ỨNG DỤNG MỘT SỐ CHỈ SỐ PK/PD TRONG DỰ BÁO HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN CỦA CIPROFLOXACIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TỨ SƠN

ỨNG DỤNG MỘT SỐ CHỈ SỐ PK/PD TRONG
DỰ BÁO HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN
CỦA CIPROFLOXACIN TẠI KHOA
HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2011


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TỨ SƠN

ỨNG DỤNG MỘT SỐ CHỈ SỐ PK/PD TRONG
DỰ BÁO HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN
CỦA CIPROFLOXACIN TẠI KHOA
HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60.73.05

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thị Liên Hương
HÀ NỘI 2011


LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
TS Nguyễn Thị Liên Hương, Trưởng Bộ môn Dược Lâm Sàng trường
Đại học Dược Hà Nội. Người thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn em trong
quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn.
Em gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới:
PGS.TS Nguyễn Gia Bình – Trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện
Bạch Mai đã tận tình chỉ bảo và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình
thực hiện luận văn tại bệnh viện.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:
Các đồng nghiệp trong bộ môn Dược lâm sàng: Đã tạo điều kiện tốt
nhất trong suốt quá trình tôi học tập, giúp đỡ nhiệt tình, động viên và
cho tôi lời khuyên quý báu để tôi hoàn thành đề tài này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:
- Đội ngũ các anh chị em bác sỹ, điều dưỡng và y tá của khoa Hồi sức
tích cực, Khoa Chống độc bệnh viện Bạch Mai. Các dược sỹ khoa
Dược bệnh viện Bạch Mai
- TS. Phạm Thanh Hà (BM Hóa phân tích), TS. Nguyễn Trần Linh (bộ
môn Bào Chế) , các em sinh viên làm khóa luận tốt nghiệp ở bộ môn
Dược lâm sàng.
Đã giúp đỡ nhiệt tình, cho tôi lời khuyên quý báu để tôi hoàn thành đề tài này.
Xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng đào tạo Sau đại học
trường Đại Học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành
luận văn. Nhân dịp này tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới những người

thân trong gia đình, bạn bè đã giúp đỡ động viên, cổ vũ tôi trong suốt quá
trình học tập và hoàn thành luận văn.
Hà Nội, ngày 17 tháng 10 năm 2011
Học viên
Nguyễn Tứ Sơn


MỤC LỤC
Trang
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Đặt vấn đề

1

Chương 1: TỔNG QUAN

3

1.1.

3

Đại cương về ciprofloxacin

1.1.1. Dược động học của ciprofloxacin

3

1.1.2. Phổ tác dụng của ciprofloxacin

5

1.1.3. Chỉ định của ciprofloxacin

6

1.2.

7

Chỉ số PK/PD của ciprofloxacin để tối ưu hóa hiệu quả điều trị

1.2.1. Chỉ số PK/PD của kháng sinh và ứng dụng

7

1.2.2. Chỉ số PK/PD của kháng sinh nhóm fluoroquinolon

10

1.2.3. Nghiên cứu ứng dụng chỉ số PK/PD của ciprofloxacin trong dự báo

14

hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn
1.3.

Phương pháp HPLC định lượng ciprofloxacin trong huyết

18

tương người
1.3.1. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao định lượng ciprofloxacin

18

trong huyết tương người
1.3.2. Thẩm định phương pháp phân tích trong dịch sinh học

21

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

23

Đối tượng nghiên cứu

23

2.1.1. Bệnh nhân nghiên cứu

23

2.1.2. Thuốc nghiên cứu

23

2.2.

Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu

23

2.3.

Phương pháp nghiên cứu

24

2.1.

2.3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC định lượng

24


ciprofloxacin trong huyết tương người
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu trong dự báo hiệu quả điều trị của

26

ciprofloxacin thông qua các chỉ số PK/PD
2.3.3. Xử lý số liệu

29

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

30

3.1.

30

Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng ciprofloxacin
trong huyết tương bằng HPLC

3.1.1. Xây dựng phương pháp định lượng ciprofloxacin trong huyết tương

30

3.1.2. Thẩm định phương pháp định lượng ciprofloxacin trong huyết tương

32

người bằng HPLC
3.2.

Kết quả thông số dược động của ciprofloxacin

43

3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

43

3.2.2. Kết quả các thông số dược động học của ciprofloxacin

45

3.3.

50

Kết quả chỉ số PK/PD dự báo hiệu quả điều trị của ciprofloxacin

3.3.1. Kết quả chỉ số PK/PD của ciprofloxacin trên bệnh nhân nghiên cứu

50

3.3.2. Kết quả dự báo hiệu quả điều trị nhiễm khuản dựa trên chỉ số PK/PD

53

của ciprofloxacin trên bệnh nhân nghiên cứu
Chương 4. BÀN LUẬN

55

4.1.

Phương pháp định lượng ciprofloxacin

55

4.2.

Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

58

4.3.

Thông số dược động học của ciprofloxacin

60

4.4.

Chỉ số PK/PD của ciprofloxacin trong dự báo hiệu quả điều trị

61

nhiễm khuẩn
Kết luận và kiến nghị
Tài liệu tham khảo
Phụ lục

69


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết
Chú thích
tắt
AUC
Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian
(Area under the curve)
BN

Bệnh nhân
CIP

Ciprofloxacin

Cl

Hệ số thanh thải (Clearance)

Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm (Clinical Laboratory and
Standards Institute)
Cpeak
Nồng độ đỉnh của thuốc trong máu
EUCAST Ủy ban châu âu về thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh
(European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing)
HPLC
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid
chromatography)
HQC
Mẫu kiểm chứng ở nồng độ cao (High quality control)
CLSI

Ke

Hằng số tốc độ thải trừ

LLOQ

Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quatification)

LQC

Mẫu kiểm chứng ở nồng độ thấp (Low quality control)

MIC
MQC

Nồng độ tối thiểu ức chế vi khuẩn (Minimal inhibitory
concentration)
Mẫu kiểm chứng ở nồng độ trung bình (Medium quality control)

PD

Dược lực học (Pharmacodynamic)

PK

Dược động học (Pharmacokinetic)

t1/2

Thời gian bán thải

TLTK

Tài liệu tham khảo

Vd

Thể tích phân bố (Volume of distribution)

DANH MỤC BẢNG
STT

Tên bảng

Trang

1

Bảng 1.1. Các loại kháng sinh và chỉ số PK/PD dự báo hiệu quả tương
ứng

9

2

Bảng 1.2: Kết quả một số nghiên cứu PK/PD của ciprofloxacin

16

3

Bảng 1.3: Tổng kết một số nghiên cứu phân tích ciprofloxacin bằng
HPLC

20

4

Bảng 3.1: Sự phụ thuộc giữa diện tích pic và nồng độ ciprofloxacin pha
trong huyết tương

34

5

Bảng 3.2: Kết quả xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ)

36

6

Bảng 3.3 :Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác trong ngày

38

7

Bảng 3.4: Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác khác ngày

39

8

Bảng 3.5: Kết quả khảo sát độ ổn định của ciprofloxacin sau 3 chu kỳ
đông – rã đông huyết tương

40

9

Bảng 3.6: Kết quả khảo sát độ ổn định trong quá trình xử lý

41

10

Bảng 3.7: Kết quả khảo sát độ ổn định dài ngày

42

11

Bảng 3.8: Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu

43

12

Bảng 3.9. Đặc điểm bệnh lý nhóm bệnh nhân nghiên cứu

44

13

Bảng 3.10. Kết quả nồng độ trung bình tại các thời điểm trên bệnh nhân

46

14

Bảng 3.11. Các thông số động học ban đầu của ciprofloxacin

49

15

Bảng 3.12. Kết quả thông số AUC0-24 và C peak

49

16

Bảng 3.13. Kết quả các thông số PK/PD của ciprofloxacin

50

17

Bảng 3.14. Phần trăm đạt yêu cầu về tỷ lệ AUC0-24/MIC ≥ 125
và Cpeak/MIC ≥ 10 tại các mức MIC khác nhau.
Bảng 4.1. Tỷ lệ số bệnh nhân đạt yêu cầu về chỉ số PK/PD trong một số
nghiên cứu
Bảng 4.2. Điểm gẫy giá trị MIC quy định mức nhạy – trung gian –
kháng đối với ciprofloxacin theo tiêu chuẩn của CLSI và EUCAST

53

18
19

65
66


DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
STT

Tên hình

Trang

1

Hình 1.1: Các chỉ số PK/PD

9

2

Hình 3.1: Sắc đồ mẫu huyết tương trắng

32

3

Hình 3.2: Sắc đồ huyết tương có ciprofloxacin (0,2 mg/L)

33

4

Hình 3.3: Sắc đồ huyết tương bệnh nhân tại thời điểm 0,5h

33

sau khi truyền CIP
5

Hình 3.4 : Sự phụ thuộc giữa diện tích pic và nồng độ

35

ciprofloxacin chuẩn pha trong huyết tương
6

Hình 3.5. Tương quan giữa Y (calc) và Y (obs) trong mô hình 1

47

ngăn (trái) và 2 ngăn (phải)
7

Hình 3.6. Tương quan giữa Y (calc) và WRes trong mô hình 1

47

ngăn (trái) và 2 ngăn (phải)

8

Hình 3.7. Tương quan giữa Y (calc) và Res trong mô hình 1

48

ngăn (trái) và 2 ngăn (phải)
9

Hình 3.8. Biểu đồ các giá trị AUC0-24/MIC với MIC=0,5 trên

51

25 bệnh nhân
10

Hình 3.9 Biểu đồ các giá trị AUC0-24/MIC với MIC=1 trên 25

51

bệnh nhân
11

Hình 3.10. Biểu đồ các giá trị Cpeak/MIC với MIC=0,5 trên 25

52

bệnh nhân
12

Hình 3.11. Biểu đồ các giá trị Cpeak/MIC với MIC=1,0 trên 25
bệnh nhân

52


ĐẶT VẤN ĐỀ

Ciprofloxacin là một kháng sinh thế hệ hai trong nhóm fluoroquinolon
được sử dụng từ năm 1981 tới nay. Với hoạt tính mạnh, phổ tác dụng rộng,
ciprofloxacin được chỉ định rộng rãi trong điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn đặc
biệt là nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm gây ra [22]. Tuy nhiên cùng
với sự gia tăng kháng thuốc của vi khuẩn, việc lựa chọn và quyết định chế độ
liều của một kháng sinh nói chung và ciprofloxacin nói riêng cần có cơ sở
vững chắc hơn dựa trên mối liên quan giữa dược động học và dược lực học
(PK/PD) của thuốc.
Nghiên cứu về PK/PD là một lĩnh vực khá mới trên thế giới. Các
nghiên cứu về PK/PD của ciprofloxacin chủ yếu thực hiện trên mô hình in
vitro và động vật thí nghiệm, các dữ liệu trên người còn hạn chế. Tuy nhiên,
các công bố gần đây trên người đã cho thấy vai trò của các chỉ số PK/PD của
ciprofloxacin trong dự báo hiệu quả điều trị và nguy cơ kháng thuốc của vi
khuẩn, đặc biệt trên các bệnh nhân nặng [50],[48],[36]. Ở Việt Nam đã có một
số nghiên cứu dựa trên chỉ số PK/PD đánh giá hiệu quả điều trị của kháng
sinh nhóm carbapenem và aminoglycosid [2],[6],[8], tuy nhiên chưa thấy
công bố nghiên cứu về chỉ số này của ciprofloxacin.
Theo một khảo sát gần đây tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch
Mai, ciprofloxacin đang được dùng phổ biến với liều mức liều từ 400mg tới
800mg/24h (chiếm 94,4%) cho bệnh nhân tại khoa hồi sức [7]. Trong khi tại
đây chủ yếu là các bệnh nhân nặng với các thông số dược động học biến động
lớn. Mặt khác, các công bố trên thế giới cho thấy mức liều 400mg mỗi 12 giờ

không đảm bảo hiệu quả tối ưu trên bệnh nhân nặng [14]. Với mức liều đang
dùng tại khoa, các chỉ số PK/PD liên quan chặt chẽ với hiệu quả của thuốc
liệu đã đạt yêu cầu hay chưa vẫn là một băn khoăn của các nhà chuyên môn.

1


Bên cạnh đó, để tính được các chỉ số PK/PD phải xác định được các
thông số dược động học của ciprofloxacin. Từ đó, yêu cầu phải có một
phương pháp định lượng nồng độ ciprofloxacin trong huyết tương người đạt
các tiêu chuẩn của phương pháp phân tích trong dịch sinh học. Tuy nhiên ở
Việt Nam chưa thấy có công bố chính thức nào về phương pháp phân tích
ciprofloxacin trong huyết tương người.
Xuất phát từ thực tế đó chúng tôi thực hiện đề tài:
“Ứng dụng một số chỉ số PK/PD trong dự báo hiệu quả điều trị nhiễm
khuẩn của ciprofloxacin tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch Mai ”
với các mục tiêu sau:
1. Xây dựng và thẩm định được phương pháp định lượng ciprofloxacin trong
huyết tương người.
2. Tính được các thông số dược động học của ciprofloxacin trên bệnh nhân tại
khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch Mai.
3. Ứng dụng được chỉ số Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC của ciprofloxacin để
dự báo hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn trên bệnh nhân tại khoa Hồi sức tích
cực, bệnh viện Bạch Mai.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ CIPROFLOXACIN

Công thức hóa học [42].

Tên khoa học: 1-cyclopropyl-6-floro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazin-1ylquinonin-3-carboxylic acid.
Ciprofloxacin (CIP) là kháng sinh bán tổng hợp thuộc nhóm
fluoroquinolon được phát hiện năm 1981. Giống các fluoroquinolon khác, cơ
chế tác dụng của ciprofloxacin là ức chế sự tổng hợp ADN của vi khuẩn nhạy
cảm thông qua sự ức chế hoạt tính hai enzyme ADN gyrase và topoisomerase
IV-. Đây là hai emzym cần thiết cho sự sao chép ADN do đó ngăn cản sự sinh
sản của vi khuẩn [5],[11],[42]. Cơ chế chi tiết của quá trình ức chế hai enzym
này của ciprofloxacin chưa được biết đầy đủ [16],[11].
1.1.1. Dược động học của ciprofloxacin
Ciprofloxacin có thể được dùng đường uống hoặc truyền tĩnh mạch
chậm trong 60 phút. Các dạng bào chế đường uống phổ biến của
ciprofloxacin là viên nén chứa ciprofloxacin hydroclorid, viên nén giải phóng
kéo dài (extended-release) chứa ciprofloxacin dạng base và dạng muối
hydroclorid, dạng hỗn dịch uống. Ciprofloxacin đường tĩnh mạch thường bào
chế dạng muối lactat [5],[11]. Dưới đây trình bày một số đặc điểm dược động
học của ciprofloxacin.
1.1.1.1. Hấp thu: với đường uống, ciprofloxacin hấp thu nhanh và dễ dàng
qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng khoảng 70-80%. Sinh khả dụng của

3


hỗn dịch uống ciprofloxacin trên trẻ em khoảng 60%. Sau khi uống liều đơn
500mg, nồng độ đỉnh của ciprofloxacin trong huyết tương khoảng 2,4 mcg/ml
sau 1 đến 2 giờ [11], [42]. Nồng độ đỉnh và diện tích dưới đường cong nồng
độ theo thời gian (AUC) tăng tỷ lệ với liều uống từ 250-1000 mg và không bị
ảnh hưởng bởi giới tính. Nồng độ đỉnh và AUC của ciprofloxacin trên người
cao tuổi cao hơn một chút so với người trẻ tuổi [11]. Ảnh hưởng của thức ăn

và/hoặc sữa lên hấp thu ciprofloxacin qua đường tiêu hóa thay đổi tùy vào
dạng bào chế của thuốc [11]. Thức ăn làm chậm hấp thu ciprofloxacin dạng
viên nén nhưng lượng thuốc hấp thu ảnh hưởng không đáng kể. Dùng đồng
thời các sản phẩm sữa hay thực phẩm có chứa nhiều canxi sẽ làm giảm hấp
thu ciprofloxacin qua đường tiêu hóa. Các thuốc có chứa các ion kim loại như
Mg2+, Al3+, Ca2+,Fe2+ sẽ làm giảm hấp thu ciprofloxacin nếu dùng đồng
thời theo đường uống do tại thành phức chelat với thuốc [11],[42].
Với đường tĩnh mạch, sau khi truyền tĩnh mạch 60 phút liều đơn 200
hoặc 400 mg ciprofloxacin, nồng độ đỉnh trong huyết tương tương ứng là 2,1
và 4,6 mcg/ml. Người trưởng thành dùng ciprofloxacin liều 400mg mỗi 12
giờ sẽ đạt được nồng độ ciprofloxacin ở trạng thái cân bằng là 4,56 mg/L và
nồng độ đáy khoảng 0,2mg/L [11].
1.1.1.2. Phân bố: ciprofloxacin phân bố rộng khắp vào các mô và dịch cơ thể.
Nồng độ thuốc trong mô thường cao hơn trong huyết thanh, đặc biệt trong
nhu mô, cơ, tuyến tiền liệt và mật [11],[5]. Tỷ lệ liên kết protein khoảng 2040%. Ở người khỏe mạnh, thể tích phân bố biểu kiến của ciprofloxacin
khoảng 2-3,5 L/kg và ở trạng thái cân bằng khoảng 1,7-2,7 L/kg [11],[42],
trong khi ở người cao tuổi khoảng 3,5 -3,6 L/kg [11]. Ciprofloxacin qua được
hàng rào máu não nhưng nồng độ chỉ bằng 10% nồng độ trong huyết tương
khi màng não không viêm. Ciprofloxacin đi qua được nhau thai, phân bố được
vào dịch màng ối và bài tiết qua sữa mẹ [5],[42].

4


1.1.1.3. Chuyển hóa: ciprofloxacin chuyển hóa một phần qua gan. Có ít nhất
4 chất chuyển hóa đã được xác định là desethyl-eneciprofloxacin,
sulfociprofloxacin, oxociprofloxacin, N-formylciprofloxacin, các chất này có
hoạt lực kháng khuẩn yếu hơn ciprofloxacin [11],[42].
1.1.1.4. Thải trừ: khoảng 40 - 50% liều uống đào thải dưới dạng không đổi
qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Khoảng 75% liều

truyền tĩnh mạch đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu và 15% theo
phân. Chất chuyển hóa oxociprofloxacin thải trừ chủ yếu qua nước tiểu trong
khi sulfociprofloxacin thải trừ chủ yếu qua phân. Ciprofloxacin được thải trừ
qua nước tiểu thông qua vận chuyển chủ động và lọc qua cầu thận [42]. Các
đường đào thải khác là chuyển hóa ở gan, bài xuất qua mật, và thải qua niêm
mạc vào trong lòng ruột (đây là cơ chế đào thải bù trừ ở người bệnh bị suy
thận nặng) [5],[42]. Thời gian bán thải của ciprofloxacin từ 3 đến 5 giờ, kéo
dài hơn ở người suy thận và xơ gan nặng. Có ít thông tin liên quan tới ảnh
hưởng của suy chức năng gan lên thải trừ ciprofloxacin [42]. Đa số các
nghiên cứu đều cho thấy dược động học của ciprofloxacin không bị ảnh
hưởng đáng kể bởi chứng xơ nang. Chỉ có một lượng nhỏ ciprofloxacin bị loại
trừ bằng thẩm phân máu hay thẩm phân màng bụng [11],[42].
1.1.2. Phổ tác dụng của Ciprofloxacin
Tương tự các kháng sinh cùng nhóm fluoroquinolon, ciprofloxacin là
kháng sinh diệt khuẩn có phổ tác dụng rộng [11],[42]. Thuốc có tác dụng trên
các chủng Gram âm tốt hơn so với các chủng Gram dương. Một số nghiên
cứu in vitro cho thấy hoạt tính của ciprofloxacin tương đương hoặc mạnh hơn
so với ofloxacin và gấp khoảng 2 lần so với norfloxacin trên phần lớn các
chủng nhạy cảm [11].
Các vi khuẩn hiếu khí Gram âm nhạy cảm với ciprofloxacin in vitro
bao gồm: các họ trực khuẩn đường ruột (Enterobacteriaceae), Klepsiella,

5


Proteus, Salmonella, Shigella, Providensia và Yersinia spp. Ciprofloxacin
cũng có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa), lậu
cầu (Neisesseria gonorrhoeae), H. Influenzae, Moraxella catarrhalis và N.
Meningitidis.
Trên các vi khuẩn Gram dương hiếu khí, ciprofloxacin có tác dụng trên

tụ cầu gồm chủng không sinh hoặc sinh betalactamase, tụ cầu kháng meticilin
(MRSA). Liên cầu, đặc biệt là Streptococcus pneumonia ít nhạy cảm với
ciprofloxacin [11],[42].
Ciprofloxacin không có tác dụng trên phần lớn các vi khuẩn kỵ khí như
Bacteroides fragilis và Clostridium difficile [5],[42].
Ciprofloxacin cũng có tác dụng trên Mycobacteria, Mycoplasma,
Ricketsias, Chlamydia trachomatis. Tuy nhiên trong điều trị lao, ciprofloxacin
không được khuyên dùng do hoạt lực yếu hơn các thuốc điều trị ưu tiên (firstline) và các thuốc fluoroquinolon khác như moxifloxacin hay levofloxacin.
ciprofloxacin không có tác dụng diệt nấm [11],[42].
1.1.3. Chỉ định của ciprofloxacin
Với hoạt tính phổ rộng ciprofloxacin được dùng để điều trị các bệnh
nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm như bệnh than, nhiễm khuẩn đường
mật, nhiễm khuẩn xương khớp, đợt cấp của xơ nang, nhiễm khuẩn tai-mũihọng (bao gồm viêm tai ngoài, tai giữa và viêm xoang), viêm màng trong tim,
nhiễm khuẩn tiêu hóa do vi khuẩn tả, lỵ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường tiết
niệu bao gồm cả trường hợp viêm tuyến tiền liệt mạn tính do vi khuẩn, nhiễm
trùng do côn trùng đốt. Ciprofloxacin cũng được dùng điều trị các bệnh nhiễm
khuẩn da, mô mềm, nhiễm khuẩn hô hấp (bao gồm trường hợp do
pseudomonas, không dùng cho nhiễm Streptococcus pneumoniae như viêm
phổi do phế cầu) [5],[11],[42].

6


Trong dự phòng nhiễm khuẩn, ciprofloxacin được dùng để dự phòng
viêm màng não do não mô cầu và dự phòng phẫu thuật. Ciprofloxacin cũng
được dùng ngoài điều trị nhiễm khuẩn mắt, mũi [42].
1.2. CHỈ SỐ PK/PD CỦA CIPROFLOXACIN ĐỂ TỐI ƯU HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ.
1.2.1. Chỉ số PK/PD của kháng sinh và ứng dụng
1.2.1.1. Một số khái niệm liên quan tới dược lực học của kháng sinh

Dược lực học (pharmacodynamic-PD) là khái niệm phản ánh mối liên
quan giữa lượng thuốc trong huyết thanh, mô và dịch cơ thể với tác dụng và
độc tính của thuốc. Đối với kháng sinh, dược lực học tập trung vào mối liên
quan nồng độ và tác dụng kháng khuẩn. Trong đó, hai khái niệm nồng độ kìm
khuẩn tối thiểu (MIC) và nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) thông thường
vẫn được sử dụng để đo lường tác dụng diệt khuẩn, tuy nhiên không cung cấp
thông tin về tác dụng diệt khuẩn theo thời gian [36].
Một khái niệm cũng được sử dụng trong đo lường tác dụng kháng
khuẩn là “tác dụng hậu kháng sinh- post-antibiotic effect”. Đây là thuật ngữ
mô tả sự duy trì ức chế phát triển của vi khuẩn sau khi tiếp xúc với kháng
sinh. Tác dụng hậu kháng sinh phản ánh thời gian cần thiết để vi khuẩn hồi
phục sau khi chịu tác dụng của kháng sinh và phát triển lại bình thường. Tùy
theo loại kháng sinh, tác dụng hậu kháng sinh có thể kéo dài mức độ khác
nhau: kéo dài - trung bình - ngắn hoặc không có [10],[36].
1.2.1.2. Phân loại kháng sinh theo đặc tính dược lực học
Theo đặc tính dược lực học kháng sinh được phân thành 3 loại (bảng 1.1):
- Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và có tác dụng hậu kháng sinh
trung bình tới kéo dài: nhóm kháng sinh này có hiệu quả và tốc độ diệt khuẩn
càng cao khi nồng độ thuốc càng tăng. Tác dụng hậu kháng sinh kéo dài cho
phép việc dùng kháng sinh này liều cao và không phải lặp lại liều thường

7


xuyên. Kháng sinh thuộc nhóm này là aminoglycosid, fluoroquinolon,
daptomycin, ketonid, metronidazol và amphotericin B. Mục tiêu điều trị là tối
đa hóa nồng độ thuốc trong máu.
- Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và có tác dụng hậu kháng sinh
ngắn hoặc không có: các kháng sinh này có hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc
vào khoảng thời gian vi khuẩn tiếp xúc với thuốc ở nồng độ cao hơn MIC.

Nồng độ tối ưu là khoảng 4-5 lần MIC, nồng độ trên giá trị này không diệt
khuẩn nhanh hoặc nhiều hơn. Mục tiêu cho chế độ liều của kháng sinh loại
này là tối ưu hóa khoảng thời gian thuốc tiếp xúc với vi khuẩn. Kháng sinh
thuộc nhóm này bao gồm beta-lactam và flucytosin.
- Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và có tác dụng hậu kháng sinh
kéo dài: nhóm kháng sinh này có khả năng ngăn cản sự phát triển trở lại của
vi khuẩn trong suốt khoảng thời gian giữa các lần đưa thuốc. Đặc tính dược
lực học này quan sát thấy trên các kháng sinh macrolid, clindamycin,
glycopeptid, tetracyclin, glycopeptid. Mục tiêu chế độ liều là tối ưu hóa liều
kháng sinh để đảm bảo có tác dụng diệt khuẩn trong một khoảng thời gian
nhất định giữa các lần đưa thuốc. Sau khoảng thời gian này, liều ban đầu cũng
phải đảm bảo duy trì được tác dụng hậu kháng sinh đủ để ngăn cản sự tái phát
triển của vi khuẩn trong khoảng thời gian còn lại trước khi đưa liều tiếp theo
[36].
1.2.1.3. Chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD) của kháng sinh
Chỉ số PK/PD của kháng sinh được thiết lập trên cơ sở dựa vào nồng độ
thuốc trong huyết tương (giá trị đầu vào của dược động học) và nồng độ ức
chế tối thiểu (MIC) (giá trị đầu vào của dược lực học). Việc gắn các thông số
dược động học với MIC cho ba chỉ số PK/PD cơ bản đánh giá tác dụng của
kháng sinh là:
- T>MIC: thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức cao hơn MIC

8


- Cpeak/MIC: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC
- AUC0-24/MIC: Tỷ lệ diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian
trong 24 giờ và MIC (hình 1.1) [19],[48].

Nång ®é

cpeak

auc

mic
time>MIC

Thêi gian

Hình 1.1: Các chỉ số PK/PD
Với cách phân loại kháng sinh như đã trình bày trong mục 1.2.1.2 mỗi
loại kháng sinh có chỉ số PK/PD khác nhau tương quan với hiệu quả điều trị
của nó, chỉ số cụ thể được trình bày trong bảng 1.1. [10],[48],[36].
Bảng 1.1. Các loại kháng sinh
và chỉ số PK/PD dự báo hiệu quả tương ứng
Loại kháng sinh

Kháng sinh
trong cùng loại

Kháng sinh diệt khuẩn phụ

Aminoglycosid,

thuộc nồng độ và có tác dụng

fluoroquinolon,

hậu kháng sinh trung bình tới

daptomycin, ketonid,

kéo dài

metronidazol và

Chỉ số PK/PD
tương quan
với hiệu quả

Cpeak/MIC
và AUC0-24/MIC

amphotericin B
Kháng sinh diệt khuẩn phụ

Beta-lactam,

thuộc thời gian và có tác dụng flucytosin
hậu kháng sinh ngắn hoặc
không có

9

T>MIC


Kháng sinh diệt khuẩn phụ

macrolid,clindamycin,

thuộc thời gian và có tác dụng glycopeptid, tetracyclin,
hậu kháng sinh kéo dài

AUC0-24/MIC

glycopeptid

Giá trị tối ưu của chỉ số PK/PD khác nhau đối với từng kháng sinh và
từng loại vi khuẩn gây bệnh. Việc xác định các giá trị này đối với từng nhóm
kháng sinh có thể được tiến hành nghiên cứu trên mô hình in vitro, mô hình
động vật thực nghiệm và trên người. Kết quả chỉ số PK/PD từ nghiên cứu trên
mô hình động vật cũng có thể dùng để dự báo được hoạt lực của kháng sinh
khi dùng trên người [10],[36].
1.2.1.4. Ứng dụng chỉ số dược động học/dược lực học.
Chỉ số PK/PD đã được nghiên cứu để tối ưu hóa hiệu quả điều trị của
kháng sinh. Mặt khác, chỉ số PK/PD của kháng sinh cũng được coi là mục
tiêu để hạn chế vi khuẩn kháng thuốc. Thông thường độ lớn của chỉ số PK/PD
cho mục tiêu hạn chế kháng thuốc lớn hơn yêu cầu đảm bảo hiệu quả điều trị
nhưng thay đổi tùy vào loại vi khuẩn.
Nghiên cứu dược động học/dược lực học kháng sinh có vai trò quan
trọng trong các lĩnh vực: thiết lập chế độ liều mới tối ưu hơn cho một thuốc
kháng sinh cụ thể, phát triển thuốc kháng sinh mới và công thức mới, thiết lập
giá trị điểm gẫy (break-point) của sự nhạy cảm với kháng sinh và thiết lập
hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn theo kinh nghiệm [36].

10

1.2.2. Chỉ số PK/PD của kháng sinh nhóm fluoroquinolon
Các nghiên cứu PK/PD đã tập trung vào xác định mối tương quan giữa
chỉ số với hiệu quả điều trị. Độ lớn của hai chỉ số Cpeak/MIC và AUC024/MIC

tối ưu tùy thuộc vào mỗi loại vi khuẩn và từng loại kháng sinh trong

nhóm [13]. Các nghiên cứu được thực hiện in vitro, trên mô hình động vật
hoặc trên bệnh nhân [10],[36],[48].
1.2.2.1. Chỉ số PK/PD của kháng sinh nhóm fluoroquinolon trong dự báo
hiệu quả điều trị.
- Với vi khuẩn Gram dương:
Hai chủng vi khuẩn đại diện cho nhóm vi khuẩn Gram dương thường
được dùng trong nghiên cứu là PK/PD của kháng sinh nhóm fluoroquinolon
là phế cầu (Streptococcus pneumoniae) và tụ cầu vàng (Streptococcus
aureus). Nghiên cứu trên động vật cho thấy khi tỷ lệ AUC 0-24/MIC của thuốc
dạng tự do lớn hơn các giá trị từ 25 tới 34 (tùy loại kháng sinh
fluoroquinolon) thì tỷ lệ sống sót đạt trên 90%. Tỷ lệ này cũng liên quan tới
sự giảm 99% lượng vi khuẩn. Giá trị AUC0-24/MIC dạng thuốc tự do cần thiết
để có hiệu quả trên S. aureus cao hơn so với S. pneumoniae. Chỉ số này phải
đạt trên 60 để tỷ lệ động vật nhiễm S. aureus sống sót trên 90% [36].
Kết quả chỉ số PK/PD để có đáp ứng tốt trên người cũng tương tự trên
mô hình động vật [10],[36],[48]. Tác giả Ambrose và cộng sự [9] đã đánh giá
mối quan hệ giữa tỷ lệ AUC

0-24/MIC

của thuốc dạng tự do của gatifloxacin

và levofloxacin trên chủng S. pneumoniae với sự đáp ứng của bệnh nhân về vi
khuẩn học trong hai thử nghiệm pha ba được thiết kế ngẫu nhiên và mù đôi.

Kết quả cho thấy tỷ lệ AUC

0-24/MIC

của thuốc dạng tự do lớn hơn 33,7 có

tương ứng với 100% số bệnh nhân có đáp ứng dương tính với phác đồ điều
trị, trong khi các bệnh nhân có tỷ lệ này thấp hơn 33,7 chỉ có 64% đáp ứng
với phác đồ. Một nghiên cứu khác được thực hiện trên 121 bệnh nhân nhiễm

11


trùng đường hô hấp được dùng các kháng sinh fluoroquinolon khác nhau.
Theo đó, các bệnh nhân có tỷ lệ AUC 0-24/MIC của thuốc dạng tự do lớn hơn
hoặc bằng 34 có sác xuất thành công trong điều trị cao nhất (92,6%) trong khi
tỷ lệ thấp hơn 34 chỉ có sác xuất là 66,7% (p=0,01). Tỷ lệ bệnh nhân có đáp
ứng tốt trên lâm sàng với levofloxacin cũng quan sát thấy khi Cpeak/MIC >
12,2 [10].
- Với vi khuẩn Gram âm:
Vi khuẩn Gram âm, hiếu khí là phổ tác dụng chính của các
fluoroquinolon [11], [42]. Tương tự với vi khuẩn Gram dương, các chỉ số
PK/PD của fluoroquinolon cũng liên quan chặt chẽ với hiệu quả diệt nhóm vi
khuẩn này. Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) thường được
chọn đại diện cho các vi khuẩn trong nhóm Gram âm trong nghiên cứu chỉ số
PK/PD của nhóm fluoroquinolon. Một kết quả quan trọng trong nghiên cứu
với chủng Gram âm in vitro là tỷ lệ AUC0-24/MIC của thuốc dạng tự do cần
thiết để có một tác dụng diệt khuẩn không khác nhau với các MIC khác nhau
[36]. Khi đạt được giá trị AUC

0-24/MIC

cần thiết, tốc độ diệt khuẩn trên các

vi khuẩn Gram âm lớn hơn Gram dương[40]. Với vi khuẩn Gram âm tỷ lệ
AUC

0-24/MIC

24/MIC

thông thường có hai điểm gãy (break - point). Với AUC

0-

< 50, nhóm fluoroquinolon mới chỉ thể hiện tác dụng kìm khuẩn

(không thay đổi mật độ vi khuẩn trong nghiên cứu). Khi tỷ lệ AUC

0-24/MIC

trên 100 thì tỷ lệ sống sót của chuột thực nghiệm lớn hơn 90% và giảm 99%
mật độ vi khuẩn tại ổ nhiễm khuẩn [36],[40].
Một trong những dữ liệu đầu tiên về PK/PD của nhóm fluoroquinolon
tiến hành trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện được A. Forrest và cộng
sự công bố năm 1993 [25]. Nghiên cứu đã chứng minh AUC0-24/MIC là thông
số có tính chất dự báo quan trọng nhất với đáp ứng về mặt lâm sàng và vi
khuẩn học đối với ciprofloxacin (p<0,003). Theo đó, AUC0-24/MIC của toàn

12

bộ lượng thuốc lớn hơn 125 cho hiệu quả lâm sàng rõ rệt. Do ciprofloxacin
gắn protein huyết tương khoảng 40% nên giá trị tương ứng AUC0-24/MIC
dạng thuốc tự do là khoảng 75. Giá trị Cpeak/MIC để đạt hiệu quả tối ưu
trong khoảng 8-12 [25],[47].
Một nghiên cứu khác trên các bệnh nhân viêm phổi bệnh viện điều trị
bằng levofloxacin cũng cho thấy tỷ lệ AUC0-24/MIC có tương quan chặt với
đáp ứng điều trị. Kết quả cho thấy, AUC0-24/MIC của toàn bộ lượng thuốc lớn
hơn hoặc bằng 87 tương quan với tác dụng diệt vi khuẩn G(-) cao (p<0,01).
Như vậy với tỷ lệ liên kết protein huyết tương khoảng 29%, giá trị AUC024/MIC

của thuốc dạng tự do là khoảng 62. Có 90% bệnh nhân có đáp ứng vi

sinh dương tính với phác đồ điều trị khi tỷ lệ AUC0-24/MIC của thuốc dạng tự
do lớn hơn hoặc bằng 62. Trong khi đó, nếu tỷ lệ này dưới 62 chỉ có 43%
bệnh nhân đáp ứng với phác đồ [20].
1.2.2.2. Chỉ số PK/PD của kháng sinh nhóm fluoroquinolon trong hạn chế
kháng thuốc.
Chỉ số PK/PD của ciprofloxacin ngoài sử dụng như công cụ dự báo
hiệu quả điều trị còn là chỉ số quan trọng trong hạn chế sự xuất hiện kháng
thuốc của vi khuẩn. Mô hình trên động vật đã cho thấy để hạn chế sự mở rộng
các chủng P. aeruginosa đột biến kháng thuốc, giá trị AUC0-24/MIC của
levofloxacin dạng tự do phải lớn hơn 110. Trong khi với garenoxacin, tỷ lệ
này ít nhất phải là 88,3 để có tác dụng diệt các chủng nhạy cảm và ngăn sự
phát triển trở lại của các chủng kháng của K. pneumonia trên động vật thực
nghiệm. Dữ liệu trên lâm sàng về nghiên cứu PK/PD đánh giá sự kháng thuốc
không nhiều [36]. Thomas và cộng sự đã phân tích mối liên quan giữa sự gia
tăng kháng ciprofloxacin của P.aeruginosa với chỉ số AUC0-24/MIC. Khi tỷ lệ
này nhỏ hơn 100 có liên quan tới sự xuất hiện của 82,4% chủng đề kháng so

13


với 9% khi lớn hơn 100 [43]. Giá trị Cpeak/MIC trong khoảng từ 8-12 cũng
ngăn chặn sự gia tăng kháng thuốc của vi khuẩn [18],[14],[50].
Như vậy, Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC là hai chỉ số PK/PD tốt nhất để
dự báo hiệu quả điều trị của fluoroquinolon. Trong đó chỉ số AUC0-24/MIC
được ghi nhận có tương quan chặt chẽ hơn với hiệu quả điều trị của các
fluoroquinolon và được dùng làm chỉ số chính trong dự báo tác dụng diệt
khuẩn của nhóm này. Tuy nhiên, giá trị Cpeak/MIC cũng đóng vai trò quan
trọng. Với giá trị Cpeak càng cao nồng độ thuốc tự do trong máu càng cao,
tốc độ diệt khuẩn càng lớn. Ngoài ra chỉ số Cpeak/MIC cũng liên quan chặt
chẽ tới sự ức chế vi khuẩn kháng thuốc [38],[48],[36].
1.2.3. Nghiên cứu ứng dụng chỉ số PK/PD của ciprofloxacin trong dự báo
hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn
1.2.3.1. Nghiên cứu ngoài nước
Là kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolon, ciprofloxacin mang đầy đủ
tính chất của một kháng sinh có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và có
chỉ số PK/PD để tối ưu hóa hiệu quả điều trị là AUC0-24/MIC và Cpeak/MIC.
Các vấn đề quan trọng liên quan tới chỉ số PK/PD của ciprofloxacin trong dự
báo hiệu quả điều trị trên lâm sàng như: độ lớn cần thiết các chỉ số PK/PD,
chủng vi khuẩn trên bệnh nhân và MIC của chúng, loại bệnh nhiễm khuẩn và
liều ciprofloxacin. Các tiêu chí này xuyên suốt các nghiên cứu ứng dụng
PK/PD của ciprofloxacin trên lâm sàng.
Tiên phong trong lĩnh vực này trên lâm sàng là nghiên cứu của A.
Forrest và cộng sự [25] về mối tương quan giữa chỉ số PK/PD của
ciprofloxacin với hiệu quả điều trị. Nghiên cứu đã cung cấp những giá trị làm
cơ sở cho một loạt các nghiên cứu tiếp theo ứng dụng PK/PD của
ciprofloxacin trong lâm sàng. Trong nghiên cứu của Forrest,74 bệnh nhân

nặng được đưa vào nghiên cứu với đa số (78%) nhiễm trùng bệnh viện và

14


83% nhiễm Gram âm (trong đó 41% nhiễm P.aeruginosa). Nghiên cứu này
dựa trên phân tích dược động học/dược lực học của quần thể để đưa ra mối
quan hệ giữa nồng độ kháng sinh ciprofloxacin với tác dụng cả về lâm sàng
và vi khuẩn học. Với AUC0-24/MIC <125, thời gian trung bình để diệt khuẩn
hoàn toàn là 32 ngày, so với 6,6 ngày của AUC0-24/MIC trong khảng 125-250
và 1,9 ngày của AUC0-24/MIC >250. Tỷ lệ đáp ứng tốt với điều trị khi AUC024/MIC

>125 là 80% so với 42% khi AUC0-24/MIC <125 (p<0,005). Nghiên

cứu này kết luận chỉ số AUC0-24/MIC dưới 125 sẽ cho khả năng thất bại điều
trị cao, không đủ tác dụng lên vi khuẩn gây bệnh để có hiệu quả trên lâm
sàng. Chỉ số này trong khoảng 125-250 là giá trị có thể chấp nhận được để
điều trị nhiễm khuẩn. Mức giá trị tối ưu là trong khoảng 250-500. Nghiên cứu
trong một khoảng liều rộng từ 200mg/24h tới 1200mg/24h, các tác giả có cơ
sở khuyến cáo tăng liều để đạt được giá trị AUC0-24/MIC tối ưu [25].
Từ cơ sở nghiên cứu PK/PD của nhóm fluoroquinolon trên các chủng
Gram âm, đặt biệt kết quả từ nghiên cứu [25], một số công bố gần đây đã lựa
chọn ngưỡng giá trị AUC0-24/MIC ≥ 125 và Cpeak/MIC ≥ 10 để dự báo hiệu
quả điều trị của ciprofloxacin cũng như bàn luận các kết quả phân tích trên
các chủng Gram âm [18],[37],[14],[34]. Tuy nhiên nghiên cứu được thực hiện
bởi Zelenitsky S. và cộng sự [51] đã khuyến cáo chọn mục tiêu AUC0-24/MIC
cao (>250) để tối ưu hóa cho các nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện.
Mức liều ciprofloxacin được đưa vào nghiên cứu dao động khá rộng từ
mức 200mg x 2 lần/ngày tới 400mg x 3 lần/ngày. Tuy nhiên chủ yếu là mức
liều được xếp ở mức trung bình là 400mg x 2 lần /ngày với 88,6% số bệnh

nhân dùng trong nghiên cứu [18] và toàn bộ bệnh nhân trong thiết kế của
Arthur R.H và cộng sự [14]. Trong đó, thiết kế của Saengsuwan P. và cộng sự
với mục đích so sánh chỉ số đạt được với hai mức liều 400mg x 2 lần và
400mg x 3 lần/ngày [39].

15


Các bệnh nhân đưa vào nghiên cứu chỉ số PK/PD của ciprofloxacin đều
là các bệnh nhân nặng và chủ yếu là nhiễm khuẩn bệnh viện, đang điều trị tại
các khoa Hồi sức tích cực. Nhóm vi khuẩn các nghiên cứu hướng tới là nhóm
Gram âm phù hợp với chỉ định của ciprofloxacin. Trong đó nghiên cứu [39]
và [51] tập trung vào chỉ số PK/PD của ciprofloxacin trên bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm gây ra. Bảng dưới đây trình bày tóm tắt kết
quả giá trị PK/PD thu được ở một số nghiên cứu công bố gần đây.

Bảng 1.2: Kết quả một số nghiên cứu PK/PD của ciprofloxacin
TLTK

Vi khuẩn và

(số BN)

MIC
MIC

Liều CIP
= 400mg/12h

Kết quả chỉ số PK/PD

-Ngưỡng AUC0-24/MIC≥125: 100% đạt khi

[14]-2008

Chọn

(32 BN)

0,125; 0,25; 0,5;

MIC=0,125, với MIC=0,25; 0,5; 1,0; 2,0 tỷ lệ

1,0; 2,0mg/L

đạt lần lượt là 84%, 31%, 3%, 0%.
-Ngưỡng

Cpeak/MIC≥10: 100%

đạt

khi

MIC=0,125, với MIC=0,25; 0,5; 1,0; 2,0 tỷ lệ
đạt lần lượt là 97%, 69%, 25%, 0%.
[18]-2008

Chọn MIC =

200mg/12 h

-AUC0-24/MIC trung bình là 42(±36,9) và

(70 BN)

0,5 mg/L và

400mg/12 h

82,6(±74) lần lượt với MIC=1,0mg/L và

1,0 mg/L

400mg/8 h

MIC=0,5mg/L.
-Cpeak/MIC trung bình là 5,4(±2,3); Có 10,8%
đạt Cpeak/MIC≥8 khi MIC=1,0mg/L và 69,6%
đạt khi MIC=0,5mg/L.

[34]-2008

P. aeruginosa

300mg/12h

AUC0-24/MIC là 37,2±41,6 ở nhóm thất bại
điều trị. AUC0-24/MIC là 87,8±23,1 ở nhóm

(19 BN)

điều trị thành công.
[51]-2010

Nhiễm

(178 BN)

huyết do

khuẩn 200mg/12 h

AUC0-24/MIC>250 tỷ lệ khỏi là 91,4% so với

400mg/12 h

28,6% khi AUC0-24/MIC<250, nguy cơ thất bại

Enterobacteriacea 400mg/8 h

điều trị khi AUC0-24/MIC<250 gấp 27,8 lần.

16


khuẩn 400mg/12 h

-Với liều 400mg/12 giờ: AUC0-24/MIC là

huyết do

và

72,03±28,51 và 144,07±57,02 tương ứng với

Vi khuẩn G(-)

400mg/8 h

MIC=1 mg/L và 0,5mg/L.

[39]- 2010

Nhiễm

(10 BN)

-Với liều 400mg/8 giờ: AUC0-24/MIC là
109,32±39,37 và 218,63±78,75 tương ứng với
MIC=1 mg/L và 0,5mg/L.

Từ các kết quả trên, các tác giả đều thống nhất với mức liều 400 mg x 2
lần/ngày hoặc thấp hơn sẽ cho kết quả các tỷ lệ AUC0-24/MIC và Cpeak/MIC
không đạt yêu cầu trong phần lớn các trường hợp [18],[14], kể cả các bệnh
nhân có thể được chữa khỏi như trong nghiên cứu của Matsuo K. và cộng sự
[34]. Cũng từ kết quả này, liều lượng là vấn đề được quan tâm nhất trong các
bàn luận của các nghiên cứu. Mức liều 1200 mg/24h được khuyến cáo nên sử
dụng trong điều trị các nhiễm khuẩn bệnh viện [14],[34],[37]. Tác giả Arthur
R.H đã khuyến cáo nên khởi đầu với mức liều 1200 mg/24h cho bệnh nhân
điều trị tích cực trong liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm. Nghiên cứu này

cũng đề xuất dùng chế độ 600mg/lần để có thể đạt được chỉ số Cpeak/MIC tối
ưu [14]. Nghiên cứu [37] và [14] đề xuất không nên giảm liều cho bệnh nhân
suy thận có mức lọc cầu thận ≥ 30ml/phút do nguy cơ tạo nồng độ thấp dẫn
tới giảm hiệu quả và kháng thuốc. Việc cá thể hóa điều trị thông qua định
lượng ciprofloxacin trong huyết tương để điều chỉnh liều thích hợp cũng được
một số nghiên cứu chọn làm giải pháp trong điều trị bệnh nhân nặng
[18],[14],[34],[37].
1.2.3.2. Nghiên cứu trong nước
Ở Việt Nam đã có một số tác giả đã sử dụng chỉ số PK/PD để đánh giá
hiệu quả điều trị cũng như đề xuất quy trình giám sát nồng độ thuốc trên
nhóm kháng sinh như carbapenem, aminoglycosid [2],[6],[8]. Khi khảo sát
nồng độ của amikacin-một kháng sinh có tính chất phụ thuộc nồng độ như

17