Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexate tại bệnh viện da liễu thành phố hồ chí minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
--------

NGÔ MINH VINH

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ KHÁNG NGUYÊN
PHÙ HỢP TỐ CHỨC (HLA) VÀ HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP VẢY NẾN BẰNG
METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Chuyên ngành Nội chung
Mã số: 9720107
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. TS. TRẦN NGỌC ÁNH
2. TS. BÙI THỊ VÂN

Hà Nội – 2018


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của hai
cô TS. Trần Ngọc Ánh và TS. Bùi Thị Vân.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được

công bố.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2018
Người viết cam đoan

Ngô Minh Vinh


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp
tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại bệnh
viện Da liễu thành phố Hồ Chí Minh”, Tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ và tạo
điều kiện từ Ban Giám đốc, Phòng Sau Đại học, Bộ môn Da liễu – Dị ứng của Viện
Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108; cùng với những hỗ trợ của Ban Giám
đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Khám bệnh của Bệnh viện Da liễu TP. Hồ
Chí Minh. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành về những giúp đỡ này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Cô TS. Trần Ngọc Ánh, là người
hướng dẫn khoa học, Cô TS. Bùi Thị Vân, giáo viên đồng hướng dẫn. Hai Cô luôn
nhiệt tình chỉ bảo, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu, để
tôi có thể hoàn thành luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn trân trọng tới PGS. TS. Đặng Văn Em, Chủ
nhiệm Bộ môn Da liễu – Dị ứng, Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108,
là người Thầy luôn định hướng cho tôi trong nghiên cứu, truyền dạy cho tôi biết bao
kiến thức khoa học và cuộc sống. Sự trưởng thành của tôi trên mỗi bước đường
khoa học cũng như trong sự nghiệp đều có bàn tay và khối óc của Thầy. Sự động
viên, giúp đỡ và dìu dắt của Thầy đã cho tôi thêm nghị lực để vượt lên chính mình,
vượt lên những khó khăn trở ngại.

Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp đang công tác tại
Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch và gia đình đã động viên, khích lệ, tạo
điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng vô cùng biết ơn tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia
vào nghiên cứu để tôi có thể thực hiện được nghiên cứu này.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2018
Tác giả luận án
Ngô Minh Vinh


i

MỤC LỤC
Trang
Lời cam đoan
Mục lục .................................................................................................................. i
Danh mục các chữ viết tắt ..................................................................................... v
Danh mục bảng ...................................................................................................... viii
Danh mục sơ đồ, biểu đồ ....................................................................................... xi
Danh mục hình ...................................................................................................... xii
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................. 3
1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN................. 3
1.1.1. Lâm sàng .................................................................................................. 3
1.1.2. Cận lâm sàng ............................................................................................ 7
1.1.3. Chẩn đoán ................................................................................................ 8
1.1.4. Chẩn đoán phân biệt ................................................................................ 9
1.1.5. Đánh giá mức độ viêm của VKVN .......................................................... 10
1.1.6. Các yếu tố liên quan................................................................................. 12
1.1.7. Các hội chứng liên quan đến VKVN ....................................................... 13

1.1.8. Tiên lượng ................................................................................................ 13
1.2. Sinh bệnh học VKVN và vai trò của KNPHTC (HLA-Cw06, B27 và DR7) . 14
1.2.1. Yếu tố miễn dịch ...................................................................................... 14
1.2.2. Kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) ................................................... 15
1.3. Điều trị VKVN và Methotrexat trong điều trị VKVN .................................... 33
1.3.1. Chiến lược điều trị VKVN ....................................................................... 33
1.3.2. Điều trị VKVN mức độ nhẹ ..................................................................... 33
1.3.3. Sử dụng thuốc chống viêm khớp để điều trị VKVN mức độ trung bình
và nặng (DMARDs) ................................................................................. 34
1.3.4. Khuyến cáo chung cho bệnh nhân điều trị VKVN .................................. 36
1.3.5. Khuyến cáo chung cho VKVN điều trị bằng thuốc ức chế TNF-α ......... 38


ii

1.3.6. Methotrexat trong điều trị VKVN ........................................................... 39
1.3.7. Các nghiên cứu về Methotrexat trong điều trị VKVN ............................ 43
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 47
2.1. Đối tượng và chất liệu nghiên cứu .................................................................. 47
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 47
2.1.2. Vật liệu nghiên cứu .................................................................................. 49
2.1.3. Nhân lực ................................................................................................... 51
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 51
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 51
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu .................................................................................. 51
2.3. Các kỹ thuật và tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu .................................... 51
2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán vảy nến thể khớp.................................................. 52
2.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ nặng của vảy nến da ............................... 52
2.3.3. Tiêu chuẩn DAS28................................................................................... 52
2.3.4. Kỹ thuật xét nghiệm ................................................................................. 53

2.4. Các bước tiến hành .......................................................................................... 60
2.5. Các thông số theo dõi, đánh giá ...................................................................... 61
2.6. Xử lý số liệu .................................................................................................... 64
2.7. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................................... 64
2.8. Thời gian nghiên cứu ...................................................................................... 64
2.9. Đạo đức nghiên cứu ........................................................................................ 64
2.10. Hạn chế của đề tài ......................................................................................... 65

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................ 67
3.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN ....................................................... 67
3.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN ............................................... 67
3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của VKVN .................................................... 70
3.1.3. Mối tương quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền
sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp ............... 75
3.2. Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) và mối liên quan đến


iii

lâm sàng VKVN ............................................................................................ 78
3.2.1. Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu ........................................................... 78
3.2.2. Kết quả tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm 79
3.2.3. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới,lâm
sàng, và một số yếu tố liên quan ........................................................................ 81
3.2.4. So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM,
nhóm người khỏe, và giữa VNM với nhóm người khỏe ................................... 87
3.3. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX .............................................................. 89
3.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................. 89
3.3.2. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX ....................................................... 90
3.3.3. Mối tương quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một số

yếu nguy cơ như: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA .............. 92
3.3.4. Tính dung nạp và độ an toàn của MTX trong điều trị VKVN................. 94
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................ ..... 97
4.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh VKVN ............................. 97
4.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến .............................................. 98
4.1.2. Đặc điểm về lâm sàng của VKVN ........................................................... 101
4.1.3. Mối tương quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền
sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp ............... 107
4.2. Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) và mối tương quan đến
lâm sàng VKVN ............................................................................................. 108
4.2.1. Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu ........................................................... 109
4.2.2. Kết quả tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm 109
4.2.3. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới, đặc
điểm lâm sàng, và một số yếu tố liên quan ........................................................ 117
4.2.4. So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM,
nhóm người khỏe, và giữa VNM với nhóm người khỏe ................................... 122
4.3. Hiệu quả của MTX trong điều trị VKVN ....................................................... 126
4.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................. 126


iv

4.3.2. Hiệu quả điều trị của MTX ...................................................................... 126
4.3.3. Mối tương quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một số
yếu nguy cơ như: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA .............. 131
4.3.4. Tính an toàn và khả năng dung nạp của MTX trong điều trị VKVN ...... 132
KẾT LUẬN .......................................................................................................... 137
KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 139

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC
DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU


v

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
VIẾT TẮT

TIẾNG ANH
Acne
Autoimmune

TIẾNG VIỆT
Mụn trứng cá
Tự miễn

Autoinflammatory

Viêm tự miễn

Coepitope theory

Giả thuyết cùng vị trí biểu hiện

Dendritic

Tế bào tua

Hyperostosis

Immune Response Gen theory

Tăng sản xương
Giả thuyết gen đáp ứng miễn
dịch
Giả thuyết do liên kết không
đồng đẳng
Giả thuyết mô phỏng
Viêm tủy xương
Viêm Quanh Móng
Bút chì cắm trong tách
Mụn mủ
Giả thuyết thụ thể
Dấu chấm đỏ
Dát màu cá hồi
Xuất huyết từng mảng
Viêm màng hoạt dịch
Hội Da liễu Hoa Kỳ

Linkage Diseuilibrium theory

AAD
ACR
BC
BCĐNTT
BN
CASPAR

Mimicry theory
Osteomyelitis

Paronychia
Pencil in cup
Pustulosis
Receptor theory
Red spots
Salmon patches
Splinterhemorrhage
Synovitis
American Academy of
Dermatology
The American College of
Rheumatology

Classification Criteria For
Psoriatic Arthritis

CLCS
CS
CTM
DAS28

Disease Activity Score 28

DHFR

Dihydrofolate reductase

Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ
Bạch cầu
Bạch cầu đa nhân trung tính

Bệnh nhân
Tiêu chuẩn phân loại viêm
khớp vảy nến
Chất lượng cuộc sống
Cộng sự
Công thức máu
Thang điểm đánh giá mức độ
hoạt động của bệnh


vi

DIP
DMARDs
dNTP
ĐT
ESR

Distal Interphalangeal
Disease Modifying
Antirheumatic Drugs
deoxynucleotide triphotphat

Khớp liên đốt xa
Các thuốc chống thấp làm biến
đổi bệnh
Điều trị
Tốc độ lắng hồng cầu

FDA

Erythrocyte Sedimentation
Rate
European League Against
Rheumatism
Food and Drug Administration

FDRs

First-Degree Relatives

Liên đoàn Chống Thấp khớp
châu Âu
Cơ quan Quản lý thuốc và thực
phẩm Hoa Kỳ
Phả hệ đời thứ nhất

GFR

Glomerular Filtration Rate

Độ lọc cầu thận

GRAPPA

Group for Research and
Assessment of Psoriasis and
Psoriatic Arthritis
Human Leucocyte Antigen
Immunoglobulin A

Interleukin
Killer-cell Immunoglobulinlike Receptor

Nhóm các nhà nghiên cứu và
đánh giá về vảy nến và viêm
khớp vảy nến
Kháng nguyên bạch cầu người

EURLA

HLA
IgA
IL
KIR
KNPHTC
MEFV

Mediterranean fever

Thụ thể giống immunoglobulin
tế bào tiêu diệt
Kháng nguyên phù hợp tổ chức
Bệnh Sốt người Địa Trung Hải

PsA

Natural Killer Cell
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
Psoriasis Area And Severity
Index

Polymerase Chain Reaction
Primer
Psoriasis Arthritis

Kháng nguyên phù hợp tổ chức
chính
Hình ảnh cộng hưởng từ
Methotrexat
Nghiên cứu sinh
Tế bào chết theo chu trình
Thuốc kháng viêm không
Steroid
Chỉ số diện tích và độ nặng của
bệnh vảy nến
Phản ứng chuỗi Polymerase
Đoạn mồi
Viêm khớp vảy nến

QoL
RF
RR
SGOT

Quality of Life
Rheumatoid Factor
Relative Risk
Serum Glutamic Oxaloacetic

Chất lượng cuộc sống
Yếu tố thấp

Nguy cơ tương đối
Glutamic Oxaloacetic

MHC
MRI
MTX
NCS
NK-cell
NSAIDs
PASI
PCR

Major Histocompatibility
Complex
Magnetic Resonance Imaging
Methotrexate


vii

SGPT
SSP
T-cell
TC
TNF
TP
UVA

Transaminase
Serum Glutamic Pyruvic

Transaminase
Sequence Specific Primer

Transaminase huyết thanh
Glutamic Pyruvic
Transaminase huyết thanh

Ultra Violet A

Tế bào T
Tiểu cầu
Yếu tố hoại tử u
Thành phố
Tia cực tím A

UVB

Ultra Violet B

Tia cực tím B

VAS
VCSDK
VK
VKDT
VKVN
VN
VNM
VS
XN

Visual Analog Scale

Thang tương đồng trực quan
Viêm cột sống dính khớp
Viêm khớp
Viêm khớp dạng thấp
Viêm khớp vảy nến
Vảy nến
Vảy nến mảng
Tốc độ lắng máu
Xét nghiệm

Tumor necrosis factor

Vitesse De Sédimentation


viii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tần suất các khớp bị tổn thương............................................................ 4
Bảng 1.2. Xác định độ nặng của VKVN ................................................................ 11
Bảng 1.3. Chỉ số đánh giá của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ ........................................ 12
Bảng 1.4. Chống chỉ định của MTX ...................................................................... 40
Bảng 2.1. Thang điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh theo EURLA………. ..... 53
Bảng 3.1. Phân bố theo giới ................................................................................... 67
Bảng 3.2. Phân bố theo nghề nghiệp ...................................................................... 67
Bảng 3.3. Phân bố theo địa dư ............................................................................... 68
Bảng 3.4. Phân bố trị số trung bình tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da khớp) và

thời gian viêm khớp (n = 42) ................................................................ 69
Bảng 3.5. Phân bố về thói quen hút thuốc, uống rượu (n = 42) ............................. 70
Bảng 3.6. Trị số trung bình của số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, và
mức độ đau theo thang điểm nhận biết đau của bệnh nhân (n = 42) .... 70
Bảng 3.7. Phân bố dấu hiệu khởi phát của VKVN (n = 42) .................................. 71
Bảng 3.8. Phân bố vị trí các khớp bị viêm (n = 42) ............................................... 72
Bảng 3.9. Phân bố vảy nến ở da đi kèm VKVN (n = 42) ...................................... 73
Bảng 3.10. Phân bố tổn thương các khớp theo vị trí trên hình ảnh X quang ......... 74
Bảng 3.11. Phân bố trị số trung bình tốc độ máu lắng ở VKVN (n = 42) ............. 74
Bảng 3.12. Phân bố trị số trung bình của chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của
bệnh DAS28 (n = 42) ............................................................................ 74
Bảng 3.13. Phân bố theo tỷ lệ mức độ nặng của VKVN theo EURLA (n=42) ..... 75
Bảng 3.14. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với giới, tiền sử gia đình,
dấu hiệu khởi phát (n = 42)................................................................... 75
Bảng 3.15. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với tuổi khởi phát (da, khớp),
thời gian viêm khớp (n = 42) .................................................................. 76


ix

Bảng 3.16. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với giới, tiền sử gia đình,
dấu hiệu khởi phát (n = 42) ..................................................................... 76
Bảng 3.17. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với tuổi khởi phát (da, khớp),
thời gian viêm khớp (n = 42) ................................................................ 77
Bảng 3.18. Mối tương quan giữa DAS28 với yếu tố: giới, tiền sử gia đình,
dấu hiệu khởi phát (n = 42)................................................................... 77
Bảng 3.19. Mối tương quan giữa DAS28 với các yếu tố: tuổi khởi phát (da, khớp),
thời gian mắc bệnh (n = 42) .................................................................. 78
Bảng 3.20. Đặc điểm giới, tuổi giữa nhóm VKVN, VNM và nhóm người khỏe .. 78
Bảng 3.21. Tỷ lệ dương tính HLA-B27 ở 3 nhóm ................................................. 79

Bảng 3.22. Tỷ lệ dương tính HLA-Cw06 ở 3 nhóm .............................................. 79
Bảng 3.23. Tỷ lệ dương tính HLA-DR7 ở 3 nhóm ................................................ 80
Bảng 3.24. Phân bố phối hợp giữa các HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ......... 80
Bảng 3.25. Tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới
(n = 40) ............................................................................................... 81
Bảng 3.26. Mối tương quan giữa HLA-B27 với lâm sàng (n = 40)....................... 82
Bảng 3.27. Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với lâm sàng (n = 40) .................... 83
Bảng 3.28. Mối tương quan giữa HLA-DR7 với lâm sàng (n = 40) ...................... 84
Bảng 3.29. Mối tương quan giữa HLA-B27 với tuổi khởi phát (da, khớp),
thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 85
Bảng 3.30. Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với tuổi khởi phát (da, khớp),
thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 86
Bảng 3.31. Mối tương quan giữa HLA-DR7 với tuổi khởi phát (da, khớp),
thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 86
Bảng 3.32. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN
với nhóm người khỏe (n = 40) .............................................................. 87
Bảng 3.33. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN


x

với VNM (n = 40) ................................................................................. 88
Bảng 3.34. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VNM
với nhóm người khỏe ............................................................................ 88
Bảng 3.35. Phân bố tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da, khớp) và thời gian
viêm khớp (n = 37) ............................................................................... 89
Bảng 3.36. Phân bố mức độ hoạt động của bệnh theo EURLA (n = 37) ............... 90
Bảng 3.37. Đáp ứng của tổn thương da do VN dựa theo chỉ số PASI (n = 37) ..... 90
Bảng 3.38. Cải thiện mức độ nhận biết đau của bệnh nhân VAS100 (n = 37) ...... 91
Bảng 3.39. Thay đổi tốc độ máu lắng giờ đầu khi điều trị VKVN bằng

MTX (n = 37)........................................................................................ 91
Bảng 3.40. Cải thiện chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh DAS28 (n = 37) ....... 91
Bảng 3.41. Đáp ứng điều trị theo EURLA dựa trên DAS28 (n = 37) .................... 92
Bảng 3.42. Mối tương quan của đáp ứng điều trị theo DAS28 với một số yếu tố
nguy cơ tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA (n = 37) . 93
Bảng 3.43. Tần suất các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của MTX
(n = 37) ............................................................................................... 94
Bảng 3.44. Thay đổi trị số các giá trị trung bình của các chỉ số xét nghiệm
trước điều trị và 12 tuần sau điều trị VKVN bằng MTX (n = 37) ..... 95
Bảng 3.45. Các trường hợp bất thường về giá trị các chỉ số xét nghiệm
huyết học trong suốt quá trình điều trị (n = 37) ................................. 95
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ các đặc điểm của viêm khớp trong VNK với một số
các nghiên cứu khác ........................................................................... 103


xi

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Qui trình kỹ thuật phát hiện mẫu dương tính với HLA-B27, HLA-Cw06
và HLA-DR7 ........................................................................................ 53
Sơ đồ 2.2. Qui trình kỹ thuật kiểm tra serotype HLA-B và HLA-C bằng kỹ thuật
giải trình tự ............................................................................................ 54
Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................................... 66
Đồ thị 3.1. Tần suất theo nhóm tuổi hiện tại (n = 42) ............................................ 68
Đồ thị 3.2. Tỷ lệ VKVN có tiền sử gia đình bị vảy nến (n = 42) .......................... 69
Đồ thị 3.3. Tỷ lệ tổn thương móng ở VKVN (n = 42) ........................................... 71
Đồ thị 3.4. Tỷ lệ biến dạng khớp ở VKVN (n = 42) ............................................ 72
100
0

Đồ thị 3.5. Tỷ lệ tổn thương khớp trên hình ảnh X quang (n = 42) ....................... 73
Đồ thị 3.6. Tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN
(n = 40) ................................................................................................. 81
Đồ thị 3.7. Tỷ lệ giới tính và VKVN (n = 37) ....................................................... 89


xii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. VKVN viêm ngón chân thứ 3 và 4, viêm chỗ bám gân gót Achilles
bên phải, viêm ngón tay giữa, X quang bàn tay ......................................... 3
Hình 1.2. VKVN biểu hiện ở khớp liên đốt xa ngón thứ 5, ly móng ......................... 6
Hình 1.3. Viêm khớp biến dạng - X quang ngón tay ................................................. 6
Hình 1.4. Hình ảnh hủy xương, khe khớp hẹp, tạo xương mới ............................... 7
Hình 1.5. Sinh bệnh học của tổn thương khớp ......................................................... 15
Hình 1.6. Các locus gen nhạy cảm với VN trên nhiễm sắc thể số 6 ........................ 16
Hình 1.7. Cấu trúc protein hai lớp của MHC ........................................................... 17
Hình 1.8. Quá trình đáp ứng miễn dịch và vai trò của HLA-II ................................ 18
Hình 1.9. Vai trò sinh bệnh học của HLA-Cw06 trong bệnh vảy nến ..................... 19
Hình 1.10. Các bước khuếch đại DNA đích ............................................................ 22
Hình 1.11. Các giai đoạn hình thành của VN và VKVN ......................................... 24
Hình 1.12. Sinh bệnh học của VKVN ...................................................................... 26
Hình 1.13. Vai trò của HLA-B27 trong VKVN ....................................................... 30
Hình 1.14. Tóm tắt hướng điều trị VKVN theo ARC .............................................. 33
Hình 1.15. Sơ đồ quản lý VKVN theo khuyến cáo của EULAR 2015 .................... 37
Hình 2.1. Máy PCR Bio-rad, Máy Simpli Amp Thermo Cycler ............................. 50
Hình 2.2. Giải trình tự ADN trên máy 3130xl Genetic Analyser ............................ 50
Hình 2.3. Thang tự đánh giá đau của bệnh nhân (VAS 100 mm) ............................ 52
Hình 2.4. Phát hiện HLA-B27, HLA-Cw06 và HLA-DR7 bằng kỹ thuật Sequence
Specific Primer-Polymerase Chain Reaction (SSP-PCR)........................ 57

Hình 2.5. Xác định serotype bằng kỹ thuật giải trình tự .......................................... 59
Hình 2.6. Kết quả trên blast search (NCBI) ............................................................. 60


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vảy nến khớp nay gọi là viêm khớp vảy nến (VKVN) là một thể lâm sàng
nặng của bệnh vảy nến, chiếm tỷ lệ từ 6 – 42% bệnh vảy nến tùy nghiên cứu, và từ
0,1 – 0,25% dân số chung [1], [2], [3]. Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào
kể cả trẻ em, nhưng thường xuất hiện từ 30 – 50 tuổi, tỷ lệ giữa nam và nữ tương
đương nhau [4].
VKVN thường xảy ra ở vảy nến thể thông thường khoảng từ 10 – 20% [2].
Lâm sàng VKVN là sưng đau các khớp, cứng khớp, viêm điểm bám gân, bệnh kéo
dài tăng dần và có gây biến dạng khớp 40 – 60%, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng
cuộc sống của người bệnh [5].
Cơ chế sinh bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng đến nay vẫn chưa
hoàn toàn sáng tỏ. Tuy nhiên, bằng sự phát triển của khoa học và công nghệ như
miễn dịch, sinh học phân tử, kỹ nghệ gen…. Đến nay, đa số tác giả xác định bệnh
vảy nến có yếu tố di truyền và cơ chế tự miễn. Bệnh liên quan đến yếu tố gia đình
[4], [5], [6], liên quan đến HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, ... và có biến đổi
miễn dịch bằng sự thay đổi hiện diện của các tế bào (Th1, Th9, Th17...), và các
cytokin (TNF-, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23...). Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng
HLA-B27, HLA-Cw06 có liên quan đến VKVN [6], [7], [8], [9], [10]. Tỷ lệ HLAB27 cao ở VKVN, liên quan đến khởi phát sớm viêm khớp, viêm khớp trục, viêm
liên khớp liên đốt các ngón, viêm màng bồ đào, thường gặp ở nam và tiên lượng
xấu [10]; còn HLA-Cw06 liên quan đến khởi phát sớm vảy nến da, viêm khớp
muộn, tổn thương ở da lan rộng, thường gặp trên bệnh nhân có tiền sử gia đình bị
vảy nến [10]. HLA-DR7 có liên quan đến tiến triển của VKVN, nhiều nghiên cứu
cho thấy HLA-B27 phối hợp với HLA-DR7, HLA-B39 và HLA-DQ3, mà không có
sự hiện diện của HLA-DR7 thì bệnh tiến triển nặng. Vì vậy, nhiều tác giả cho rằng

HLA-DR7 và B22 là yếu tố "bảo vệ" [11], [12].


2

Bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng do sinh bệnh học còn chưa biết
rõ hoàn toàn nên điều trị đến nay chưa khỏi hoàn toàn. Các thuốc hiện có như thuốc
bôi (salicylic, anthranol, vitamin D3…), thuốc toàn thân (methotrexat, salazopyrin,
cyclosporin A…) và thuốc sinh học (infliximab, adalimumab, secukinumab…) đều
làm giảm hoặc ổn định bệnh và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.
Trong các thuốc toàn thân thì đến nay methotrexat (MTX) vẫn được xác định là tiêu
chuẩn vàng trong điều trị bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng. MTX là
thuốc được Food and Drug Administration (FDA) chấp thuận trong điều trị VKVN
[13], mới đây là thuốc được Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015
[14] (European League against Rheumatism - EULAR) khuyến cáo dùng trong điều
trị VKVN mức độ trung bình hoặc nặng [13], hiệu quả điều trị thay đổi tùy theo các
nghiên cứu [15], có thể sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác hay
phương pháp trị liệu khác. Ngoài ra, MTX có tác dụng trên tổn thương khớp và
sang thương ở da, thuốc có giá thành thấp hơn rất nhiều so với các chế phẩm sinh
học khác [16].
Trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu về sinh bệnh học (HLA và rối loạn
miễn dịch…) và điều trị vảy nến nói chung và VKVN nói riêng (thuốc cổ điển và
thuốc sinh học mới). Tại Việt Nam, các nghiên cứu thường tập trung vào bệnh vảy
nến thông thường, còn VKVN chưa nhiều, hoặc chưa được tổng kết công bố. Chính
vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số
kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng
methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh", nhằm mục tiêu sau:
1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng của viêm khớp vảy nến
tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2016 đến 3/2017.
2. Xác định tỷ lệ HLA-B27, Cw06, HLA-DR7 và mối liên quan với lâm sàng

viêm khớp vảy nến.
3. Đánh giá hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat.


3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN

1.1.1. Lâm sàng
1.1.1.1.

Bệnh sử

Tuổi khởi phát và tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến rất có ích trong việc
đánh giá sự tiến triển của bệnh [4]. Nếu khởi phát bệnh sớm và tiền sử gia đình có
người mắc bệnh thì tiên lượng bệnh VKVN sẽ tiến triển nặng và thường tái phát.
1.1.1.2.

Biểu hiện của VKVN

Rất đa dạng, từ viêm khớp trục đến viêm khớp ngoại vi, viêm bao hoạt dịch
khớp và các mô xung quanh, viêm điểm bám gân, viêm xương, hình thành xương
mới và phá hủy xương nghiêm trọng, các tổn thương này có thể xảy ra đồng thời
với nhau.

Hình 1.1. Hình ảnh VKVN. A: viêm ngón chân thứ 3 và 4. B: viêm chỗ bám

gân gót Achilles bên phải. C: viêm ngón tay giữa. D: X quang bàn tay.
Nguồn: Alice et al. J Am Acad Dermatol [17]


4

Hình ảnh tổn thương xương đặc trưng của VKVN gồm thoái hóa khớp, hẹp
khe khớp, tăng sinh xương mới và xương bị viêm, hủy xương gây biến dạng, hình
ảnh bút chì cắm trong tách “pencil in cup”, viêm đầu chi, cứng khớp, biến dạng
hình cựa gà, viêm cột sống. Thoái hóa khớp liên đốt xa là một bằng chứng có độ
nhạy và đặc hiệu cao giúp chẩn đoán VKVN. Viêm khớp ở khớp bàn tay thường
gặp nhiều hơn viêm khớp bàn chân và tỉ lệ này gần 2/1. Viêm khớp ngón tay thường
gặp hơn so với viêm các khớp ngón chân và không đối xứng [18].
Bảng 1.1. Tần suất các khớp bị tổn thương
Khớp bị tổn thƣơng

Tần suất

Liên đốt ngón xa

10%

Viêm đa khớp đối xứng
Viêm 1 khớp hoặc viêm ít khớp

5 – 20%
70 – 80%

Viêm khớp trục (viêm cột sống, khớp cùng – chậu)

5 – 20%

Viêm khớp biến dạng
Rất hiếm
Nguồn: M. Elaine Husni, MD. Psoriatic arthritis (2016) [1]
1.1.1.3.
-

Wright và Moll đã phân VKVN ra thành 5 dạng [17]

Dạng thường gặp nhất (80%): phần lớn dạng thường gặp là viêm một hay vài
khớp ngoại biên không đối xứng, hay bỏ sót (khớp hông, gối, mắt cá, cổ tay),
liên quan một số khớp nhỏ như khớp liên đốt gần hoặc xa, ít mòn xương, ít biến
dạng và bảo tồn chức năng. Hình dáng tương tự bệnh gút nhẹ, hoặc sưng dạng
xúc xích do tổn thương liên đốt gần và xa, và viêm bao hoạt dịch gân gấp.

-

Viêm khớp liên đốt xa ngón tay, chân (dạng cổ điển, khoảng 5%), thường kết
hợp với tổn thương móng.

-

Viêm đa khớp đối xứng giống VKDT (chiếm khoảng 15%) thường nhẹ hơn
VKDT, mòn xương, biến dạng và mất chức năng, nhưng phân biệt với viêm đa
khớp dạng thấp là có tổn thương khớp liên đốt xa, viêm cột sống và RF (-).

-

Viêm khớp biến dạng „Arthritis mutilans‟, tương đối ít gặp (<5%), viêm khớp

biến dạng nặng, liên quan khớp ngón tay, ngón chân. Hủy xương đại thể gây


5

ngắn và cứng ngón, thường ở phần đầu khớp liên đốt bàn và đốt ngón. Thường
kết hợp với vảy nến mủ.
-

Viêm khớp trục: viêm cột sống gây cứng cổ và viêm khớp cùng chậu gây đau
vùng lưng dưới và viêm cùng chậu thường kết hợp với viêm khớp ngoại biên.
Tổn thương cột sống thường có triệu chứng im lặng nhưng thấy trên X quang,
ảnh hưởng đến 1/3 các trường hợp VKVN.

1.1.1.4.

Viêm khớp cột sống

Đau lưng do viêm cột sống, xương cùng chậu, hay viêm điểm bám gân của
các khớp trục: khởi phát trước 40 tuổi, đau âm ỉ vùng hông, lưng, khó xác định vị
trí, không đau theo rễ dây thần kinh, kéo dài trên 3 tháng, cứng khớp, đau lúc sáng
thức dậy hay lúc ngủ, chẩn đoán phân biệt với bệnh thoái hóa cột sống hay do chấn
thương.
1.1.1.5.

Viêm khớp liên đốt ngón xa

Là điển hình của bệnh và thường kết hợp với VN móng. Ngón tay xúc xích:
cũng là dấu hiệu điển hình của bệnh, xuất hiện trong 16 - 48%, đó là hiện tượng
viêm cả khớp bàn ngón, khớp liên đốt gần và khớp liên đốt xa.

1.1.1.6.

Viêm điểm bám gân

Vị trí thường gặp nhất là vùng gân gót Achilles và cân cơ bàn chân, nơi bám
gân và cơ xung quanh xương chậu, phần dưới xương bánh chè và khuỷu tay. Viêm
khớp cột sống thật ra cũng là viêm điểm bám gân ở nhiều vị trí khác nhau.
1.1.1.7.

Tổn thƣơng móng

Tổn thương móng thường gặp trong VN, nhất là những bệnh nhân kèm viêm
khớp. Tổn thương móng gặp ở khoảng 40% bệnh nhân VN. Tổn thương móng tăng
dần theo tuổi, với thời gian mắc bệnh và độ lan rộng của bệnh.


6

Tổn thương móng thường gặp trong VKVN so với VN, chiếm 67% những
bệnh nhân VKVN, trong khi đó, chỉ gặp khoảng 20 – 30% những bệnh nhân vảy
nến da.
1.1.1.8.

Một số hình ảnh của VKVN

Hình 1.2. Viêm khớp vảy nến biểu hiện ở khớp liên đốt xa ngón thứ 5 (mũi
tên). Ly móng. Nguồn: Fitzpatrick‟s dermatology in general medicine [19]

Hình 1.3. Viêm khớp biến dạng - X quang cho thấy sự biến dạng và phá hủy
đáng kể ngón tay. Nguồn Fitzpatrick‟s dermatology in general medicine [19]

7

1.1.2. Cận lâm sàng
1.1.2.1.

Hình ảnh X quang

Tổn thương cấu trúc của khớp được đánh giá trên phim X quang thông
thường và là công cụ quan trọng trong đánh giá đáp ứng với điều trị. Các khớp
thường được khảo sát là tay, cổ tay, bàn chân, cổ chân và đầu gối, khớp vai kèm với
liên đốt ngón xa, cùng với tính chất không đối xứng là một đặc trưng của VKVN.
Hình ảnh tổn thương khớp có thể chia thành hình ảnh hủy xương, tạo xương. Ăn
mòn là một đặc trưng của tình trạng hủy xương, thường bắt đầu ở rìa và tiến vào
trung tâm. Hình ảnh bào mòn xương đi kèm với tạo xương là đặc trưng của VKVN,
tiến triển lan rộng tạo nên hình ảnh khe khớp bị rộng ra. Hình ảnh mòn xương lan
rộng có thể tạo thành hình ảnh đặc trưng là “bút chì cắm trong chiếc tách”.
Chỉ số Sharp-Vander Heijde cải tiến sử dụng trong VKVN
Chỉ số này sử dụng cho VKDT nhằm đánh giá sự mòn khớp, hẹp khe khớp,
trật khớp, cứng khớp, hủy xương lớn, hiện tượng “bút chì cắm trong chiếc tách”, sử
dụng trong đánh giá VKDT ngoài ra còn được sử dụng cho viêm khớp liên đốt ngón
xa trong VKVN.

Hình 1.4. Hình ảnh hủy xương, khe khớp hẹp, tạo xương mới khớp bàn-cổ
tay, các khớp liên đốt ngón gần và liên đốt ngón xa ở bàn tay. Nguồn Fitzpatrick‟s
dermatology in general medicine [19]


8

1.1.2.2.
-

Cận lâm sàng khác

RF (-): Đặc biệt ở BN viêm khớp liên đốt xa và VK biến dạng. VKVN có dạng
VKDT, khoảng ¼ BN RF (+) hay dao động giữa (-) và (+), một vài BN này có
sự kết hợp VKVN và VKDT. Khoảng 5% dân số bình thường có RF (+).

-

Thiếu máu, tăng ESR, CRP, tăng BC thoáng qua, tăng IgA (các test này không
đặc hiệu, chỉ củng cố chẩn đoán).

-

Dịch trong hoạt dịch khớp: BC > 25000/mm3 (do IL8), lymphocyte tăng (CD8T-cell, NK cell).

-

Siêu âm: Siêu âm kèm Doppler có thể xác định tình trạng viêm khớp và viêm
điểm bám gân. Siêu âm có thể phát hiện sự mài mòn trước khi nó xuất hiện trên
X quang đặc biệt là ở các khớp tay. Siêu âm cũng được dùng để hướng dẫn tiêm
vào trong khớp [19].

-

MRI: MRI với chất cản quang có thể phát hiện tình trạng viêm. MRI cũng có thể
cho thấy sự mài mòn ở xương trước khi nó xuất hiện trên X quang. Dấu hiệu

phù xương cũng thường xuất hiện trước tình trạng mài mòn và cũng có thể dễ
dàng phát hiện nhờ MRI. MRI cũng rất hữu ích trong việc xác định quá trình
viêm đang diễn ra trong cột sống và sự thay đổi trên MRI cũng rất rõ ràng hơn
các bất thường có thể thấy được trên phim X quang. Vì thế, MRI rất quan trọng
trong chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm, đặc biệt là khi cột sống bị ảnh hưởng [19].

-

CT Scan: CT Scan hữu dụng nhất khi cần đánh giá các khớp hay cột sống, đặc
biệt là khi MRI không có sẵn hay có chống chỉ định với MRI. CT Scan cho một
cái nhìn chi tiết vào các khớp. Xương trên CT thấy rõ hơn trên MRI [19].

1.1.3. Chẩn đoán
1.1.3.1.

Những đặc điểm lâm sàng giúp ích cho chẩn đoán

Yếu tố quan trọng là cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 – 45 phút hoặc không
hoạt động trong thời gian dài. Sự hiện diện của sưng ngón (viêm ngón) và viêm
điểm bám gân (chỗ bám của gân Achilles vào xương gót hoặc các cân bàn chân),


9

viêm các ngón tay, chân, và viêm các khớp lớn trên lâm sàng gợi ý đến VKVN.
Đánh giá VKVN một cách toàn diện bao gồm đánh giá về các yếu tố khách quan
như tình trạng khớp sưng, đau khớp, chụp X quang nhằm đánh giá mức độ tổn
thương khớp, đánh giá một cách đầy đủ mức độ ảnh hưởng của bệnh đến công việc
và hoạt động hàng ngày của bệnh nhân, cùng với đánh giá các tác động chủ quan
của bệnh lên sức khỏe, kinh tế, ảnh hưởng tâm lý và chất lượng cuộc sống [17].

1.1.3.2.

Tiêu chuẩn của Moll và Wright để chẩn đoán VKVN

Định nghĩa VKVN là:
 Bệnh viêm khớp
 Liên quan tới vảy nến da
 Yếu tố thấp (Rheumatoid factor, RF) trong máu âm tính
Gồm có 5 thể lâm sàng:
•

Viêm đa khớp đối xứng (giống VKDT)

•

Viêm ít khớp không đối xứng

•

Viêm khớp liên đốt ngón xa

•

Viêm khớp trục

•

Viêm khớp biến dạng

Tiêu chuẩn Moll và Wright năm 1973 để chẩn đoán VKVN. Một BN được

chẩn đoán VKVN khi xét nghiệm huyết thanh học RF (-) và có 1 trên 5 tiêu chuẩn
trên. Độ đặc hiệu là 98% và độ nhạy là 91% [20].
1.1.4. Chẩn đoán phân biệt
-

Viêm khớp dạng thấp
Các yếu tố để chẩn đoán phân biệt VKVN và VKDT, đặc biệt trong trường hợp

VCSDK mà yếu tố dạng thấp âm tính với VKVN và với viêm đa khớp ngoại vi. Sự
hiện diện của thương tổn VN ở da hoặc ở móng gợi ý đến chẩn đoán VKVN, ở một
số bệnh nhân khác có một số yếu tố gợi ý đến VKDT như các nốt dạng thấp ngoài
khớp, nồng độ RF tăng cao thì không nên nghỉ đến chẩn đoán VKVN. Tổn thương


10

khớp trong VKVN thường khớp ít căng, ít sưng và ít khi có tính chất đối xứng như
trong VCSDK. Tuy nhiên, có 20% VKVN, đặc biệt là bệnh nhân nữ có viêm đa
khớp đối xứng giống như là VCSDK, để phân biệt dựa vào tìm các tổn thương VN
ở da và móng. Viêm ngón tay, viêm điểm bám gân, viêm khớp liên đốt ngón xa thì
thường gặp trong VKVN hơn là trong VCSDK [17].
-

Viêm xương khớp (thoái hóa khớp)
Các yếu tố để giúp phân biệt giữa VKVN và viêm xương khớp. VKVN có đặc

điểm chung là viêm xương khớp. Ở tay viêm khớp liên đốt ngón xa, các nốt cổ điển
của Herbedan trong VCSDK có liên quan đến đầu xương, còn trong VKVN thì có
liên quan đến các khớp. Cứng khớp vào buổi sáng, khi không hoạt động trong thời
gian dài như ngồi máy bay, xe ô tô… thường gặp trong VKVN, nhưng cứng khớp

xuất hiện khi vận động nhiều gặp trong viêm xương khớp. VKVN gặp ở nam và nữ
tương đương nhau, còn viêm xương khớp mạn tính thường gặp ở bàn tay và chân ở
nữ. Viêm điểm bám gân, viêm ngón tay, viêm khớp cùng chậu không xảy ra ở bệnh
nhân có viêm xương khớp mạn tính [17].
-

Viêm cột sống dính khớp (VCSDK)
Đặc điểm lâm sàng của viêm khớp trục của VKVN có những đặc điểm giống

với VCSDK. Tuy nhiên, VKVN thường ít triệu chứng hơn, tổn thương không đối
xứng, và mức độ ít trầm trọng hơn. Ngoài ra, tổn thương VN ở da và móng gặp
trong viêm cột sống ở VKVN nhưng không gặp trong VCSDK. Hơn nữa, viêm
khớp trục trong VKVN thường xuất hiện sau tổn thương viêm các khớp ngoại vi nổi
bật. Viêm khớp trục trong VKVN thường đi kèm với viêm khớp cùng chậu, thường
không đối xứng hay không có triệu chứng. Viêm cột sống trong VKVN có nhiều
mức độ khác nhau, nhưng thường hay bỏ qua. VCSDK bệnh nhân ít có khả năng
vận động, tiến triển đến cứng khớp (mất toàn bộ các khớp) [17].
1.1.5. Đánh giá mức độ viêm của VKVN
1.1.5.1.

Chỉ số đánh giá mức độ nặng của VKVN