Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh xơ cứng bì hệ thống bằng methotrexate

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

THÂN TRỌNG TÙY

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG BẰNG
METHOTREXATE
CHUYÊN NGÀNH:
MÃ SỐ:

DA LIỄU
62.72.35.01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. TRẦN HẬU KHANG

HÀ NỘI, 2014


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn!
- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Da liễu trường Đại
học Y Hà Nội.
- Ban giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương.
Đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và

hoàn thành luận văn.
Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS
Trần Hậu Khang, Giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương, Trưởng bộ môn
Da liễu trường đại học Y Hà Nội cũng là người thầy mẫu mực trực tiếp hướng
dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, công tác và làm luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong bộ môn Da liễu, các thầy cô
và các anh chị trong nhóm nghiên cứu các bệnh tự miễn, tập thể khoa khám
bệnh, khoa D2, khoa D3 Bệnh viện Da liễu Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ,
ủng hộ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn.
Cuối cùng xin gửi lời biết ơn tới bố mẹ, toàn thể gia đình và bạn bè,
những người thân yêu đã khích lệ tinh thần, giúp đỡ tôi về mọi mặt để yên
tâm học tập.
Hà Nội ngày 6 tháng 11 năm 2014

Thân Trọng Tùy


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này là của riêng tôi.
Các số liệu và kết quả trong luận văn là trung thực và chưa được ai công
bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.
Hà Nội ngày 06 tháng 11 năm 2014
Tác giả

Thân Trọng Tùy


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3

1.1.
Tổng quan về xơ cứng bì hệ thống .................................................. 3
1.1.1.
Vài nét về lịch sử và đặc điểm dịch tễ của bệnh xơ cứng bì hệ thống ... 3
1.1.2.
Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ cứng bì hệ thống ........ 5
1.2.
Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì
hệ thống ............................................................................ 10
1.2.1.
Đặc điểm lâm sàng........................................................................... 10
1.2.2.
Đặc điểm cận lâm sàng ....................................................................... 15
1.3.
Chẩn đoán và phân loại bệnh XCB............................................... 18
1.3.1
Chẩn đoán xác định .......................................................................... 18
1.3.2.
Phân loại XCBHT ............................................................................ 18
1.4.
Tiến triển và tiên lượng .................................................................. 18
1.5.
Điều trị ............................................................................................. 19
1.6.
Methotrexate trong điều trị XCBHT ............................................ 19
1.6.1.
Vài nét về methotrexate .................................................................... 19
1.6.2.
Các nghiên cứu điều trị xơ cứng bì hệ thống bằng methotrexate ..... 23
1.7.

Corticoid trong điều trị XCBHT ................................................... 24
1.7.1.
Vài nét về corticoid và methylprednisolon ....................................... 24
1.7.2.
Corticoid trong điều trị XCBHT ....................................................... 26
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......... 27
2.1.
Đối tượng nghiên cứu ..................................................................... 27
2.1.1
Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ cứng bì hệ thống theo ACR 1980............ 27
2.1.2
Tiêu chuẩn chọn BN ......................................................................... 27
2.1.3
Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................ 27
2.2.
Vật liệu nghiên cứu ......................................................................... 28
2.3.
Phương pháp nghiên cứu .................................................................. 28
2.3.1.
Thiết kế nghiên cứu .......................................................................... 28
2.3.2.
Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................... 28
2.3.3.
Các bước tiến hành .......................................................................... 29
2.4.
Địa điểm nghiên cứu ....................................................................... 36
2.5.
Thời gian nghiên cứu ...................................................................... 36

2.6.
Xử lý số liệu ..................................................................................... 36
2.7.
Cách khống chế sai số trong nghiên cứu ...................................... 37
2.8.
Đạo đức nghiên cứu ........................................................................ 37
2.9.
Hạn chế của đề tài ........................................................................... 37
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ ................................................................................ 38
3.1.
Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng .... 38
3.1.1.
Một số yếu tố liên quan bệnh XCBHT ............................................. 38
3.1.2.
Đặc điểm lâm sàng............................................................................ 39
3.1.3.
Đặc điểm cận lâm sàng ..................................................................... 43
3.2
Hiệu quả điều trị bệnh XCBHT bằng methotrexate ................... 45
3.2.1.
Đặc điểm về đối tượng nghiên cứu giữa hai nhóm .......................... 45
3.2.2.
Hiệu quả điều trị ............................................................................... 46
3.2.3.
Tác dụng không mong muốn của methotrexate ............................... 52
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 54
4.1.
Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng .... 54
4.1.1.
Một số yếu tố liên quan .................................................................... 54

4.1.2.
Đặc điểm lâm sàng............................................................................ 55
4.1.3.
Đặc điểm cận lâm sàng ..................................................................... 60
4.2.
Hiệu quả của methotrexate trong điều trị XCBHT..................... 64
4.2.1.
Một số đặc điểm về đối tượng nghiên cứu hai nhóm ....................... 64
4.2.2.
Hiệu quả điều trị của methotrexate ................................................... 64
4.2.3.
Tác dụng không mong muốn của methotrexate ............................... 70
KẾT LUẬN ..................................................................................................... 76
KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 78
PHỤ LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
American College of Rheumatology (Hội thấp khớp học Mỹ)

ACR

AICAR Aminoimidazole carboxamide ribonucleoside
ANA

Anti-nuclear antibodies (Kháng thể kháng nhân)

BN

Bệnh nhân
Khả năng khuyếch tán Cacbon Monoxide (Diffusing lung Capacity

DLCO

For Cacbon Monoxide
ds-DNA
ĐC

Double-stranded Deoxyribonucleic acid
Đối chứng

ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay
Dung tích sống thở mạnh (Forced Vital Capacity)

FVC

Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên (Forced expiratory

FEV1

volume in 1 second)
Dung tích cặn chức năng (Functional Re sidual Capa City)

FRC

HbsAg Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)
HCV

Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)

Human larynx epithelioma cancer cell (Tế bào ung thư thanh quản người)

Hep-2
HLA

Human leukocytes antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)

IFNα

Interferon alpha

IL

Interleukin

MHC Major histocompatibility complex (Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu)
mRSS

Modified Rodnan skin score

NC

Nghiên cứu

TNF α Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử u)
XCBHT

Xơ cứng bì hệ thống

TLC

Dung tích toàn phổi (Total lung Capacity)

RV

Thể tích khí cặn (Re Sidual Volume)


DANH MỤC BẢNG BIỂU
BẢNG
Bảng 3.1
Đặc điểm các thể lâm sàng .......................................................... 39
Bảng 3.2
Các thương tổn da và mạch máu thường gặp .............................. 41
Bảng 3.3
Các triệu chứng lâm sàng thường gặp ......................................... 42
Bảng 3.4
Rối loạn sinh hóa, huyết học, nước tiểu ...................................... 43
Bảng 3.5
Các rối loạn cấu trúc, chức năng phổi ......................................... 44
Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn tự kháng thể anti Topo-I bằng
Bảng 3.7
Đặc điểm chung của nhóm NC và ĐC khi bắt đầu điều trị ......... 45
Bảng 3.8
Cải thiện độ dày da ...................................................................... 46
Bảng 3.9
Cải thiện thương tổn da, mach máu khác .................................... 49
Bảng 3.10 Cải thiện thương tổn da, mạch máu khác .................................... 50
Bảng 3.11 Cải thiện triệu chứng khác ........................................................... 50
Bảng 3.12 Cải thiện triệu chứng khác ........................................................... 51

Bảng 3.13 FVC ............................................................................................. 51
Bảng 3.14 Cải thiện chỉ số máu lắng ............................................................ 51
Bảng 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ít nhất một tác dụng không mong muốn .... 52
Bảng 3.16 Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng ................................ 52
Bảng 3.17 Tác dụng không mong muốn trên cận lâm sàng.......................... 53
Bảng 3.18 Tình trạng nhiễm trùng ................................................................ 53

HÌNH
Hình 1.1
Hình 1.2.
Hình 1.3.
Hình 1.4
Hình 1.5:

Cơ chế sinh bệnh học và tiến triển của XCBHT ........................... 5
Các rối loạn chức năng tế bào nội mạch trong XCBHT ............... 7
Sơ đồ biểu thị mối liên quan giữa tổn thương mạch máu với
sinh bệnh học XCBHT .................................................................. 8
Sơ đồ biểu thị mối liên quan giữa các yếu tố trong cơ chế bệnh
sinh XCBHT .................................................................................. 8
Cơ chế tác dụng của methotrexate............................................... 21

BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ thể bệnh XCBHT theo giới .............................................. 38
Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ phân bố bệnh nhân XCBHT theo nghề nghiệp ............... 38
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ thể bệnh XCBHT đến khám và điều trị ........................... 39


Biểu đồ 3.4
Biểu đồ 3.5

Biểu đồ 3.6
Biểu đồ 3.7

Các thương tổn da thường gặp .................................................. 40
Các thương tổn mạch máu thường gặp ..................................... 40
Các triệu chứng lâm sàng thường gặp ...................................... 41
Tỷ lệ các hình thái lắng đọng trong miễn dịch huỳnh quang
gián tiếp trên tế bào HEp-2.......................................................... 45
Biểu đồ 3.8 Cải thiện điểm mRSS ................................................................ 46
Biểu đồ 3.9 Cải thiện độ mở miệng .............................................................. 47
Biểu đồ 3.10 Cải thiện độ mở ngón tay phải .................................................. 47
Biểu đồ 3.11 Cải thiện độ mở ngón tay trái ................................................... 48
Biểu đồ 3.12 Cải thiện độ nắm tay phải ......................................................... 48
Biểu đồ 3.13 Cải thiện độ nắm tay trái ........................................................... 49


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT-systemic sclerosis) là một bệnh mô liên
kết tự miễn, thường gặp thứ hai sau lupus ban đỏ hệ thống [1], căn nguyên
chưa rõ, diễn biến mạn tính. Bệnh chủ yếu ở nữ (75-80%), tần số mắc bệnh
khoảng 1-2/100000 dân. Bệnh có tổn thương toàn bộ tổ chức liên kết, đặc
trưng bởi 3 đặc điểm: tổn thương các mạch máu nhỏ, sản xuất tự kháng thể và
rối loạn chức năng nguyên bào sợi dẫn tới sự tăng sản xuất, lắng đọng các sợi
xơ ở tổ chức liên kết [2]. Biểu hiện lâm sàng của bệnh rất đa dạng với tổn
thương ở da và cơ quan nội tạng.
Ở da biểu hiện da dày, cứng, giảm đàn hồi, teo da, rối loạn sắc tố. Các tổn
thương nội tạng đa dạng với nhiều cơ quan tim, phổi, thận, tiêu hóa, khớp.
Tiên lượng bệnh còn nặng, tỷ lệ tử vong cao đặc biệt khi có các thương tổn

nội tạng tăng huyết áp ác tính, tràn dịch màng ngoài tim, suy tim xung huyết,
suy hô hấp, xơ thận [3], [4].
Cho đến nay, việc điều trị bệnh vẫn khó khăn, điều trị chủ yếu vẫn là
kiểm soát các triệu chứng và làm giảm quá trình xơ hóa. Nhiều nhóm thuốc
điều trị tác dụng theo các cơ chế khác nhau như: thuốc ức chế miễn dịch,
thuốc giãn mạch, thuốc giảm quá trình xơ hóa, tuy nhiên hiệu quả của các
nhóm này vẫn còn hạn chế.
Trên thế giới việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh đã
được ghi nhận.Theo Fitch và Rettig (2006), Weibel và Sampaio MC (2006)
methotrexate cải thiện tốt tổn thương da trong bệnh xơ cứng bì khu trú ở trẻ
em và khá an toàn.
Ngoài ra, theo Pope JE và Bellamy N (2001), Krishna Sumanth M và
Sharma (2007) đánh giá hiệu quả điều trị của methotrexate trong bệnh xơ
cứng hệ thống cũng ghi nhận sự cải thiện lâm sàng chủ quan về thương tổn ở
da, thương tổn nội tạng và tính an toàn của methotrexate.


2

Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả cũng như tính an
toàn của methotrexate trong điều trị XCBHT. Chính vì vậy chúng tôi thực
hiện để tài “Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh xơ cứng bì hệ thống bằng
Methotrexate” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
của bệnh xơ cứng bì hệ thống tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh xơ cứng bì hệ thống bằng
Methotrexate.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về xơ cứng bì hệ thống
1.1.1. Vài nét về lịch sử và đặc điểm dịch tễ của bệnh xơ cứng bì hệ thống
1.1.1.1. Vài nét về lịch sử bệnh
Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT) được mô tả đầu tiên khoảng 3000 năm
trước công nguyên.Sau đó trong nghiên cứu của Hippocrates khoảng năm 400
trước công nguyên cũng mô tả các bệnh nhân có biểu hiện giống như
XCBHT.
Đến 1753, Carlo Curzio mô tả triệu chứng của bệnh đầy đủ hơn có liên
quan đến triệu chứng dày da vùng quanh miệng và cổ ở một phụ nữ trẻ. Sau
đó JLAliber (1818) tại Paris là người đầu tiên ghi nhận bệnh, với tên gọi
“Sclermia Circumscripia”(Coyle 1988) [5], [6].
Năm 1863 M Raynaud lần đầu tiên mô tả triệu chứng co mạch bất
thường ở bệnh nhân xơ cứng bì, với triệu chứng cảm giác tê ở đầu ngón
tay vào mùa đông và hiện tượng dày da ở vùng này cũng tăng dần theo
thời gian.
Trong một thời gian dài, những rối loạn của bệnh chủ yếu được mô tả là
những tổn thương ở da, đây chính là nguyên nhân đã hạn chế sự hiểu biết đầy
đủ về các hình thái thương tổn của bệnh, đặc biệt là các thương tổn nội tạng
[7]. Sau khi Ehmaun cho rằng biểu hiện nuốt khó là do sự rối loạn ở thực
quản cũng như tổn thương ở da, đã có một số tác giả nghiên cứu về các tổn
thương nội tạng của bệnh XCBHT.
Năm 1941, Klemperer đưa ra khái niệm “bệnh collagen” để chỉ nhóm
bệnh có những biến đổi chung bao gồm SLE, viêm bì cơ và xơ cứng bì...


4

Năm 1948, với bước ngoặt là sự phát hiện kháng thể kháng nhân đã mở
ra kỷ nguyên mới về các nghiên cứu các bệnh chất tạo keo (collagenose). Hagraves
MM lần đầu tiên phát hiện ra tế bào đa nhân trung tính ăn nhân của tế bào khác
trong máu, bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống được gọi là tế bào Hagraves phát hiện
này đã có một tác động sâu sắc trong y học lâm sàng thời đó [8].
Trong thập kỷ 50, tính chất tự miễn của bệnh đã được chứng minh và các
thể bệnh đã được phân loại. Kháng thể kháng nhân đã được tìm thấy, trong đó
có các kháng thể đặc hiệu cho bệnh XCBHT (Anti Topoimerase I, anti
centromere – ACE, anti RNA polymerase III) và các thể bệnh tổ chức liên kết
kết hợp (Anti U1RNP, Anti Pm, Anti RNP2, Anti KU..) [9], [10].
Rất nhiều nghiên cứu gần đây đã khẳng định bệnh XCBHT không chỉ
có tổn thương da mà còn những tồn thương cơ quan nội tạng khác: khớp, tim,
phổi, thận, hệ thống tiêu hoá. Do vậy ngày nay bệnh được gọi là bệnh "Xơ
cứng hệ thống" (Systemic sclerosis).
1.1.1.2. Đặc điểm dịch tễ
XCBHT là bệnh lý hệ thống hiếm gặp với tỉ lệ 20 trường hợp trên một
triệu dân số. Bệnh thường khởi phát ở độ tuổi 30-50, bệnh gặp ở nữ nhiều hơn
gấp 3 lần nam giới [11], [2]. Tỉ lệ tử vong của bệnh còn cao gấp khoảng 5-8
lần dân số chung và phụ thuộc nhiều vào mức độ tổn thương nội tạng. Theo
Gilliland và Gerald [7] bệnh ít gặp ở Châu Á, đặc biệt Trung Quốc, Ấn Độ, và
Mã Lai, hay gặp ở Châu Phi…theo một số nghiên cứu ở Việt Nam hàng năm
có tới 27 trường hợp mới mắc trong 1 triệu dân [12]. Ngày nay, bệnh có xu
hướng ngày càng tăng trong nhóm bệnh tạo keo, đứng thứ hai sau lupus ban đỏ
hệ thống. Mặc dù một số trường hợp XCBHT có liên quan đến yếu tố gia đình,
nhưng tính chất di truyền vẫn chưa được khẳng định. Thường gặp mối liên
quan của bệnh XCBHT với các HLA – B8, A2, BW46, DR2, DRW8, DRW6,
DRW15, DR3, DQW1, C4 [13], [14]. Người ta cũng thấy hiện tượng đột biến
gen fibronectin ở nguyên bào sợi ở da bệnh nhân.

5

Bệnh nhân XCBHT có bất thường về nhiễm sắc thể, các bất thường này
đều biểu hiện ở chromatide. Tuy nhiên, ý nghĩa của các bất thường về nhiễm
sắc thể này còn chưa được biết [15].
1.1.2. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ cứng bì hệ thống
XCBHT là bệnh tự miễn hệ thống mạn tính, có biểu hiện lâm sàng đa
dạng. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh còn chưa biết rõ nhưng
nhiều tác giả đã đưa ra một số yếu tố có liên quan đến bệnh XCBHT:
- Rối loạn điều hòa miễn dịch
- Nghề nghiệp
- Hormon sinh dục

Hình 1.1 Cơ chế sinh bệnh học và tiến triển của XCBHT
(Nguồn: Thomas Bernard Fitzpatrick, Fitzpatrick, Chapter 157, 2012)
Tình trạng xơ cứng da và các cơ quan nội tạng là do sự tăng sinh quá
mức sợi collagen và các thành phần của tổ chức liên kết bởi nguyên bào sợi,
trong đó collagen typ IV đóng vai trò chủ yếu trong sự cứng và xơ hóa của da.
Sự suy giảm chức năng màng trong tế bào xuất hiện ở các vùng thương tổn da
và mạch máu [15], [16]. Sự tăng protocollagen prolin hydroxylase hoạt động


6

ở da bệnh nhân XCBHT. Men này xúc tác sự chuyển prolin gắn peptid thành
hydroxyprolin trong chất protocollagen, tiền chất của collagen. Hoạt tính của
men này trong tổ chức phôi thai và quá trình liền sẹo có liên quan chặt chẽ với
quá trình tổng hợp collagen [16], [8]. Kết quả thực nghiệm cho thấy trong
XCBHT xuất hiện các rối loạn trong quá trình tổng hợp hoặc thoái hóa các
thành phần của tổ chức liên kết.

1.1.2.1.Yếu tố hormon
Ảnh hưởng của hormone giới tính đặc biệt là yếu tố nội tiết nữ có liên
quan tới quá trình bệnh sinh của bệnh. Bệnh hay gặp ở phụ nữ và thường khởi
bệnh, phát triển bệnh sau khi sinh đẻ, thai nghén, xẩy thai liên tiếp, tiền mãn
kinh, rối loạn kinh nguyệt [7], [17], [13]. Một số ít nghiên cứu cho thấy vai
trò của Prostaglandins trong sự tăng Prostaglandin E ở XCBHT [7].
1.1.2.2.Yếu tố môi trường
Yếu tố môi trường, nghề nghiệp, dị ứng có liên quan đến bệnh sinh của
bệnh XCBHT. Theo Erasmus, L. 1975, Rodnan G. 1967, tần số mắc bệnh
XCBHT cao trong số các công nhân mỏ vàng, mỏ than và công nhân ở một số
nghề tiếp xúc nhiều với bụi silic [18]. Tỷ lệ công nhân thợ mỏ bị bệnh cao gấp
2 lần công nhân không phải thợ mỏ [7]. Bệnh cũng hay gặp ở những công
nhân tiếp xúc hàng ngày với các dung môi hữu cơ, axit, kiềm, sản xuất
polivinylcloride. Điều đáng quan tâm là bệnh XCBHT thường gặp ở những
người bệnh mới được tiêm vaccin: đầu mùa, thương hàn...hoặc sau khi chiếu
tia rơnghen. Vai trò trực tiếp của yếu tố nhiễm trùng như cúm, viêm họng,
viên phổi... còn đang được bàn cãi [4].


7

1.1.2.3. Tổn thương mạch máu

Hình 1.2.Các rối loạn chức năng tế bào nội mạch trong XCBHT
(Nguồn: Nguồn John Varga, Christopher P Denton, Fredrick M. Wigley;
Scleroderma from Pathogenesis to Comprehensive Management, Chapter 26: 2012)
Tổn thương mạch máu là đặc điểm quan trọng trong sinh bệnh học của
XCBHT, tổn thương tế bào nội mô của các động mạch nhỏ và mao mạch
xảy ra ở giai đoạn sớm của bệnh [19], [2]. Nguyên nhân gây tổn thương
nội mô hiện nay vẫn chưa rõ. Tổn thương và rối loạn chức năng tế bào nội

mạch có thể do yếu tố vật lý, hóa học hoặc vi khuẩn có tác động trực tiếp
hoặc gián tiếp lên sự hoạt hóa tế bào trong hệ thống miễn dịch và sản xuất tự
kháng thể [20], [21], [19]. Thành mạch bị tổn thương mất cực tính dễ ngưng
kết tiểu cầu và tăng quá trình đông máu dẫn tới tắc mạch. Sự tổn thương mạch
máu kích thích tăng sinh tế bào trong lòng động mạch nhỏ làm diện tích lòng
mạch bị thu hẹp và dòng máu tới mô giảm dẫn tới thiếu oxy và thiếu máu tổ
chức mạn tính [19], [21], [22]. Mô thiếu máu phản ứng bằng cách giải phóng
các yếu tố tăng sinh mạch máu (VEGF) và các chất trung gian phản ứng viêm
có tác dụng hoạt hóa nguyên bào sợi tăng sản xuất, lắng đọng sợi xơ, đồng
thời tạo vòng xoắn bệnh lý tổn thương mạch – tăng sản xuất xơ [19].


8

Ngoài ra, trong huyết thanh của một số bệnh nhân XCBHT có một số
yếu tố gây độc tế bào nội mô; Serin proteinase do tế bào T hoạt hoá tiết [15].

Hình 1.3.Sơ đồ biểu thị mối liên quan giữa tổn thương mạch máu với sinh
bệnh học XCBHT
(Nguồn: Nguồn John Varga, Christopher P Denton, Fredrick M. Wigley; Scleroderma
from Pathogenesis to Comprehensive Management, Chapter 19: 2012)
1.1.2.4 Các rối loạn đáp ứng miễn dịch
Trong bệnh XCBHT có sự bất thường về miễn dịch thể dịch và miễn
dịch tế bào

Hình 1.4 Sơ đồ biểu thị mối liên quan giữa các yếu tố trong cơ chế
bệnh sinh XCBHT
(Nguồn: Nguồn John Varga, Christopher P Denton, Fredrick M. Wigley; Scleroderma
from Pathogenesis to Comprehensive Management, Chapter 14: 2012)

9

a. Miễn dịch dịch thể
Kháng thể kháng nhân (ANA) được tìm thấy trong huyết thanh của bệnh
nhân XCBHT. Từ những năm 1980, với việc sử dụng tế bào ung thư thanh
quản của người (Hep-2, Human larynx epithelioma cancer cell line type 2 –
ATCC – CCL 23 clone) trong kĩ thuật nhuộm miễn dịch huỳnh quang gián
tiếp thì tỉ lệ dương tính của kháng thể kháng nhân trong huyết thanh bệnh
nhân XCBHT lên tới hơn 90%, với 2 hình thái lắng đọng huỳnh quang là
chấm hoặc đốm sáng [7]. Ngày nay, việc sử dụng kĩ thuật ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) để phát hiện kháng thể kháng nhân trong các
bệnh lý mô liên kết tự miễn nói chung và bệnh XCBHT nói riêng đã được sử
dụng rộng rãi, quy trình kĩ thuật đơn giản, dễ áp dụng và cho kết quả nhanh,
có độ nhạy cao và có thể xác định các dưới tuyp của ANA liên quan từng thể
lâm sàng của XCBHT [23], [10], [9]. Việc xác định các tự kháng thể rất hữu
ích trong việc chẩn đoán chính xác bệnh, chỉ ra tiên lượng, hướng dẫn điều trị và
theo dõi bệnh. Theo nhiều nghiên cứu, 95% bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống có
ANA dương tính [9], [23].
b. Miễn dịch tế bào
Những năm vừa qua là thời kỳ có nhiều thành tựu quan trọng
trong việc nghiên cứu đáp ứng miễn dịch, vai trò của các cytokines
trong cơ chế bệnh sinh của XCBHT. Tại Đại hội quốc tế lần XV
Chuyên nghành Dị ứng và Miễn dịch lâm sàng tại Stockholm Sweden
từ 26/6/1994 đến 1/7/1994, Đại hội Dị ứng toàn Châu ÂU lần thứ
XVI Chuyên nghành Dị ứng và Miễn dịch lâm sàng Madrid, Spain,
25/6 – 30/6/1995 đưa ra quan điểm: khi dị nguyên vào cơ thể hoặc
hình thành trong cơ thể sẽ hoạt hóa đại thực bào và đại thực bào tiết
IL-1, chất này sẽ có tác động lên tế bào TCD4 gây ra các tác dụng [24]:

10

- TCD4 tiết ra IL-2 ảnh hưởng đến TCD8 và T diệt tự nhiên để tiêu diệt
và phân hủy tế bào lạ
- Tạo ra các tế bào T ký ức
- TCD4 tiết ra các loại IL-4, IL-5…gây chuyển dạng tế bào lympho B
thành tế bào plasma (plasmocyte) sản xuất các loại kháng thể miễn dịch,
kháng thể dị ứng IgE, IgA, IgM. Trong những năm gần đây nhiều tác giả nhấn
mạnh vai trò của các cytokines gây viêm như TNFα (Tumor Necrosis Factor),
IL-1, IL-3, IL-6, IL-8 được sản xuất bởi đại thực bào và bạch cầu đơn nhân.
IL-1 kích thích sản xuất TNFα, còn TNFα, Prostaglandin F kích thích sản
xuất IL-6 từ đại thực bào và nguyên bào sợi. IL-6 có vai trò quan trọng trong
giai đoạn viêm cấp, kích thích sản xuất các protein viêm như C protein. Bên
cạnh các cytokines gây viêm các cytokines có liên quan đến sự xơ hóa IL-2,
IL-3, IL-4, IL-6 được giải phóng gây tổn thương màng tế bào mạch máu và
các màng nguyên bào sợi
Theo giả thuyết của một số tác giả, các tế bào lympho T sẽ bị mẫn cảm
bởi các cấu trúc kháng nguyên có trong thành mạch bị tổn thương hay bởi các
nhóm quyết định kháng nguyên khác trong tổ chức da. Các tế bào T được mẫn
cảm sẽ sản xuất các lymphokin có tác dụng thu hút và hoạt hóa các tế bào
bạch cầu đơn nhân, đại thực bào đến nơi tổn thương. Các monokin này sẽ tấn
công vào nội mô, tổ chức kẽ gian bào và kích thích các fibroblast [2], [19],
[21]. Như vậy, miễn dịch qua trung gian tế bào có vai trò quan trọng trong cơ
chế bệnh sinh của bệnh XCBHT.
1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì hệ thống
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng
Bệnh XCBHT có biểu hiện lâm sàng đa dạng, với biểu hiện da và các cơ
quan nội tạng, các triệu chứng thường có liên quan mật thiết với nhau. Bệnh
thường khởi phát âm thầm, không rầm rộ, triệu chứng đầu tiên thường là triệu
chứng Raynaud

11

1.2.1.1. Hiện tượng Raynaud và các thương tổn mạch máu trong XCBHT
Hiện tượng Raynaud (Raynaud's phenomenon) được Raynaud quan sát
và mô tả vào năm 1863, hội chứng này gặp ở 97% số bệnh nhân XCB [25],
[26] bản chất của hiện tượng là cơn rối loạn vận mạch khi tiếp xúc với tác
nhân kích thích ở ngón tay và bàn tay, đôi khi xuất hiện ở ngón chân, mũi, tai.
Hiện tượng Raynaud tiến triển qua 3 giai đoạn.
- Giai đoạn đầu: ngón tay trắng, lạnh do co thắt tiểu động mạch và co
thắt cơ tròn mao quản nên mạng lưới mao quản không nhận được máu đến
đầu ngón tay.
- Giai đoạn 2: "Xanh tím" do ứ trệ máu tại các tiểu tĩnh mạch nên trên
lâm sàng biểu hiện đầu ngón tay xanh tím và đau buốt.
- Giai đoạn 3: Giai đoạn "đỏ″ do mở các cơ tròn tiền mao mạch các đầu
ngón tay trở nên nóng đỏ.
Triệu chứng này xuất hiện và kéo dài có thể tới 3 năm hoặc lâu hơn nữa
trước khi xuất hiện triệu chứng khác của XCBHT, triệu chứng Raynaud có thể
gặp ở 95% bệnh nhân XCBHT [26]. Giai đoạn này tương ứng với tổn thương
các vi mạch của bệnh, khi quan sát các mao mạch quanh móng vùng đầu ngón
tay bằng Dermoscopy thấy hình ảnh một số mao mạch giãn rộng, ngoằn
ngoèo, có thể kèm theo một số điểm xuất huyết. Khi có sự phối hợp các triệu
chứng: nốt calci hóa, Raynauld, tổn thương thực quản, xơ cứng đầu chi, giãn
mạch thì gọi là hội chứng CREST (calcinosis, Raynauld phenomenon,
esophageal dysmotility, sclerodacty and telangiectasia) [7].
Thương tổn mạch máu khác trong XCBHT bao gồm [27]:
- Thay đổi mao mạch vùng quanh móng: là thương tổn đặc trưng (gặp
trên 80% bệnh nhân XCBHT), xuất hiện từ giai đoạn sớm của bệnh, rất có ý
nghĩa trong chẩn đoán bệnh sớm. Tổn thương mao mạch quanh móng kiểu

12

XCB được đặt ra khi có từ 2 đặc điểm sau trở lên trong thăm khám mao mạch
vùng quanh móng bằng Dermoscopy [28], [29]:
• Mao mạch giãn rộng khổng lồ ( > 50 µm)
• Xuất huyết vùng móng (≥ 2 điểm xuất huyết/ngón tay hoặc xuất huyết
thành từng vùng)
• Mao mạch vặn vẹo, méo mó
• Giảm số lượng mao mạch (< 30 mao mạch/ 5mm đơn vị vùng gốc móng)
• Mao mạch uốn khúc và chia nhánh
- Loét và tắc mạch đầu ngón: khi vấn đề co thắt gây mạch máu nhỏ
không được cải thiện gây tắc mạch làm cho suy giảm dòng máu lưu thông tại
chỗ sẽ gây ra thiếu máu cục bộ và gây loét, hoại tử khô đầu ngón
- Sẹo rỗ đầu ngón: là vết tích tổn thương loét do tắc mạch đầu ngón khi
lành để lại
- Giãn mạch
1.2.1.2. Các thương tổn da trong XCBHT
Thương tổn da là biểu hiện hay gặp nhất trong XCBHT. Về lâm sàng,
thương tổn da trong XCBHT bao gồm:
- Phù nề lan tỏa bàn tay, bàn chân: thường gặp ở giai đoạn sớm, trước
khi có thương tổn xơ cứng.
- Dày da tiến triển: da dày, giảm đàn hồi, khó di động. Vị trí, mức độ và
tiến triển dày da khác nhau giữa các thể:
 XCBHT thể tổn thương da giới hạn (Limited systemic scleroderma):
tổn thương da chỉ từ khuỷu tay và đầu gối trở xuống bao gồm cả tổn thương
vùng mặt, không có tổn thương thân mình, gốc chi. Tiến triển dày da chậm,
mức độ dày da nhẹ và ít liên quan đến tổn thương nội tạng.
 XCBHT thể tổn thương da lan tỏa (Diffuse systemic scleroderma): tổn

thương da gốc chi (đùi, cánh tay) và/hoặc tổn thương thân mình, có thể tổn thương


13

toàn bộ cơ thể. Tiến triển dày da nhanh, mức độ nặng và thường liên quan đến tổn
thương nội tạng.
- Xơ cứng ngón tay, ngón chân
- Bộ mặt đặc trưng: mất nếp nhăn, bộ mặt vô cảm
- Calci hóa da: Các thương tổn này có thể thấy rõ trên phim chụp X
quang. Thương tổn thường gặp nhất ở các ngón tay đặc biệt là phía gan tay
của đốt giữa, dọc xương sống, giữa các đốt sống, quanh đầu gối, mu chân và
quanh khớp khuỷu.
- Tăng giảm sắc tố
Thương tổn da trong XCBHT đặc trưng bởi tình trạng da xơ cứng, dày,
giảm đàn hồi. Tính lan tỏa của thương tổn da là tiêu chuẩn chủ yếu để phân
thể lâm sàng và mức độ nặng của thương tổn da cũng liên quan đến độ nặng
của thương tổn nội tạng, tiên lượng bệnh và nguy cơ tàn tật [30], [12]. Do
vậy, đánh giá độ nặng của thương tổn da có ý nghĩa quan trọng. Cho đến nay
đã có nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá thương tổn da, nhưng
thang điểm Rodnan sửa đổi là công cụ chủ yếu để đánh giá độ dày da.
1.2.1.3. Thương tổn nội tạng
a. Tổn thương cơ xương khớp
Khoảng 50-60% bệnh nhân XCBHT có biểu hiện ở khớp, đau nhiều
khớp thường là các khớp lớn và không có biến dạng khớp. Đau khớp thường
mất đi sau 6 đến 24 tháng mà không để lại di chứng [31], [32].
Biểu hiện tổn thương cơ được đánh giá bằng các dấu hiệu lâm sàng như:
cứng, teo cơ, giảm cơ lực, thường xuất hiện khi có tổn thương da nặng.
b. Tổn thương hệ tiêu hoá [33], [34], [35], [36].
Tổn thương thực quản gặp trong 50-60% bệnh nhân XCBHT và là tổn

thương nội tạng hay gặp nhất. Giai đoạn sớm bệnh nhân có biểu hiện ợ nóng,
nuốt khó, sau đó giảm hoặc mất nhu động thực quản và cuối cùng dẫn tới hẹp


14

thực quản, thường gặp ở 1/2 hay 2/3 dưới thực quản ... Điều này giải thích rằng
là do sự suy giảm chức năng cơ thắt vòng thực quản gây ra hiện tượng trào
ngược. Tổn thương dạ dày ít gặp hơn như sa dạ dày hẹp môn vị, chảy máu có thể
xảy ra từ tổn thương giãn mạch ở toàn bộ đường tiêu hoá đặc biệt là ở dạ dày.
- Tá tràng biểu hiện biến đổi giãn và trương lực yếu.
- Tổn thương ruột là một trong những biến chứng gây nhiều khó chịu
theo Debray và Luymarious (1975) những bệnh nhân XCBHT có thể có biểu
hiện đau bụng từng cơn và chướng bụng, cùng với ỉa chảy hoặc xen kẽ từng
đợt táo bón, làm tắc ruột, xoắn ruột, rối loạn hấp thu như đường, canxi,
vitamin B12 và folicacid, thoái hoá mỡ gây ỉa phân mỡ.
- Tổn thương đại tràng nếu có thường là: giãn đại tràng biểu hiện bằng
táo bón đôi khi biểu hiện giống viêm loét đại tràng.
- Ngoài ra, bệnh có thể liên quan đến biểu hiện răng miệng do xơ hóa
làm giãn rộng niêm mạc lợi quanh răng với sự dày lên của thành mạch xảy ra
khoảng 30% số ca thường toàn bộ chân răng bị tổn thương gây tụt lợi, rụng
răng sớm, các biểu hiện ở gan mật như xơ gan tiên phát, viêm gan, cổ chướng,
xơ hoá đường mật nguyên phát hiếm gặp.
c. Tổn thương phổi
Biểu hiện về phổi là biểu hiện sớm và rõ của bệnh XCBHT. Trên lâm
sàng, bệnh nhân thường khó thở, nhất là khi gắng sức (đi bộ, leo cầu thang),
ho, trong trường hợp nặng bệnh nhân khó thở liên tục do tăng áp lực động
mạch phổi (PAH), là một rối loạn tiến triển nhanh gây tử vong nếu không
được chẩn đoán và điều trị kịp thời. PAH được định nghĩa khi áp lực động
mạch phổi ≥25 mmHg lúc nghỉ ngơi hoặc ≥30 khi gắng sức, nếu không được

điều trị thì 45-60% trường hợp PAH tử vong trong 2 năm [37]. PAH là biến
chứng thường gặp của XCBHT, có thể tiên phát do tổn thương mạch máu
phổi (xơ hóa màng trong mạch gây hẹp và phá hủy động mạch và tiểu động
mạch) hoặc thứ phát sau bệnh phổi kẽ, tổn thương tim.


15

PAH được chẩn đoán khi có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau [38]:
+ Áp lực động mạch phổi khi nghỉ ngơi ≥25 mmHg với áp lực mao mạch
phổi trong buồng tim phải ≥12mmHg (Catherter tim phải)
+ Áp lực tâm thu trong buồng thất phải ≥35 mmHg trên siêu âm tim
+ Siêu âm tim cho thấy giãn thất phải, hở van động mạch phổi và/hoặc
van ba lá hoặc vách liên thiết di chuyển nghịch thường
Khi thăm khám các bệnh nhân này có thể thấy: thở nhanh, có ran ẩm,
ít khi có tràn khí màng phổi. Xquang ngực thẳng: có hình ảnh lỗ hổng lan
tỏa hoặc lỗ chỗ tổ ong. Thăm dò chức năng hô hấp có rối loạn thông khí
hạn chế hoặc rối loạn thông khí hỗn hợp (nếu kèm theo tình trạng tắc
nghẽn các phế quản).
d. Tổn thương tim
Triệu chứng lâm sàng của tổn thương tim ở bệnh XCBHT: nhịp tim
nhanh, ngoại tâm thu thất, rối loạn dẫn truyền; viêm ngoại tâm mạc cấp và
mạn; có thể có tràn dịch màng ngoài tim, suy tim [7].
e. Tổn thương thận [31], [33]
Suy thận thường là nguyên nhân tử vong chính của bệnh XCBHT, chiếm
50% trường hợp. Nguy cơ cao cơn bệnh thận kịch phát trên những bệnh nhân
XCBHT có tổn thương da lan tỏa trong 2-3 năm đầu bị bệnh. Cơn bệnh nhận
kịch phát đặc trưng bằng tăng huyết áp ác tính và có thể tiến triển nhanh đến
suy thận. Cơ chế của tăng huyết áp là sự hoạt hóa hệ rennin-angiotensin, do
giảm dòng máu tới thận thứ phát do suy tim hay hoặc giảm thể tích tuần hoàn

do dùng lợi niệu quá mức.
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
1.5.4.1. Các xét nghiệm cận lâm sàng [39], [40]
* Công thức máu.
- Công thức hồng cầu, thiếu máu không hồi phục ở các bệnh nhân suy thận,
chảy máu đường tiêu hoá, hoặc rối loạn hấp thu.


16

- Công thức bạch cầu: ở bệnh nhân XCBHT thường không có sự thay đổi, một
số trường hợp bệnh nhân có bội nhiễm vi khuẩn có thể xuất hiện tăng BCĐNTT
* Sinh hoá máu.
- Chức năng thận: Tùy giai đoạn của tổn thương thận mà urê, Creatinin,
tăng nhiều hay ít.
- Chức năng gan: GOT, GPT thường tăng
- Protein máu: Có thể bình thường hoặc giảm do tình trạng kém hấp thu,
rối loạn tiêu hoá, suy giảm chức năng gan.
- Rối loạn Lipid máu: tăng Cholesterol, Triglycerid.
- Điện giải đồ: Nồng độ Natri, Kali, trong máu thường không có sự thay
đổi, trong trường hợp suy thận bệnh nhân có thể có tăng kali máu tùy mức độ
- Canxi máu toàn phần nhìn chung bình thường nhưng canxi ion máu
thường giảm
* Sinh hoá nước tiểu: nhằm đánh giá chức năng thận như Protein niệu,
hồng cầu niệu...
* Tốc độ máu lắng: tăng nhưng thường không cao lắm.
* Xét nghiệm miễn dịch [23], [41]
- Kháng thể kháng nhân được phát hiện ở hơn 90% bệnh nhân
- Các tự kháng thể:
+ Kháng Topoisomerase I (Scl - 70/Topel): 25 - 40% bệnh nhân XCB tổn

thương da lan toả có liên quan các tổn thương phổi nặng và tổn thương thận.
+ Kháng thể kháng Centromere có ở 20 - 30% bệnh nhân XCBHT,
thường gặp ở thể tổn thương da khu trú và không liên quan tổn thương nội
tạng (trừ tăng áp lực động mạch phổi).
+ Kháng RNA polymerase I, II, III: 4 - 20% bệnh nhân liên quan với
XCBHT có tổn thương thận.
+ Anti-Th/To và anti-PM-Scl (A Nucleolar complex) liên quan tới lSSc,
anti-U3RNP liên quan tới dSSc.


17

+ Anti-endothelial cell antibodies gặp ở 25-85% SSc, có thể gặp ở
ACTDs khác
+ Anti-Ku và anti-PM-Scl hay gặp ở SSc/PM, liên quan tới viêm cơ
trong XCB.
+ Kháng Fibrillarin: 8 - 10% bệnh nhân liên quan với tổn thương cơ và
tim phổi.
1.5.4.2. X quang tim phổi [42],
- Biểu hiện trên phim X quang tim phổi trong bệnh nhân XCBHT được
các tác giả thế giới xếp vào bệnh xơ phổi kẽ lan toả, chụp X quang tim phổi
thẳng có thể thấy những hình ảnh sau:
+ Thâm nhiễm lưới phổi
+ Hình mờ dải hoặc nốt ở 2 đáy phổi, mờ có thể lốm đốm tạo thành hình
tổ ong.
+ Có thể thấy những nang, kén khí ở phổi, có thể những nang này vỡ ra
gây tràn khí màng phổi.
1.5.4.3. Test thăm dò chức năng hô hấp [43], [35]
Willon đã báo cáo có tới 90% bệnh nhân XCBHT có rối loạn chức năng
hô hấp, trong đó biểu hiện rối loạn thông khí hạn chế là chủ yếu, thể tích phổi

ngày càng bị thu hẹp do quá trình xơ hóa tiến triển đặc biệt ở thùy dưới của 2
phổi, khiến cho độ đàn hồi của phổi giảm trong khi lưu lượng thở bình thường
hoặc giảm, giảm ôxy máu khi gắng sức, giảm khả năng khuyếch tán của
Cacbon monoxide, điều này có thể do da, cơ hô hấp và tổ chức kẽ bị xơ hóa.
1.5.4.4. Siêu âm Doppler tim
- Siêu âm Doppler tim có thể đánh giá được tình trạng chức năng các
buồng tim, thành tim, van tim, màng tim, tràn dịch màng ngoài tim, bệnh cơ
tim, suy tim sung huyết ,tăng áp lực động mạch phổi...