Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III ( Luận án tiến sĩ)

1

Bộ giáo dục và đào tạo

Bộ y tế

Tr-ờng đại học y hà nội

Lê Thanh Đức

nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ tr-ớc
phẫu thuật phác đồ AP trong ung th- vú
giai đoạn III

Luận án tiến sĩ Y học

Hà Nội 2014


2

Đặt vấn đề
Ung th- vú là loại ung th- phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều n-ớc trên thế
giới. Tỷ lệ mắc ung th- vú chuẩn theo tuổi thay đổi từ 2 - 5/100.000 ng-ời ở
Nhật Bản và Mexico đến 30,4 39,4/100.000 ng-ời ở Đan Mạch, Iceland
[1],[2]. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh ở miền Bắc là 27,3/100.000 ng-ời, đứng
đầu trong các ung th- ở nữ, trong khi ở miền Nam là 17,1/100.000 ng-ời,
đứng thứ hai sau ung th- cổ tử cung [2],[3].
Ung th- vú giai đoạn III với đặc điểm là bệnh lan rộng tại chỗ, di căn
hạch vùng, còn đ-ợc gọi là ung th- vú tiến triển tại chỗ (locally advanced
breast cancer). Hầu hết bệnh nhân ở giai đoạn này không mổ đ-ợc. Nếu cố mổ

sẽ không lấy hết đ-ợc mô bị ung th-, bệnh tái phát và tiến triển nhanh hơn.
Tr-ớc đây, ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc th-ờng đ-ợc điều trị
bằng xạ trị đơn thuần hoặc xạ trị kết hợp phẫu thuật. Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm
5 năm chỉ đạt 20-25% [4],[5]. Trong những năm gần đây, hoá trị tr-ớc phẫu
thuật trở thành một b-ớc tiến mới trong quản lý ung th- vú giai đoạn III không
mổ đ-ợc. Hoá trị giúp nhiều bệnh nhân chuyển từ không mổ đ-ợc thành mổ
đ-ợc, thậm chí bảo tồn đ-ợc vú. Ph-ơng pháp này giúp giảm tỷ lệ tái phát và
đặc biệt tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt hơn 40% với các thuốc hoá chất thế hệ tr-ớc
và lên đến 75% với các phác đồ thế hệ mới [6],[7],[8],[9],[10],[11].
Adriamycin là một trong các thuốc có hiệu quả cao nhất với ung th- vú.
Thuốc cho tỷ lệ đáp ứng trên 40% khi dùng đơn độc và 70% khi phối hợp với
thuốc khác ở bệnh nhân ch-a điều trị hoá chất [12],[13]. Vì vậy, hầu hết các
phác đồ hoá chất cho ung th- vú luôn có adriamycin. Trong những năm gần
đây, paclitaxel đ-ợc phân lập từ vỏ cây thông đỏ Thái Bình D-ơng (Taxus
brevifolia) đã cho hiệu quả v-ợt trội so với các thuốc thế hệ tr-ớc trong điều
trị ung th- vú. Khi sử dụng đơn độc, thuốc có tỷ lệ đáp ứng 56-62% trên bệnh
nhân ch-a điều trị hoá chất [14],[15]. Đây là tỷ lệ đáp ứng cao nhất mà một


3
thuốc có đ-ợc đối với ung th- vú. Việc phối hợp hai thuốc có hoạt tính cao
nhất khi dùng đơn độc và không kháng chéo là paclitaxel với adriamycin sẽ có
thể cho kết quả tốt nhất. Trong các nghiên cứu trên ung th- vú di căn và trong
điều trị tr-ớc mổ, phối hợp adriamycin với paclitaxel (phác đồ AP) cho tỷ lệ
đáp ứng đạt 58-94% với thời gian giữ đ-ợc đáp ứng kéo dài [16],[17],[18].
Tuy nhiên, tại Việt Nam hiện ch-a có nghiên cứu đánh giá vai trò của
phác đồ AP trong điều trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật ung th- vú. Đối với ung thvú giai đoạn III không mổ đ-ợc có những yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, hóa
mô miễn dịch dự báo khả năng đáp ứng với điều trị hoá chất [11],[19],[20],
[21],[22],[23]. Đây là những vấn đề mới cần đ-ợc quan tâm nghiên cứu.
Chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ tr-ớc

phẫu thuật phác đồ AP trong ung th- vú giai đoạn III với các mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP trong
ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.
Từ đó, so sánh với các nghiên cứu trên các phác đồ hoá chất thế hệ tr-ớc,
chúng tôi sẽ đ-a ra khuyến cáo, kiến nghị về áp dụng thực tiễn phác đồ AP
trong điều trị bổ trợ tr-ớc mổ ung th- vú giai đoạn III. Các yếu tố tiên l-ợng
đ-ợc phát hiện sẽ là những công cụ hữu ích để các thầy thuốc và bệnh nhân
đoán tr-ớc diễn biến của bệnh t-ơng đối chính xác và có các ph-ơng án điều
trị thích hợp theo các nhóm nguy cơ khác nhau.


4

Ch-ơng 1
Tổng quan
1.1. Dịch tễ học ung th- vú

1.1.1. Tình hình mắc ung th- vú trên thế giới
Ung th- vú (UTV) là loại bệnh ung th- phổ biến nhất và gây tử vong cao
nhất ở phụ nữ, chiếm 25% tỷ lệ chết do ung th- ở các n-ớc phát triển
[1],[24],[25]. Nhìn chung trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Châu Âu, tỷ
lệ mắc thấp nhất ở các n-ớc Châu Phi và Châu á (Hình 1.1).

Hình 1.1. Tỷ lệ mắc trên 100.000 ng-ời ở các vùng trên thế giới [26].
Ung th- vú có xu h-ớng tăng nhanh ở nhiều n-ớc. Ng-ời ta nhận thấy tỷ
lệ mắc UTV tăng gấp 2 lần so với những năm 50 của thế kỷ XX ở một số n-ớc
có nền công nghiệp phát triển mạnh trong các năm qua nh- Nhật Bản,
Singapore, một số thành phố của Trung Quốc [2].
Mặc dù tỷ lệ mắc tăng nh-ng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn định do

những tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt đ-ợc trong
điều trị, đặc biệt là điều trị toàn thân [2].
ở những nơi đ-ợc sàng lọc th-ờng xuyên bằng chụp X quang tuyến vú,
UTV giai đoạn III hiếm khi v-ợt quá 5% số bệnh nhân đ-ợc phát hiện. Những
vùng có điều kiện y tế kém, UTV ở giai đoạn này chiếm từ 30% đến 50% số


5
bệnh nhân [27]. Ung th- vú viêm với tính chất lan toả nhanh nên phần lớn ở
giai đoạn III, chiếm từ 1% đến 3% các tr-ờng hợp UTV mới chẩn đoán [28].
1.1.2. Tình hình mắc ung th- vú tại Việt Nam
Tại Việt Nam, UTV cũng đứng đầu trong các ung th- ở nữ về tỷ lệ mắc.
Theo ghi nhận ung th- ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc UTV
năm 2003 -ớc tính khoảng 17,4/100.000 ng-ời [2],[3].
Đối với UTV giai đoạn III vẫn còn ít tác giả quan tâm nghiên cứu, hiện
chúng tôi ch-a có số liệu về tỷ lệ bệnh nhân trong giai đoạn này.
1.2. Bệnh sinh ung th- vú

Đa số các tr-ờng hợp UTV xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mô lót mặt
trong thuỳ hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú. Các ung th- xuất phát từ các thành
phần khác của tuyến vú rất hiếm gặp. Do vậy, khi nhắc đến UTV là nói đến
ung th- biểu mô (UTBM) của vú. Các tế bào biểu mô này bị ung th- hoá,
nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ. Ban đầu, các tế bào nhân lên
nh-ng ch-a phá vỡ ra ngoài màng đáy. Nếu bệnh đ-ợc phát hiện ở giai đoạn
này, ng-ời ta gọi là UTBM tại chỗ. Về sau, khối u phát triển phá vỡ màng đáy,
trở thành ung th- xâm nhập. Từ ổ ung th- nguyên phát, bệnh lan rộng bằng
các cách sau:
Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp th-ờng phân nhánh, cho hình
ảnh hình sao đặc tr-ng khi phẫu tích bệnh phẩm và trên phim chụp X-quang
vú. Nếu không điều trị, u sẽ phát triển ra da ở nông và cân cơ ngực ở sâu.

Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú: có thể gây tổn th-ơng toàn
bộ vú, điển hình là UTV viêm.
Theo đ-ờng bạch huyết: nhờ mạng l-ới mạch bạch huyết dày đặc, UTV
lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là vị trí hay gặp bởi là vị trí chính
dẫn l-u dịch, bạch huyết của vú. Từ đây tế bào ung th- tiếp tục đi lên các hạch
th-ợng đòn rồi đi vào hệ tĩnh mạch. Các hạch vú trong cũng th-ờng bị di căn,
sau đó tới các hạch trung thất.


6
Theo đ-ờng máu: th-ờng tới x-ơng, phổi, gan, não. Khoảng 20-30%
các bệnh nhân hạch nách âm tính nh-ng có di căn xa chứng tỏ di căn theo
đ-ờng máu là chủ yếu ở các bệnh nhân này.
1.3. Xếp giai đoạn ung th- vú

1.3.1. Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch và di căn (TNM)
Bảng 1.1. là hệ thống xếp giai đoạn mới nhất (năm 2009) của Hiệp hội
Phòng chống Ung th- Quốc tế (UICC) do Uỷ ban Liên kết chống Ung thHoa Kỳ (AJCC) đề xuất [29],[30].
Bảng 1.1. Hệ thống xếp giai đoạn ung th- vú của UICC- 2009
T: U nguyên phát
Tx
Không đánh giá đ-ợc có u nguyên phát hay không
T0
Không có u nguyên phát
Tis
UTBM tại chỗ, UTBM nội ống, UTBM thuỳ tại chỗ, bệnh
Paget núm vú không có u
T1

U có đ-ờng kính lớn nhất

2cm

T1mic

Vi xâm nhập đ-ờng kính lớn nhất

T1a

U có đ-ờng kính lớn nhất > 0,1cm và

0,5cm

T1b

U có đ-ờng kính lớn nhất > 0,5cm và

1cm

T1c

U có đ-ờng kính lớn nhất > 1cm và

2cm

T2

U có đ-ờng kính lớn nhất > 2cm và

5cm

T3
T4

T4c

U có đ-ờng kính lớn nhất > 5cm
U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích th-ớc nào
(thành ngực gồm x-ơng s-ờn, cơ gian s-ờn, cơ răng c-a
tr-ớc, không tính cơ ngực)
U xâm lấn thành ngực
Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có các nốt trên da
vú cùng bên
Biểu hiện cả T4a và T4b

T4d

UTBM viêm

T4a
T4b

0,1cm


7
Bảng 1.1. Hệ thống xếp giai đoạn ung th- vú của UICC- 2009 (tiếp)
N : Hạch vùng
Nx

Không đánh giá đ-ợc di căn hạch vùng (đã lấy bỏ tr-ớc
đó)

N0

Không di căn hạch vùng

N1

Di căn hạch nách cùng bên di động

N2

Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di
căn hạch vú trong cùng bên nh-ng không di căn hạch nách
N2a

Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau

N2b

Di căn hạch vú trong cùng bên nh-ng không di căn hạch
nách

N3

Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch
nách cùng bên, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm di
căn hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch th-ợng đòn
cùng bên có hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vú

trong cùng bên.
N3a

Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên

N3b

Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên

N3c

Di căn hạch th-ợng đòn cùng bên

M : Di căn xa
Mx

Không xác định đ-ợc di căn xa hay không

M0

Không di căn xa

M1

Có di căn xa


8
1.3.2. Xếp giai đoạn lâm sàng
Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV đ-ợc nhóm

lại nh- trình bày trong Bảng 1.2. Cách phân loại mới xếp thêm giai đoạn IIIC
đ-ợc tách ra từ một nhóm của IIIB cũ.
Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn ung th- vú
Giai đoạn

TNM t-ơng ứng

0

TisN0 M0

I

T1N0 M0
T0N1 M0

IIA

T1 N1 M0
T2N0 M0

IIB

T2N1 M0
T3N0 M0
T0N2 M0
T1N2 M0

IIIA

T2N2 M0
T3N1 M0
T3N2 M0
T4N0M0

IIIB

T4N1M0
T4N2M0

IIIC

T bất kỳ, N3, M0

IV

T bất kỳ, N bất kỳ, M1

1.3.3. Ung th- vú giai đoạn III mổ đ-ợc và không mổ đ-ợc
Phân chia giai đoạn nói trên có ý nghĩa nhiều trong tiên l-ợng bệnh. Tuy
vậy, đối với UTV giai đoạn III, cách phân chia trên ch-a sát với thực tế điều
trị. Trong điều trị, các tr-ờng hợp UTV giai đoạn III cần chia ra loại mổ đ-ợc


9
và không mổ đ-ợc. Ng-ời ta còn gọi UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc là
UTV tiến triển tại chỗ.
Haagensen và Stout đã phân định những tr-ờng hợp mà phẫu thuật cắt
tuyến vú triệt căn có kết quả thấp, nguy cơ tái phát cao [31]. Các đặc điểm của
UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc nh- sau:

- Phù da lan rộng trên 1/3 vú
- Loét da rộng
- Có các nốt vệ tinh
- Ung th- vú viêm
- Khối u cố định thành ngực
- Khối u cạnh x-ơng ức, với nhiều khả năng di căn hạch vú trong
- Phù cánh tay
- Hạch nách từ 2,5 cm trở lên
- Hạch nách dính cấu trúc sâu của nách
- Di căn hạch th-ợng đòn cùng bên
Nh- vậy, t-ơng ứng với hệ thống xếp giai đoạn TNM có thể phân chia
nh- sau:
- Giai đoạn III không mổ đ-ợc: gồm hầu hết các tr-ờng hợp của giai
đoạn III, cụ thể nh- sau:
Tổn th-ơng tại vú không cho phép mổ:
+ Tất cả các tr-ờng hợp T4a, T4c, T4d, N bất kỳ, M0.
+ Các tr-ờng hợp T4b có phù, loét da rộng, có nhiều nốt vệ tinh trên da
với tổn th-ơng da rộng hơn 1/3 vú, N bất kỳ, M0.
Tổn th-ơng tại hạch không cho phép mổ
+ Tất cả các tr-ờng hợp T bất kỳ, N2b, N3, M0.
+ Các tr-ờng hợp T bất kỳ, N2a, M0 có hạch cố định hoặc đ-ờng kính
khối hạch 2,5cm hoặc gây phù cánh tay.
- Giai đoạn III mổ đ-ợc: u nguyên phát và hạch đều không dính với mô
xung quanh, gồm một số tr-ờng hợp giai đoạn IIIA: T3N1 M0 và các tr-ờng hợp


10
chọn lọc trong số N2a (T0N2aM0, T1N2aM0, T2N2aM0, T3N2aM0) có các hạch
nách dính nhau nh-ng di động, kích th-ớc khối hạch d-ới 2,5cm. Các tr-ờng
hợp khối u xâm lấn da ít (1/3 vú), có thể khâu kín vết mổ sau cắt bỏ và hạch

nách di động cũng có thể mổ đ-ợc. Các tr-ờng hợp này đ-ợc chọn lọc trong
số T4bN0M0, T4bN1M0 và T4bN2aM0.
1.4. Điều trị ung th- vú

Điều trị UTV theo khoa học hiện nay bao gồm các biện pháp sau:
1.4.1. Các ph-ơng pháp tại chỗ, tại vùng
1.4.1.1. Phẫu thuật
- Phẫu thuật bảo tồn: chỉ cắt rộng vùng mô có u và vét hạch nách bên vú
tổn th-ơng. Phẫu thuật bảo tồn chỉ đ-ợc thực hiện khi khối u nhỏ, đơn ổ,
không ở vùng trung tâm. Ph-ơng pháp giúp giữ đ-ợc tuyến vú, có ý nghĩa về
thẩm mỹ.
- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: cắt toàn bộ tuyến vú, để lại cơ
ngực, vét hạch nách bên vú tổn th-ơng. Ph-ơng pháp hạn chế tàn phá so với
phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn theo Halsted tr-ớc đây (cắt cả các cơ ngực tới
sát x-ơng s-ờn).
- Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ bằng các ph-ơng pháp
khác nhau (vạt cơ, đặt túi n-ớc muối sinh lý..v.v.).
- Phẫu thuật sạch sẽ: loại bớt tổn th-ơng tại vú ở giai đoạn muộn, đặc biệt
các tổn th-ơng loét dai dẳng, ảnh h-ởng chất l-ợng sống của bệnh nhân.
- Phẫu thuật triệu chứng: cố định x-ơng gãy...
1.4.1.2. Xạ trị
Ph-ơng pháp sử dụng bức xạ I-on hoá năng l-ợng cao tác động vào tổn
th-ơng (u, hạch) hoặc vùng còn nhiều tế bào ung th- sau mổ. Đây là ph-ơng
pháp điều trị tại chỗ, tại vùng. Các ph-ơng pháp xạ trị trong UTV bao gồm:
- Xạ trị sau phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: xạ trị thành ngực và
hạch vùng, đ-ợc chỉ định cho các tr-ờng hợp có u >5cm và/hoặc > 3 hạch
nách d-ơng tính nhằm giảm thiểu tái phát tại chỗ, tại vùng. Với các tr-ờng


11

hợp 1-3 hạch nách d-ơng tính, ngoại trừ u > 5cm, xạ trị đ-ợc chỉ định chỉ cho
các tr-ờng hợp <45 tuổi và có xâm lấn mạch trên vi thể.
- Xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn: sau phẫu thuật bảo tồn, nhất thiết phải xạ
trị để tránh tái phát tại chỗ. Thông th-ờng cần xạ trị toàn bộ phần tuyến vú
còn lại và tăng c-ờng liều tại diện u. Nếu có di căn hạch sẽ xạ trị hạch vùng.
- Xạ trị triệu chứng: giúp chống đau, chống chảy máu v.v.
1.4.2. Các ph-ơng pháp toàn thân
Các ph-ơng pháp này đ-ợc sử dụng cho bệnh lan tràn ở nhiều vị trí trong
cơ thể mà các ph-ơng pháp điều trị tại chỗ không còn khả năng kiểm soát. Do
vậy, ban đầu ng-ời ta chỉ áp dụng đối với các tr-ờng hợp bệnh di căn. Sau
này, các nghiên cứu đã cho thấy các ổ vi di căn đã tồn tại ở bệnh nhân UTV
giai đoạn sớm. Do vậy, hiện nay điều trị toàn thân đ-ợc áp dụng cho hầu hết
các giai đoạn của UTV.
1.4.2.1. Hoá trị
Sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ
thể ng-ời bệnh. Hoá trị có thể đ-ợc sử dụng theo những cách sau:
- Hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật: sau phẫu thuật, mọi tổn th-ơng đại thể (u
và hạch) đã đ-ợc lấy bỏ, hoá trị giúp tiêu diệt các ổ vi căn còn tồn tại trên cơ
thể bệnh nhân, làm giảm nguy cơ tái phát, di căn sau này, cải thiện thời gian
sống của bệnh nhân.
- Hoá trị cho bệnh di căn: làm giảm l-ợng tế bào u trên cơ thể bệnh nhân,
giảm kích th-ớc các tổn th-ơng, do đó làm chậm quá trình tiến triển của bệnh.
Hoá trị ở giai đoạn này nhằm giảm triệu chứng, cải thiện chất l-ợng sống và
thời gian sống của bệnh nhân.
- Hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật: sử dụng hoá trị tr-ớc mổ để làm giảm
l-ợng tế bào u tại chỗ, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa). Kết quả là
khối u và hạch tại chỗ tại vùng thoái lui, làm cho phẫu thuật dễ dàng hơn. Bên
cạnh đó cũng làm giảm nguy cơ tái phát, di căn, tăng thời gian sống cho bệnh

12
nhân nhờ tiêu diệt cả các vi di căn. Hoá trị bổ trợ tr-ớc mổ sẽ đ-ợc trình bày
kỹ l-ỡng ở phần tiếp theo và là chủ đề chính trong nghiên cứu này.
1.4.2.2. Điều trị nội tiết
Khoảng 70% các tr-ờng hợp UTV nhạy cảm với điều trị nội tiết. Đó là các
tr-ờng hợp tế bào u có thụ thể estrogen (estrogen receptor-ER) và/hoặc thụ thể
progesteron (progesteron receptor-PR) d-ơng tính, gọi chung là thụ thể nội
tiết d-ơng tính. Nội tiết tố nữ của bệnh nhân gắn với thụ thể tại tế bào u và
hoạt hoá các gen thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào. Do vậy, điều trị nội tiết
có thể bằng 2 cách:
- Loại bỏ nội tiết tố nữ: Cắt buồng trứng (bằng phẫu thuật hoặc xạ trị),
hoặc dùng các chất đồng vận hoặc đối vận GnRH (Gonadotropin releasing
hormone) để ức chế buồng trứng không sản xuất nội tiết tố nữ, hoặc dùng các
thuốc ức chế men aromatase (làm cho androgen không chuyển thành estrogen
đ-ợc). Trong quá khứ, ng-ời ta còn cắt tuyến yên, cắt tuyến th-ợng thận để
đạt đ-ợc loại bỏ nội tiết tố nữ.
- Dùng các thuốc cạnh tranh với estrogen tại thụ thể ở tế bào u.
Điều trị nội tiết có thể đ-ợc sử dụng cả điều trị bổ trợ sau phẫu thuật, bổ
trợ tr-ớc phẫu thuật và cho bệnh di căn.
1.4.2.3.

Điều trị sinh học

Gần đây các kháng thể đơn dòng kháng thụ thể yếu tố phát triển biểu bì
ng-ời số 2 (human epidermal growth factor receptor 2 - HER2), các thuốc ức
chế tyrosine kinase, các thuốc ức chế mTOR (mammalial target of rapamycin)
giúp chúng ta có thêm các vũ khí mới chống lại UTV. Các thuốc này khá đắt
so với điều kiện n-ớc ta hiện nay.
1.5. Hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật trong ung th- vú

1.5.1 Điều trị bổ trợ tr-ớc
1.5.1.1. Định nghĩa
Điều trị bổ trợ tr-ớc là ph-ơng pháp điều trị tr-ớc ph-ơng pháp điều trị
ban đầu làm cho điều trị ban đầu dễ dàng hơn.


13
So với điều trị bổ trợ: Điều trị bổ trợ là ph-ơng pháp điều trị sau ph-ơng
pháp điều trị ban đầu nhằm tăng cơ hội chữa khỏi.
Ph-ơng pháp điều trị ban đầu ở đây là ph-ơng pháp kinh điển hoặc
ph-ơng pháp chính hoặc ph-ơng pháp quan trọng nhất đã đ-ợc xác định.
Thông th-ờng điều trị ban đầu trong ung th- là phẫu thuật nh-ng cũng có thể
là xạ trị nh- trong ung th- tiền liệt tuyến.
Trong điều trị UTV, một số tác giả còn gọi hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu
thuật là hoá trị tân bổ trợ, hóa trị tiền phẫu, hóa trị tấn công hoặc hoá
trị ban đầu.
1.5.1.2. Các ph-ơng pháp điều trị bổ trợ tr-ớc
Hiện nay, các ph-ơng pháp th-ờng dùng để điều trị bổ trợ tr-ớc th-ờng là:
Hoá trị
Xạ trị
Điều trị nội tiết
Đôi khi ng-ời ta phối hợp hai ph-ơng pháp trong điều trị bổ trợ tr-ớc.
Các ph-ơng pháp điều trị bổ trợ tr-ớc khác đang đ-ợc nghiên cứu:
Kháng thể đơn dòng
Các thuốc ức chế tyrosine kinase
Các thuốc ức chế mTOR
Hoá trị kết hợp tăng nhiệt độ tại chỗ
Hoá trị liều cao
1.5.2. Lịch sử phát triển hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật trong ung th- vú
Hóa trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật đã đ-ợc bắt đầu thử nghiệm vào cuối

những năm 1960 trên những bệnh nhân UTV không mổ đ-ợc nh-ng đến
những năm 1970 mới có báo cáo kết quả. Khi đó ng-ời ta đã biết tới
adriamycin (doxorubicin) thuộc nhóm anthracycline là thuốc có hoạt tính
mạnh trong UTV và đã thử phối hợp adriamycin với các thuốc khác. Một
trong những nghiên cứu tiên phong do De Lena và cộng sự (CS) (1978) tiến
hành đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng tới 70% với phác đồ AV (adriamycin và


14
vincristine), trong đó đáp ứng hoàn toàn 15,5%, đáp ứng một phần 54,5% và
có cải thiện 19% [32].
Từ đó các báo cáo liên tiếp ra đời, ghi nhận hiệu quả của chiến l-ợc điều
trị này. Đồng thời các nhà nghiên cứu cũng xác định đ-ợc các phác đồ có hiệu
quả nhất với thuốc quan trọng là adriamycin. Các thuốc đ-ợc sử dụng kết hợp
với adriamycin th-ờng là cyclophosphamide và 5 fluorouracil (5 FU). Phần lớn
bệnh nhân (60% đến 80%) đã đạt đ-ợc thoái lui u nguyên phát và hạch vùng
di căn [22],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39],[40]. Gần đây một số tác giả
nghiên cứu sử dụng các thuốc thuộc nhóm taxane (hiện gồm paclitaxel và
docetaxel) phối hợp với các thuốc hoá chất khác (th-ờng là anthracycline)
hoặc khi bệnh đã kháng với các phác đồ nói trên hoặc sử dụng ngay từ đầu
[16],[41],[42].
Chỉ một vài bệnh nhân đạt đáp ứng không đều (đáp ứng ở u nguyên phát
nh-ng không đáp ứng ở hạch vùng hoặc ng-ợc lại) còn hầu hết mức độ đáp
ứng nh- nhau ở tất cả các vị trí bệnh [8],[43],[44]. Đáp ứng hoàn toàn trên lâm
sàng đạt đ-ợc ở 10% đến 20% bệnh nhân ở hầu hết thử nghiệm [8],[33],[34],
[36],[45],[46]. Tỷ lệ sống 5 năm của các bệnh nhân đ-ợc điều trị ph-ơng pháp
này đạt hơn 40% [8],[9],[10],[11].
1.5.3. Các -u nh-ợc điểm của hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật
Về lý thuyết, hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ có một số -u điểm và nh-ợc điểm
(Bảng 1.3). Trên thực tế, các -u điểm v-ợt xa các nh-ợc điểm, và chỉ một vài

bệnh nhân bệnh vẫn tiến triển trong khi điều trị [35],[47]. Hai -u điểm nổi bật
trên lâm sàng của chiến l-ợc này là:
1. Theo dõi đ-ợc đáp ứng của bệnh với điều trị qua đo đạc u, hạch
trong quá trình điều trị.
2. Giảm giai đoạn bệnh giúp phẫu phuật dễ dàng, thậm chí bảo tồn vú.


15
Bảng 1.3. Các -u điểm và nh-ợc điểm của hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ
Ưu điểm

Nh-ợc điểm

Bắt đầu điều trị toàn thân sớm

Làm chậm điều trị tại chỗ đối với
những ng-ời không đáp ứng
Ngăn hiện t-ợng bùng phát bệnh sau Sinh ra hiện t-ợng kháng thuốc
phẫu thuật
Đ-a hoá chất đ-ợc tới u, hạch qua Phải dùng hoá chất cho một khối
hệ thống mạch còn nguyên vẹn
l-ợng u lớn
Đánh giá đ-ợc đáp ứng
Chỉ xếp giai đoạn đ-ợc trên lâm
sàng, không chính xác
Hạ thấp giai đoạn của u nguyên phát Có thể làm tăng nguy cơ các biến
và hạch di căn
chứng phẫu thuật và xạ trị
Điều trị triệt căn tại vùng cần ít hơn
Có thể bảo tồn vú

Là mô hình sinh học tốt để đánh giá
các tác dụng của hoá chất lên khối u
1.5.4. Đánh giá đáp ứng sau hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật
1.5.4.1. Đánh giá đáp ứng trên lâm sàng
Khối u vú và hạch vùng nằm ở nông nên có thể dễ dàng đo đạc trên lâm
sàng khi sử dụng th-ớc hoặc compa đo. Kết hợp khám thực thể với chụp Xquang vú hoặc siêu âm vú để có kết quả đo đ-ợc sát với kết quả của mô bệnh
học cũng nh- giảm tỷ lệ sai số trong quá trình theo dõi đáp ứng với hoá chất
[48]. Tuy nhiên chụp X-quang vú cần ép tuyến vú để dàn mỏng mô. Điều này
làm kích th-ớc khối u bị thay đổi. Mặt khác, việc ép một tuyến vú có khối u
lớn thậm chí doạ vỡ là điều khó khăn và nên hạn chế. Gần đây, chụp cộng
h-ởng từ giúp đánh giá đáp ứng chính xác hơn nh- giá thành còn cao
[49],[50],[51]. Các ph-ơng pháp chẩn đoán hình ảnh khác giúp loại trừ di căn
xa xuất hiện trong quá trình điều trị.


16
Để đánh giá đáp ứng với hoá trị liệu trên lâm sàng, ng-ời ta sử dụng
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (Response Evaluation Criteria In
Solid Tumors- RECIST). Ph-ơng pháp đ-ợc Tổ chức nghiên cứu và điều trị
ung th- châu Âu, Viện ung th- quốc gia Mỹ và Nhóm thử nghiệm lâm sàng
Viện ung th- quốc gia Canada họp thống nhất và đề xuất. Ngày nay, hầu hết
các thử nghiệm lâm sàng dùng tiêu chuẩn này để đánh giá kết quả điều trị các
u đặc [52].
1.5.4.2. Đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học
Nhiều hệ thống phân loại đã đ-ợc phát triển để tìm t-ơng quan giữa đáp
ứng mô bệnh học với thời gian sống thêm. Tất cả các hệ thống chia ra đáp ứng
hoàn toàn và không đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học. Trong hầu hết các
hệ thống, đáp ứng hoàn toàn về mô bệnh học đòi hỏi không có ung th- xâm
nhập ở vú. Trong các hệ thống bao gồm các hạch bạch huyết, các hạch cũng
phải không có ung th- biểu mô mới đ-ợc coi là đáp ứng hoàn toàn trên mô

bệnh học. Số l-ợng của các loại đáp ứng mô bệnh học thay đổi giữa các
nghiên cứu, thậm chí có hệ thống trong đó đáp ứng đ-ợc biểu thị nh- một biến
số liên tục. Không có ph-ơng pháp đánh giá đáp ứng duy nhất nào đ-ợc chứng
minh là tốt hơn trong dự báo kết cục lâm sàng. Sau đây chúng tôi phân tích là
một số hệ thống đánh giá.
Ph-ơng pháp Chevallier
Hệ thống này xếp thành 4 nhóm trong đó có một nhóm là đáp ứng một
phần [53]. Các tác giả đã phân tách ra UTBM tại chỗ còn tồn tại (nhóm 2) với
các tr-ờng hợp không còn UTBM (nhóm 1). Hầu hết các hệ thống đều gộp hai
nhóm này lại và coi là đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học. Khi phân tích về
ý nghĩa tiên l-ợng, ng-ời ta thấy chỉ có nhóm 1 có tiên l-ợng tốt hơn các bệnh
nhân ở nhóm 2 trong khi nhóm 2 có tiên l-ợng không cao hơn các nhóm còn
lại đáng kể.


17
Hệ thống NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project) B-18
Đây là hệ thống đ-ợc sử dụng trong nghiên cứu lớn nhất về so sánh hoá trị
bổ trợ tr-ớc phẫu thuật với hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật có mã số NSABP B18. Ng-ời ta phân ra 3 loại đáp ứng với một loại là đáp ứng một phần. Di căn
hạch đ-ợc phân tích riêng. Kết quả phân tích cho thấy các loại đáp ứng liên
quan với thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ [54].
Hệ thống xếp độ Miller-Payne
Đáp ứng đ-ợc chia thành năm độ dựa trên việc so sánh l-ợng tế bào u
tr-ớc và sau điều trị và đối chiếu với thời gian sống thêm không bệnh và sống
thêm toàn bộ [55]. Nghiên cứu này chỉ ra rằng đáp ứng độ 4 (gần nh- đáp ứng
hoàn toàn) có tiên l-ợng xấu hơn so với độ 5 (đáp ứng hoàn toàn), cung cấp
bằng chứng là mức độ này của đáp ứng cần đ-ợc coi nh- một nhóm riêng. Tuy
nhiên, hệ thống này không bao gồm đáp ứng tại hạch cho phân loại của đáp
ứng hoàn toàn trên mô bệnh học. Vì vậy, những bệnh nhân với đáp ứng độ 4

có thể có u tồn d- trong các hạch.
Hệ thống gánh nặng ung th- tồn dHệ thống này đ-ợc phát triển để tính gánh nặng ung th- tồn d(residual cancer burden- RCB) ở 382 bệnh nhân trong hai nhóm điều trị khác
nhau để dự báo sống thêm không tái phát xa [56]. Hệ thống này sử dụng l-ợng
tế bào ung th- biểu mô xâm nhập tồn d- đ-ợc phân bố trên nền u, số l-ợng
các hạch có di căn và kích th-ớc di căn lớn nhất đ-ợc kết hợp theo thuật toán
để cung cấp một thông số liên tục của đáp ứng. Các bệnh nhân với bệnh tồn
d- tối thiểu (RCB-I) có tỷ lệ sống thêm 5 năm giống với những bệnh nhân với
đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (RCB-0), bất kể loại hoá chất đ-ợc sử
dụng. Trái lại, bệnh tồn d- lan rộng (RCB-III) có tiên l-ợng xấu, đặc biệt
những bệnh nhân không điều trị nội tiết bổ trợ. Đáng chú ý, những bệnh nhân


18
có đáp ứng trung bình với hóa trị (RCB-II) lại có lợi ích sống thêm từ điều trị
nội tiết sau đó. Tuy nhiên, hệ thống này đòi hỏi một công thức tính toán hoặc
nhập thông số trên trang web của Trung tâm Ung th- MD Anderson để tính
điểm và phân loại RCB.
Khoảng 2/3 số bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng có đáp ứng
hoàn toàn về mô bệnh học. Ng-ợc lại, khi hồi cứu cũng có 1/3 số bệnh nhân
đáp ứng hoàn toàn về mô học mà trên lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh
đánh giá ch-a đáp ứng hoàn toàn [8],[33],[34],[36],[45]. Xác định cẩn thận
đáp ứng hoàn toàn sau hoá trị tấn công là rất quan trọng bởi vì các bệnh nhân
trong nhóm này có tiên l-ợng tốt hơn rõ so với các bệnh nhân đạt đ-ợc đáp
ứng thấp hơn hoặc không đáp ứng [9],[38],[57]. Hơn nữa, những bệnh nhân
này hoàn toàn có thể bảo tồn đ-ợc vú, thậm chí không cần phẫu thuật.
1.5.5. Thời gian cần thiết của hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật
Các nghiên cứu th-ờng ấn định số đợt hóa trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật
trong khoảng từ 3 đến 6 đợt. Tuy vậy một số nhóm nghiên cứu đã điều trị dài
hơn. Swain và CS (1987) đã điều trị hoá chất tr-ớc mổ phác đồ có
anthracycline cho đến khi đạt đ-ợc đáp ứng tối đa. Một số bệnh nhân đạt đ-ợc

thoái giảm u tối đa sau 1 đợt hoá trị nh-ng có bệnh nhân cần tới 8 tháng điều
trị để đạt đ-ợc kết quả này [40]. Bên cạnh vấn đề đáp ứng, ng-ời ta cần quan
tâm đến độc tính khi dùng hoá chất kéo dài, đặc biệt là các anthracycline với
độc tính tích luỹ trên tim. Các nghiên cứu về hoá trị bổ trợ cũng đã cho thấy,
nếu số đợt hoá trị có anthracycline v-ợt quá 6 sẽ không làm tăng thời gian
sống thêm toàn bộ của bệnh nhân trong khi tăng nguy cơ suy tim ứ huyết.
1.5.6. Phác đồ sử dụng trong hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật
Nhiều phác đồ khác nhau đã đ-ợc nghiên cứu trong hóa trị tr-ớc mổ.
Tuy vậy, các thuốc thuộc nhóm anthracycline vẫn đóng vai trò quan trọng
trong phần lớn các phác đồ. Nhóm anthracycline hiện gồm 4 thuốc khác nhau
nh-ng 2 thuốc đ-ợc sử dụng trong UTV là adriamycin và epirubicin. Thông
th-ờng ng-ời ta phối hợp một anthracycline với cyclophosphamide và có thể


19
thêm 5 FU. Phác đồ CMF (cyclophosphamide, methotrexate và 5 FU) cũng đã
đ-ợc sử dụng riêng, hoặc xen kẽ, hoặc kế tiếp với adriamycin [46],[58],[59].
Phác đồ CMF không có anthracycline nên kết quả th-ờng thấp hơn so với
phác đồ có anthracycline nh-ng ít độc hơn đặc biệt là với tim nên có thể sử
dụng cho bệnh nhân cao tuổi hoặc có bệnh tim kèm theo.
Paclitaxel, một thuốc mới thuộc nhóm taxane, đ-ợc chiết xuất từ vỏ cây
thông đỏ Thái Bình D-ơng (Taxus brevifolia). Với cơ chế tác dụng khác hẳn
các loại thuốc chống ung th- thế hệ tr-ớc, paclitaxel thúc đẩy tạo thành các vi
quản bền vững, làm cho tế bào ung th- không phân chia đ-ợc và chết theo
ch-ơng trình. Khi dùng paclitaxel đơn chất trong UTV di căn, tỷ lệ đáp ứng
đạt tới 56%-62%, trong khi adriamycin là thuốc có hiệu quả cao nhất ở thế hệ
tr-ớc cũng chỉ cho tỷ lệ đáp ứng 40% [12],[14],[15]. Thuốc không kháng chéo
với nhóm anthracycline và cho tỷ lệ đáp ứng 32%-38% khi dùng đơn chất ở
các tr-ờng hợp đã thất bại với anthracycline [60],[61]. Trong điều trị bổ trợ
tr-ớc mổ, paclitaxel đơn chất cho tỷ lệ đáp ứng tới 80,2%, trong khi phác đồ

phối hợp 3 thuốc FAC (5 FU, adriamycin, cyclophosphamide) cũng chỉ đạt tỷ
lệ đáp ứng là 80% [62]. Khi phối hợp paclitaxel với adriamycin (phác đồ AP),
tỷ lệ đáp ứng lên tới 89% [41]. Tr-ớc đây, khi ch-a có các thuốc nhóm taxane,
phác đồ đ-ợc nhắc đến trong UTV là FAC bởi đây là phác đồ có hiệu quả cao
nhất lúc đó. Phác đồ AP ra đời đã cho thấy hiệu quả v-ợt trội so với phác đồ
FAC trong khi các độc tính không tăng lên đáng kể. Ngoài paclitaxel, nhóm
taxane còn có docetaxel cũng có hoạt tính cao trong UTV. Trong điều trị bổ
trợ tr-ớc phẫu thuật, ng-ời ta hay phối hợp docetaxel với adriamycin (phác đồ
AT) hoặc docetaxel, adriamycin và 5 FU (phác đồ TAC). Mặc dù các phác đồ
này cho tỷ lệ đáp ứng t-ơng đ-ơng, thậm chí cao hơn AP một chút nh-ng các
độc tính, đặc biệt là giảm bạch cầu hạt có sốt, nhiễm trùng, giảm tiểu cầu, tiêu
chảy, thậm chí tử vong liên quan điều trị có tỷ lệ khá cao đã làm hạn chế việc
sử dụng các phác đồ có docetaxel này.


20
Các thuốc hoá chất khác nh- carboplatin, cisplatin, vinorelbine v.v cũng
đ-ợc nghiên cứu điều trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật. Tuy nhiên, các thuốc này có
hiệu quả thấp hơn nên th-ờng đ-ợc áp dụng khi có chống chỉ định hoặc không
thể sử dụng các thuốc anthracycline hoặc taxane (không có sẵn tại cơ sở y
tế).
Trong những năm gần đây, các loại thuốc điều trị đích đã đ-ợc đ-a vào
nghiên cứu và ứng dụng trong điều trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật. Thông th-ờng
các thuốc này cần phải kết hợp với thuốc hóa chất. Các thuốc điều trị đích có
chi phí rất cao. Trong điều kiện hiện nay, điều trị đích không thể áp dụng cho
phần lớn bệnh nhân.
1.5.7. Vị trí của hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật trong chiến l-ợc điều trị
ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc
Trong UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc, hoá trị cần phối hợp với các
ph-ơng pháp phác nh- phẫu thuật, xạ trị, nội tiết nhằm đạt hiệu quả tối đa.

Phẫu thuật có thể là cắt bỏ toàn bộ tuyến vú hoặc chỉ cắt rộng u kèm theo vét
hạch nách. Sau hoá trị tấn công, cắt toàn bộ tuyến vú đơn thuần đã đ-ợc so
sánh với xạ trị đơn thuần ở một số thử nghiệm ngẫu nhiên. Báo cáo ban đầu
cho thấy hai chiến l-ợc điều trị này t-ơng đ-ơng [35],[47]. Cho tới nay, không
có sự khác biệt đáng kể về thời gian sống thêm ở các nghiên cứu này. Kết hợp
cả phẫu thuật và xạ trị có tỷ lệ kiểm soát tại chỗ cao hơn so với chỉ dùng một
ph-ơng pháp. Tuy vậy, sau hoá trị tấn công không phải tất cả các bệnh nhân
UTV tiến triển tại chỗ đều cần phải phẫu thuật và xạ trị phối hợp. Lợi ích của
phẫu thuật là đánh giá đáp ứng mô bệnh học, tạo điều kiện tốt hơn cho hoá trị
sau mổ (nếu hóa trị tr-ớc mổ ch-a đủ số đợt) và giảm liều tia của xạ trị.
Xạ trị là ph-ơng pháp hiệu quả trong việc loại bỏ hết các tế bào u còn sót
lại ở mô tại vùng sau khi phẫu thuật đã lấy hết khối u về đại thể. Bệnh nhân
UTV giai đoạn III có nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng từ 30% đến 50% khi
phẫu thuật hoặc xạ trị đơn thuần. Đối với UTV giai đoạn III, hoá trị kết hợp xạ


21
trị dẫn đến kiểm soát tại chỗ và thời gian sống thêm toàn bộ tốt hơn so với chỉ
dùng một ph-ơng pháp [63],[64].
Để việc kiểm soát tại vùng có hiệu quả, xạ trị phải bao gồm tất cả thể tích
có nguy cơ tái phát và phải dọn sạch đ-ợc hết tế bào u ở đó. Nh- vậy đối với
UTV tiến triển tại chỗ, phải xạ trị toàn bộ phần mềm của thành ngực, tuyến vú
còn lại, da xung quanh, mô liên kết và hạch vùng (hạch vú trong, nách, th-ợng
đòn) [65]. Nếu bệnh còn tồn tại sau hoá trị, cần xạ trị liều cao hơn và các biến
chứng tr-ớc mắt và lâu dài cũng tăng lên. Vì lý do này, nếu bệnh vẫn còn lại
sau hoá trị tấn công, nên phẫu thuật, sau đó xạ trị. Những vùng hạch di căn
không vét đ-ợc trong khi phẫu thuật cũng đ-ợc bổ sung xạ trị.
Phối hợp hóa trị bổ trợ tr-ớc với phẫu thuật và xạ trị cho kết quả kiểm
soát tại chỗ từ 80% trở lên đối với UTV giai đoạn IIIB và cao hơn đối với giai
đoạn IIIA. Nếu một ph-ơng pháp trong chiến l-ợc chung không thực hiện

đ-ợc tốt sẽ ảnh h-ởng đến hiệu quả của cả chiến l-ợc [66].
Điều trị nội tiết là ph-ơng pháp đ-ợc lựa chọn cho những bệnh nhân có
thụ thể nội tiết d-ơng tính. Thuốc nội tiết th-ờng đ-ợc sử dụng sau khi hoàn
tất quá trình điều trị hoá chất.
Ng-ời ta đã thử phối hợp các ph-ơng pháp điều trị theo các trình tự khác
nhau. Tỷ lệ di căn xa cao ở bệnh nhân UTV giai đoạn III đã dẫn đến điều trị
hoá chất tấn công sớm là hợp lý. Chiến l-ợc phối hợp các ph-ơng pháp phổ
biến nhất cho UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc là bắt đầu bằng hoá trị tấn
công, th-ờng dùng phác đồ đa thuốc có anthracycline, tiếp theo bằng phẫu
thuật, hoá trị sau mổ nếu tr-ớc mổ ch-a đủ số đợt, xạ trị củng cố và điều trị
nội tiết tuỳ theo tình trạng thụ thể nội tiết.
Hiện nay, hầu hết các tác giả đều thống nhất là: hoá trị bất kể tr-ớc mổ
hay sau mổ cần phải liên tục. Nếu sau 3 đợt hoá trị, tiến hành phẫu thuật rồi
hoá trị tiếp sẽ làm các tế bào ác tính có thời gian phát triển trở lại trong thời
gian nghỉ để phẫu thuật (bao gồm cả đánh giá tiền phẫu và chăm sóc hậu
phẫu) dẫn đến kết quả điều trị sẽ kém hơn. Do đó, ng-ời ta khuyến cáo nên


22
hoá trị tr-ớc mổ đến khi đủ số đợt dự kiến (đối với các tr-ờng hợp đáp ứng sau
2-3 đợt), sau đó phẫu thuật. Sau phẫu thuật chỉ cần xạ trị và điều trị nội tiết
(nếu có chỉ định).
1.5.8. Bảo tồn vú sau hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật
Nhiều bệnh nhân UTV giai đoạn III trong đó có cả những bệnh nhân
không mổ đ-ợc có thể đ-ợc điều trị bảo tồn vú sau khi đã hoá trị tấn công.
Nhiều thử nghiệm về hoá trị tấn công ở các trung tâm nổi tiếng đã cho thấy
những bệnh nhân UTV giai đoạn III có thể hạ đ-ợc giai đoạn tới mức mà 15%
đến 95% trong số họ chỉ cần xạ trị, không cần phẫu thuật [67],[68],[69].
Ngoài kích th-ớc u, các đặc điểm khác nh- tuổi, thể mô bệnh học, độ biệt hóa
của u và các vấn đề về gia đình, xã hội là các yếu tố để xem xét điều trị bảo

tồn. Có rất ít chống chỉ định tuyệt đối cho bảo tồn vú dù mỗi yếu tố đ-a ra có
thể ảnh h-ởng đến nguy cơ tái phát tại vú.
Ung th- vú với khối u lớn hoặc UTV tiến triển tại chỗ đ-ợc hoá trị tấn
công, sau đó phẫu thuật bảo tồn, tiếp theo bằng hoá trị và xạ trị bổ trợ có tỷ lệ
tái phát tại chỗ cũng chỉ ngang với điều trị bảo tồn vú ở bệnh nhân UTV giai
đoạn sớm. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ của nhóm tái phát tại chỗ t-ơng đ-ơng với
các bệnh nhân không tái phát.
1.5.9. Vai trò của vét hạch nách sau hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật
Sự cần thiết của vét hạch nách cho bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ sau
khi đã hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ cần đ-ợc đánh giá lại. Có 4 lý lẽ phản bác việc
vét hạch nách th-ờng quy:
1. Hoá trị tấn công ở bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ và UTV mổ đ-ợc
làm hạ thấp giai đoạn từ hạch nách d-ơng tính xuống âm tính ở 25%
đến 44% bệnh nhân.
2. Hầu hết các ph-ơng án điều trị cho UTV tiến triển tại chỗ đều xạ trị
sau mổ một cách th-ờng quy mà không cần phải xem xét đến số hạch
nách đ-ợc vét di căn ra sao.


23
3. Một số nghiên cứu về UTV tiến triển tại chỗ cho thấy tỷ lệ kiểm soát
tại nách nh- nhau sau hoá trị tấn công tiếp theo bằng vét hạch nách
đơn thuần, xạ trị hạch nách đơn thuần, hoặc kết hợp cả hai.
4. Hoá trị liều cao cho các bệnh nhân UTV có nhiều hạch nách d-ơng
tính sau khi đã hoá trị tấn công không làm tăng thời gian sống so với
hoá trị có anthracycline liều chuẩn.
Tuy vậy, số hạch nách d-ơng tính đánh giá đ-ợc sau mổ giúp cho tiên
l-ợng bệnh nên nhiều tác giả vẫn đề xuất vét hạch nách hàng loạt.
1.5.10. Ung th- vú viêm và hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật
Mặc dù đ-ợc xếp vào giai đoạn III nh-ng UTV viêm có những đặc điểm

lâm sàng và bệnh học riêng. Chẩn đoán dựa trên lâm sàng với đỏ da và phù (phù
da cam) và có những lằn gợn. Một số tr-ờng hợp có khối u kèm theo nh-ng đa
số bệnh nhân biểu hiện thâm nhiễm lan toả mà không có u rõ. Đối với tr-ờng
hợp UTV viêm có u, sự tiến triển nhanh (d-ới 3 tháng) của bệnh là là yếu tố
phân biệt UTV viêm với UTV không viêm nh-ng có biểu hiện viêm thứ phát.
Tr-ớc khi điều trị hệ thống đ-ợc áp dụng, UTV viêm có tiên l-ợng rất
xấu. Với điều trị tại chỗ bằng phẫu thuật, xạ trị, hoặc cả hai, tỷ lệ sống thêm
toàn bộ 5 năm chỉ d-ới 5%. Tái phát tại chỗ từ 50% đến 80%, di căn xa tới
hơn 90% số bệnh nhân trong vòng 2 năm [70].
Đ-a hoá trị tấn công vào chiến l-ợc điều trị đã thành một cuộc cách
mạng lớn trong điều trị UTV viêm. Tỷ lệ đáp ứng với hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ
luôn đạt tới 80% và sau điều trị phối hợp đa ph-ơng pháp, 95% bệnh nhân hết
bệnh tích. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt tới 50%. Theo dõi lâu hơn, có
tới 35% bệnh nhân sống thêm không bệnh ở thời điểm 10 năm
[32],[40],[71],[72].


24
1.5.11. Các yếu tố tiên l-ợng trong ung th- vú tiến triển tại chỗ
Các yếu tố tiên l-ợng của bệnh nhân ung th- vú tiến triển tại chỗ (giai
đoạn III) nói chung giống nh- các yếu tố tiên l-ợng của ung th- vú giai đoạn
sớm hơn.
Với UTV tiến triển tại chỗ đ-ợc điều trị tại vùng đơn thuần tỷ lệ sống
thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ giảm khi: Kích th-ớc u lớn, di
căn hạch nách, di căn hạch th-ợng đòn, phù da, ung th- vú viêm, u
nguyên phát lan toả, tốc độ phát triển của bệnh nhanh.
Với bệnh nhân đ-ợc hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật, các yếu tố tiên
l-ợng gồm:
- Giai đoạn lâm sàng lúc chẩn đoán.
- Đáp ứng với hoá trị là một yếu tố tiên l-ợng quan trọng. Những

bệnh nhân đáp ứng nhanh và những bệnh nhân đạt đ-ợc đáp ứng
hoàn toàn có tiên l-ợng tốt hơn [9],[73].
- Số hạch nách d-ơng tính còn lại sau hóa trị [11],[20],[22].
Có một số yếu tố dự báo đáp ứng tốt với hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ nh-: kích
th-ớc u nhỏ, tế bào u dị bội thể, ER âm tính, bộc lộ quá mức Bcl-2, độ mô học
3 (theo hệ thống Scarff-Bloom- Richardson) [9],[74]. Trái lại khối u biểu lộ
quá mức HER2 dự báo kháng với hoá chất và tiên l-ợng xấu [19],[21],[23].
Các nghiên cứu tìm yếu tố tiên l-ợng đối với sống thêm không bệnh và
sống thêm toàn bộ cho thấy giai đoạn TNM, kích th-ớc u, giai đoạn của hạch
trên lâm sàng, độ mô học và đặc biệt đáp ứng với hoá trị tr-ớc phẫu thuật liên
quan đến cả thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ
khi phân tích đơn biến. Khi phân tích đa biến, độ mô học và độ của nhân, giai
đoạn của hạch cả trên lâm sàng và khi mổ, kích th-ớc u ban đầu và đáp ứng
với hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ là các yếu tố dự báo cho thời gian sống thêm không
bệnh trong khi kích th-ớc u, tình trạng hạch, độ mô học và đáp ứng với hóa trị
bổ trợ tr-ớc mổ liên quan đến thời gian sống thêm toàn bộ [21],[75].


25
1.6. Một số công trình về Hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật
cho ung th- vú

1.6.1. Trên thế giới
1.6.1.1. Ung th- vú không mổ đ-ợc
Conte và cs (1987) áp dụng liệu trình hoá trị - phẫu thuật - xạ trị - hoá trị
trên 39 bệnh nhân cho thấy, hóa trị tr-ớc mổ cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên
lâm sàng là 38,5% và đáp ứng hoàn toàn trên mô học là 20,5% [34].
Hobar và CS (1988) nghiên cứu hóa trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật trên 36
bệnh nhân UTV giai đoạn III theo liệu trình hoá trị - phẫu thuật - xạ trị - hoá
trị thấy có 8 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng và 11 tr-ờng hợp đáp

ứng hoàn toàn trên mô bệnh học [36].
Các nhà nghiên cứu tại Đại học tổng hợp Stanford, California, Hoa kỳ đã
tiến hành điều trị hóa chất bổ trợ tr-ớc mổ 6 đợt phác đồ CAF (các thuốc
t-ơng tự phác đồ FAC nh-ng liều và liệu trình khác) cho 62 bệnh nhân UTV
giai đoạn III và IV (với giai đoạn IV, chỉ lấy những bệnh nhân di căn hạch
th-ợng đòn cùng bên - theo cách phân loại cũ). Tiếp theo, bệnh nhân đ-ợc xạ
trị tại chỗ. Những bệnh nhân đáp ứng kém với hoá chất và/hoặc xạ trị đ-ợc
phẫu thuật. Sau đó, tất cả bệnh nhân đ-ợc điều trị hoá chất củng cố phác đồ
CMF từ 4 đến 8 đợt. Cuối cùng, 35 bệnh nhân trong số đó đ-ợc diều trị
tamoxifen (không dựa vào thụ thể nội tiết). Kết quả đáp ứng với hóa trị bổ trợ
tr-ớc phẫu thuật tới 92% trong đó đáp ứng hoàn toàn ở 45% bệnh nhân. Có
mối liên quan giữa đáp ứng hoàn toàn với giai đoạn bệnh, tỷ lệ đáp ứng hoàn
toàn ở bệnh nhân giai đoạn IIIA là 61%, so với giai đoạn IIIB chỉ có 45% và
giai đoạn IV 25%. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm là 58% và sống thêm
toàn bộ 5 năm là 75% [7].
Cance và CS (2002) điều trị 62 bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ, UTV
viêm và giai đoạn IV (th-ợng đòn) bằng hoá chất adriamycin tr-ớc mổ, tiếp
theo bằng phẫu thuật (phẫu thuật bảo tồn nếu hạ đ-ợc giai đoạn cho phép),