Giá trị của neutrophil gelatinase associated lipocaline huyết tương trong chẩn đoán sớm tổn thương thận cấp và tiên lượng ở bệnh nhân điều trị tích cực (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN THỊ XUÂN

GIÁ TRỊ CỦA NEUTROPHIL GELATINASE
ASSOCIATED LIPOCALINE HUYẾT TƯƠNG
TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM TỔN THƯƠNG THẬN CẤP
VÀ TIÊN LƯỢNG Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018


MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA

Trang

LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
MỞ ĐẦU

1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

3

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

4

1.1. Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương thận cấp

4

1.2. Tỉ lệ và nguyên nhân gây tổn thương thận cấp ở bệnh nhân điều

7

trị tại khoa điều trị tích cực
1.3. Sinh lý bệnh tổn thương thận cấp do nhiễm khuẩn huyết

8

1.4. Dự hậu cuả tổn thương thận cấp

11

1.5. Các dấu ấn sinh học mới của tổn thương thận cấp

12

1.6. Nghiên cứu về Neutrophil gelatinase-associated lipocalin trong

19

tổn thương thận cấp
1.7. Nghiên cứu về Neutrophil gelatinase-associated lipocalin tại

32

Việt Nam
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

33

2.1. Thiết kế nghiên cứu

33

2.2. Đối tượng nghiên cứu

33

2.3. Phương pháp nghiên cứu

34

2.4. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu

47

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

48

3.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

49

3.2. Xác định giá trị của Neutrophil gelatinase-associated lipocalin

60

huyết tương trong dự đoán tổn thương thận cấp
3.3. Xác định giá trị của Neutrophil gelatinase-associated lipocalin

72

huyết tương trong dự đoán mức độ nặng của tổn thương thận
cấp và điều trị thay thế thận
3.4. Xác định giá trị của Neutrophil gelatinase-associated lipocalin

80

huyết tương trong tiên lượng tử vong
Chương 4. BÀN LUẬN

83

4.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

84

4.2. Xác định giá trị của Neutrophil gelatinase-associated lipocalin

90

huyết tương trong dự đoán tổn thương thận cấp
4.3. Xác định giá trị của Neutrophil gelatinase-associated lipocalin 100
huyết tương trong dự đoán mức độ nặng của tổn thương thận
cấp và điều trị thay thế thận
4.4. Xác định giá trị của Neutrophil gelatinase-associated lipocalin 107
huyết tương trong tiên lượng tử vong
KẾT LUẬN
KIẾN NGHỊ
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu nghiên cứu, phiếu đồng ý tham gia
nghiên cứu
Phụ lục 2. Danh sách bệnh nhân tham gia trong nghiên cứu

113


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt

Tên tiếng Anh

Tiếng Việt

TIẾNG VIỆT
ĐLC
ĐTTC

Độ lệch chuẩn
Intensive care

Điều trị tích cực

ht

Huyết tương

NKH

Nhiễm khuẩn huyết

TPV

Tứ phân vị

TTTC

Acute kidney injury

Tổn thương thận cấp

American College of

Hội Các Bác Sĩ Lồng

Chest Physicians

Ngực Hoa Kỳ.

Acute Dialysis Quality

Tổ Chức Sáng Kiến

Initiative

Về Chất Lượng Thẩm

TIẾNG ANH
ACCP

ADQI

Tách Máu Cấp.
AKIN

APACHE II

Acute Kidney Injury

Mạng Lưới Tổn

Network

Thương Thận Cấp

Acute Physiology And

Thang điểm

Chronic Health

APACHE II

Evaluation II
ATS

AuROC

CI

American Thoracic

Hội Lồng Ngực Hoa

Society

Kỳ

Area Under the ROC

Diện tích dưới đường

Curve

cong ROC

Confidence Interval

Khoảng tin cậy


DAMP molecules

eGFR

ESICM

GST

damage - associated

Các phân tử được

molecular pattern

phóng thích từ tế bào

molecules

bị tổn thương

Estimated glomerular

Độ lọc cầu thận ước

filtration rate

đoán

European Society of

Hội Điều Trị Tích

Intensive Care Medicine

Cực châu Âu

α/π glutathione Stransferase

GT

glutamyl transpeptidase

L-FABP

Liver fatty-acid binding
protein

MDRD

NAG

Modification of diet in

Sự thay đổi chế độ ăn

renal disease

trong bệnh thận

N-acetyl-β-Dglucosaminidase

NGAL

Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin

NHE

Sodium-hydrogen
exchanger

NPV

Negative Predictive

Giá trị tiên đoán âm

Value
NO

Nitric oxide

Khí NO

OR

Odds ratio

Tỉ số chênh

PAMP molecules

pathogen-associated

Các phân tử có nguồn


PPV

molecular pattern

gốc từ tác nhân gây

molecules

bệnh

Positive Predictive Value Giá trị tiên đoán
dương

KDIGO

Kidney Disease

Hội Cải Thiện Dự

Improving Global

Hậu Bệnh Thận Toàn

Outcomes

Cầu

KIM-1

Kidney injury molecule-1

IDSA

Infectious Diseases

Hội Các Bệnh Nhiễm

Society of America

Trùng Hoa Kỳ

IGFBP-7

Insulin-like growth factor
binding protein 7

IL

Interleukin

RBP

Retinol binding protein

RIFLE

Risk-Injury-Failure-Loss- Tiêu
End

ROC

Receiver

chuẩn

chẩn

đoán TTTC RIFLE
operating Đường cong ROC

characteristics
R.R.

relative risk

Nguy cơ tương đối

SCCM

Society of Critical Care

Hội Điều Trị Tích

Medicine

Cực

SE

Standard error

Sai số chuẩn

SIS

Surgical Infection

Hội Nhiễm Trùng

Society

Sau Phẫu Thuật

Sequential Organ Failure

Thang điểm SOFA

SOFA


Assessment
TIMP-2

Tissue inhibitor of
metallo - proteinase 2


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1.

Tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC RIFLE.

5

Bảng 1.2.

Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ TTTC AKIN.

5

Bảng 1.3.

Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ TTTC KDIGO.

6

Bảng 1.4.

Tóm tắt đặc điểm các dấu ấn sinh học mới của TTTC

18

Bảng 1.5.

Tóm tắt kết quả một số nghiên cứu về NGAL máu

26

trong TTTC.
Bảng 1.6.

Tóm tắt thiết kế một số nghiên cứu về NGAL ở bệnh

28

nhân ĐTTC.
Bảng 1.7.

Tóm tắt kết quả một số nghiên cứu về NGAL ở bệnh

29

nhân ĐTTC.
Bảng 2.8.

Các biến định lượng

41

Bảng 2.9.

Các biến định tính

42

Bảng 3.10.

Đặc điểm bệnh nền.

50

Bảng 3.11.

Ổ nhiễm thời điểm chọn bệnh vào nghiên cứu.

51

Bảng 3.12.

Tác nhân gây bệnh.

52

Bảng 3.13.

Loại kháng sinh sử dụng cho bệnh nhân.

53

Bảng 3.14.

Mức độ nặng của bệnh thời điểm chọn bệnh vào

54

nghiên cứu.
Bảng 3.15.

Đặc điểm TTTC ở bệnh nhân trong nghiên cứu.

56

Bảng 3.16.

Nồng độ NGAL ht ở bệnh nhân trong nghiên cứu.

60

Bảng 3.17.

Nồng độ NGAL ht ở bệnh nhân có TTTC và không

62

TTTC.
Bảng 3.18.

AuROC nồng độ NGAL ht trong dự đoán TTTC.

66

Bảng 3.19.

Điểm cắt, độ nhạy cảm, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán

68


dương, giá trị tiên đoán âm tương ứng với các điểm
cắt của đường cong ROC nồng độ NGAL ht ngày 1
trong dự đoán TTTC xuất hiện ngày 4
Bảng 3.20.

Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ TTTC.

70

Bảng 3.21.

Phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ TTTC.

71

Bảng 3.22.

So sánh nồng độ NGAL ht theo mức độ TTTC.

72

Bảng 3.23.

Các biến số liên quan đến chỉ định điều trị thay thế

75

thận.
Bảng 3.24.

So sánh nồng độ NGAL ht giữa hai nhóm bệnh nhân

76

bị TTTC có và không điều trị thay thế thận.
Bảng 3.25.

Điểm cắt, độ nhạy cảm, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán

78

dương, giá trị tiên đoán âm tương ứng với các điểm
cắt của đường cong ROC nồng độ NGAL ht ngày 1
trong dự đoán điều trị thay thế thận
Bảng 3.26.

Nồng độ NGAL ht ở bệnh nhân tử vong trong 7 ngày

80

đầu.
Bảng 3.27.

Nồng độ NGAL ht ở bệnh nhân tử vong trong 7 ngày

81

đầu giữa nhóm có TTTC và không TTTC.
Bảng 4.28.

Giá trị của NGAL ht trong dự đoán TTTC ở bệnh

96

nhân NKH trong các nghiên cứu được đưa vào phân
tích gộp của Zhang và cộng sự.
Bảng 4.29.

Điểm cắt dự đoán TTTC theo đối tượng và phương
pháp xét nghiệm.

97


DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ
Trang

Hình 1.1.

Cơ chế gây TTTC trong NKH do phản ứng viêm.

10

Hình 1.2.

Sử dụng các dấu ấn sinh học trong các giai đoạn

12

khác nhau của TTTC.
Hình 1.3.

Phản ứng viêm trong sinh lý bệnh của TTTC.

15

Hình 1.4.

Nguồn gốc và tính đặc hiệu vị trí của các dấu ấn

17

TTTC.
Hình 1.5.

Sinh học NGAL và mối liên hệ với tổn thương ống

20

thận.
Hình 1.6.

So sánh sự gia tăng nồng độ một số dấu ấn sinh học

25

ở bệnh nhân TTTC sau mổ tim hở có tuần hoàn
ngoài cơ thể.
Sơ đồ 2.1.

Sơ đồ tiến hành nghiên cứu.

36

Sơ đồ 3.2.

Sơ đồ kết quả nghiên cứu.

48


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 3.1.

Phân bố tuổi bệnh nhân trong nghiên cứu.

49

Biểu đồ 3.2.

Phân bố điểm SOFA ngày chọn bệnh nhân vào

55

nghiên cứu.
Biểu đồ 3.3.

Sự thay đổi nồng độ creatinin huyết thanh ở bệnh

57

nhân TTTC và không TTTC.
Biểu đồ 3.4.

Sự thay đổi nồng độ creatinin huyết thanh so với

58

creatinin huyết thanh nền ở nhóm bệnh nhân
TTTC và không TTTC.
Biểu đồ 3.5.

Phân bố ngày xuất hiện TTTC tính từ ngày chọn

58

bệnh.
Biểu đồ 3.6.

Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ NGAL ht

61

với mức độ nặng của NKH đánh giá qua thang
điểm SOFA.
Biểu đồ 3.7.

Nồng độ NGAL ht ngày 1 đến ngày 4 ở bệnh

62

nhân xuất hiện TTTC và không TTTC.
Biểu đồ 3.8.

Sự thay đổi tính theo tỉ lệ % của nồng độ NGAL

63

ht và creatinine huyết thanh ở hai nhóm có TTTC
và không TTTC.
Biểu đồ 3.9.

Đường cong ROC sự thay đổi tính theo tỉ lệ %

64

của nồng độ NGAL ngày 2 so với ngày 1, trong
dự đoán TTTC trong vòng 7 ngày.
Biểu đồ 3.10.

ROC NGAL ngày 1 trong dự đoán TTTC xuất

67

hiện ngày 2.
Biểu đồ 3.11.

ROC NGAL ngày 1 trong dự đoán TTTC xuất

67


hiện ngày 3.
Biểu đồ 3.12.

ROC NGAL ngày 1 trong dự đoán TTTC xuất

67

hiện ngày 4.
Biểu đồ 3.13.

ROC NGAL ngày 1 trong dự đoán TTTC xuất

67

hiện ngày 5.
Biểu đồ 3.14.

ROC NGAL ngày 1 trong dự đoán TTTC xuất

67

hiện ngày 6.
Biểu đồ 3.15.

ROC NGAL ngày 1 trong dự đoán TTTC xuất

67

hiện ngày 7.
Biểu đồ 3.16.

Nồng độ NGAL ht ngày 1 đến 4 ở bệnh nhân

73

không TTTC, TTTC AKIN 1, AKIN 2, AKIN 3.
Biểu đồ 3.17.

Nồng độ NGAL ht ngày 1 đến 4 ở bệnh nhân

76

không TTTC, TTTC không điều trị thay thế thận,
TTTC có điều trị thay thế thận.

Biểu đồ 3.18.

Đường cong ROC nồng độ NGAL ht ngày 1

77

trong dự đoán điều trị thay thế thận.
Biểu đồ 3.19.

Đường cong ROC nồng độ NGAL ht trong tiên

80

lượng tử vong 7 ngày đầu.
Biểu đồ 3.20.

Nồng độ NGAL ht ở bệnh nhân tử vong 7 ngày

81

đầu và bệnh nhân sống.
Biểu đồ 3.21.

Nồng độ NGAL ht ở bệnh nhân tử vong 7 ngày

81

đầu giữa nhóm có TTTC và nhóm không TTTC.
Biểu đồ 3.22.

Đường cong ROC nồng độ NGAL ht trong tiên

82

lượng tử vong 14 ngày đầu.
Biểu đồ 4.23.

Sự thay đổi tính theo tỉ lệ % của nồng độ NGAL
ht và creatinine huyết thanh ở bệnh nhân TTTC

93


trong nghiên cứu của Soto và cộng sự.
Biểu đồ 4.24.

Phân tích gộp độ nhạy cảm và độ đặc hiệu của

96

NGAL ht trong dự đoán TTTC ở bệnh nhân
NKH.
Biểu đồ 4.25.

So sánh nồng độ NGAL ht giữa bệnh nhân NKH
– không NKH và mức độ TTTC.

102

1

MỞ ĐẦU
Tổn thương thận cấp (TTTC) là tổn thương cơ quan thường gặp ở bệnh
nhân điều trị tại khoa điều trị tích cực (ĐTTC), TTTC gây tăng tỉ lệ tử vong,
tăng chi phí y tế và tăng nguy cơ bệnh thận mạn. Theo nhiều nghiên cứu, tỉ lệ
TTTC ở bệnh nhân điều trị tại khoa ĐTTC khoảng 30 - 36% và mặc dù có
nhiều tiến bộ quan trọng của ngành ĐTTC cũng như trong lĩnh vực điều trị
thay thế thận, tỉ lệ tử vong vẫn còn cao 50-70% [27], [60]. Một trong những
nguyên nhân làm cho tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân TTTC vẫn còn cao là do thiếu
các dấu ấn sinh học chẩn đoán sớm TTTC [79], [83].
Hiện nay chưa có điều trị đặc hiệu đối với TTTC nhưng chẩn đoán
sớm có thể ngăn chặn sự tiến triển của TTTC. Chẩn đoán sớm TTTC trên lâm
sàng vẫn còn là một thách thức, vì creatinin huyết thanh được dùng để chẩn
đoán TTTC nhưng không giúp chẩn đoán sớm, creatinin huyết thanh chỉ tăng
khi độ lọc cầu thận đã giảm nặng, sự chậm trễ làm mất đi cơ hội có thể can
thiệp vào điều trị nhằm thay đổi tiên lượng. Vì thế nghiên cứu về dấu ấn sinh
học mới để chẩn đoán sớm TTTC được xếp vào nhóm ưu tiên trong lĩnh vực
thận học [11].
Nhờ những kỹ thuật sinh học phân tử trong lĩnh vực gen và protein,
nhiều dấu ấn sinh học mới của TTTC đã được phát hiện như neutrophil
gelatinase-associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule 1 (KIM 1),
interleukin (IL) 18, Tissue inhibitor of metallo- proteinase 2 (TIMP-2),
Insulin-like growth factor binding protein 7 (IGFBP-7); trong đó NGAL là
dấu ấn sinh học được nghiên cứu nhiều nhất, vì những nghiên cứu tiền lâm
sàng cho thấy NGAL trong nước tiểu và trong máu tăng cao và rất sớm trong
vòng vài giờ sau khi thận bị tổn thương do thiếu máu hoặc độc chất. Nhiều
nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện để xác định giá trị của NGAL trong

2

dự đoán TTTC, mức độ nặng của TTTC, điều trị thay thế thận và tử vong
bệnh viện ở bệnh nhân mổ tim hở có tuần hoàn ngoài cơ thể, bệnh nhân sử
dụng thuốc cản quang, bệnh nhân cấp cứu, bệnh nhân điều trị tại khoa
ĐTTC… Phần lớn các nghiên cứu cho thấy giá trị dự đoán TTTC của NGAL
thể hiện qua diện tích dưới đường cong ROC (AuROC) từ khá đến rất tốt
[46].
Ở bệnh nhân điều trị tại khoa ĐTTC, nguyên nhân gây TTTC thường
do nhiễm khuẩn huyết - sốc nhiễm khuẩn, thiếu máu - giảm tưới máu và
thuốc gây độc thận; trong đó nhiễm khuẩn huyết - sốc nhiễm khuẩn là
nguyên nhân hàng đầu gây TTTC. Theo nghiên cứu đa trung tâm của Uchino
và cộng sự, sốc nhiễm khuẩn là nguyên nhân của 47,5% trường hợp TTTC ở
bệnh nhân điều trị tại khoa ĐTTC [105], theo nghiên cứu của Lê Thị Diễm
Tuyết tại khoa ĐTTC bệnh viện Bạch Mai, nhiễm khuẩn huyết nặng - sốc
nhiễm khuẩn là nguyên nhân của 71,9% trường hợp TTTC [10]. Ở bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết, ngoài TTTC, NGAL còn được cơ thể sản xuất để đáp
ứng với phản ứng viêm, vì thế vai trò của NGAL trong dự đoán TTTC ở bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết vẫn còn bị nghi ngờ và một số nghiên cứu lâm sàng
về NGAL trong dự đoán TTTC ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết cho kết quả
trái chiều nhau [25], [50]. Vì thế nghiên cứu này được thực hiện trên bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết, điều trị tại khoa ĐTTC nhằm xác định giá trị của
NGAL huyết tương trong dự đoán TTTC, dự đoán điều trị thay thế thận và
tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết điều trị tại khoa ĐTTC.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được thực hiện ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết điều trị tại
khoa ĐTTC nhằm 3 mục tiêu:
1.

Xác định giá trị của NGAL huyết tương trong dự đoán TTTC.

2.

Xác định giá trị của NGAL huyết tương trong dự đoán mức độ nặng
của TTTC và điều trị thay thế thận.

3.

Xác định giá trị của NGAL huyết tương trong tiên lượng tử vong.




4

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC
1.1.1. Định nghĩa

TTTC là sự gia tăng của creatinin huyết thanh ³ 0,3 mg/dl trong vòng
48 giờ, hoặc sự gia tăng của creatinin huyết thanh ³ 1,5 lần giá trị nền trong
vòng 7 ngày, hoặc thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ trong 6 giờ [58].
1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC
TTTC là hội chứng thường gặp tại các khoa ĐTTC và có liên quan đến
dự hậu. Trước đây có hơn 30 tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC, từ thay đổi nhẹ
nồng độ creatinin huyết thanh như tăng 0,3 mg/dl so với giá trị nền, đến mức
độ nặng cần điều trị thay thế thận [73]. Sự không thống nhất về tiêu chuẩn
chẩn đoán dẫn đến sự khác biệt lớn trong thống kê về tỉ lệ mắc TTTC, tỉ lệ tử
vong liên quan đến TTTC, so sánh kết quả của các nghiên cứu liên quan đến
TTTC [18], [73]. Vì thế cần phải có một tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất và
tiêu chuẩn đó phải đánh giá được mức độ nặng của TTTC để sử dụng trong
lâm sàng và nghiên cứu. Mặc dù đã có sự đồng thuận giữa các chuyên gia
ĐTTC và thận học, để đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC, cho đến nay tồn
tại 3 tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC đó là RIFLE ra đời năm 2004, AKIN năm
2007 và KDIGO năm 2012.
Năm 2004, nhóm ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) đề xuất tiêu
chuẩn chẩn đoán TTTC gọi là RIFLE [18]. RIFLE là những chữ cái đầu tiên
của 3 giai đoạn theo mức độ nặng của TTTC, và 2 giai đoạn liên quan đến dự
hậu, chẩn đoán dựa vào sự gia tăng creatinin huyết thanh hoặc sự giảm độ lọc
cầu thận hoặc sự giảm thể tích nước tiểu (Bảng 1.1.).




5

Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC RIFLE [18]

Nguy cơ rối loạn

chức năng thận
Tổn thương thận
Suy chức năng thận

Mất chức năng thận

Tiêu chuẩn creatinin huyết
Tiêu chuẩn
thanh hoặc độ lọc cầu thận thể tích nước tiểu
(GFR)
Creatinin tăng gấp 1,5 lần so < 0,5ml/kg/giờ trong
với giá trị nền hoặc GFR
> 6 giờ
giảm > 25%
Creatinin tăng gấp 2 lần so
< 0,5ml/kg/giờ trong
với giá trị nền hoặc GFR
> 12 giờ
giảm > 50%
Creatinin tăng gấp 3 lần so
< 0,3ml/kg/giờ trong
với giá trị nền hoặc Creatinin 24 giờ
≥ 4 mg/dl hoặc GFR giảm
hoặc vô niệu trong 12
>75% với Creatinin tăng cấp giờ
tính ≥ 0,5mg/dl
Mất hoàn toàn chức năng thận trong > 4 tuần.

Bệnh thận giai đoạn Mất hoàn toàn chức năng thận trong > 3 tháng.
cuối

Năm 2007, AKIN (Acute Kidney Injury Network) đưa ra Tiêu chuẩn
chẩn đoán và phân độ TTTC, AKIN bỏ 2 giai đoạn tiến triển sang mạn tính
của TTTC; không sử dụng tiêu chuẩn giảm GFR vì trong những trường hợp
cấp tính, thường không thể đo GFR; đưa thêm tiêu chuẩn sự gia tăng của
creatinin huyết thanh 0,3 mg/dl trong vòng 48 giờ [74] (Bảng 1.2.)
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ TTTC AKIN [74]
Tiêu chuẩn
Creatinin huyết thanh
Giai đoạn 1 Creatinin tăng ≥ 0,3 mg/dl, hoặc tăng
gấp 1,5 - 2 lần so với giá trị nền
Giai đoạn 2 Creatinin tăng gấp > 2 - 3 lần so với
giá trị nền
Giai đoạn 3 Creatinin tăng gấp > 3 lần so với giá
trị nền hoặc Creatinin ≥ 4 mg/dl với
Creatinin tăng cấp tính ≥ 0,5mg/dl
hoặc cần điều trị thay thế thận

Tiêu chuẩn
thể tích nước tiểu
< 0,5ml/kg/giờ trong
> 6 giờ
< 0,5ml/kg/giờ trong
>12 giờ
< 0,3ml/kg/giờ trong
24 giờ hoặc
vô niệu trong12giờ

6

Năm 2012, KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes),
đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ TTTC trên cơ sở điều chỉnh tiêu
chuẩn chẩn đoán và phân độ AKIN [58] (Bảng 1.3.)
Bảng 1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ TTTC theo KDIGO [58]

Giai đoạn 1
Giai đoạn 2
Giai đoạn 3

Tiêu chuẩn creatinin
huyết thanh
Creatinin tăng ≥ 0,3 mg/dl, hoặc
tăng gấp 1,5 – 1,9 lần so với giá
trị nền
Creatinin tăng gấp 2 – 2,9 lần so
với giá trị nền
Creatinin tăng gấp 3 lần so với
giá trị nền hoặc Creatinin ≥ 4
mg/dl hoặc bắt đầu điều trị thay
thế thận hoặc ở bệnh nhân < 18
tuổi, giảm eGFR < 35 ml/min
/1,73 m2

Tiêu chuẩn thể tích
nước tiểu
< 0,5ml/kg/giờ trong >6
giờ
< 0,5ml/kg/giờ trong >12

giờ
< 0,3ml/kg/giờ trong 24
giờ hoặc
vô niệu trong 12 giờ

Từ khi ra đời cho đến nay, mặc dù còn một số hạn chế, tiêu chuẩn
RIFLE, AKIN rồi đến KDIGO được chấp nhận và sử dụng rộng rãi. Khó
khăn lớn nhất khi áp dụng 3 tiêu chuẩn chẩn đoán nêu trên là xác định
creatinin nền. Creatinin nền phản ảnh chức năng thận của bệnh nhân trước
khi bị TTTC, là Creatinin huyết thanh bệnh nhân được đo trong thời gian 1
năm trước đó, hoặc lý tưởng nhất là trong 3 tháng trước đó [42]. Thực tế,
không biết được creatinin nền của phần lớn bệnh nhân bị TTTC tại các khoa
ĐTTC ở Việt Nam. Trong trường hợp không biết giá trị nền creatinin huyết
thanh của bệnh nhân, ADQI và KDIGO đề nghị dự đoán creatinin nền dựa
vào công thức MDRD (modification of diet in renal disease), chấp nhận
eGFR 75ml/phút/1,73m2 [18], [58] AKIN đề nghị sử dụng creatinin thời
điểm nhập viện làm creatinin nền [74]. Các nghiên cứu về TTTC đã dùng
nhiều định nghĩa khác nhau để xác định creatinin nền, như creatinin thời
điểm nhập viện [82], [89], [57], giá trị creatinin thấp nhất trong 3 ngày đầu




7

nằm viện [35], giá trị creatinin thấp nhất trong thời gian nằm viện [27], [54],
creatinin tính theo công thức MDRD [53], [14], cách tính nào cũng có ưu
điểm, có khuyết điểm. Hiện tại vẫn chưa có cách nào xác định creatinin nền
tốt hơn, chính xác hơn cho tất cả các tình huống lâm sàng dù cho gần như đã
có tiếng nói chung về tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC với 3 bảng tiêu chuẩn

RIFLE, AKIN và KDIGO về cơ bản giống nhau [35], [42].
1.2. Tỉ lệ và nguyên nhân gây TTTC ở bệnh nhân điều trị tại khoa
ĐTTC
Áp dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC mới, nghiên cứu gần đây tại
một viện trường tại Hoa Kỳ trong một năm cho thấy tỉ lệ TTTC ở bệnh nhân
nằm viện lên đến 22,7% [107]; nghiên cứu đa trung tâm đa quốc gia cho thấy
tỉ lệ TTTC ở bệnh nhân ĐTTC là 57,3% [52]. Tỉ lệ bệnh nhân bị TTTC cần
điều trị thay thế thận tại các khoa ĐTTC từ 5 - 6% [105], nguyên nhân hàng
đầu gây TTTC ở bệnh nhân ĐTTC là sốc nhiễm khuẩn 47,5%, phẫu thuật lớn
34,4%, sốc tim 26,9%, sốc giảm thể tích 25,6%, thuốc độc thận 19%, hội
chứng gan thận 5,7%, do tắc nghẽn 2,6% [105]. Trong số thuốc và chất gây
độc thận, thuốc cản quang là tác nhân hàng đầu gây TTTC 34%, kháng sinh
17% trong đó do aminoglycoside 5,1%, do huỷ cơ vân 15,1%, thuốc ức chế
calcineurin 11,9% [75].
Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Lê Thị Diễm Tuyết, thực hiện tại
khoa ĐTTC bệnh viện Bạch Mai, với tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC khi có
thiểu niệu (nước tiểu < 400 ml/24 giờ), hoặc creatinin máu ≥ 130 µmol/l
(#1,47mg/dl), tỉ lệ TTTC là 16,2%; nguyên nhân hàng đầu gây TTTC là
nhiễm khuẩn huyết nặng, sốc nhiễm khuẩn 71,9%, sốc tim, ngừng tuần hoàn
11,9%, sốc giảm thể tích 9,4%, hội chứng gan thận hoặc TTTC/bệnh gan
mạn là 8,8%, viêm tụy cấp 7,5%, thuốc cản quang 5%; 93,1% bệnh nhân có




8

tổn thương cơ quan khác đi kèm với TTTC [10]. Nghiên cứu của tác giả
Phạm Thị Ngọc Thảo ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, tỉ lệ bệnh nhân
có TTTC là 69,9 %, và tỉ lệ bệnh nhân có tổn thương 2 cơ quan trở lên chiếm

đến 95,9% [5].
1.3. Sinh lý bệnh TTTC do nhiễm khuẩn huyết
Sinh lý bệnh TTTC ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết (NKH) do sự phối
hợp của nhiều yếu tố bao gồm sự thay đổi và rối loạn áp suất lọc cầu thận và
sự phân bố lưu lượng máu trong thận, rối loạn vi tuần hoàn, rối loạn chức
năng tế bào nội mô, quá trình viêm, stress oxy hoá... [45], [113].
1.3.1. Sự thay đổi lưu lượng máu đến thận
Bình thường cơ thể có cơ chế tự điều hoà lưu lượng máu đến thận,
nhằm bảo đảm lưu lượng máu đến thận ổn định khi có sự thay đổi của huyết
áp trong một ngưỡng nhất định, dưới ngưỡng có thể tự điều hoà, lưu lượng
máu đến thận giảm. Huyết áp trung bình tối ưu ở bệnh nhân NKH nặng và
sốc nhiễm khuẩn để duy trì tưới máu thận, ngăn TTTC xảy ra chưa được xác
định. Ngoài ra, ở bệnh nhân NKH lưu lượng máu đến thận thay đổi theo sự
thay đổi của cung lượng tim do mất cơ chế tự điều hoà. Trên thực nghiệm, ở
giai đoạn tăng động của NKH có hiện tượng sức cản mạch máu thận giảm và
lưu lượng máu đến thận tăng xảy ra đồng thời với độ lọc cầu thận giảm và
creatinin máu tăng. Sự giảm độ lọc cầu thận trong trường hợp này do sự giãn
của tiểu động mạch đến và đi, trội hơn ở tiểu động mạch đi [19].
1.3.2. Sự thay đổi vi tuần hoàn và rối loạn chức năng tế bào nội mô
Ở bệnh nhân NKH có số lượng mao mạch chức năng giảm, sự không
đồng nhất trong tưới máu gia tăng, tỉ lệ mao mạch bị ngưng tưới máu hoặc
tưới máu ngắt quãng gia tăng [32]. Sự thay đổi tại vi tuần hoàn gây ra giảm
cung cấp oxy cho cơ quan trong đó có thận dẫn đến TTTC. Cơ chế dẫn đến
sự thay đổi tại vi tuần hoàn bao gồm rối loạn chức năng tế bào nội mô, mất




9

cân bằng giữa các chất gây co mạch và giãn mạch, sự thay đổi của
glycocalyx, là lớp glycoprotein-polysaccharide phủ bề mặt tế bào nội mô
[32]. Rối loạn chức năng tế bào nội mô và sự thay đổi của glycocalyx làm
cho các tế bào hồng cầu và bạch cầu khi đi qua mao mạch bị kết dính vào bề
mặt tế bào nội mô, cùng với tiểu cầu và fibrin gây huyết khối dẫn đến tắc
nghẽn mao mạch; ngoài ra, hiện tượng tăng tính thấm thành mạch gây phù
mô kẽ càng dẫn đến tình trạng thiếu oxy tế bào [32], [113].
Nitric oxide (NO) đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh TTTC do
NKH, các kích thích viêm làm gia tăng sản xuất nitric oxide (NO), sự gia
tăng NO vừa có lợi vừa gây hại ở bệnh nhân NKH, NO có vai trò duy trì tưới
máu thận có lợi ở bệnh nhân NKH, tuy nhiên nồng độ NO quá cao gây rối
loạn vi tuần hoàn dẫn đến nối tắt tại mao mạch, dòng máu di chuyển chậm,
giảm oxy tế bào, khuyếch đại phản ứng viêm; ngoài ra nồng độ NO cao gây
ức chế hô hấp của ty thể và tạo ra gốc ni tơ phản ứng peroxynitrit gây tổn
thương tế bào [45], [113].
1.3.3. Phản ứng viêm và stress oxy hoá
Tác nhân gây bệnh hoạt hoá nhiều loại tế bào, trong đó có tế bào biểu
mô thận, tế bào đuôi gai thông qua sự tương tác với các thụ thể nhận cảm như
TLR (toll-like receptors), thụ thể lectin týp C… khởi động miễn dịch bẩm
sinh. Các thụ thể này cũng phát hiện các phân tử được phóng thích từ tế bào
bị tổn thương gọi là DAMP như DNA, RNA, histon, HMGPB1, và protein
S100, sau đó phóng thích các cytokin như yếu tố hoại tử u (TNF), IL-6, IL-8
vào máu [45], [113]. Cơn bão cytokin trong giai đoạn đầu của NKH hoạt hoá
bạch cầu, tế bào nội mô, tế bào biểu mô, tiểu cầu, gây rối loạn chức năng vi
mạch, thiếu oxy mô và tổn thương mô [113]. Tế bào nội mô bị hoạt hoá phô
bày các phân tử kết dính và phóng thích các hoá chất trung gian tiền viêm. Eselectin, được sản xuất khi tế bào nội mô bị kích thích, đóng vai trò quan

10

trọng trong việc huy động bạch cầu đến thận trong giai đoạn sau của TTTC
do NKH. Trên thực nghiệm, loại bỏ bạch cầu đa nhân trung tính hoặc ức chế
các phân tử kết dính ngăn được TTTC xảy ra. Điều này giải thích sự kết dính
của bạch cầu đa nhân trung tính vào tế bào nội mô gây ra sự phóng thích các
gốc tự do oxy hoá (ROS), các men tiêu đạm, elastase, myeloperoxidase, và
các men khác gây tổn thương tế bào. Các chất này cùng với leukotriene B4
và yếu tố hoạt hoá tiểu cầu làm gia tăng tính thấm mạch máu và gây bộc lộ

Hình 1.1. Cơ chế gây TTTC trong NKH do phản ứng viêm
Ghi chú:

DAMP: damage- associated molecular pattern
PAMP: pathogen- associated molecular pattern

“Nguồn: Zarbock A, 2014” [113]
các phân tử kết dính, thúc đẩy hơn nữa quá trình viêm (Hình 1.1).
Các bạch cầu rời mao mạch quanh ống thận đến tế bào biểu mô ống
thận, trực tiếp hoạt hoá tế bào biểu mô ống thận bằng cách phóng thích các




11

hoá chất trung gian tiền viêm và các phân tử DAMP. Các phân tử DAMP, và
các phân tử có nguồn gốc từ tác nhân gây bệnh (PAMP) và các cytokin tiền
viêm được lọc qua cầu thận, vào ống thận gần, gắn với các thụ thể tương ứng,
trực tiếp hoạt hoá tế bào biểu mô ống thận gây ra sự thay đổi chuyển hoá và

chức năng của tế bào dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào hoặc chết tế bào theo
chương trình (Hình 1.1.).
Stress oxy hoá là cơ chế quan trọng gây tổn thương tế bào ống thận do
NKH, xảy ra rất sớm ở những vùng có dòng máu chảy qua mao mạch chậm
[45]. Tử thiết những bệnh nhân TTTC do NKH có hiện tượng không bào hoá
tế bào biểu mô ống thận, liên quan đến stress oxy hoá [113]. Nuôi cấy tế bào
ống thận và tế bào biểu mô cầu thận trong môi trường có các thành phần của
vi khuẩn hoặc huyết tương bệnh nhân bị bỏng nặng và TTTC do NKH tạo ra
các gốc tự do oxy hoá (ROS) hoặc xảy ra hiện tượng chết tế bào theo chương
trình [113]. Nồng độ các phân tử có gốc tự do oxy hoá và ni tơ gia tăng khu
trú tại ống thận giáp ranh với mao mạch không được tưới máu, gợi ý sự chảy
chậm của dòng máu hoặc ngưng tưới máu ở các mao mạch là nguyên nhân
của Stress oxy hoá [45].
1.4. Dự hậu cuả TTTC
Tử vong ở bệnh nhân TTTC khoảng 50%. Tỉ lệ tử vong thay đổi, tùy
thuộc vào nguyên nhân gây TTTC, 15% ở bệnh nhân sản khoa, 30% trong
TTTC do độc chất, và 60% trong TTTC ở bệnh nhân chấn thương hoặc phẫu
thuật lớn [24]. Tử vong ở bệnh nhân TTTC không biến chứng từ 5 – 10%,
trong khi tử vong ở bệnh nhân TTTC có suy đa cơ quan lên đến 50-70% [73].
Tử vong ở bệnh nhân TTTC cần lọc máu 60,3% [105].
Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Lê Thị Diễm Tuyết tại khoa
ĐTTC bệnh viện Bạch Mai, tử vong ở bệnh nhân TTTC là 52,5% [10];




12

nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Ngọc Thảo tại khoa ĐTTC bệnh viện Chợ
Rẫy, ở bệnh nhân NKH nặng, tử vong ở bệnh nhân có TTTC là 65,1% [5].

Phần lớn bệnh nhân sống sau TTTC có chức năng thận hồi phục đủ để
có cuộc sống bình thường. Tuy nhiên, khoảng 50% bệnh nhân vẫn còn suy
giảm chức năng thận dưới lâm sàng hoặc sẹo khi sinh thiết thận. Khoảng 5%
bệnh nhân sau TTTC không hồi phục chức năng thận, cần phải điều trị thay
thế thận định kỳ hoặc ghép thận [56], [106].
1.5. Các dấu ấn sinh học mới của TTTC
1.5.1. Vì sao cần phải có các dấu ấn sinh học mới của TTTC

Hình 1.2. Sử dụng các dấu ấn sinh học trong các giai đoạn khác nhau
của TTTC.
“Nguồn: Mehta R L, 2011” [72] .
TTTC là tổn thương cơ quan thường gặp tại khoa ĐTTC và có tỉ lệ tử
vong cao, dù có nhiều tiến bộ quan trọng trong điều trị thay thế thận. Một
trong những nguyên nhân khiến tỉ lệ tử vong TTTC không giảm như kỳ vọng