Nghiên cứu nồng độ beta hydroxybutyric ACID trong máu ở bệnh nhân đái tháo đường

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
--------***--------

BỘ Y TẾ

NGUYỄN DIỆU ÁNH THÙY AN

Nghiªn cøu nång ®é beta-hydroxybutyric
acid trong m¸u ë bÖnh nh©n ®¸I th¸o
®-êng

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2009-2015


Hà Nội – 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
--------***--------

BỘ Y TẾ

NGUYỄN DIỆU ÁNH THÙY AN

“Nghiên cứu nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong máu ở bệnh nhân
đái tháo đường

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2009-2015

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
Người hướng dẫn 1: TS.BS. Bùi Tuấn Anh
Người hướng dẫn 2: ThS. Nguyễn Thị Ngọc Lan

Hà Nội - 2015


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Tiến sỹ
– Bác sỹ Bùi Tuấn Anh, Trưởng khoa Hóa sinh – Bệnh viện Bạch Mai, người
thầy đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới Thạc sỹ Nguyễn Thị
Ngọc Lan, Giảng viên Bộ môn Hóa sinh – Trường Đại học Y Hà Nội, người
đã hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, các bác sĩ, điều dưỡng tại
Bệnh viện Nội tiết Trung ương và các bác sỹ, kỹ thuật viên Khoa Hóa sinh –
Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu
để hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng quản lý đào tạo đại
học, Bộ môn Hóa sinh, các thầy cô giáo các bộ môn Trường Đại học Y Hà
Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học
tập tại trường.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và những người bạn
đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn
thành khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 4 tháng 6 năm 2015
Nguyễn Diệu Ánh Thùy An

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đã thực hiện quá trình làm khóa luận một cách khoa
học, chính xác và trung thực. Các kết quả, số liệu trong khóa luận này đều có
thật, thu được trong quá trình nghiên cứu của tôi và chưa được đăng tải trên
tài liệu khoa học nào.
Tôi xin chịu trách nhiệm về những số liệu mình đã đưa ra.
Hà Nội, ngày 4 tháng 6 năm 2015
Người làm khóa luận

Nguyễn Diệu Ánh Thùy An


MỤC LỤC

Trang
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng, biểu đồ, hình vẽ
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.........................................................3
1.1. Đái tháo đường: .....................................................................................3
1.1.1. Dịch tễ của bệnh đái tháo đường:....................................................3
1.1.2. Định nghĩa đái tháo đường: .............................................................4
1.1.3. Phân loại và cơ chế bệnh sinh: ........................................................4
1.1.3.1. Đái tháo đường typ 1:...................................................................4
1.1.3.2. Đái tháo đường typ 2:...................................................................6
1.1.3.3. Đái tháo đường thai kỳ: ................................................................7
1.1.3.4. Các thể đái tháo đường khác: .......................................................7

1.2. Các thể ceton trong cơ thể: ....................................................................7
1.2.1. Khái niệm về thể ceton: ...................................................................7
1.2.2. Sự hình thành và chuyển hóa thể ceton:..........................................8
1.2.3. Các phương pháp phân tích thể ceton trong hóa sinh lâm sàng:...13
1.3. Beta-hydroxybutyric acid và đái tháo đường: .....................................14
1.4. Các nghiên cứu về Beta-hydroxybutyric acid và đái tháo đường: ......16
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........18
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu: ......................................................18
2.2. Đối tượng nghiên cứu: .........................................................................18
2.2.1. Nhóm bệnh ....................................................................................18


2.2.2. Nhóm chứng ..................................................................................18
2.3. Phương pháp nghiên cứu: ....................................................................19
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu .......................................................................19
2.3.2. Thu thập số liệu: ............................................................................19
2.3.3. Xử lý số liệu: .................................................................................19
2.4. Các phương pháp xét nghiệm và tiêu chuẩn đánh giá:........................20
2.4.1. Định lượng beta-hydroxybutyric acid trong máu: ........................20
2.4.2. Định lượng glucose trong máu: .....................................................21
2.4.3. Định lượng HbA1c: .......................................................................21
2.4.4. Định lượng insulin trong máu: ......................................................21
2.4.5. Định lượng C – peptid:..................................................................22
2.4.6. Định lượng ure máu: .....................................................................22
2.4.7. Định lượng creatinin máu: ............................................................22
2.4.8. Đánh giá biến chứng thận: ............................................................22
2.5. Sơ đồ nghiên cứu .................................................................................23
2.6. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu: ....................................................24
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................25
3.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu: .................................25

3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm chứng: ................................................25
3.1.2. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: ......................25
3.2. Một số đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: ......27
3.2.1. Xét nghiệm máu: ...........................................................................27
3.2.2. Xét nghiệm nước tiểu: ...................................................................28
3.3. Nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong máu ở nhóm chứng và nhóm
bệnh nhân ĐTĐ typ 1: ...................................................................................28
3.3.1. Nồng độ BHB máu ở nhóm chứng và nhóm BN ĐTĐ typ 1. …..28
3.3.2. Phân bố nồng độ BHB máu ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu: ........29


3.4. Mối liên quan giữa BHB máu với một số chỉ số hóa sinh và biến
chứng mạn tính thường gặp ở BN ĐTĐ typ1: ..............................................30
3.4.1. Mối tương quan giữa BHB máu với nồng độ insulin máu: ..........30
3.4.2. Mối tương quan giữa BHB máu với glucose máu lúc đói: ...........31
3.4.3. Mối tương quan giữa nồng độ BHB máu và một số chỉ số khác: .33
3.4.4. Mối liên quan giữa BHB máu với ceton niệu: ..............................33
3.4.5. Mối liên quan giữa nồng độ BHB với biến chứng thận: ...............34
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................35
4.1. Về đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: ...................................35
4.1.1. Về đặc điểm tuổi và giới: ..............................................................35
4.1.2. Về đặc điểm biến chứng thận của nhóm BN ĐTĐ typ 1: .............36
4.2. Về một số đặc điểm cận lâm sàng của BN ĐTĐ typ 1: ......................36
4.2.1. Về tỷ lệ HbA1c:.............................................................................36
4.2.2. Về nồng độ glucose máu lúc đói: ..................................................37
4.2.3. Về nồng độ insulin trong máu: ......................................................37
4.2.4. Về nồng độ C – peptid: .................................................................38
4.3. Về nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong máu ở nhóm chứng và
nhóm bệnh nhân đái tháo đường typ 1:.........................................................38
4.4. Về mối liên quan giữa nồng độ BHB với một số chỉ số hóa sinh và

biến chứng mạn tính thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1: ..........................39
4.4.1. Về mối liên quan với nồng độ insulin máu: ..................................39
4.4.2. Về mối liên quan với nồng độ glucose máu lúc đói: ....................39
4.4.3. Về mối liên quan với ceton niệu: ..................................................39
4.4.4. Về mối liên quan với một số chỉ số khác: .....................................40
4.4.5. Về mối liên quan với biến chứng thận ..........................................40
KẾT LUẬN .....................................................................................................41
KIẾN NGHỊ ....................................................................................................42
TÀI LIỆU THAM KHẢO


PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ĐTĐ

đái tháo đường

ADA

American Diabetes Association
Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

IDF

International Diabetes Federation
Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế

BHB

beta-hydroxybutyric acid

AcAc

acetoacetat

DKA

diabetic ketoacidosis: toan ceton do đái tháo đường

LADA

latent autoimmune diabetes in adults
Đái tháo đường tự miễn dịch tiềm tàng ở người lớn

MODY

Maturity-onset Diabetes Young
đái tháo đường khởi phát ở người trẻ tuổi

KT

kháng thể

BN

bệnh nhân

NC

nghiên cứu

BC

biến chứng

MLCT

mức lọc cầu thận

TKNV

thần kinh ngoại vi

MAU

microalbumin niệu


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Các giai đoạn của bệnh thận mạn tính ............................................. 21
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của nhóm chứng ......................................25
Bảng 3.2. Đặc điểm về tuổi và giới của nhóm bệnh nhân NC .........................25
Bảng 3.3.Phân bố nhóm bệnh nghiên cứu theo nhóm tuổi ..............................26
Bảng 3.4. Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo biến chứng thận ...........26
Bảng 3.5. Kết quả một số thông số hóa sinh máu ............................................27
Bảng 3.6. Nồng độ BHB máu của nhóm chứng và nhóm BN ĐTĐ typ 1 ..........28
Bảng 3.7. Tương quan giữa BHB trong máu với một số chỉ số ......................33
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa BHB máu với MLCT .......................................34

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố kết quả ceton niệu của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.....28
Biểu đồ 3.2. Phân bố nồng độ BHB máu ở nhóm BN nghiên cứu ..................29
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong máu và
nồng độ insulin trong máu................................................................................31
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa nồng độ BHB máu và glucose máu lúc đói ....32
Biểu đồ 3.5. Mối liên quan giữa nồng độ BHB máu với ceton niệu ...............33


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Sự hình thành thể ceton ......................................................................9



1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa glucid mạn tính.
Bệnh có tốc độ gia tăng nhanh chóng trên thế giới, đặc biệt ở các nước đang
phát triển trong đó có Việt Nam. Theo Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế
(Internaltional Diabetes Federation-IDF): năm 1994 cả thế giới có 110 triệu
người mắc bệnh đái tháo đường. Năm 2000 có 151 triệu người mắc bệnh
ĐTĐ.Tới năm 2006 có 246 triệu người mắc bệnh ĐTĐ. Tới năm 2011 có 366
triệu người mắc ĐTĐ, và ước tính năm 2013 là 382 triệu người mắc ĐTĐ
[1],[2],[3].
ĐTĐ làm giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh và đang trở thành
gánh nặng đối với sự phát triển kinh tế và xã hội. Năm 1997, thế giới đã phải
chi ra 1030 tỷ đô la cho điều trị bệnh ĐTĐ, riêng nước Mỹ với 15 triệu người

mắc bệnh ĐTĐ đã phải tiêu tốn 98,2 tỷ đô la. Ở các nước công nghiệp phát
triển, chi phí điều trị bệnh ĐTĐ thường chiếm từ 5 – 10% ngân sách dành cho
ngành Y tế [1]. Mặt khác, ĐTĐ còn gây biến chứng tim mạch, thận, thần kinh
và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh nội tiết. ĐTĐ được
chia ra làm hai nhóm chính typ 1 và typ 2. Trong đó, đái tháo đường typ 1
chiếm tỷ lệ từ 5 đến 10% trong tổng số các bệnh nhân ĐTĐ nói chung [4].
Nhiễm toan ceton là một biến chứng cấp tính của đái tháo đường, gặp chủ yếu
ở ĐTĐ typ 1, hiếm gặp ở ĐTĐ typ 2, và gây ra nhiều rối loạn chuyển hóa thứ
phát nặng nề có thể dẫn tới tử vong. Đây là một cấp cứu nội khoa, cần được
theo dõi và điều trị tại các khoa điều trị tích cực [1]. Để chẩn đoán nhiễm toan
ceton ở bệnh nhân đái tháo đường, người ta phải dựa vào các dấu hiệu lâm
sàng điển hình như: dấu hiệu mệt mỏi, mất nước, thở nhanh, tình trạng lơ mơ,
hơi thở có mùi aceton. Nhưng nhiều khi các dấu hiệu này không điển hình,
bệnh nhân chỉ biểu hiện đau bụng dữ dội hoặc rối loạn tâm thần hoặc tình
trạng shock, tụt huyết áp… Trên phương diện hóa sinh lâm sàng có thể giúp


2

ích cho chẩn đoán như: xét nghiệm khí máu thấy bệnh nhân rơi vào tình trạng
toan chuyển hóa, phát hiện thể ceton trong nước tiểu – đây là một xét nghiệm
quan trọng nhưng chỉ phát hiện (định tính) được thành phần acetoacetat (chỉ
chiếm khoảng 22%) nên nhiều khi khó phát hiện hoặc chỉ dương tính nhẹ.
Một kỹ thuật mới có thể giúp định lượng chất beta-hydroxybutyric acid trong
máu (là thành phần chủ yếu, chiếm tới 78% tổng số các thể ceton) có thể giúp
ích đắc lực cho lâm sàng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị các trường hợp
nhiễm toan ceton – một biến chứng có thể gây tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ typ
1.Tuy nhiên, xét nghiệm này chưa được sử dụng rộng rãi ở nước ta.
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ
beta-hydroxybutyric acid trong máu ở bệnh nhân đái tháo đường” với hai

mục tiêu sau:
1. Khảo sát nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong máu ở người bình
thường và ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1.
2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong
máu với một số chỉ số hóa sinh và biến chứng mạn tính thường gặp ở
bệnh nhân đái tháo đường typ 1.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Đái tháo đường:

1.1.

1.1.1. Dịch tễ của bệnh đái tháo đường:
ĐTĐ là một trong những rối loạn chuyển hóa phổ biến nhất trên thế
giới, tỷ lệ ĐTĐ ở người lớn đang tăng nhanh trong những thập kỷ vừa qua
[5],[6]. Sự bùng nổ ĐTĐ và các biến chứng đang là thách thức lớn đối với
cộng đồng.
Theo Hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF), tổng số bệnh nhân mắc ĐTĐ năm
1994 là 110 triệu người, tăng lên 151 triệu người vào năm 2000, tới năm 2006
là 246 triệu người, năm 2011 có 366 triệu người mắc ĐTĐ, ước tính năm
2013 có 382 triệu người mắc ĐTĐ, con số này dự tính tăng 55%, lên tới 592
triệu người vào năm 2035. Hầu hết các bệnh nhân ĐTĐ gặp ở các quốc gia có
thu nhập thấp và trung bình, những nơi mà sẽ có số bệnh nhân ĐTĐ tăng cao
nhất trong 22 năm tới [1],[2].
Ở Việt Nam, điều tra trên toàn quốc năm 2002 – 2003 cho thấy tỷ lệ
mắc ĐTĐ chung là 2,7%. Trong đó tỷ lệ ĐTĐ ở vùng núi cao là 2,1%, vùng

trung du là 2,2%, vùng đồng bằng và ven biển là 2,7%, khu đô thị và khu
công nghiệp là 4,4%. Tỷ lệ giảm dung nạp glucose (Impaired Flucose
Tolerance - IGT) tại khu vực đô thị là 6,5%, tại vùng đồng bằng là 7,0%, tại
miền núi là 7,1% và tại trung du là 8,3%. Tỷ lệ IGT trên toàn quốc là 7,3%
[1].
Bệnh ĐTĐ đã, đang và sẽ là gánh nặng cho nền kinh tế, xã hội của cả
thế giới và mỗi quốc gia vào thế kỷ 21. Đái tháo đường gắn liền với các biến
chứng, nhất là biến chứng tim mạch. Các biến chứng này cùng với các stress


4

về tâm lý không chỉ làm chất lượng cuộc sống của người bệnh giảm đi, mà
còn làm hao tổn cả tuổi thọ.
1.1.2. Định nghĩa đái tháo đường:
Đái tháo đường là rối loạn chuyển hóa của nhiều nguyên nhân, bệnh
được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính phối hợp với rối
loạn chuyển hóa carbohydrat, lipid và protein do thiếu hụt của tình trạng tiết
insulin, tác dụng của insulin hoặc cả hai [7].
Theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (American Diabetes Association – ADA)
năm 2015, chẩn đoán ĐTĐ nếu có ít nhất 1 trong 4 tiêu chuẩn sau[4]:
1. HbA1c trong máu ≥ 6,5%, được định lượng bằng phương pháp sắc kí
lỏng áp lực cao (HPLC)*, hoặc
2. Đường huyết lúc đói ≥ 7,0 mmol/L (126mg/dL) khi bệnh nhân không
ăn gì trong vòng ít nhất 8 giờ*, hoặc
3. Đường huyết 2 giờ sau làm nghiệm pháp tăng đường huyết ≥ 11,1
mmol/L (200mg/dL). Nghiệm pháp được làm đúng theo quy trình của
Tổ chức Y tế thế giới, sử dụng 75g glucose khan hòa tan trong nước*,
hoặc
4. Có các triệu chứng kinh điển của tăng đường huyết hoặc cơn tăng đường

huyết, với đường huyết bất kì ≥ 11,1 mmol/L (200mg/dL).*
* Trong trường hợp tăng đường huyết không rõ ràng thì nên lặp lại
xét nghiệm để xác định chắc chắn kết quả.
1.1.3. Phân loại và cơ chế bệnh sinh:
1.1.3.1. Đái tháo đường typ 1:
Khoảng 85 – 90% bệnh nhân ĐTĐ typ 1 có cơ chế miễn dịch, là hậu
quả của quá trình hủy hoại tế bào beta theo cơ chế tự miễn. Tế bào β bị phá
hủy, thường dẫn tới thiếu insulin hoàn toàn.Các tế bào β bị phá hủy bởi chất
trung gian miễn dịch, sự phá hủy này có thể nhanh hoặc chậm.Dạng phá hủy


5

nhanh thường xảy ra ở trẻ em nhưng cũng có thể gặp ở người lớn. Dạng phá
hủy chậm hay gặp ở người lớn, gọi là ĐTĐ tự miễn dịch tiềm tàng ở người
lớn (LADA: latent autoimmune diabetes in adults) [7].
Cho đến nay quá trình phát triển và diễn biến của ĐTĐ typ 1được chia
thành các giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Bẩm chất di truyền – nhạy cảm gen
- Giai đoạn 2: Khởi phát quá trình tự miễn dịch
- Giai đoạn 3: Phát triển một loạt các kháng thể
- Giai đoạn 4: Tổn thương chức năng tế bào beta, được xác định bằng
test dung nạp glucose máu bằng đường tĩnh mạch
- Giai đoạn 5: Đái tháo đường lâm sàng
- Giai đoạn 6: Phá hủy hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn tế bào beta, biểu
hiện lâm sàng là đái tháo đường phụ thuộc insulin, giai đoạn này
thường có kèm theo các biến chứng.
Cũng có nhiều ý kiến cho rằng chỉ nên xếp 5 giai đoạn, giai đoạn 5 bao
gồm luôn cả giai đoạn 6, giai đoạn ĐTĐ lâm sàng và các biến chứng của bệnh
[1].

Một đặc điểm để phân biệt và nhận biết ĐTĐ typ 1 là sự có mặt của các
tự kháng thể (KT) kháng tiểu đảo [1]. Các tự KT bao gồm: tự KT kháng tế
bào đảo tụy (ICA), tự KT kháng insulin (IAA), tự KT kháng acid glutamic
decarboxylase (GAD65), tự KT kháng tyrosin phosphatase IA-2 và IA-2β, và
tự KT ZnT8. Chẩn đoán ĐTĐ typ 1 khi có mặt một trong các tự KT trên. Thể
bệnh này cũng có mối quan hệ mật thiết với HLA, liên quan tới gen DQA và
DQB. Các alen HLA-DR/DQ có vai trò hoặc là nguyên nhân, hoặc có tác
dụng bảo vệ cơ thể chống lại bệnh ĐTĐ typ 1 [4].
Các yếu tố môi trường như chế độ ăn béo phì, hoặc nhiễm virus
Coxsackie và Rubella đã được cho là yếu tố khởi phát dẫn đến tình trạng viêm


6

tế bào tiết insulin của đảo tụy (xâm nhiễm tế bào lympho vào đảo tụy) là một
dấu hiệu sớm, tiếp theo là tình trạng chết theo chương trình của các tế bào β
[7]. Tùy theo mức độ tổn thương của tế bào β mà có những những ảnh hưởng
tương ứng đến chức năng bài tiết insulin của tế bào [1].
Một số trường hợp đái tháo đường typ 1 vô căn, không thấy căn nguyên
tự miễn dịch. Những bệnh nhân này có thiếu hụt insulin liên tục, và có
khuynh hướng nhiễm toan ceton nhưng lại không thấy rõ bằng chứng căn
nguyên tự miễn dịch. Thể bệnh này hay gặp ở người châu Á và châu Phi [4].
1.1.3.2. Đái tháo đường typ 2:
Tình trạng kháng insulin có thể được thấy ở hầu hết các đối tượng bị
ĐTĐ typ 2, và tăng đường huyết xảy ra khi khả năng bài xuất insulin của các
tế bào β của tụy không đáp ứng thỏa đáng nhu cầu chuyển hóa. Tình trạng
kháng insulin được cho là vẫn tương đối ổn định ở những người trưởng thành
không có tình trạng lên cân.
Thiếu hụt insulin điển hình sẽ xảy ra sau một giai đoạn tăng insulin
máu nhằm bù trừ cho tình trạng kháng insulin. Suy các tế bào β tiến triển xảy

ra trong suốt cuộc đời của hầu hết các đối tượng bị ĐTĐ typ 2, dẫn đến biểu
hiện tiến triển của bệnh và theo thời gian, bệnh nhân sẽ cần phải điều trị phối
hợp thuốc, thậm chí có thể bao gồm cả điều trị bằng insulin. Thiếu hụt insulin
bao gồm tình trạng khiếm khuyết khởi đầu trong tiết insulin là tình trạng mất
phóng thích insulin pha đầu và mất dạng tiết dao động của insulin.
Tăng đường huyết tham gia vào quá trình gây suy giảm chức năng tế
bào β , và được biết dưới tên gọi “ngộ độc glucose”. Tăng mạn tính các acid
béo tự do – một đặc trưng khác của ĐTĐ typ 2, có thể góp phàn làm giảm tiết
insulin và gây hiện tượng chết tế bào đảo tụy theo chương trình. Các thay đổi
mô bệnh học trong đảo Langerhans ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 lâu ngày bao gồm
tình trạng tích tụ amyloid và giảm số lượng các tế bào β sản xuất insulin.


7

Yếu tố di truyền được quy kết có vai trò đóng góp gây tình trạng kháng
insulin, nhưng có lẽ chỉ giải thích cho 50% rối loạn chuyển hóa. Béo phì, nhất
là béo bụng (tăng mỡ tạng), tuổi cao, và không hoạt động thể lực tham gia
một cách có ý nghĩa vào tình trạng kháng insulin [7].
Toan ceton hiếm khi xảy ra tự nhiên ở đái tháo đường typ 2, nếu có thì
thường liên quan đến tình trạng stress hoặc nhiễm trùng [4].
1.1.3.3. Đái tháo đường thai kỳ:
Là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kì mức độ nào, khởi
phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang thai[7].
1.1.3.4. Các thể đái tháo đường khác:
Ngoài ra, còn có một số thể đái tháo đường đặc biệt khác, tùy thuộc vào
nguyên nhân, bao gồm: Hội chứng đái tháo đường đơn gen (như ĐTĐ bẩm
sinh hoặc ĐTĐ khởi phát ở người trẻ tuổi - MODY), bệnh lý tuyến tụy ngoại
tiết (xơ nang tụy), đái tháo đường do thuốc hoặc hóa chất (điều trị HIV/AIDS
hoặc sau cấy ghép tạng). [4],[7]

Các thể ceton trong cơ thể:

1.2.
1.2.1. Khái niệm về thể ceton:

Thể ceton là những phân tử giàu năng lượng, bao gồm Acetoacetat
(AcAc), Beta-hydroxybutyric acid (BHB) và Aceton.AcAc được tích lũy
trong quá trình chuyển hóa chất béo trong điều kiện thiếu hụt
carbohydrat.AcAc được chuyển hóa bởi enzym beta-hydroxybutyrat
dehydrogenase thành BHB.BHB là thành phần chủ yếu trong các thể ceton
với 78%.Aceton được tạo thành bởi sự tự khử nhóm carboxyl của AcAc, và
thường chỉ chiếm 2% tổng lượng ceton.Aceton không thể được chuyển hóa
thành acetyl-CoA, nó được thải ra ngoài qua nước tiểu và qua hơi thở. Đó là
nguyên nhân gây ra hơi thở mùi trái cây ở bệnh nhân nhiễm toan ceton (DKA)
[8],[9].


8

1.2.2. Sự hình thành và chuyển hóa thể ceton:
Các thể ceton được hình thành từ các acid béo tự do, sản phẩm của quá
trình thoái hóa các mô mỡ do sự thiếu hụt glucose trong tế bào. Sản xuất acid
béo trong mô mỡ được kích thích bởi epinephrin và glucagon và ức chế bởi
insulin.Quá trình này diễn ra trong ti thể của tế bào gan. Khi vào trong ti thể,
các acid béo trải qua quá trình beta-oxi hóa chuyển thành các acetyl-CoA.
Trong những trường hợp bình thường, các acetyl-CoA sẽ đi vào chu trình acid
citric. Muốn vậy, các acetyl-CoA trước hết phải liên kết với oxaloacetat được
hình thành từ pyruvat trong quá trình đường phân. Do đó cần thiết phải có
nồng độ glucose đảm bảo cho quá trình đường phân để cung cấp đủ
oxaloacetat kết hợp với acetyl-CoA. Nếu nồng độ glucose trong tế bào trở nên

quá thấp (ví dụ như trong khi đói hoặc nồng độ insulin thấp trong bệnh ĐTĐ)
thì oxaloacetat được ưu tiên sử dụng cho quá trình tạo glucose, thay vì kết
hợp với acetyl-CoA. Sau đó acetyl-CoA được chuyển sang hình thành các thể
ceton.


9

Hình 1.1. Sự hình thành thể ceton


10

Ở người lớn khỏe mạnh, gan có khả năng sản xuất lên đến 185g các thể
ceton mỗi ngày. Quá trình này bao gồm các bước sau: β-oxy hóa acid béo để
tạo acetyl-CoA, hình thành các acetoacetyl-CoA, biến đổi acetoacetyl-CoA
thành β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) và sau đó đến
acetoacetat, và cuối cùng là biến đổi acetoacetat để tạo thành betahydroxybutyric acid [9].
Các enzym trong tế bào gan có liên quan đến sự hình thành thể
ceton.Các acyl-CoA được vận chuyển vào ty thể thông qua kênh carnitin,
được điều hòa bởi carnitin palmitoyltransferase 1 (CPT1). Acetyl-CoA
carboxylase xúc tác phản ứng tạo malonyl-CoA từ acetyl-CoA. Vì malonylCoA ức chế CPT1, nên khi hoạt động của acetyl-CoA carboxylase giảm sẽ
kích thích sự vận chuyển các acid béo vào ty thể.Phản ứng tạo acetoacetylCoA từ acetyl-CoA được xúc tác bởi 3-ketothiolase.HMG-CoA được hình
thành từ acetoacetyl-CoA nhờ xúc tác của HMG-CoA synthase (MHS) của ti
thể. Bước này được kích thích bởi tình trạng đói, nồng độ thấp của insulin, và
việc tiêu thụ một chế độ ăn nhiều chất béo. HMG-CoA cũng được sản xuất từ
các acid amin như leucin, lysin, tryptophan và thông qua một quá trình enzym
riêng biệt. Sau đó HMG-CoA được phân tách thành AcAc thông qua HMGCoA lyase (HL).Acetoacetat chuyển hóa thành BHB bởi BHB dehydrogenase
(HBD), và aceton được hình thành bởi các phản ứng tự khử carboxyl của
acetoacetat.Beta-hydroxybutyrat dehydrogenase là một enzym choline phụ

thuộc phosphatidyl. Trong bước này, NADH được oxy hóa thành NAD+ , do
đó, tỷ lệ giữa BHB và AcAc trong máu phụ thuộc vào khả năng oxy hóa khử
(tức là tỷ lệ NADH / NAD+) trong ty thể của tế bào gan [9].
Acetoacetat và BHB là những acid hữu cơ chuỗi ngắn (4-carbon) có thể
tự do khuếch tán qua màng tế bào. Do đó, thể ceton đóng vai trò như là một
nguồn năng lượng cho não (không sử dụng được các acid béo) và các cơ quan


11

khác. Thể ceton được lọc và tái hấp thu ở thận. Tại pH sinh lý, các acid hữu
cơ phân tách hoàn toàn. Lượng lớn ion H+ được tạo ra trong quá trình bệnh lý,
như là trong toan ceton do ĐTĐ, nhanh chóng lấn át khả năng đệm bình
thường của cơ thể và dẫn đến tình trạng toan chuyển hóa có tăng khoảng
trống anion [9].
Sự hình thành thể ceton phụ thuộc vào hoạt động của ba loại enzym:
lipase nhạy cảm với hormon (hoặc lipase triglyceride) trong các tế bào mỡ
ngoại vi, và acetyl-CoA carboxylase và MHS của gan. Hai enzym đầu tiên,
lipase nhạy cảm với hormon và acetyl-CoA carboxylase, lần lượt được kiểm
soát chặt chẽ bởi nồng độ insulin có tác dụng ức chế sự hình thành thể ceton,
và epinephrin và glucagon có tác dụng kích thích sự hình thành thể
ceton. Insulin ức chế phân giải lipid và kích thích quá trình tổng hợp lipid
thông qua bất hoạt lipase nhạy cảm với hormon và hoạt hóa acetyl-CoA
carboxylase. Nói cách khác, tỷ lệ glucagon/insulin thấp ức chế sự hình thành
thể ceton, trong khi tỷ lệ glucagon/insulin cao (như khi nhịn ăn hoặc mắc
ĐTĐ) sẽ kích thích tạo thể ceton thông qua thúc đẩy quá trình phân giải lipid
trong các tế bào mỡ và kích thích β-oxy hóa các acid béo tự do trong gan [9].
Lipase nhạy cảm với hormon xúc tác cho quá trình chuyển hóa
triglycerid thành diglycerid và cuối cùng là các acid béo tự do đóng vai trò
như nguyên liệu của quá trình hình thành thể ceton. Trái lại, acetyl-CoA

carboxylase xúc tác cho quá trình chuyển đổi acetyl-CoA thành malonylCoA, làm tăng nồng độ nguyên liệu chính của quá trình sinh tổng hợp acid
béo trong gan.Nồng độ malonyl-CoA liên quan trực tiếp với tỷ lệ tổng hợp
acid béo, và tỷ lệ nghịch với tỷ lệ oxy hóa acid béo. Do vậy, malonyl-CoA
đóng một vai trò quan trọng trong sự hình thành thể ceton.
Insulin ức chế tạo thể ceton thông qua việc khởi phát quá trình
dephosphoryl hóa enzym lipase nhạy cảm với hormon và hoạt hóa quá trình


12

tổng hợp lipid bằng việc kích thích enzym acetyl-CoA carboxylase. Trong mô
mỡ, quá trình dephosphoryl hóa enzym lipase nhạy cảm với hormon sẽ làm
giảm phân giải triglycerid thành acid béo và glycerol, do đó làm giảm nguyên
liệu cho quá trình tạo thể ceton. Thêm vào đó, dưới tác dụng của insulin lên
acetyl-CoA carboxylase làm tăng malonyl-CoA, do đó cũng làm giảm acid
béo bị oxy hóa cho quá trình tạo thể ceton.
Glucagon kích thích tạo thể ceton bằng cách kích hoạt quá trình
phosphoryl hóa cả lipase và acetyl-CoA carboxylase thông qua AMP vòng
phụ thuộc protein kinase.Tại mô mỡ, sự phosphoryl hóa lipase kích thích giải
phóng các acid béo từ triglycerid, glyceryl khuếch tán ra khỏi mô mỡ vào máu
để vận chuyển tới gan. Các acid béo tự do vào máu liên kết với albumin để
hấp thu và chuyển hóa ở các mô khác như tim, cơ xương, thận, gan. Tại gan,
sự phosphoryl hóa acetyl-CoA carboxylase làm giảm malonyl-CoA, do đó
kích thích các acid béo vào ti thể, làm tăng nguyên liệu cho quá trình tạo thể
ceton.
Enzym HMG-CoA synthase (MHS) của ti thể gan là enzym chủ yếu
thứ ba liên quan đến sự hình thành thể ceton. Hoạt động của enzym này tăng
lên trong tình trạng đói hoặc một chế độ ăn nhiều chất béo, và giảm đi bởi
insulin. MHG tăng hoạt động sẽ dẫn tới tăng tạo thể ceton [9].
Các thể ceton là những acid hữu cơ có thể di chuyển tự do qua màng tế

bào, thậm chí là hàng rào máu não. Không giống với các mô khác, não không
thể sử dụng các acid béo như một nguồn năng lượng khi nồng độ glucose máu
thấp.Trong trường hợp này, các thể ceton đóng vai trò quan trọng, cung cấp
2/3 nhu cầu năng lượng của não.
Các thể ceton tồn tại trong máu với một lượng nhỏ ở người khỏe mạnh
khi nhịn đói hoặc tập luyện kéo dài. Người ta cũng tìm thấy thể ceton ở trẻ sơ
sinh và phụ nữ có thai. Nồng độ thể ceton tăng lên bất thường trong máu gặp