BÀI GIẢNG BỆNH ĐỘNG KINH Ở PHỤ NỮ - TS Trần Công Thắng

BỆNH ĐỘNG KINH
Ở PHỤ NỮ

TS Trần Công Thắng
PGS.TS. Vũ Anh Nhị
BMTK ĐHYD TP.HCM


Những thử thách với động kinh nữ
• Đối mặt với những cơn co giật ?
• Thành kiến xã hội ?
• Bệnh động kinh còn có thêm nhiều ảnh hưởng
sinh lý khác.
• Tần suất và mức độ nặng của cơn co giật liên
quan biến đổi của những hormone steroid giới
tính do buồng trứng tiết ra.
• Phụ nữ bị động kinh có nguy cơ bị rối loạn sức
khỏe sinh sản?
• Một số thuốc chống co giật (ASDs) làm giảm hiệu
quả của thuốc ngừa thai dạng hormone.
• ASDs còn có hại đối với xương, suy giảm tâm
thần.
• Các biến chứng trong thai kì


• Chăm sóc sức khỏe sẽ được tối ưu
hóa ở phụ nữ động kinh khi các bác
sĩ lường trước được những mối liên
quan và đánh giá đúng ảnh hưởng
bao quát của động kinh lên sức khỏe
phụ nữ.

Biểu hiện của bệnh động kinh
ở phụ nữ
• Estrogen và
progesterone là các
hormone steroid của
buồng trứng làm
• Làm thay đổi tính dẫn
truyền của màng tế
bào, sinh tổng hợp
protein và hình thái
thần kinh.
• Tác dụng chính là tăng
estrogen và giảm
progesterone ảnh
hưởng tới khả năng
xảy ra co giật


Biểu hiện của bệnh động kinh ở
phụ nữ

Estrogen

Thụ thể GABA-A

Thụ thể
NMDA trong
Hippocampus

Nồng độ
GABA

Các thụ
thể
GABA-A

Giảm sự đi
vào tế bào
của Cl

Hoạt hóa

Giảm

Giảm
số
lượng

ức chế

tăng

Tăng số
lượng

Progesterone Tăng sự đi
vào tế bào
của Cl

GABA, γ-aminobutyric acid: NMDA, N-methyl-D-aspatate.
* Những tác dụng này gián tiếp qua sự thay đổi điện thế nghỉ của
màng tế bào. Estrogen làm giảm tính ức chế và tăng tính kích thích.
Progesterone làm tăng tính ức chế và làm giảm tính kích thích.


• Tác động kích
thích cơn co giật
của estrogen
• Tác động bảo vệ
chống co giật của
progesterone
• Tính chất và tần
số co giật ở phụ
nữ bị động kinh
có thể thay đổi
- Ở tuổi dậy thì,
- Trong suốt chu kì
kinh nguyệt,
- Trong suốt thai kì
- Ở tuổi mãn kinh.


Phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt
• Khoảng 30-50% phụ nữ bị
động kinh, có cơn co giật liên
quan tới chu kì kinh.
• Ở ngày trước và trong những
ngày có kinh và ở thời điểm

rụng trứng.(Estrogen tương ứng
sẽ cao và progesterone sẽ thấp).
• Tần suất và phát tán của các
cơn co giật sẽ cao hơn ở
những chu kì không rụng
trứng(có lẽ bởi vì estrogen vẫn
còn cao và progesterone vẫn còn
thấp trong suốt chu kì).


Phụ nữ động kinh thởi kỳ mãn kinh
• Trong suốt giai đoạn tiền mãn
kinh, những thay đổi rõ ràng
của steroid buồng trứng có thể
dẫn đến suy yếu buồng trứng
của bệnh nhân mãn kinh trong
nhiều năm.
• Co giật dường như được cải
thiện hơn ở tuổi mãn kinh nếu
như trước đó có co giật liên
quan tới chu kì kinh.
• Sự co giật bị nặng hơn nếu
người phụ nữ có sử dụng liệu
pháp hormone thay thế.


Liệu pháp hormone
Tác động kích thích cơn co
giật của estrogen và tác
động bảo vệ chống co giật

của progesterone đã được
chứng minh:
• Co giật nhạy cảm hormone có thể đáp
ứng liệu pháp hormone mặc dù hiệu quả
không cao.
• Thử nghiệm progeterone sẽ hiệu quả
nhất nếu progesterone được sử dụng ở
liều cao và khi nồng độ được duy trì ổn
định.
• Tác dụng phụ liên quan tới progesterone
bao gồm tăng cân, mụn, căng tức ngực
và cáu kỉnh.
• Những thí nghiệm đang tiến hành để xác
định liều và dạng phát tán tối ưu của
progesterone.


Hiệu quả, khả năng dung nạp, khả
năng bảo vệ của ASDs ở phụ nữ
• Các phân tích hiệu quả theo giới tính chỉ có giá trị
đối với phần lớn các ASDs mới trên thị trường.
• ASDs cũ (kinh điển: gardenal, dihydantoine,
tegretol, valproid.) khả năng dung nạp và hiệu
quả không có sự khác biệt giới tính.
• Gabapentin, felbamate, lamotrigine, tiagabine và
topiramate, keppra đều có hiệu quả và được dung
nạp tốt ở cả nữ và nam (trong các thử nghiệm trước
khi thuốc được bán trên thị trường).
• Zonisamide được thấy là có hiệu quả dung nạp
tốt hơn ở nữ.

Liên quan tới sức khỏe ở
phụ nữ động kinh
• Một số ASDs thay đổi chuyển hóa chất khoáng ở
xương và làm yếu xương
• Các bất thường sinh hóa xương được mô tả ở
bệnh nhân động kinh bao gồm: giảm canxi và
phosphate máu, tăng phosphatase kiềm và PTH,
giảm nồng độ vitamin D và dạng hoạt động của
nó.
• Bất thường sinh hóa và xương nặng nề nhất được
thấy ở những bệnh nhân sử dụng nhiều loại ASDs
hoặc sử dụng ASDs lâu dài.
• Đan Mạch: mô tả sự tăng nguy cơ gãy xương liên
quan tới: Carbamazepin, dihydantoin, phenobarbitol và
valproate.
Nên nhận 1200-1500 mg Ca/ngày + 600UI vitamin D đồng
thời tăng cường tập thể dục kháng trọng lực đều đặn.


Sức khỏe sinh sản

Nên được chú trọng ở phụ nữ động kinh.
• Tỉ lệ sinh ở phụ nữ động kinh
giảm đến 2/3.
• Chu kỳ kinh nguyệt không đều
• Những chu kỳ không rụng
trứng.
• Buồng trứng đa nang, rối loạn

nội tiết sinh sản tác động trên
30% phụ nữ động kinh.
• Rối loạn nội tiết sinh sản liên
quan trục hạ đồi – yên được
thấy trong động kinh.
• Đến 50% phụ nữ động kinh có
bất thường về nồng độ và sự
phóng thích theo chu kỳ của
gonadotropin tuyến yên,
hormone của hoàng thể.


Các nồng độ hormone steroid giới tính bị
thay đổi ở phụ nữ sử dụng ASDs
Do ASDs thay đổi enzyme cytochrom P450 của
gan.
• Enzym này làm tăng chuyển hóa các steroid
giới tính và tăng sự gắn hormone vào các globulin
tương ứng.
• Các thuốc: phenytoin,carbamazepin,
Phenobarbital có sự giảm rõ rệt estradiol và
androgen sinh ra từ buồng trứng và thượng thận
so với những người sử dụng
• Các ASDs không ảnh hưởng tới enzyme này
như gabapentin, phenytoin.
• Valproate ức chế enzyme này do đó làm tăng
nồng độ androgen.
•

Hội chứng buồng chứng đa nang
• Khoảng 30% phụ nữ động kinh có buồng trứng
đa nang.(bình thường 15%)
• Hội chứng này có đặc điểm béo phì, nổi mụn,
chứng rậm lông, tăng các hormone của hoàng
thể, tăng androgens, bất thường dạng lipid,
không rụng trứng mãn tính, và buồng trứng có
nhiều nang.
• Tất cả các triệu chứng này không nhất thiết cùng
hiện diện. Bất thường thụ thể insulin gây đề
kháng insulin là nền tảng của hội chứng phụ khoa
này.
• Hậu quả của hội chứng này bao gồm vô sinh, rối
loạn lipid máu, không dung nạp glucose và đái
tháo đường, ung thư nội mạc tử cung.
• con số này là 60% ở valproate. Valproate cũng
liên quan béo phì và tăng insulin.


Chu kỳ kinh nguyệt
• Phụ nữ động kinh sử dụng ASDs có thể
phát triển một số đặc điểm:
- Khoảng 25% - 40% chu kỳ kinh nguyệt
của phụ nữ động kinh không rụng trứng
(con số này là 10% ở phụ nữ không động
kinh).
- Các chu kỳ kinh dài ngắn thất thường
(ngắn hơn 25 ngày hoặc dài hơn 35 ngày),
sự thay đổi đặc điểm chu kỳ, chảy máu
giữa kỳ kinh là những dấu hiệu rối loạn

chức năng buồng trứng ở phụ nữ động
kinh.
• Phụ nữ rối loạn kinh nguyệt nhiều

nên được khám và chăm sóc về phụ
khoa.


Kế hoạch hóa gia đình
• Ngừa thai dựa vào hormone có thể không hiệu
quả ở phụ nữ sử dụng ASDs ảnh hưởng enzyme
cytochrom P450, tỉ lệ thất bại có thể vượt quá
6%/năm.
• Đối với các phụ nữ sử dụng các ASDs này nên
ngừa thai bằng phương pháp BCS hoặc màng
ngăn âm đạo.


Rối loạn về chức năng
giới tính
“Rối loạn chức năng giới tính liên quan với giảm
nồng độ estrogen ở phụ nữ uống ASDs kích thích
hoạt động cytochrom P450. Estrogen thấp liên
quan với giảm ham muốn tình dục và thiếu
arousal, dẫn đến giao hợp đau:
• Rối loạn về chức năng giới tính tác động 30% –
40% bệnh nhân động kinh.
• Phụ nữ động kinh có thể mất sự quan tâm về giới
tính hay sự ham muốn. (Trên 1/3 trường hợp)
• Giảm đáp ứng với các kích thích thị giác khiêu

dâm.


Các biến chứng trong thai kỳ:
• Hầu hết các thai kỳ ở phụ nữ động kinh không có
biến cố.
• Tuy nhiên, khoảng 30% phụ nữ động kinh sẽ bị
nhiều cơn co giật hơn hoặc cơn nặng nề hơn.
• Nhiều trường hợp không có biến chứng với điều
trị ASD.
• Nhiều trường hợp khác thay đổi dược lực của ASD
dẫn đến thay đổi nồng độ ASDs trong hệ thần
kinh trung ương.
• Khoảng 10% có biến chứng thai kỳ như sẩy thai,
sinh non, con nhẹ cân. Không biết rõ cơ chế
nhưng ít nhất trong số đó là do cơn co giật của
người mẹ, thiếu oxy và acid máu thai nhi.


Dược lực ASD trong thai kỳ:
Tần số co giật tăng lên trong khoảng 1/3 phụ
nữ động kinh trong thai kỳ:
• Một phần liên quan với thay đổi dược lực ASD.
Tăng thể tích phân phối và độ thanh thải làm giảm
nồng độ thuốc trong huyết tương.
• Yếu tố khác làm giảm nồng độ ASDs huyết tương
là sự tuân thủ điều tri kém, sợ điều trị sẽ ảnh
hưởng xấu lên thai nhi.
• Để kiểm soát điều trị tối ưu trong thai kỳ phụ nữ
phải được tư vấn rằng những cơn co giật không

được kiểm soát là có hại đối với thai nhi.


Các dị tật và bất thường ở nhũ nhi
của các bà mẹ động kinh
• Con của các bà mẹ động kinh sử dụng ASDs có
nguy cơ cao bị các dị tật lớn bẩm sinh (MCM) và
các bất thường nhẹ khác.
• MCM liên quan với ASDs bao gồm hở hàm ếch,
bệnh tim bẩm sinh như khiếm khuyết vách ngăn
nhĩ, tứ chứng Fallot, khiếm khuyết vách ngăn
tâm thất,bất thương động mạch, hẹp động mạch
phổi.
• Những bất thường nhẹ hơn bao gồm 2 mắt ở xa
nhau, khiếm khuyết phát triển mũi, tai bất
thường, đường chân tóc thấp, giảm sản các đốt
ngón xa…
• Carbamazepine và valproate liên quan tới khiếm
khuyết ống thần kinh, tỉ lệ xảy ra tuần tự là 0.5%
- 1% và 1% - 2%.


Những đứa con bị phơi nhiễm với
trong 3 tháng đầu
• Những phụ nữ sử dụng ASDs trong 3 tháng đầu
tiên hầu như sinh con bị MCMs (65/1411; 4.6%).
• Những đứa con bị phơi nhiễm với thuốc:
“Phenobarbital trong 3 tháng đầu, 6.5% xảy ra MCMs (RR
4.2; CI 95% : 1.5 – 9.4). Phơi nhiễm với đơn trị liệu
valproate trong tam cá nguyệt đầu 10.7% xảy ra MCMs”.

với lamotrigine trong lúc mang thai có 2.9% bị MCM (CI
95% : 1.6 – 5.1),

•

Trong số các phơi nhiễm với đơn và đa trị liệu
không có kiểu dị tật nào cố định


Các thử nghiệm chẩn
đoán trước sinh
• Những dị tật liên quan với phơi
nhiễm ASD được khám phá dễ
dàng trong các thử nghiệm chẩn
đoán hiện đại.
• Đo AFP của người mẹ
• Siêu âm giải phẫu thai nhi vào
tuần thứ 16 để tìm dị dạng thai nhi
có độ nhạy trên 95%.
• Trong nhiều trường hợp chọc ối có
thể được chỉ định.(tìm rối loạn
nhiễm sắc thể)


Sự bổ sung acid folic ở những phụ nữ
sử dụng ASDs
• Có nhiều cơ chế có vẻ phù hợp về sự sinh quái thai
do điều trị ASD.
• Các cơ chế phân tử và sinh hóa bao gồm sự can
thiệp vào con đường chuyển hóa folate/methionine.

• Sự thay đổi biểu hiện gen, sự phát sinh chuyển hóa
phản ứng thông qua sự thành lập cầu nối oxy hoặc
con đường đồng oxy hóa prostaglandin và sự can
thiệp của cơ chế retinoid nội sinh.
• Thai độc liên quan thiếu folate và sự phơi nhiễm với
các chất trung gian có cầu nối oxy có thể ít đi bằng
các chiến lược điều trị căn bản.


Sự bổ sung acid folic ở những phụ
nữ sử dụng ASDs
• Thiếu acid folic cũng liên quan các dị tật bẩm sinh
khác ở những phụ nữ không bị động kinh, bổ
sung acid folic trong thai kỳ làm giảm nguy cơ
này.
• Các phụ nữ động kinh gần như đều thiếu acid
folic.
• Folate trong huyết tương giảm đến 90% ở bệnh
nhân sử dụng phenytoin, carbamazepine,
barbiturate do không hấp thu. Valproate ức chế
tổng hợp methionine, do nó chuyển đổi
homocystein thành methionine, acid folic khắc
phục sự ức chế này.
• Những phụ nữ đã có con bị NTDs tốt hơn nên sử
dụng 4mg acid folic/ngày theo đề nghị của
guideline CDC 1991


Xuất huyết sơ sinh
• Sơ sinh của những bà mẹ động kinh có nguy cơ

bị xuất huyết sớm.
• Điều này nghĩ là do hậu quả bệnh lý đông máu
do sự tác động của ASD lên sự chuyển hóa
vitamin K trong máu dây rốn của những trẻ sơ
sinh.
• Phơi nhiễm với ASDs trong tử cung được báo cáo
thấp dưới mức phát hiện được.
• Về trị liệu, sự thiếu hụt này có thể điều chỉnh
bằng cách bổ sung cho mẹ 10mg vitamin
K1/ngày trong suốt tháng cuối của thai kỳ.
• Còn sơ sinh cần được tiêm bắp 1mg vitamin K.
Ngay lập tức khảo sát sự đông máu. Nếu tìm thấy
giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K,
sau đó cần truyền huyết tương tươi đông lạnh với
liều 20ml/kg trong 1 – 2 giờ.