nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhiễm toan ống thận ở trẻ em

B Y T
TRNG I HC Y H NI

NGUYN THANH TNG

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
BệNH NHIễM TOAN ốNG THậN ở TRẻ EM

LUN VN BC S CHUYấN KHOA II

H NI 2017


B Y T
TRNG I HC Y H NI

NGUYN THANH TNG
NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
BệNH NHIễM TOAN ốNG THậN ở TRẻ EM

Chuyờn ngnh: Nhi Thn
Mó s: CK. 62 72 16 35

LUN VN BC S CHUYấN KHOA II

Thy hng dn khoa hc:
PGS.TS. Nguyn Th Qunh Hng

H NI 2017

CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu
BA
BS
CA
ĐGĐ
DT
NST
SA
TPT
XN
KM
CTM
MLCT
HA
UAG
UOG

Nội dung
Bệnh án
Bẩm sinh
Cacbonic anhydrase
Điện giải đồ
Di truyền
Nhiễm sắc thể
Siêu âm
Tổng phân tích
Xét nghiệm
Khí máu
Công thức máu

Mức lọc cầu thận
Huyết áp
Khoảng trống anion nước tiểu
Khoảng trống áp lực thẩm thấu niệu


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


BIỂU ĐỒ


7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ở việt nam, cũng như trên thế giới, tỷ lệ mắc nhiễm toan ống thận gặp
không nhiều, đặc biệt là nhiễm toan ống thận bẩm sinh đơn độc hiếm gặp,
nhưng chúng có thể là do những bệnh lý phổ biến hơn, ví dụ như hội chứng
Fanconi, hội chứng thận hư... Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều
gen đột biến liên quan tới nhiễm toan ống thận đã được tìm ra và cho phép hiểu
rõ hơn về quá trình vận chuyển bicarbonate và H+. Nhiễm toan ống thận đơn
độc mắc phải thường gặp do sử dụng những nhóm thuốc nhất định, bệnh tự
miễn hay ghép thận [1].
Bệnh nhiễm toan ống thận tuy tần xuất gặp không cao nhưng đây là
nhóm bệnh có các triệu chứng lâm sàng đa dạng, không đặc thù nên dễ nhầm
với các bệnh khác như: bệnh còi xương- suy dinh dưỡng, trào ngược dạ dày
thực quản, bệnh chán ăn, đái tháo nhạt…. và việc điều trị cũng rất phức tạp,

nó phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh (bẩm sinh hay mắc phải, nguyên
phát hay thứ phát) và sự tuân thủ điều trị của người bệnh. Nhiễm toan ống
thận nếu không được phát hiện sớm, chẩn đoán đúng và điều trị kịp thời thì
sẽ để lại những hậu quả nghiêm trọng cho bệnh nhân thậm chí có thể dẫn
đến tử vong do toan chuyển hóa, hạ Kali máu… Nhưng nếu được phát hiện
sớm và điều trị kịp thời, kiểm soát chặt chẽ được tình trạng toan kiềm, điện
giải thì hầu hết trẻ sẽ phát triển gần như bình thường theo lứa tuổi.
Nhiễm toan ống thận, vấn đề này đã được nghiên cứu trên thế giới tuy
nhiên ở trong nước thì còn ít được quan tâm, vì thế chúng tôi tiến hành “nghiên
cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhiễm toan ống thận ở trẻ em” nhằm
giúp cho các bác sỹ nhi khoa trong thực hành lâm sàng có những định hướng sớm
với bệnh này.


8

Các mục tiêu nghiên cứu gồm:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo thể nhiễm toan ống

2.

thận.
Tác động của điều trị trên phát triển thể chất ở trẻ nhiễm toan ống
thận.


9

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
KHÁI NIỆM
Nhiễm toan ống thận là tình trạng toan chuyển hóa với khoảng trống
anion bình thường và Clo tăng trong máu do các bất thường quá trình tái hấp
thu bicacbonate và/ hoặc bài tiết ion H+ với mức lọc cầu thận bình thường.
Hội chứng này được mô tả lần đầu tiên năm 1935 bởi Lightwood và đã được
Albright xác định là một tình trạng rối loạn chức năng ống thận vào năm
1946. Tuy nhiên phải đến năm 1951 mới chính thức được đặt tên là nhiễm
toan ống thận bởi Pine và Mudge [2], [3], [4].
CHỨC NĂNG ĐIỀU HÒA CÂN BẰNG ACID-BASE CỦA THẬN
Thận góp phần điều hòa aicd-base trong cơ thể bằng hai cơ chế, tái hấp thu
lượng bicarbonate được lọc ra nước tiểu và bài tiết ion H + mà cơ thể sản xuất ra
hằng ngày. Sự bài tiết ion H+ từ tế bào ống thận vào lòng ống là chìa khóa của
quá trình tái hấp thu bicarbonate, tạo ra acid có khả năng đêṃ (HPO4

2-

) và ion

am oni NH4+ [5].
Quá trình tái hấp thu bicarbonate ở ống lượn gần
Khoảng 80-90% bicarbonate lọc ra nước tiểu sẽ được tái hấp thu tại ống
lượn gần. Bước đầu tiên của quá trình này là sự bài tiết H + tại màng tế bào nhờ
hệ thống vận chuyển đặc hiệu Na+- H+ (NHE-3) và vận chuyển HCO3- tại màng
đáy bên tế bào qua cơ chế đồng vận chuyển Na+-HCO3- (NBC-1). Tại ống lượn
gần acid carbonic được tạo thành nhờ quá trình hydrat hóa CO2, phản ứng được
xúc tác bởi Carbonic anhydrase (CA II). H2CO3 phân ly và H + được trao đổi
với Na+ trong dịch lọc. HCO3- tạo thành trong tế bào được vận chuyển thụ động
qua màng đáy bên tế bào nhờ cơ chế đồng vận chuyển 1Na+- 3HCO3-. H+ bài tiết

ra lại kết hợp với HCO3- tạo thành H2CO3 trong nước tiểu, rồi nhanh chóng phân
ly thành CO2 và nước nhờ xúc tác của enzyme Carbonic anhydrase (CA IV). CO2


10

trong nước tiểu có thể khuyếch tán tự do trở lại tế bào để hoàn thành chu trình tái
hấp thu. Ngoài ra, khoảng 20% HCO3- lọc ra sẽ được tái hấp thu bằng cách
khuếch tán thụ động qua các kênh gian bào [6].
Sự tái hấp thu bicarbonate tại ống lượn gần phụ thuộc vào nồng độ HCO3-trong
nước tiểu, tốc độ dòng chảy, thể tích dicḥ ngoại bào, nồng độ HCO3 - quanh ống và
PCO2, Cl-, K+, Ca++, Phosphate, hormone cận giáp, glucocorticoids, angiotensin II.
Quá trình acid hóa nước tiểu tại ống lượn xa
H+ được tạo ra từ quá trình dị hóa protein và phospholipid được bài tiết
bởi 2 cơ chế: thông qua dạng acid titrat (H + đc thải ra với các chất đệm trong
nước tiểu) và NH4+.
Bài tiết H+ qua dạng acid titrat là H2PO4-:
Acid titrat được bài tiết dọc suốt nephron nhưng chủ yếu ở các tế bào
alpha xen giữa của phần cuối ống lượn xa và ống góp.
Số lượng H+ được bài tiết ở dạng này phụ thuộc vào số lượng chất đệm có
trong nước tiểu (thường là HPO42-) và pK của hệ đệm.
H+ và HCO3- được tạo ra trong tế bào từ CO2 và H2O (CA II). Phần H + sẽ
được tiết vào lòng ống bằng bơm H+-ATPase hay H+-K+ ATPase, và phần
HCO3- sẽ được tái hấp thu vào trong máu bằng con đường trao đổi HCO3 - với Cl(HCO3-mới). Trong lòng ống, H+ sẽ kết hợp với HPO42- để tạo thành H2PO4- để
được bài tiết. H+-ATPase sẽ tăng hoạt động dưới tác dụng của Aldosterone.
-

Kết quả của quá trình trên là: có sự bài tiết thực của H + và đồng thời

cũng có sự tái hấp thu thực của HCO3- mới tổng hợp.

- Do H+ được bài tiết trong nước tiểu nên pH của nước tiểu sẽ trở nên thấp
dần và giá trị nhỏ nhất của pH nước tiểu là 4,4.


11

Bài tiết H+ qua dạng NH4+
Ba phần của nephron tham gia vào bài tiết H + qua dạng NH4+ đó là: ống
lượn gần, phần dày đoạn lên của quai Henlé và các tế bào alpha xen giữa của
ống góp. Số lượng H

+

được bài tiết qua dạng NH4+ phụ thuộc vào số lượng

NH3 được tổng hợp bởi tế bào thận và pH của nước tiểu. NH3 được tạo ra
trong tế bào thận từ Glutamine. Sau đó nó khuếch tán theo gradient nồng độ ra
khỏi tế bào vào bên trong lòng ống.
-

H+ và HCO3- được tạo trong tế bào từ CO2 và H2O. Phần H + được tiết

vào trong lòng ống thông qua H +-ATPase hay H+-K+ ATPase, sau đó sẽ kết hợp
với NH3 để tạo NH4+ rồi được bài tiết ra ngoài với nước tiểu. Phần HCO3 - sẽ
được tái hấp thu vào máu (HCO3- mới).
-

Lý do NH3 khuếch tán được từ tế bào vào trong lòng ống nhưng NH4 +

không thể khuếch tán ngược lại là do NH3 là chất tan trong lipid nhưng NH4 +

thì không.
- Khi pH của dịch trong ống càng thấp thì sự bài tiết H+ qua dạng NH4+
càng nhiều. Do ở pH thấp thì nhiều NH3 chuyển thành NH4+ và điều đó càng
làm gia tăng gradient nồng độ cho NH3 khuếch tán [7].

Hình 1.1: Sự bài tiết H+ dưới dạng HPO4 2- và NH4+


12

Tầm quan trọng của quá trình acid hóa nước tiểu
Acid hóa nước tiểu, cùng với sự bài tiết citrate, là những quá trình thiết
yếu để loại bỏ các muối vô cơ, hữu cơ dạng hòa tan. Chất đệm trong nước tiểu
là phosphate nhưng hoạt động của hệ ammonium/ammonia cũng có vai trò rất
qua trọng.
Khi lượng acid đưa vào quá nhiều, ví dụ như sau một bữa ăn giàu protein sẽ
làm cho thận sản xuất ra nhiều acid nước tiểu (pH <5.5) nó cũng làm giảm tốc độ
bài tiết bicarbonate và tăng bài tiết phosphate, ammonium [8], [9], [10], [11].
PHÂN LOẠI NHIỄM TOAN ỐNG THẬN
Trong lâm sàng và sinh lý bệnh học, nhiễm toan ống thận được chia thành
3 nhóm chính, nhiễm toan ống lượn xa (Typ 1), nhiễm toan ống lượn gần (Typ
2) và nhiễm toan ống thận có tăng Kali máu (Typ 4). Ngoài ra còn có nhiễm
toan ống thận typ 3, typ 3 này hiện không còn được coi là một typ riêng biệt
nữa. Mỗi typ bệnh lại có rất nhiều nguyên nhân gây ra, gồm cả bẩm sinh và
mắc phải [2]. Các tiến bộ trong sinh học phân tử về các chất vận chuyển acidbase đã giúp chúng ta hiểu hơn về các bệnh bẩm sinh [11].
Nhiễm toan ống thận ống lượn xa (Typ 1)
Nhiễm toan ống thận Typ 1 có thể là bệnh ngẫu nhiên hoặc di truyền. Nó
cũng có thể là biến chứng của các bệnh lý bẩm sinh hay mắc phải của ống thận.
Nguyên nhân tiên phát hoặc thứ phát của nhiễm toan ống thận typ 1 có thể xuất
phát từ những tổn thương hay thiếu hụt chức năng của một hay nhiều chất vận

chuyển hoặc protein liên quan tới quá trình acid hóa nước tiểu, bao gồm H +ATPase, chất trao đổi anion HCO3-/Cl-, hoặc các thành phâǹ của con đường
aldosterone. nhiễm toan ống thận typ 1 được đặc trưng bởi sự giảm khả năng
acid hóa nước tiểu tại ống lượn xa và thường kết hợp với tình trạng hạ kali
máu, giảm NH4+ niệu và giảm citrate niệu. Trái ngược với nhiễm toan ống thận
typ 2, tình trạng vôi hóa thận và sỏi thận thường xảy ra. Nhiễm toan ống thận


13

typ 1 thứ phát xuất hiện trong rất nhiều bệnh cảnh liên quan tới các bệnh tự
miễn, thuốc và độc chất, và sự gián đoạn về gen hay cấu trúc của ống thận.
Cơ chế phân tử của một số thể nhiễm toan ống thận typ 1 tiên phát đang
ngày càng được làm rõ. Các tế bào alpha-intercatalated (các tế bào sẫm màu của
ống góp có vai trò acid hóa nước tiểu) tiết ra H+ thông qua hoạt động của H+ATPase (có thể cả H+-K+ - ATPase) và HCO3- được trao đổi với Cl- qua hệ trao
đổi anion (AE1) tại màng đáy bên tế bào. Đột biến trội 17q21-22 của gen
SLC4A1 dẫn tới rối loạn chức năng của AE1 liên quan tới tổng hợp protein
không chính xác. Dạng lặn của nhiễm toan ống thận typ 1 có liên quan tới các
đột biến của bơm proton tại tế bào alpha. Một số thể kết hợp với điếc cảm nhận.
Gen liên quan (ATP6V1B1) nằm trên nhiễm sắc thể 2 và mã hóa cho dưới đơn vị
B1 của H+-ATPase ở tế bào alpha cũng như ở ốc tai. Nhiễm toan ống thận typ 1
kết hợp với giảm khả năng nghe liên quan tới đột biến gen ATP6V0A4 trên
nhiễm sắt thể 7, mã hóa a4- một dưới đơn vị của H +-ATPase. Như chúng ta đã
biết, bơm H+ là một bơm điện thế, và tối thiểu trong một số trường hợp, chúng
liên quan tới shunt của điện thế tạo bởi Cl-, mặc dù sự vận chuyển đảo ngược
của K+ có thể xảy ra. Kênh vận chuyển Cl- (CIC5) cần thiết cho quá trình acid
hóa trong bệnh Dent, chỉ ra mối liên quan trong vận chuyển H+ và Cl-. Chất
đồng vận chuyển K+/Cl-, KCC4, nằm trên màng đáy bên tế bào alpha của ống
góp. Nồng độ Cl- và pH nội bào phụ thuộc vào hoạt động của hệ thống trao đổi
HCO3-/Cl- AE1. Một số thuốc và hóa chất (VD amphotericinB, foscarnet và
methicillin) được cho rằng gây ra nhiễm toan typ 1, mặc dù cơ chế cụ thể vẫn

chưa được làm rõ [8], [12], [13], [14].
1

Nhiễm toan ống lượn gần (Typ 2)
Nhiễm toan ống thận typ2 được đặc trưng bởi sự giảm khả năng tái hấp

thu bicacbonat (HCO3 -) ở ống lượn gần. Bệnh thường biểu hiện một tình


14

trạng mất bicarbonate qua nước tiểu, và giảm nồng độ bicarbonate trong
máu, phản ánh sự khiếm khuyết trong quá trình vận chuyển tại ống lượn gần
đến mức đủ để áp đảo lượng bicarbonate được tái hấp thu tại đoạn dày
nhánh lên của quai Henle và những phần xa của nephron.
Cơ chế bệnh sinh của quá trình tái hấp thu bicarbonate tại ống lượn gần
vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ. Quá trình này cần cả carbonic anhydrase (CA
IV) và CA II. Trong các thể nhiễm toan ống thận ống lượn gần di truyền, rất
hiếm gặp đột biến gen trội, cơ chế của nó hiện vẫn chưa được sáng tỏ. Nhưng
đồng vị thứ 3 của hệ thống trao đổi Na+- H+ (chất mang hòa tan [SLC] 9A3) là
một ví dụ. Phổ biến hơn là thể đột biến gen lặn với các bất thường nhãn cầu,
liên quan tới các đột biến gen của cơ chế đồng vận chuyển Na+/HCO3(kNBC)1(SLC4A4), gen mã hóa cơ chế đồng vận chuyển Na +/3(HCO3-). Hoạt
động của kNBC1 dẫn tới sự khử cực của màng tế bào, tích tụ HCO3 - ngoại bào.
Một kênh Kali mới được xác định gần đây có tên TASK2, gây tái hấp thu Kali
và tái cực tế bào, những con chuột bị thiếu kênh này có tình trạng toan chuyển
hóa kết hợp với giảm tái hấp thu bicarbonate ở ống lượn gần. Những nghiên
cứu gần đây đã cho thấy, ngoài sự tương tác bề mặt, còn sự tương tác phân tử
thực sự giữa CA II và kNBC1. Ngoài ra, gây block CA IV bằng acetazolamide
cũng dẫn tới tình trạng nhiễm toan ống thận ống lượn gần
Nhiễm toan ống lượn gần bẩm sinh thường là đột biến gen lặn, nhiễm sắc

thể thường và kết hợp với những đột biến của cơ chế đồng vận chuyển Na +HCO3- tại màng đáy bên. Những đột biến chất vận chuyển này dẫn tới tình trạng
giảm hoạt động và/ hoặc ngưng trệ, vì vậy gây gián đoạn quá trình tái hấp thu
bicarbonate bình thưởng ở ống lượn gần. Khiếm khuyết trong cơ chế vận chuyển
bicarbonate rất hiếm gặp đơn độc, nó thường kết hợp với Hội chứng Fanconi,
đặc trưng bởi sự mất các chất tan qua nước tiểu như: Phosphate, acid uric,
glucose, các amino acid, các protein trọng lượng phân tử thấp cũng như


15

bicarbonate. Một loạt các rối loạn về ống thận hiếm gặp có thể gây ra nhiễm toan
ống thận typ 2, nhưng phổ biến nhất là nguyên nhân do thuốc. Ngoại trừ các chất
ức chế carbonic anhydrase có thể gây nhiễm toan ống thận typ 2 đơn độc, nhiễm
toan ống thận typ 2 do thuốc thường kết hợp với Hội chứng Fanconi. Những
thuốc gần đây đã được nhận biết là nguyên nhân gây ra nhiễm toan ống thận ống
typ 2 và hội chứng Fanconi gồm: thuốc nhóm amynosid, ifosfamide, acid
valproic và nhiều thuốc kháng retrovirus như Tenofovir, đặc biệt khi sử dụng kết
hợp với thuốc ức chế protease như ritonavir hoặc thuốc ức chế sao chép ngược
như didanosine trên bệnh nhân HIV [2], [3], [10], [15].
Nhiễm toan ống thận có tăng Kali máu (typ4)
Nhiễm toan ống thận typ4 là kết quả của tình trạng giảm sản xuất
aldosterone (hạ aldosterone) hoặc giảm đáp ứng của thận đối với aldosterone (hạ
aldosterone giả).
Toan hóa máu gây ra bởi tác dụng trực tiếp của aldosterone trên kênh
H+/ATPase-đảm nhiệm việc bài tiết H+. Ngoài ra, aldosterone còn có tác dụng
kích thích mạnh sự bài tiết K+ ở ống góp, vì vậy, thiếu aldosterone gây ra tăng
Kali máu. Nó cũng ảnh hưởng tới cân bằng acid-base do ức chế tổng hợp
ammoniac, vì vậy, tăng tiết H+. Thiếu hụt aldosterone điển hình xảy ra như kết
quả của các rối loạn chức năng tuyến thượng thận trong bệnh Addison hay
một số hội chứng tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh. Ở trẻ em, tình trạng

không đáp ứng với aldosterone là nguyên nhân phổ biến gây nhiễm toan ống
thận typ 4. Nó có thể xuất hiện thoáng qua, trong đợt cấp của viêm thận- bể
thận hoặc tắc nghẽn đường tiểu cấp tính hay mạn tính, đặc biệt ở trẻ sơ sinh
và trẻ nhỏ có tiền sử bệnh lý tắc nghẽn thận- tiết niệu. Những bệnh nhân lớn
có thể có biểu hiện tăng kali máu rõ, kể cả khi chức năng thận bình thường
hoặc giảm nhẹ [16].
Nhiễm toan ống thận typ 4 di truyền là thể bệnh gặp phổ biến nhất ở trẻ
em với tình trạng hạ aldosterone giả tiên phát typ 1. Bệnh được đặc trưng bởi


16

tình trạng mất muối, tăng Kali máu và toan chuyển hóa cùng với sự tăng đáng
kể hoạt độ rennin huyết tương và nồng độ aldosterone. Trong thể đột biến trội,
sự kháng aldosterone chỉ giới hạn tại thận, gây ra bởi đột biến dị hợp tử của
gen mã hóa receptor của corticoid chuyển hóa muối- nước. Ở thể đột biến lặn,
kháng aldosterone xảy ra ở rất nhiều các cơ quan (thận, đại tràng, phổi, tuyến
mồ hôi và tuyến nước bọt), gây ra bởi đột biến đồng hợp tử của các gen mã hóa
3 tiểu đơn vị cấu tạo (alpha, beta, gamma) của kênh Na+ biểu mô.
Một hội chứng thoáng qua gồm tăng kali máu và toan chuyển hóa, không
có biểu hiện mất muối lâm sàng, đã được mô tả ở trẻ sơ sinh. Hoạt độ rennin
huyết tương và bài tiết aldosterone bình thường hoặc tăng. Tình trạng này được
gọi là tăng Kali máu ở trẻ nhỏ (early-chilhood) và được coi là một biến thể của
hạ aldosterone giả typ 1 thể thận, có thể do rối loạn sự trưởng thành về số
lượng hoặc chất lượng của receptor của corticoid chuyển hóa muối- nước. Giả
thuyết này vẫn còn nhiều nghi vấn do nó không giải thích được sự thiếu vắng
triệu chứng mất muối.
Hạ aldosterone tiên phát giả typ 2 (Hội chứng Gordon) là một hội chứng
đột biến trội gồm tăng huyết áp, tăng Kali máu, toan chuyển hóa và ức chế hoạt
độ của rennin huyết tương. Tên gọi “hội chứng shunt- clo” được đưa ra bởi sự

xuất hiện quá trình tăng tái hấp thu NaCl tại đoạn dày lên của quai Henle và
đoạn đầu của ống lượn xa, dẫn tới giảm bài tiết H + và K+. Gần đây, người ta đã
tìm ra cơ chế bệnh sinh là do đột biến gen mã hóa WNK1 và WNK4 kinase,
các kinase giữ vai trò quan trọng trong cân bằng điện giải, nội môi do làm tăng
vận chuyển Cl- liên tế bào.
Nó cũng thường xuất hiện ở một số bệnh lý ống thận- ruột, những bệnh
thường kết hợp với suy giảm đáp ứng với aldosterone và giảm bài tiết Kali ở
ống thận. Ngoài ra, một số thuốc cũng gây nhiễm toan ống thận typ 4 [2], [16].


17

CÁC XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG CỦA NHIỄM TOAN ỐNG THẬN
Chẩn đoán nhiễm toan ống thận cần được đặt ra khi toan chuyển hóa kết
hợp tăng Clo máu và khoảng trống anion trong giới hạn bình thường (Na + - [Cl+ HCO3-] = 8-16) trên bệnh nhân không có bằng chứng của mất HCO3- qua
ruột và không có tiền sử dùng acetazolamide hoặc đưa acid ngoại sinh vào cơ
thể [17].
Xét nghiệm đánh giá chức năng tái hấp thu HCO3- ở ống lượn gần
Chuẩn độ HCO3Là xét nghiệm cơ bản dùng để đánh giá chức năng tái hấp thu HCO3bằng cách đo tốc độ tái hấp thu và bài tiết ở những tải lượng lọc khác nhau. Nó
được tiến hành bằng cách pha NaHCO3 để làm tăng dần nồng độ HCO3- huyết
tương và đồng thời đo nồng độ HCO3- và creatinine (hoặc inulin) trong máu và
nước tiểu. Tốc độ tái hấp thu và bài tiết có xu hướng chống lại sự tăng tương
ứng của nồng độ HCO3- huyết tương..
Đánh giá chức năng acid hóa nước tiểu và bài tiết Kali ở ống lượn xa pH
nước tiểu và sự bài tiết NH4+
Đo pH nước tiểu là bước cơ bản trong việc tiếp cận toàn diện cơ chế của
quá trình acid hóa nước tiểu tại ống lượn xa. PH nước tiểu chỉ đo lường được
hoạt động của H+ tự do trong nước tiểu, số này chiếm dưới 1% tổng lượng H +
được bài tiết ra. Một mẫu nước tiểu có pH thấp không đảm bảo cơ chế acid hóa
nước tiểu là bình thường nếu sự bài tiết NH4 + thấp, ngược lại, một bệnh nhân

có tăng sản xuất ammoniac cũng có thể có pH nước tiểu chỉ khoảng 6.0 mà
không có sự khiếm khuyết trong acid hóa nước tiểu. PH nước tiểu phải luôn
được xác định kết hợp với định lượng NH4 + nước tiểu để đánh giá quá trình
acid hóa nước tiểu một cách đầy đủ nhất. Nồng độ Na + máu cũng nên được đo
lường bởi sự tăng pH nước tiểu có thể kết hợp với giảm bài tiết Na + mà không
có tổn thương thực thể của quá trinhh̀ acid hóa nước tiểu ở ống lượn xa. Cần


18

phải luôn nhớ rằng tăng pH nước tiểu có thể là thứ phát sau một nhiễm trùng
tiết niệu.
Khoảng trống anion niệu
Khoảng trống anion nước tiểu (UAG) là một chỉ số gián tiếp phản ánh sự
bài tiết NH4+ nước tiểu. UAG được xác định bằng cách đo nồng độ các điện
giải trong nước tiểu: Na+, K+, Cl-. Ở những bệnh nhân có chế độ ăn bình
thường, lượng Mg2+ và Ca2+ trong nước tiểu và sự bài tiết các anion không đo
lường được (Phosphate, sulfate, acid hữu cơ…) rất thấp. Vì vậy, giá trị của
UAG hầu như tương đương với nồng độ NH4+ trừ đi nồng độ các anion không
đo lường được. Sự bài tiết những anion này được duy trì hằng định, nên bất cứ
sự tăng bài tiết NH4+ trong tình trạng toan chuyển hóa đều kết hợp với sự tăng
bài tiết Cl- tương ứng. Giá trị UAG sẽ giảm dần về âm khi lượng NH4 + được
bài tiết quá nhiều. Gía trị của anion gap thường để phân biệt nguyên nhân mất
H+ từ đường tiêu hóa hay từ thận. UAG = Na+ + K+ - Cl- [18].
Khoảng trống áp lực thẩm thấu niệu (UOG)
Độ tin cậy của UAG giảm xuống khi một số anion đo lường được khác có
mặt trong nước tiểu (VD ceton niệu) tăng lên hoặc khi nó chứa các anion
không đo lường được (như Lithium). Trong trường hợp này, giá trị khoảng
trống áp lực thẩm thấu niệu có thể có ích (UOG = Osm u – [2Na+u + 2K+u +
ureau + glucoseu], với giá trị urea và glucose tính bằng mmol/L. Nếu UOG trên

100 mmol/L tức là sự bài tiết NH4+ tăng lên.
PCO2 nước tiểu
Khi lượng kiềm trong nước tiểu cao, xảy ra khi một lượng lớn NaHCO3
được tạo thành, PCO2 nước tiểu tăng lên là kết quả trực tiếp của sự bài tiết H + tại
ống lượn xa. Khi pH nước tiểu và nồng độ HCO3- tăng lên trên 7.6 và 80


19

mmol/L, sự chênh lệch gradient PCO2 giữa máu và nước tiểu sẽ tăng lên trên 20
mmHg ở người bình thường.
Gradient nồng độ K+ xuyên ống (TTKG)
TTKG= (K+u/K+p)/ (Uosm/Posm)
Để ước tính hoaṭ độ của Aldosterone tại ống lượn xa và ống góp, chỉ số
TTKG là rất cần thiết. K+u và K+p thể hiện nồng độ Kali trong nước tiểu và
huyết tương, Uosm và Posm là áp lực thẩm thấu nước tiểu và huyết tương. Thông
thường, giá trị TTKG luôn trên 4, tuy nhiên, ở bệnh nhân có tăng Kali máu, giá trị
nhỏ hơn 8 cho thấy tình trạng ống góp không đáp ứng được tương ứng với tình
trạng tăng Kali máu và sự bài tiết Kali bị suy giảm.
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA CÁC TYP
Nhiễm toan ống thận thường không có biểu hiện lâm sàng đặc trưng, bệnh
cảnh chủ yếu nằm trong các bệnh lý chính hay khi có biến chứng của nhiễm
toan chuyển hóa [2], [3], [4].
1

Nhiễm toan ống thận typ 1
Bệnh nhân có biểu hiện tăng thông khí, yếu cơ, loạn nhịp tim (do hạ Kali

máu), đau xương (do còi xương, loãng xương). Ngoài ra có thể có sỏi thận, suy
thận. Nhiễm toan ống thận typ 1 thường gặp trong hội chứng Sjogren, gây ra

tình trạng calci hóa thận. Ngoài ra, nhiễm toan ống thận do đột biến gen lặn,
nhiễm sắc thể thường có thể kèm theo cả điếc, nguyên nhân là do đột biến gengen này có biểu hiện ở cả ống thận và ốc tai [13], [19], [20], [21], [22].
Nhiễm toan ống thận typ 2
Thể bệnh phổ biến nhất của nhiễm toan ống thận typ 2 là trong bệnh cảnh
của hội chứng Fanconi. Bệnh nhân thường có biểu hiện chậm phát triển trong
những năm đầu đời, ngoài ra, còn có các triệu chứng thiểu niệu, mất nước (do
mất Natri), biếng ăn, nôn, táo bón và giảm trương lực cơ. Bệnh nhân hội chứng
Fanconi tiên phát sẽ có thêm các triệu chứng thứ phát của mất phosphate như


20

còi xương, loãng xương. Các bệnh hệ thống sẽ biểu hiện các triệu chứng khác
đặc hiệu cho từng bệnh.
Nhiễm toan ống thận typ 4
Cũng như typ 1 và 2, bệnh nhân thường có biểu hiện chậm phát triển trong
những năm đầu đời, thiểu niệu và mất nước (do mất muối). Hiếm gặp hơn, bệnh
nhân (đặc biệt là những người có hội chứng hạ aldosterone giả typ 1) có tình trạng
tăng Kali máu đe dọa đến tính mạng. Bệnh nhân có bệnh lý tắc nghẽn có thể có
triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của viêm thận- bể thận, bao gồm sốt, nôn,
nước tiểu có mùi hôi. Các xét nghiệm cho thấy tình trạng toan chuyển hóa có tăng
Kali máu và khoảng trống anion bình thường. Nước tiểu có thể toan hoặc kiềm.
Nồng độ Natri niệu có thể tăng. Nhiễm toan ống thận typ 4 có thể gặp trong bệnh
cảnh Lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận [23].
CHẨN ĐOÁN NHIỄM TOAN ỐNG THẬN
Như ta đã biết, đoán nhiễm toan ống thận được đặc trưng bởi tình trạng
toan chuyển hóa kết hợp với tăng Clo máu và khoảng trống anion trong
huyết tương, mức lọc cầu thận tương đối bình thường. Trên những bệnh
nhân có nghi ngờ nhiễm toan ống thận, việc tiếp cận chẩn đoán và phân
loại đòi hỏi phải có sự kết hợp giữa các triệu chứng lâm sàng và các xét

nghiệm chẩn đoán [2], [4].
Chẩn đoán xác định
Lâm Sàng
Bệnh nhân có thể có một hoặc các triệu chứng sau:
- Còi xương
- Giảm trương lực cơ hoặc yếu cơ
- Tiểu nhiều
- Nôn
- Ỉa lỏng
- Chậm tăng trưởng [24].


21

Cận lâm sàng
- Khí máu: biểu hiện toan chuyển hóa PH< 7.35; HCO3- < 22
- Clo máu tăng (> 110 mol/l)
- Khoảng trống anion máu bình thường: Na+ - [HCO3- + Cl-]
Chẩn đoán các typ nhiễm toan
1.6.2.1 Chẩn đoán toan ống thận typ 1
- HCO3- < 16 mEq/L
- pH niệu > 6.0
- UAG niệu dương tính
- Hạ kali máu
- Tăng calci niệu
1.6.2.2 Chẩn đoán toan ống thận typ 2
- HCO3- < 16 mEq/L
- Hạ kali máu
- Ph niệu < 5.5
- Hạ phosphate máu, có thể có glucose niệu

1.6.2.3 Chẩn đoán toan ống thận typ 4
- UAG niệu dương tính
- Tăng kali máu
-Ph niệu < 5.5
Chẩn đoán phân biệt.
-

Bệnh tiêu chảy nặng

-

Bệnh còi xương- suy dinh dưỡng

-

Trào ngược dạ dày thực quản

-

Bệnh chán ăn

-

Đái tháo nhạt


22

Chẩn đoán typ nhiễm toan ống thận theo sơ đồ tiếp cận
Toan chuyển hóa AG bình thường

UAG = Na + K - Cl

-----

+

Không nhiễm toan

Nhiễm toan

K máu

Giảm

Tăng

PH niệu

<5.

Typ 2

>6

Typ 1

Typ 4

Hình 2: Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán nhiễm toan ống thận

1.7 ĐIỀU TRỊ
1.7.1. Mục đích của điều trị nhiễm toan ống thận
Mục đích của điều trị nhiễm toan ống thận không chỉ là điều chỉnh các bất
thường về sinh hóa mà còn cải thiện sự phát triển của trẻ, ngăn ngừa tiến triển
của tình trạng calci hóa thận hay bệnh thận mạn tính.
Liệu pháp điều trị cơ bản là cung cấp lượng kiềm duy trì thích hợp
(alkali) dưới dạng bicarbonate hoặc citrate. Các loại dung dịch thường sử dụng


23

là dung dịch bicarbonate hoặc Shohl’s hay Bicitra, với những bệnh nhân có hạ
Kali thì dùng Polycitra và Polycitra K.
Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, alkali có thể khởi đầu với liều 3 mEq/kg/ ngày và
tăng dần sau 2-4 ngày cho đến khi CO2 huyết tương đạt giá trị bình thường.
Trong các tháng tiếp theo, liều alkali cần được lập lại do sự phát triển của trẻ
trong quá trình đáp ứng điều trị. Lượng thuốc đưa vào nên được chia làm 4
liều/ ngày ở trẻ em và 4-6 liều ở trẻ sơ sinh, trong bữa ăn. Ít hơn 4 lần/ ngày có
thể gây ra sự biến động TCO2 huyết tương, cùng với sự mất alkali thường
xuyên và mất bicarbonate qua ống thận.
Ở trẻ lớn hơn, nhu cầu alkali dưới 3 mEq/kg/ngày, số lần dùng thuốc trong
ngày có thể là 3 lần/ngày. Trong một số trường hợp, do có hạ Kali máu, alkali
đưa vào cơ thể cần có thêm Kali citrate, sau khi điện giải máu được ổn định, đa
phần bệnh nhân sẽ không cần cung cấp Kali. Hạ Kali máu nặng nên được bù
bằng Kaliclorua đường tĩnh mạch, 1-3 mEq/kg, 6-12 giờ trước khi bắt đầu liệu
pháp alkali. Tình trạng toan chuyển hóa nên được điều chỉnh chậm, sau khoảng
2-3 ngày, bởi nếu điều chỉnh quá nhanh, có thể gây ra tình trạng hạ Kali máu và
cơn tetani ở những bệnh nhân hạ Calci máu.
Ở những bệnh nhân ổn định, sự điều chỉnh toan có thể tiến hành an toàn
bằng cách sử dụng Natri bicarbonate hoặc Natri citrate.

Khi cần liệu pháp dài hạn gồm alkali và Kali, lựa chọn tốt nhất là sử dụng
hỗn hợp Natri citrate và kali citrate, giảm áp lực thẩm thấu,
và do vậy cũng giảm tình trạng đa niệu. Tỷ lệ thích hợp của Kali và alkali
trong hỗn hợp này phụ thuộc vào lượng Kali cần thiết để tránh hạ Kali máu.
Lượng Kali trong dịch truyền được khuyến cáo không nên vượt quá 1000
mEq/l. Ở bệnh nhân nhiễm toan ống thận có phù, chế độ ăn hạn chế Natri và
Kaliclorua sẽ tái lập tình trạng hạ kali máu và làm giảm sự tái hấp thu Natriđiều này cũng làm nặng thêm hạ Kali máu.


24

Việc xác định tổng lượng alkali cần thiết để điều chỉnh toan được xác định
bằng lượng bicarbonate mất qua thận ở nồng độ TCO2 bình thường. Các
nghiên cứu đã chỉ ra, lượng alkali trung bình cần thiết để duy trì điều chỉnh
toan chuyển hóa là khoảng 3-4 mEq/kg/ngày.
Sự bài tiết Calci niệu được coi là một chỉ số tốt giúp đánh giá tác dụng của
liệu pháp alkali. Ở nồng độ bicarbonate bình thường, phân số bài tiết Natri có
sự tương quan với calci niệu. Những bệnh nhân tăng calci niệu có lượng natri
nước tiểu cao có nguy cơ tiến triển calci hóa thận. Một số tác giả cho rằng, mục
đích của điều chỉnh toan chuyển hóa ở bệnh nhân nhiễm toan ống thận phải kết
hợp cả với giảm Calci niệu về mức bình thường. Tuy nhiên, tình trạng tăng
calci niệu không phải luôn có ở bệnh nhân nhiễm toan ống thận.
Indomethacin có thể có ích ở những bệnh nhân nhiễm toan ống thận có rối
loạn chuyển hóa và mất khả năng cô đặc- không đáp ứng với liệu pháp điều trị
cổ điển. Thuốc này làm tăng khả năng tái hấp thu bicarbonate tại ống lượn gần
và tăng hiệu quả của Vasopressin tại ống góp. Bệnh nhân với các bệnh lý về
ống khác nhau như Hội chứng Fanconi, nhiễm toan ống thận typ 1 và nhiễm
toan ống thận typ 2 không hoàn toàn có sự cải thiện tình trạng rối loạn chuyển
hóa (tăng uric máu, hạ Kali máu, hạ phosphor máu, đường niệu) với liệu pháp
Indomethacin [2], [4], [1], [25].

1.7.2. Điều trị cụ thể
1.7.2.1. Nhiễm toan ống thận typ 1
- Cung cấp một lượng kiềm suốt đời trẻ sơ sinh liều 5-8 mmol/kg/ngày muối
Citrat hoặc Bicacbonat, ở trẻ nhỏ liều 3- 4mmol/kg/ngày và trẻ lớn
1.

1-2 mmol/kg/ngày. Kali citrat đơn độc cũng có thể được sử dụng với liều
khuyến cáo ở trẻ em là 4mmol/kg/ngày. Theo dõi tỷ lệ calci/creatinin và
citrat/creatininraats có ích để xác định lượng alkali bổ sung thích hợp [1]
1.7.2.2. Nhiễm toan ống thận typ 2


25

- Nhiễm toan ống thận typ 2 do thuốc thường kết hợp với hội chứng
Fanconi, thường có tình trạng nhiễm độc ống thận nặng.
- Bệnh nhân nhiễm toan ống thận typ 2 di truyền hay mắc phải đều nên
được dùng kiềm. Đặc biệt ở trẻ em, liệu pháp kiềm thay thế rất cần thiết để
ngăn ngừa tình trạng chậm phát triển do toan hóa gây ra. Liều bicacbonat đưa
vào khoảng 10-20mEq/kg [26].
1.7.2.3. Nhiễm toan ống thận typ 4:
- Điều trị nhiễm toan ống thận typ 4gồm nhiều phương thức khác nhau.
Nếu bệnh nhân không có bệnh lý thực thể tại thận và nguyên nhân do thiếu hụt
aldosteron, điều trị Fluorcortison liều 0.05-0.2 mg/ngày.
- Với bệnh nhân có tổn thương thận và hạ aldosteron có giảm renin máu,
Furocemid đơn độc hoặc kết hợp với Fluorcortison có thể cải thiện tình trạng
này. Nhiễm toan ống thận typ 4 kết hợp bệnh lý tắc nghẽn thận tiết niệu,
hydrochlothiazid đơn độc hoặc kết hợp với liệu pháp bù kiềm có thể giúp điều
chỉnh toan chuyển hóa và tăng kali máu.
Điều trị nhiễm toan ống thận typ 4 gồm rất nhiều phương thức khác nhau. Nếu

bệnh nhân không có bệnh lý thực thể tại thận và nguyên nhân do thiếu hụt
aldosterone, corticoid chuyển hóa muối- nước (alphafluorocortisone) liều 0.05-0.2
mg/ngày có tác dụng điều chỉnh tình trạng toan chuyển hóa và tăng Kali máu. Với
bệnh nhân có tổn thương thận và hạ aldosterone có giảm rennin máu,
furosemide đơn độc hoặc kết hợp với fluorocortisone có thể cải thiện tình trạng
này. Ngoài ra, resin gắn Kali và chế độ ăn hạn chế Kali kết hợp với sử dụng
hydrochlorthiazide có thể hiệu quả trong điều chỉnh Kali máu. Khi nhiễm toan
ống thận typ 4 kết hợp với bệnh lý tắc nghẽn thận tiết niệu, hydrochlorthiazide
đơn độc hoặc kết hợp với liệu pháp alkali có thể giúp điều chỉnh toan chuyển
hóa và tăng Kali máu. Ở bệnh nhân hạ aldosterone máu giả thể cố điển, sử
dụng liều bổ trợ Natri clorua sẽ giúp điều chỉnh toan, mất muối và tăng Kali