Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu aminoglycosid vancomycin

Ứng dụng TDM trong điều trị
Aminoglycosid và Vancomycin
ThS. Nguyễn Thị Mai Hoàng
BM Dược lâm sàng – Khoa Dược
ĐH Y Dược TPHCM



2

Mục tiêu
Sau khi học xong bài này, sinh viên phải:
1. Trình bày được đặc điểm dược động học của kháng
sinh aminoglycosid, vancomycin và các thông số cần
theo dõi trong điều trị với 2 loại kháng sinh này.
2. Tính toán được liều khởi đầu và liều hiệu chỉnh của
kháng sinh nhóm aminoglycosid và vancomycin cho
bệnh nhân cụ thể.


3

Nội dung
 AMINOGLYCOSID
o Đặc điểm
o Dược động học
o Theo dõi điều trị
o Tính liều khởi đầu
o Hiệu chỉnh liều

 VANCOMYCIN

o Đặc điểm
o Dược động học
o Theo dõi điều trị
o Tính liều khởi đầu
o Hiệu chỉnh liều


4

AMINOGLYCOSID
‒
‒
‒

Phân tử lượng nhỏ
Phân cực, tan trong nước
Tính kiềm yếu


5

Đặc điểm
 Dược lực học
o Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ
o Ức chế sinh tổng hợp protein tiểu đơn vị 30S của ribosom
o Hiệu ứng hậu kháng sinh (0,6 – 7,5 h)
o Phổ kháng khuẩn
 Chủ yếu diệt vi khuẩn G(-) hiếu khí
 Serratia nhạy nhất với gentamicin
 Pseudomonas aeruginosa nhạy với tobramicin > gentamicin

 Amikacin thường ưu tiên điều trị nhiễm trùng đề kháng
 Vi khuẩn kỵ khí đề kháng tự nhiên với aminoglycosid


6

Đặc điểm
 Chỉ định


7

Đặc điểm
 Độc tính
o Thận
 Hồi phục khi ngưng thuốc
 Ít khi xuất hiện trước 5 ngày
 Dùng thuốc 1 lần/ngày làm giảm độc tính thận
 Neltimicin < tobramycin < gentamicin, amikacin

o Tiền đình – ốc tai
 Không hồi phục
 Ù tai, giảm thính lực (âm thanh cường độ cao > 4000 Hz) *
 Mất thăng bằng, nhức đầu, mất điều hòa, buồn nôn, nôn, giật
cầu mắt, chóng mặt


8

Đặc điểm

 Cách dùng
o Cách thông thường : tiêm/ truyền mỗi 8h
 Khi không thỏa điều kiện dùng 1 lần/ngày

o Cách dùng 1 lần/ngày





1 liều cao duy nhất/ngày
Tăng nồng độ diệt khuẩn, kéo dài thời gian hiệu ứng hậu KS
Ít nguy cơ độc tính thận hơn cách thông thường
Nguy cơ: tăng nồng độ endotoxin (tồn dư trong chế phẩm), ức
chế thần kinh cơ *
 KHÔNG DÙNG:
 PN có thai/ cho con bú
 Bỏng > 20%
 Báng bụng
 Viêm nội tâm mạc do Enterococcal
 BN lọc thận / CrCl < 20 mL/phút


9

Dược động học
 Hấp thu
o Hấp thu qua đường tiêu hóa kém
o IM / IV: F ~ 100%
o IM

 Peak ~ 1h sau tiêm
 Tránh dùng ở BN nặng *

o IV
 Truyền trong 30 – 60 phút
 Peak ~ 1h sau khi bắt đầu truyền


10

Dược động học


11

Dược động học
 Phân bố
o Gắn protein huyết tương < 10%
o Phân bố chủ yếu trong dịch ngoại bào (Vd ~ VECF)
 Người lớn: Vd ~ 0,1 – 0,5 L/kg
 Trẻ em < 5 tuổi: Vd ~ 0,5 L/kg

o Tích lũy ở nhu mô thận, tai trong
o Qua được nhau thai
o Phân bố kém vào CSF và dịch kính

 Các yếu tố ảnh hưởng đến thể tích phân bố
o Tăng: béo phì, báng bụng, phù, xơ nang, có thai/ sau sinh
o Giảm: mất nước

12

Dược động học
 Thải trừ
o Đào thải qua lọc cầu thận – không chuyển hóa (≥ 90%)
o T1/2 ~ 2 – 3 h (chức năng thận bình thường)
o T1/2 ~ 30 – 60 h (không còn chức năng thận)
o Được loại bỏ bởi thẩm phân máu > thẩm phân màng bụng


13

Dược động học
 Nồng độ trị liệu của thuốc
Thuốc
Cách thông thường *
1 lần/ngày
Gentamicin Peak 5 – 10 µg/mL
Peak 20 – 30 µg/mL
Tobramycin Trough < 2 µg/mL

Trough < 1 µg/mL

Neltimicin
Amikacin

Peak 15 – 30 µg/mL

Peak 40 – 60 µg/mL

Trough < 5 – 10 µg/mL

Trough < 1 µg/mL


14

Dược động học
 Ảnh hưởng của bệnh đến Vd và t1/2
Tình trạng BN

T1/2

Vd

Người lớn, chức năng
thận bình thường

2h

0,26 L/kg

(1,5 – 3)

Lưu ý
Liều thông thường

(0,2 – 0,3) - Gentamicin, Tobramycin,
Neltimicin : 3 – 5 mg/kg/ngày

- Amikacin : 15 mg/kg/ngày
Liều 1 lần/ngày gentamicin,
tobramycin : 5 – 7 mg/kg/ngày

Người lớn, suy thận

50 h

0,26 L/kg

Thường dẫn đến mất cân bằng
nước

0,26 L/kg

- Ứ dịch: Vd tăng

(36 – 72)
Bỏng (> 40%)

1,5 h

- Mất dịch: Vd giảm


15

Dược động học
 Ảnh hưởng của bệnh đến Vd và t1/2
Tình trạng BN

T1/2

Béo phì (> 30% IBW),
chức năng thận bình
thường

2–3h

Xơ nang
Báng bụng / Ứ dịch

Thẩm phân máu
Thẩm phân phúc mạc

Vd

Lưu ý

Vd (L) =
AG đi vào dịch ngoại bào
0,26 x [IBW + 0,4 x ở mô mỡ  hiệu chỉnh Vd
(TBW – IBW)]

1,5 h

0,35 L/kg

Thường phải dùng liều
cao hơn

-

Vd (L) =
(0,26 x DBW) +
(TBW – DBW)

Giả thiết tăng cân do ứ
dịch

3–4h

0,26 L/kg

36 h

0,26 L/kg

Vd có thể thay đổi tùy tình
trạng ứ dịch/ mất dịch


16

Theo dõi trị liệu
 Nồng độ thuốc
Peak
- 1 giờ sau IM
Cách thông
thường

- 1h sau khi bắt
đầu truyền IV

Dùng 1 lần/
ngày

Trough

Lưu ý

Trong vòng 30 phút

Lấy mẫu đo ở trạng

trước khi dùng liều

thái ổn định (steady

tiếp theo (IM/ IV)

state) : sau 3 – 5 x t1/2
Lấy mẫu ngẫu nhiên

Không áp dụng

Không áp dụng

6-14h sau khi bắt đầu
truyền liều đầu tiên

17

Theo dõi trị liệu
 Đảm bảo BN được điều trị đúng phác đồ
 Theo dõi thường xuyên WBC và thân nhiệt  hiệu quả
 Theo dõi SCr  chức năng thận
o Trước khi bắt đầu dùng AG
o Định kỳ 3 lần/ tuần *

 Đo thính lực ít được sử dụng trên lâm sàng
 Theo dõi các biểu hiện độc tính tai
o Trước khi bắt đầu dùng AG
o Định kỳ 3 lần/ tuần (cùng thời điểm đo SCr)


18

Cách tính liều khởi đầu
 Dựa vào dược động học
o Ước tính độ lọc cầu thận (CrCl)
o Ước tính hằng số tốc độ thải trừ (ke), thời gian bán thải (t1/2)
o Ước tính thể tích phân bố (Vd)
o Chọn nồng độ ổn định mong muốn
o Tính toán liều dùng

 Ưu điểm
o Cá thể hóa liều dùng
o Áp dụng được cho cách dùng thông thường và 1 lần/ngày

 Nhược điểm : phức tạp  xem Applied Clinical
Pharmacokinetics


19

Liều khởi đầu - 1 lần/ngày
 Phương pháp HARTFORD nomogram
o Khi BN không có bệnh lý làm thay đổi Vd
o Chỉ hiệu chỉnh dựa trên 2 yếu tố: cân nặng và CrCl

 Chức năng thận bình thường
o Gentamicin Tobramycin / Neltimicin : 5 – 7 mg/kg/ngày *
o Amikacin : 15 mg/kg/ngày

 Suy thận :
eCrCl (mL/phút)

Khoảng cách liều

> 60 mL/phút

Mỗi 24 h

40 – 59 mL/phút

Mỗi 36 h

20 – 39 mL/phút

Mỗi 48 h

< 20 mL/phút

Theo dõi nồng độ thuốc liên tục, dùng liều tiếp
theo khi trough < 1 µg/mL *


20

Liều khởi đầu - 1 lần/ngày
 Suy thận :
o Chỉnh liều dựa vào HARTFORD nomogram


21

Liều khởi đầu - 1 lần/ngày
 Suy thận :
o Chỉnh liều dựa vào HARTFORD nomogram
 Dựa vào liều gentamicin 7 mg/kg/ngày
 Nếu dùng amikacin: hiệu chỉnh bằng ½ x nồng độ thuốc/máu
 Nếu dùng liều khởi đầu khác 7 mg/kg/ngày: hiệu chỉnh nồng độ
theo liều dùng thực tế
 Nếu nồng độ thuốc/máu nằm ngay trên đường kẻ  chọn
khoảng cách dùng xa hơn
 Nếu nồng độ thuốc/máu nằm ngoài toán đồ  theo dõi liên tục
nồng độ thuốc/máu, dùng liều tiếp theo khi trough < 1 µg/mL *

22

Liều khởi đầu - 1 lần/ngày
 Ví dụ 1:
o BN nam 50 tuổi, cao 178 cm, nặng 70 kg
o Chẩn đoán: viêm phổi do nhiễm khuẩn Gram (-)
o SCr 0,9 mg/dL, ổn định trong 5 ngày kể từ lúc nhập viện
o Tính liều gentamicin dùng theo cách 1 lần/ngày.
o 10h sau khi bắt đầu truyền, nồng độ gentamicin trong máu
là 3 µg/mL
o Xác định khoảng cách liều.


23

Liều khởi đầu - 1 lần/ngày
 Ví dụ 1:
o Bước 1: Ước tính CrCl. BN không béo phì.

o Bước 2: Tính liều khởi đầu và khoảng cách liều
 Tính liều khởi đầu

 Xác định khoảng cách liều : theo HARTFORD nomogram


24

Liều khởi đầu - 1 lần/ngày
 Ví dụ 2:

o BN nam 50 tuổi, cao 178 cm, nặng 70 kg
o Chẩn đoán: viêm phổi do nhiễm khuẩn Gram (-)
o SCr 3,5 mg/dL, ổn định trong 5 ngày kể từ lúc nhập viện
o Tính liều gentamicin dùng theo cách 1 lần/ngày.
o 13h sau khi bắt đầu truyền, nồng độ gentamicin trong máu
là 9 µg/mL
o Xác định khoảng cách liều.


25

Liều khởi đầu - 1 lần/ngày
 Ví dụ 2:
o Bước 1: Ước tính CrCl. BN không béo phì.

o Bước 2: Tính liều khởi đầu và khoảng cách liều
 Tính liều khởi đầu