến nội tiết do ứ sắt.
+ Huyết học: thiếu máu hồng cầu nhỏ, nhược sắc, có mảnh hồng cầu,
huyết sắc tố giảm nặng, tăng hồng cầu lưới.
+ Điện di Hb: HbA1 giảm hoặc không có, HbA2 tăng (8-9%),, HbF tăng
cao (20-99%).
- β-thalassemia thể trung bình: xảy ra ở thể dị hợp tử kép hoặc đồng
hợp tử, biểu hiện lâm sàng trung gian giữa thể nhẹ và thể nặng.
+ Lâm sàng: thiếu máu muộn hơn, thường sau 2 tuổi, thiếu máu tan
máu mức độ nhẹ hơn, thiếu máu vừa, không cần truyền máu vẫn duy trì được
Hb 60-100 g/l. Biểu hiện lách to, vàng da mức độ nhẹ, các biểu hiện biến
dạng xương và chậm phát triển rất ít và xuất hiện muộn.
+ Huyết học: Hồng cầu và Hb giảm vừa, hồng cầu nhỏ nhược sắc, biến
dạng có răng cưa, tăng hồng cầu lưới.
+ Điện di Hb: HbA1 giảm, HbA2 tăng có thể đến 10%, HbF tăng.
- β-thalassemia dạng vết: thường không có biểu hiện lâm sàng nên khó
phát hiện, song vẫn di truyền cho thế hệ sau. Xét nghiệm huyết học và điện di


6

có thể bình thường. Chẩn đoán thường dựa trên nghiên cứu tiền sử gia đình và
phân tích ADN.
- HbE/β-thal: Với BN HbE dị hợp tử hoặc đồng hợp tử đơn thuần
thường không có biểu hiện thiếu máu, hoặc chỉ thiếu máu nhẹ không cần điều
trị bằng truyền máu. Khi HbE kết hợp với β-thal tạo thành thể dị hợp tử kép,
khoảng 50% BN có biểu hiện giống β-thal thể nặng, số còn lại biểu hiện
tương tự thể trung gian [22].
1.1.4.2. α thalassemia
- Bệnh huyết sắc tố Bart’s: là thể lâm sàng nặng nhất của α-thal. Toàn
bộ 4 gen α đều bị loại bỏ làm bào thai không tổng hợp được chuỗi α nên 4
chuỗi γ trùng hợp tạo huyết sắc tố Bart’s. Huyết sắc tố Bart’s có ái lực cao với
oxy nên không thể nhà oxy cho tổ chức do vậy thiếu oxy và tử vong. Bệnh
được phát hiện khi thấy thai phù, chết lúc đẻ hoặc sảy, hay gặp ở vùng Đông
Nam Á. Điện di Hb thấy Hb Bart’s chiếm 80-100% lúc sinh, có ít HbH,
không còn HbA1.
- Bệnh HbH: Do mất 3 gen tổng hợp α-globin, hình thành nên HbH. Do
HbH không ổn định nên dễ bị kết tủa và gây tan máu ngoại mạch. Biểu hiện
thiếu máu tan máu có thể ở các mức độ từ nhẹ đến nặng, như một thalassemia
thể trung gian, thường nhất là có cơn tan máu nặng lên khi có đợt nhiễm
trùng. Xét nghiệm thấy hồng cầu nhỏ nhược sắc, có thể Heinz.Điện di Hb
thấy HbA1 giảm, có HbH.
- α thalassemia vết: hậu quả của việc mất 2 gen tổng hợp α-globin. Biểu
hiện lâm sàng bình thường hoặc có thiếu máu nhẹ. Xét nghiệm thấy Hb trong
giới hạn bình thường hoặc giảm nhẹ, hồng cầu nhỏ nhược sắc, hồng cầu lưới
không tăng. Điện di Hb có thể thấy Hb Bart’s 5-10% lúc sinh, có thể có 1-2%
HbCS, còn lại là HbA1.
- Người mang α thalassemia: Mất một gen tổng hợp chuỗi α-globin.
Lượng α-globin thiếu hụt ít nên chức năng Hb gần như bình thường. Thể này
chỉ được chẩn đoán khi có con mắc bệnh HbH hoặc α-thal thể nhẹ. Xét

7

nghiệm có nồng độ Hb bình thường, hồng cầu lưới bình thường. Điện di có
Hb Bart’s 1-2% lúc sinh, có thể có 1-2% HbCs, lượng HbA2 giảm, chủ yếu là
HbA1.
1.1.5. Điều trị [2][11][23].
- Điều trị cơ bản: Truyền máu và thải sắt
+ Truyền máu: mục đích duy trì Hb> 90 g/L
+ Thải sắt: thải sắt khi BN đã được truyền 10-20 đơn vị khối hồng cấu
(KHC), hoặc xét nghiệm có ferritin máu ≥ 1000ng/ml, hoặc LIC ≥ 7 mg/g.
- Ghép tế bào gốc: chỉ định ghép tế bào gốc trong thalassemia thể nặng
và có người cho tế bào gốc phù hợp HLA.
- Điều trị hỗ trợ:
+ Cắt lách: Có thể chỉ định cắt lách khi BN tăng nhu cầu truyền máu
lên 1,5 lần so với trước đây, hoặc do lách quá to, cường lách, tăng tình trạng
quá tải sắt.
+ Thuốc tăng tạo HbF: chỉ định trong β-thal.
- Điều trị biến chứng: suy gan, suy tim, suy tuyến nội tiết, loãng xương,
viêm gan B, C, sỏi mật.
- Chế độ ăn uống hợp lý.
1.2. BIẾN CHỨNG TỔN THƯƠNG GAN TRONG THALASSEMIA
1.2.1. Cấu trúc của gan
Gan là một tạng lớn nhất của cơ thể, tế bào gan có nhiều ty lạp thể và một
hệ thống enzym rất hoàn chỉnh.Vì vậy chúng có hoạt động chuyển hóa rất mạnh.
Về mặt tổ chức học, các tế bào gan sắp xếp thành các tiểu thùy gan.
Tiểu thùy gan là đơn vị cấu trúc, cũng như đơn vị chức năng gan.
Mỗi tiểu thùy gan có cấu trúc hình đa giác, ở giữa hình đa giác là tĩnh
mạch trung tâm tiểu thùy. Từ đây, các tế bào gan xếp thành hình bè gồm 2

hàng liền nhau tỏa ra phía ngoại vi như hình nan hoa, gọi là bè Remak. Giữa
hai hàng tế bào gan của bè Remak có các đường ống nhỏ gọi là ống vi quản


8

mật. Giữa các bè có các xoang mạch nhận máu từ cả động mạch gan và tĩnh
mạch cửa rồi đổ về tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy. Vách của xoang mạch được
lót bởi một lớp tế bào nội mô không liên tục, có nhiều lỗ thủng, xen vào các tế
bào nội mô này là các tế bào hình sao được gọi là tế bào Kupffer.
Giữa các tế bào gan và lớp tế bào nội mô xoang mạch có một khoảng
gọi là khoảng Disse, là nơi xuất phát hệ thống bạch huyết trong gan và cũng
qua đây tế bào gan trao đổi chất với xoang mạch. Tổng diện tích tiếp xúc tế
bào gan và huyết tương xoang mạch là rất lớn.
Ở các góc của tiểu thùy, nơi 3 tiểu thùy tiếp xúc nhau có khoảng cửa
hay gọi là khoảng Kiernan gồm các thành phần: 1 nhánh của tĩnh mạch cửa, 1
nhánh của động mạch gan, những sợi thần kinh, đường bạch huyết và một ống
mật nhận mật từ các vi quản mật của bè Remak.
Gan nhận máu từ hai nguồn là tĩnh mạch cửa (tuần hoàn chức phận) và
động mạch gan riêng (tuần hoàn dinh dưỡng). Cả hai nguồn máu này cuối
cùng đều đổ chung vào các xoang mạch của tiểu thùy, sau đó đi vào tĩnh
mạch trung tâm tiểu thùy và tập hợp thành tĩnh mạch gan rồi theo tĩnh mạch
chủ đổ về tim.
1.2.2. Chức năng sinh lý của gan
Gan có 4 chức năng quan trọng là: chuyển hóa, lưu giữ, khử độc và tạo mật.
1.2.2.1. Chức năng chuyển hóa các chất
Chuyển hóa glucid: Glucid từ ruột theo tĩnh mạch cửa về gan, chủ yếu
là glucose, còn lại là galactose và fructose. Fructose và galactose sẽ được gan
chuyển thành glucose trước khi sử dụng. Ngoài ra, gan có thể tạo glucose từ
các acid amin sinh đường, acid béo, glycerol và acid lactic. Các chất này sẽ

được chuyển thành acid pyruvic hoặc phosphopyruvic rồi thành glucose-6phosphat trước khi thành glucose.
Chuyển hóa lipid: Gan tổng hợp acid béo từ glucid, protid và từ các sản
phẩm thoái hóa của lipid. Acid béo được chuyển hóa theo chu trình oxy hóa


9

của Knoop để cho năng lượng. Ngoài ra, gan còn tổng hợp cholesterol,
cholesteroleste, phospholipid, triglycerid và các lipoprotein. Cholesteroleste là
dạng vận chuyển acid béo, còn các phospholipid và lipoprotein là các dạng
vận chuyển lipid chủ yếu của cơ thể.
Chuyển hóa protid: Gan là cơ quan chuyển hóa cũng như dự trữ protid
của cơ thể. Chuyển hóa protid ở gan xảy ra rất mạnh mẽ, bao gồm hai quá
trình. Chuyển hóa acid amin và tổng hợp protein.
- Chuyển hóa acid amin: quá trình này xảy ra rất mạnh mẽ qua 3 quá
trình: khử carboxyl, khử amin và trao đổi amin. Quá trình trao đổi amin là quá
trình quan trọng nhất để tổng hợp nên các acid amin nội sinh đặc hiệu cho cơ
thể từ các acid amin ăn vào. Quá trình này nhờ một enzym quan trọng là
transaminase, trong đó có 2 loại là Aspartate Aminotransferase (AST) và
Alanin Aminotransferase (ALT). Khi nồng độ acid amin trong máu giảm, gan
sẽ giải phóng acid amin từ gan vào máu. Còn khi tế bào gan bị tổn thương,
các enzym transaminase sẽ tăng lên.
- Tổng hợp protein: Gan là nơi tổng hợp tới 50% lượng protein trong cơ
thể. Vì vậy gan có khả năng tái sinh rất mạnh. Gan tổng hợp toàn bộ albumin
của huyết tương, một phần lớn globulin. Gan cũng là nơi tổn hợp fibrinogen
và các yếu tố II, V, VII, X từ vitamin K. Khi gan bị suy, albumin và protein
máu sẽ bị giảm làm cho tỷ lệ A/G giảm hoặc đảo ngược, quá trình đông máu
sẽ bị rối loạn.
1.2.2.2 Chức năng dự trữ
Gan dự trữ cho cơ thể nhiều chất quan trọng như máu, glucid, sắt và

một số vitamin như A, D, B12.
1.2.2.3. Chức năng chống độc
Gan được xem là một hàng rào bảo vệ cơ thể để chống lại các yếu tố
độc hại xâm nhập qua đường tiêu hóa. Đồng thời, nó làm giảm độc tính và
thải trừ một số chất được tạo ra trong quá trình chuyển hóa của cơ thể. Cơ chế
chống độc của gan do cả tế bào Kupffer và tế bào gan đảm nhiệm.


10

Tế bào Kupffer chống độc bằng cách thực bào các vi khuẩn xâm nhập
vào cơ thể qua đường tiêu hóa, đồng thời thực bào cả các hồng cầu già và xác
hồng cầu bị vỡ.
Tế bào gan chống độc theo hai cơ chế:
- Giữ lại một số kim loại nặng như đồng, chì, thủy ngân... sau đó sẽ thải
ra ngoài.
- Bằng các phản ứng hóa học để biến đổi các chất độc thành các chất
không độc hoặc độc ít hơn rồi thải ra ngoài qua đường mật hoặc thận. Cơ chế
này có thể thấy bao gồm phản ứng tạo ure từ NH3, khử độc bằng các phản
ứng oxy hóa khử, methyl hóa, acetyl hóa hay bằng các phản ứng liên hợp với
sulfonic, glycin, acid glucuronic. Quá trình chuyển bilirubin tự do trong máu
thành bilirubin liên hợp cũng là một quá trình khử độc của gan.
1.2.2.4. Chức năng tạo mật [24].
Tế bào gan tổng hợp hai acid mật nguyên thủy là acid cholic và acid
chenodesoxycholic. Các acid mật nguyên thủy này kết hợp với glycin hoặc
với taurin qua tế bào gan. Khi vào ruột các acid mật kết hợp đó lại bị phân
hủy thành acid mật cấp 2 là acid desoxycholic xuất phát từ acid cholic và acid
lithocholic (xuất phát từ acid chenodesoxycholic). Toàn bộ acid lithocholic
được bài tiết theo phân, các acid khác đại bộ phận được tái hấp thu qua ruột
và đến gan để lại được tái liên hợp và bài tiết vào mật.

Ngoài muối mật, tế bào gan còn bài tiết cholesterol tỷ lệ 1g cho 1 lit
mật. Cholesterol là chất không hòa tan trong nước, nhưng hòa tan trong môi
trường muối mật và tạo thành một dung dịch. Lecithin cũng là một thành phần
của muối mật góp phần rất quan trọng cho sự hòa tan cholesterol và hình
thành dung dịch mật.
Dịch mật là một chất lỏng, màu xanh hoặc vàng, pH khoảng 7-7,7. Dịch
mật có nhiều thành phần, trong đó thành phần quan trọng là muối mật, sắc tố
mật, cholesterol.


11

1.2.3. Cơ chế gây tổn thương gan trong thalassemia
1.2.3.1. Quá tải sắt
 Cơ chế gâyquá tải sắt trong thalassemia
Quá tải sắt xảy ra khi lượng sắt cung cấp tăng trong một thời gian kéo
dài do truyền máu hoặc do tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hóa. Cả hai yếu tố
này đều xảy ra ở bệnh thalassemia. Trong đó, truyền máu là nguyên nhân
chính gây quá tải sắt ở bệnh nhân thalassemia thể nặng, và tăng hấp thu sắt
qua đường tiêu hóa là nguyên nhân chủ yếu ở thalassemia thể trung gian
[25][26].
- Truyền máu nhiều lần: vì 1ml KHC có 1,16 mg sắt, do đó với mỗi
KHC được truyền, cơ thể sẽ tích luỹ thêm xấp xỉ 200 - 290 mg sắt mà không
bị thải ra khỏi cơ thể. Sau khi truyền khoảng 10 - 20 đơn vị máu (tương
đương cơ thể tích luỹ thêm 2000 đến 4000 mg sắt) sẽ xuất hiện các dấu hiệu
thừa sắt [25].
Bảng 1.1: Ví dụ về tăng dự trữ sắt do truyền máu khi không thải sắt
ở bệnh nhân thalassemia thể nặng[11][25] .
Cân nặng bệnh nhân
Thể tích hồng cầu khối

truyền hàng năm (ml)
Lượng sắt/năm ứ đọng
do truyền máu (g)
Lượng sắt/ngày ứ đọng
do truyền máu (mg)

20 kg

35 kg

50 kg

2000-4000 3500-7000 5000-10000

65 kg
6500-13000

2,3-4,6

4,1-8,2

5,8-11,6

7,5-15,1

4,7-9,5

11,1-22,2

15,9-31,8

20,6-41,5

- Bình thường sắt được hấp thu qua đường tiêu hóa khoảng 1-2
mg/ngày [11]. Trong thalassemia, do đặc điểm màng hồng cầu không bền
vững dễ gây tan máu làm giải phóng sắt, đồng thời gây ức chế hepcidine là


12

một peptide có tác dụng ức chế hấp thu sắt ở ruột non [27], tạo ra nghịch lý
trong thalassemia là cơ thể lại tăng hấp thu sắt trong khi bệnh nhân vẫn phải
truyền máu nhiều lần do vậy càng làm thừa sắt. Đối với BN không được
truyền máu, hấp thu sắt tăng lên nhiều lần, nên vẫn có biểu hiện ứ sắt, đây
cũng là cơ chế chính gây thừa sắt ở BN thalassemia thể trung gian
[11][26][32]. Một số nghiên cứu gần đây nhận thấy sự tăng quá mức của một
loại protein có tên gọi GDF15 trên nguyên tiền hồng cầu do sinh máu không
hiệu lực ở các BN thalassemia. GDF 15 có vai trò trong điều hòa chuyển hóa
sắt do ức chế tổng hợp hepcidine tại gan [28].
 Tổn thương gan do ứ sắt.
Khi heme giáng hóa, sắt sẽ được giải phóng ra và phóng thích vào bào
tương, sau đó sẽ được lưu trữ trong các đại thực bào lưới nội mô, trong gan
hoặc trong huyết tương dưới dạng liên kết với transferrin [29]. Bình thường,
khoảng 1/3 sắt dự trữ (ferritin và hemosiderin) trong cơ thể được tìm thấy ở
gan, trong đó 98% sắt trong gan được tìm thấy ở các tế bào gan, 1,5-2% còn
lại ở các tế bào liên võng nội mô, tế bào nội mô, tế bào ống dẫn mật và
nguyên bào sợi. Sắt vào tế bào quá mức cần thiết thì sẽ được tích lũy thành
những dạng dự trữ chính gồm ferritin và hemosiderin. Tích lũy sắt dự trữ tăng
dần có liên quan đến nhiễm độc tế bào dù cơ chế sinh lý bệnh đặc hiệu cho
tổn thương tế bào gan và xơ gan vẫn chưa được hiểu trọn vẹn. Những cơ chế

này bao gồm quá trình peroxydase hóa chất lipid tại màng bào quan, làm cho
các tiêu thể trở nên không bền vững và giảm quá trình oxy hóa tại các ty thể.
Sắt cũng tác động trực tiếp đến sự tổng hợp và thoái hóa collagen cùng với sự
biến đổi các men trong ty thể [11][29].


13

HỒNG
CẦU

TRUYỀN
MÁU

20-40 mg/ngày
20-30 mg/ngày
NTBI
GAN VÀ NHU
MÔ KHÁC

ĐẠI
THỰC
BÀO

TRANSFERIN
2-3 mg/ngày

20-30 mg/ngày
1-2 mg/ngày
RUỘT

Hình 1.1. Sơ đồ đơn giản của chu trình vận chuyển sắt ở người lớn
(Theo Porter JB Hematol Oncol. Clin North Am. 2005; 19:1-6)
Gan đóng vai trò quan trọng trong sự hằng định nội môi sắt. Khi sắt dư
thừa, ban đầu sắt được bắt giữ ở tế bào Kuffer, sau đó nhanh chóng tràn vào
các tế bào nhu mô gan, gây tổn thương tế bào gan và cuối cùng dẫn đến viêm
gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan và ung thư gan [30]. Nhiều nghiên cứughi nhận
mối liên quan giữa nồng độ sắt trong gan với quá trình nhiễm độc tế bào gan
[31]. Một nghiên cứu khác cho thấy khi nồng độ sắt trong gan > 7mg/g trọng
lượng gan khô làm tăng nguy cơ xơ gan lên gấp nhiều lần. Đối với BN β-thal,
nếu không có các yếu tố nguy cơ khác đi kèm, nồng độ ngưỡng sắt trong gan
diễn tiến đến tạo xơ là 16mg/g trọng lượng khô [32]. Những nghiên cứu từ
năm 1954 - 1961 của Ellis và Witzleben trên giải phẫu tử thi BN thalassemia
thấy có 50% BN có biểu hiện xơ gan[26].
Nồng độ sắt trong gan (Liver Iron Concentration - LIC) là tiêu chuẩn
vàng để đo lượng sắt quá tải trong cơ thể [33] [36], và là chất chỉ điểm cho
thấy hiệu quả thải sắt và tiên lượng. Chẩn đoán tình trạng ứ sắt tại gan bằng


14

đo nồng độ sắt trong gan có sử dụng hình ảnh chụp công hưởng tử (MRI-T2),
hoặc dựa trên sinh thiết gan [25][34].

Quay vòng sắt từ sắt
quá tải tại đại thực bào

Tăng giải phóng sắt từ
tế bào gan tổn thương

Tăng nhu cầu hấp
thu sắt

Tăng bão hoà
transferin

Tăng lắng đọng sắt
tại tế bào nhu mô
gan

Tăng lắngđọng sắt tại
các tế bào liên võng

Tăng ferritin
huyết tương

Ức chế giải phóng sắt
từ những tế bào dữ

Hình 1.2.Sơ đồ biểu hiện sự ứ sắt tại nhu mô gan
1.2.3.2. Tăng bilirubin[24][35].
Bilirubin là sản phẩm hình thành do sự thoái giáng của hemoglobin ở
hệ võng nội mô, như gan lách tủy xương. Khi heme trong hemoglobin bị phá
vỡ, nó được chuyển đổi thành bilirubin, lúc này gọi là bilirubin không liên
hợp hay bilirubin gián tiếp. Bilirubin gián tiếp không tan trong nước, nó được
gắn vào một protein trong huyết tương và chuyên chở đến tế bào gan. Tại gan,
bilirubin gián tiếp được nhả ra và được hấp thu vào trong tế bào gan nhờ một
protein Z và Y. Trong tế bào gan, bilirubin gián tiếp được chuyển thành
bilirubin trực tiếp (bilirubin liên hợp) nhờ hai quá trình: glycuronic và