LATS Y HỌC -Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexate tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
--------

NGÔ MINH VINH

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ KHÁNG NGUYÊN
PHÙ HỢP TỐ CHỨC (HLA) VÀ HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP VẢY NẾN BẰNG
METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Chuyên ngành Nội chung
Mã số: 9720107
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. TS. TRẦN NGỌC ÁNH
2. TS. BÙI THỊ VÂN

Hà Nội – 2018


2

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vảy nến khớp nay gọi là viêm khớp vảy nến (VKVN) là một thể lâm sàng
nặng của bệnh vảy nến, chiếm tỷ lệ từ 6 – 42% bệnh vảy nến tùy nghiên cứu, và từ
0,1 – 0,25% dân số chung [1], [2], [3]. Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào

kể cả trẻ em, nhưng thường xuất hiện từ 30 – 50 tuổi, tỷ lệ giữa nam và nữ tương
đương nhau [4].
VKVN thường xảy ra ở vảy nến thể thông thường khoảng từ 10 – 20% [2].
Lâm sàng VKVN là sưng đau các khớp, cứng khớp, viêm điểm bám gân, bệnh kéo
dài tăng dần và có gây biến dạng khớp 40 – 60%, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng
cuộc sống của người bệnh [5].
Cơ chế sinh bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng đến nay vẫn chưa hoàn toàn
sáng tỏ. Tuy nhiên, bằng sự phát triển của khoa học và công nghệ như miễn dịch, sinh
học phân tử, kỹ nghệ gen…. Đến nay, đa số tác giả xác định bệnh vảy nến có yếu tố di
truyền và cơ chế tự miễn. Bệnh liên quan đến yếu tố gia đình [4], [5], [6], liên quan
đến HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, ... và có biến đổi miễn dịch bằng sự thay đổi
hiện diện của các tế bào (Th1, Th9, Th17...), và các cytokin (TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12,
IL-17, IL-23...). Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng HLA-B27, HLA-Cw06 có liên quan
đến VKVN [6], [7], [8], [9], [10]. Tỷ lệ HLA- B27 cao ở VKVN, liên quan đến khởi
phát sớm viêm khớp, viêm khớp trục, viêm liên khớp liên đốt các ngón, viêm màng
bồ đào, thường gặp ở nam và tiên lượng xấu [10]; còn HLA-Cw06 liên quan đến
khởi phát sớm vảy nến da, viêm khớp muộn, tổn thương ở da lan rộng, thường gặp
trên bệnh nhân có tiền sử gia đình bị vảy nến [10]. HLA-DR7 có liên quan đến tiến
triển của VKVN, nhiều nghiên cứu cho thấy HLA-B27 phối hợp với HLA-DR7, HLAB39 và HLA-DQ3, mà không có sự hiện diện của HLA-DR7 thì bệnh tiến triển nặng.
Vì vậy, nhiều tác giả cho rằng HLA-DR7 và B22 là yếu tố "bảo vệ" [11], [12].


Bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng do sinh bệnh học còn chưa biết
rõ hoàn toàn nên điều trị đến nay chưa khỏi hoàn toàn. Các thuốc hiện có như thuốc
bôi (salicylic, anthranol, vitamin D3…), thuốc toàn thân (methotrexat, salazopyrin,
cyclosporin A…) và thuốc sinh học (infliximab, adalimumab, secukinumab…) đều
làm giảm hoặc ổn định bệnh và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.
Trong các thuốc toàn thân thì đến nay methotrexat (MTX) vẫn được xác định là tiêu
chuẩn vàng trong điều trị bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng. MTX là
thuốc được Food and Drug Administration (FDA) chấp thuận trong điều trị VKVN

[13], mới đây là thuốc được Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015
[14] (European League against Rheumatism - EULAR) khuyến cáo dùng trong điều
trị VKVN mức độ trung bình hoặc nặng [13], hiệu quả điều trị thay đổi tùy theo các
nghiên cứu [15], có thể sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác hay
phương pháp trị liệu khác. Ngoài ra, MTX có tác dụng trên tổn thương khớp và
sang thương ở da, thuốc có giá thành thấp hơn rất nhiều so với các chế phẩm sinh
học khác [16].
Trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu về sinh bệnh học (HLA và rối loạn
miễn dịch…) và điều trị vảy nến nói chung và VKVN nói riêng (thuốc cổ điển và
thuốc sinh học mới). Tại Việt Nam, các nghiên cứu thường tập trung vào bệnh vảy
nến thông thường, còn VKVN chưa nhiều, hoặc chưa được tổng kết công bố. Chính
vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số
kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng
methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh", nhằm mục tiêu sau:
1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng của viêm khớp vảy nến
tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2016 đến 3/2017.
2. Xác định tỷ lệ HLA-B27, Cw06, HLA-DR7 và mối liên quan với lâm sàng
viêm khớp vảy nến.
3. Đánh giá hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat.


Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN

1.1.1. Lâm sàng
1.1.1.1.

Bệnh sử

Tuổi khởi phát và tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến rất có ích trong việc
đánh giá sự tiến triển của bệnh [4]. Nếu khởi phát bệnh sớm và tiền sử gia đình có
người mắc bệnh thì tiên lượng bệnh VKVN sẽ tiến triển nặng và thường tái phát.
1.1.1.2.

Biểu hiện của VKVN

Rất đa dạng, từ viêm khớp trục đến viêm khớp ngoại vi, viêm bao hoạt dịch
khớp và các mô xung quanh, viêm điểm bám gân, viêm xương, hình thành xương
mới và phá hủy xương nghiêm trọng, các tổn thương này có thể xảy ra đồng thời
với nhau.

Hình 1.1. Hình ảnh VKVN. A: viêm ngón chân thứ 3 và 4. B: viêm chỗ bám
gân gót Achilles bên phải. C: viêm ngón tay giữa. D: X quang bàn tay.
Nguồn: Alice et al. J Am Acad Dermatol [17]


Hình ảnh tổn thương xương đặc trưng của VKVN gồm thoái hóa khớp, hẹp
khe khớp, tăng sinh xương mới và xương bị viêm, hủy xương gây biến dạng, hình
ảnh bút chì cắm trong tách “pencil in cup”, viêm đầu chi, cứng khớp, biến dạng
hình cựa gà, viêm cột sống. Thoái hóa khớp liên đốt xa là một bằng chứng có độ
nhạy và đặc hiệu cao giúp chẩn đoán VKVN. Viêm khớp ở khớp bàn tay thường
gặp nhiều hơn viêm khớp bàn chân và tỉ lệ này gần 2/1. Viêm khớp ngón tay thường
gặp hơn so với viêm các khớp ngón chân và không đối xứng [18].
Bảng 1.1. Tần suất các khớp bị tổn thương
Khớp bị tổn thƣơng

Tần suất

Liên đốt ngón xa
Viêm đa khớp đối xứng
Viêm 1 khớp hoặc viêm ít khớp
Viêm khớp trục (viêm cột sống, khớp cùng – chậu)

10%
5 – 20%
70 – 80%
5 – 20%

Viêm khớp biến dạng
Rất hiếm
Nguồn: M. Elaine Husni, MD. Psoriatic arthritis (2016) [1]
1.1.1.3.
-

Wright và Moll đã phân VKVN ra thành 5 dạng [17]

Dạng thường gặp nhất (80%): phần lớn dạng thường gặp là viêm một hay vài
khớp ngoại biên không đối xứng, hay bỏ sót (khớp hông, gối, mắt cá, cổ tay),
liên quan một số khớp nhỏ như khớp liên đốt gần hoặc xa, ít mòn xương, ít biến
dạng và bảo tồn chức năng. Hình dáng tương tự bệnh gút nhẹ, hoặc sưng dạng
xúc xích do tổn thương liên đốt gần và xa, và viêm bao hoạt dịch gân gấp.

-

Viêm khớp liên đốt xa ngón tay, chân (dạng cổ điển, khoảng 5%), thường kết
hợp với tổn thương móng.

-

Viêm đa khớp đối xứng giống VKDT (chiếm khoảng 15%) thường nhẹ hơn
VKDT, mòn xương, biến dạng và mất chức năng, nhưng phân biệt với viêm đa
khớp dạng thấp là có tổn thương khớp liên đốt xa, viêm cột sống và RF (-).

-

Viêm khớp biến dạng „Arthritis mutilans‟, tương đối ít gặp (<5%), viêm khớp
biến dạng nặng, liên quan khớp ngón tay, ngón chân. Hủy xương đại thể gây


ngắn và cứng ngón, thường ở phần đầu khớp liên đốt bàn và đốt ngón. Thường
kết hợp với vảy nến mủ.
-

Viêm khớp trục: viêm cột sống gây cứng cổ và viêm khớp cùng chậu gây đau
vùng lưng dưới và viêm cùng chậu thường kết hợp với viêm khớp ngoại biên.
Tổn thương cột sống thường có triệu chứng im lặng nhưng thấy trên X quang,
ảnh hưởng đến 1/3 các trường hợp VKVN.

1.1.1.4.

Viêm khớp cột sống

Đau lưng do viêm cột sống, xương cùng chậu, hay viêm điểm bám gân của
các khớp trục: khởi phát trước 40 tuổi, đau âm ỉ vùng hông, lưng, khó xác định vị
trí, không đau theo rễ dây thần kinh, kéo dài trên 3 tháng, cứng khớp, đau lúc sáng
thức dậy hay lúc ngủ, chẩn đoán phân biệt với bệnh thoái hóa cột sống hay do chấn
thương.

1.1.1.5.

Viêm khớp liên đốt ngón xa

Là điển hình của bệnh và thường kết hợp với VN móng. Ngón tay xúc xích:
cũng là dấu hiệu điển hình của bệnh, xuất hiện trong 16 - 48%, đó là hiện tượng
viêm cả khớp bàn ngón, khớp liên đốt gần và khớp liên đốt xa.
1.1.1.6.

Viêm điểm bám gân

Vị trí thường gặp nhất là vùng gân gót Achilles và cân cơ bàn chân, nơi bám
gân và cơ xung quanh xương chậu, phần dưới xương bánh chè và khuỷu tay. Viêm
khớp cột sống thật ra cũng là viêm điểm bám gân ở nhiều vị trí khác nhau.
1.1.1.7.

Tổn thƣơng móng

Tổn thương móng thường gặp trong VN, nhất là những bệnh nhân kèm viêm
khớp. Tổn thương móng gặp ở khoảng 40% bệnh nhân VN. Tổn thương móng tăng
dần theo tuổi, với thời gian mắc bệnh và độ lan rộng của bệnh.


Tổn thương móng thường gặp trong VKVN so với VN, chiếm 67% những
bệnh nhân VKVN, trong khi đó, chỉ gặp khoảng 20 – 30% những bệnh nhân vảy
nến da.
1.1.1.8.

Một số hình ảnh của VKVN

Hình 1.2. Viêm khớp vảy nến biểu hiện ở khớp liên đốt xa ngón thứ 5 (mũi
tên). Ly móng. Nguồn: Fitzpatrick‟s dermatology in general medicine [19]

Hình 1.3. Viêm khớp biến dạng - X quang cho thấy sự biến dạng và phá hủy
đáng kể ngón tay. Nguồn Fitzpatrick‟s dermatology in general medicine [19]


1.1.2. Cận lâm sàng
1.1.2.1.

Hình ảnh X quang

Tổn thương cấu trúc của khớp được đánh giá trên phim X quang thông
thường và là công cụ quan trọng trong đánh giá đáp ứng với điều trị. Các khớp
thường được khảo sát là tay, cổ tay, bàn chân, cổ chân và đầu gối, khớp vai kèm với
liên đốt ngón xa, cùng với tính chất không đối xứng là một đặc trưng của VKVN.
Hình ảnh tổn thương khớp có thể chia thành hình ảnh hủy xương, tạo xương. Ăn
mòn là một đặc trưng của tình trạng hủy xương, thường bắt đầu ở rìa và tiến vào
trung tâm. Hình ảnh bào mòn xương đi kèm với tạo xương là đặc trưng của VKVN,
tiến triển lan rộng tạo nên hình ảnh khe khớp bị rộng ra. Hình ảnh mòn xương lan
rộng có thể tạo thành hình ảnh đặc trưng là “bút chì cắm trong chiếc tách”.
Chỉ số Sharp-Vander Heijde cải tiến sử dụng trong VKVN
Chỉ số này sử dụng cho VKDT nhằm đánh giá sự mòn khớp, hẹp khe khớp,
trật khớp, cứng khớp, hủy xương lớn, hiện tượng “bút chì cắm trong chiếc tách”, sử
dụng trong đánh giá VKDT ngoài ra còn được sử dụng cho viêm khớp liên đốt ngón
xa trong VKVN.

Hình 1.4. Hình ảnh hủy xương, khe khớp hẹp, tạo xương mới khớp bàn-cổ
tay, các khớp liên đốt ngón gần và liên đốt ngón xa ở bàn tay. Nguồn Fitzpatrick‟s
dermatology in general medicine [19]

1.1.2.2.
-

Cận lâm sàng khác

RF (-): Đặc biệt ở BN viêm khớp liên đốt xa và VK biến dạng. VKVN có dạng
VKDT, khoảng ¼ BN RF (+) hay dao động giữa (-) và (+), một vài BN này có
sự kết hợp VKVN và VKDT. Khoảng 5% dân số bình thường có RF (+).

-

Thiếu máu, tăng ESR, CRP, tăng BC thoáng qua, tăng IgA (các test này không
đặc hiệu, chỉ củng cố chẩn đoán).

-

3

Dịch trong hoạt dịch khớp: BC > 25000/mm (do IL8), lymphocyte tăng (CD8T-cell, NK cell).

-

Siêu âm: Siêu âm kèm Doppler có thể xác định tình trạng viêm khớp và viêm
điểm bám gân. Siêu âm có thể phát hiện sự mài mòn trước khi nó xuất hiện trên
X quang đặc biệt là ở các khớp tay. Siêu âm cũng được dùng để hướng dẫn tiêm
vào trong khớp [19].

-

MRI: MRI với chất cản quang có thể phát hiện tình trạng viêm. MRI cũng có thể
cho thấy sự mài mòn ở xương trước khi nó xuất hiện trên X quang. Dấu hiệu
phù xương cũng thường xuất hiện trước tình trạng mài mòn và cũng có thể dễ
dàng phát hiện nhờ MRI. MRI cũng rất hữu ích trong việc xác định quá trình
viêm đang diễn ra trong cột sống và sự thay đổi trên MRI cũng rất rõ ràng hơn
các bất thường có thể thấy được trên phim X quang. Vì thế, MRI rất quan trọng
trong chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm, đặc biệt là khi cột sống bị ảnh hưởng [19].

-

CT Scan: CT Scan hữu dụng nhất khi cần đánh giá các khớp hay cột sống, đặc
biệt là khi MRI không có sẵn hay có chống chỉ định với MRI. CT Scan cho một
cái nhìn chi tiết vào các khớp. Xương trên CT thấy rõ hơn trên MRI [19].

1.1.3. Chẩn đoán
1.1.3.1.

Những đặc điểm lâm sàng giúp ích cho chẩn đoán

Yếu tố quan trọng là cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 – 45 phút hoặc không
hoạt động trong thời gian dài. Sự hiện diện của sưng ngón (viêm ngón) và viêm
điểm bám gân (chỗ bám của gân Achilles vào xương gót hoặc các cân bàn chân),


viêm các ngón tay, chân, và viêm các khớp lớn trên lâm sàng gợi ý đến VKVN.
Đánh giá VKVN một cách toàn diện bao gồm đánh giá về các yếu tố khách quan
như tình trạng khớp sưng, đau khớp, chụp X quang nhằm đánh giá mức độ tổn
thương khớp, đánh giá một cách đầy đủ mức độ ảnh hưởng của bệnh đến công việc
và hoạt động hàng ngày của bệnh nhân, cùng với đánh giá các tác động chủ quan

của bệnh lên sức khỏe, kinh tế, ảnh hưởng tâm lý và chất lượng cuộc sống [17].
1.1.3.2.

Tiêu chuẩn của Moll và Wright để chẩn đoán VKVN

Định nghĩa VKVN là:
• Bệnh viêm khớp
• Liên quan tới vảy nến da
• Yếu tố thấp (Rheumatoid factor, RF) trong máu âm tính
Gồm có 5 thể lâm sàng:
•

Viêm đa khớp đối xứng (giống VKDT)

•

Viêm ít khớp không đối xứng

•

Viêm khớp liên đốt ngón xa

•

Viêm khớp trục

•

Viêm khớp biến dạng

Tiêu chuẩn Moll và Wright năm 1973 để chẩn đoán VKVN. Một BN được
chẩn đoán VKVN khi xét nghiệm huyết thanh học RF (-) và có 1 trên 5 tiêu chuẩn
trên. Độ đặc hiệu là 98% và độ nhạy là 91% [20].
1.1.4. Chẩn đoán phân biệt
-

Viêm khớp dạng thấp
Các yếu tố để chẩn đoán phân biệt VKVN và VKDT, đặc biệt trong trường hợp

VCSDK mà yếu tố dạng thấp âm tính với VKVN và với viêm đa khớp ngoại vi. Sự
hiện diện của thương tổn VN ở da hoặc ở móng gợi ý đến chẩn đoán VKVN, ở một
số bệnh nhân khác có một số yếu tố gợi ý đến VKDT như các nốt dạng thấp ngoài
khớp, nồng độ RF tăng cao thì không nên nghỉ đến chẩn đoán VKVN. Tổn thương


khớp trong VKVN thường khớp ít căng, ít sưng và ít khi có tính chất đối xứng như
trong VCSDK. Tuy nhiên, có 20% VKVN, đặc biệt là bệnh nhân nữ có viêm đa
khớp đối xứng giống như là VCSDK, để phân biệt dựa vào tìm các tổn thương VN
ở da và móng. Viêm ngón tay, viêm điểm bám gân, viêm khớp liên đốt ngón xa thì
thường gặp trong VKVN hơn là trong VCSDK [17].
-

Viêm xương khớp (thoái hóa khớp)
Các yếu tố để giúp phân biệt giữa VKVN và viêm xương khớp. VKVN có đặc

điểm chung là viêm xương khớp. Ở tay viêm khớp liên đốt ngón xa, các nốt cổ điển
của Herbedan trong VCSDK có liên quan đến đầu xương, còn trong VKVN thì có
liên quan đến các khớp. Cứng khớp vào buổi sáng, khi không hoạt động trong thời
gian dài như ngồi máy bay, xe ô tô… thường gặp trong VKVN, nhưng cứng khớp
xuất hiện khi vận động nhiều gặp trong viêm xương khớp. VKVN gặp ở nam và nữ

tương đương nhau, còn viêm xương khớp mạn tính thường gặp ở bàn tay và chân ở
nữ. Viêm điểm bám gân, viêm ngón tay, viêm khớp cùng chậu không xảy ra ở bệnh
nhân có viêm xương khớp mạn tính [17].
-

Viêm cột sống dính khớp (VCSDK)
Đặc điểm lâm sàng của viêm khớp trục của VKVN có những đặc điểm giống

với VCSDK. Tuy nhiên, VKVN thường ít triệu chứng hơn, tổn thương không đối
xứng, và mức độ ít trầm trọng hơn. Ngoài ra, tổn thương VN ở da và móng gặp
trong viêm cột sống ở VKVN nhưng không gặp trong VCSDK. Hơn nữa, viêm
khớp trục trong VKVN thường xuất hiện sau tổn thương viêm các khớp ngoại vi nổi
bật. Viêm khớp trục trong VKVN thường đi kèm với viêm khớp cùng chậu, thường
không đối xứng hay không có triệu chứng. Viêm cột sống trong VKVN có nhiều
mức độ khác nhau, nhưng thường hay bỏ qua. VCSDK bệnh nhân ít có khả năng
vận động, tiến triển đến cứng khớp (mất toàn bộ các khớp) [17].
1.1.5. Đánh giá mức độ viêm của VKVN
1.1.5.1.

Chỉ số đánh giá mức độ nặng của VKVN


Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh (DAS) sử dụng lần đầu tiên tại
Châu Âu. Ban đầu được sử dụng 44- hoặc 28- khớp để đánh giá mức độ hoạt động
của VCSDK, trong VN thường được sử dụng 78 khớp đau và 76 khớp sưng, bao
gồm cả khớp liên đốt ngón xa, khớp cổ tay và khớp bàn-cổ tay [17]. Chỉ số ACR
được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng của VKDT, đánh giá mức độ thay đổi của
mức độ bệnh, còn chỉ số DAS ngoài đánh giá sự thay đổi mức độ của bệnh thì còn
dùng để đánh giá tình trạng bệnh hiện tại và mức độ hoạt động của bệnh. Điểm bất
lợi của chỉ số DAS là cần phải có máy tính (sử dụng phép tính có căn bậc 2).

1.1.5.2.

Mức độ nặng của VKVN

Bảng 1.2. Xác định độ nặng của VKVN
Độ nặng
Nhẹ

Đáp ứng với điều trị
NSAIDs

Trung bình DMARDs

CLCS
Rất ít
Ảnh hưởng đến cuộc sống, công việc hàng
ngày, rối loạn về tinh thần; ít đáp ứng với
DMARDs

Nặng

DMARDs phối hợp Có thể ảnh hưởng đến công việc hàng ngày,
với kháng TNF-α hay không đau, rối loạn chức năng. Ảnh hưởng
các thuốc sinh học lớn đến tâm lý, rối loạn tâm thần. Ít đáp ứng
khác

với DMARDs hoặc kháng TNF-α

đơn trị

liệu
Disease-modifying antirheumatic drugs DMARDs, nonsteroidal anti-inflammatory
drugs (NSAIDs); quality of life (QoL); tumor necrosis factor (TNF-α)
1.1.5.3. Tiêu chuẩn của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ (American College of
Rheumatology-ACR)
Bảng số 1.5 là công cụ đầu tiên dùng để theo dõi điều trị VKVN. ACR 20 là
tiêu chuẩn dùng cho đánh giá đáp ứng lâm sàng chính cho hầu hết các thử nghiệm
lâm sàng trong VKVN, còn chỉ số đáp ứng ACR 50/70 là tiêu chuẩn thứ 2 trong các
thử nghiệm. Mô hình tổn thương khớp trong VKVN khác với VCSDK là đếm số


lượng tổn thương liên đốt xa bàn tay và liên đốt gần và xa ở chân bị sưng và đau.
Bất lợi của chỉ số ACR là việc đánh giá mức độ nặng của bệnh phải chờ đợi kết quả
của xét nghiệm C-reactive protein hoặc tốc độ máu lắng [22]
Bảng 1.3. Chỉ số đánh giá của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ
1. Giảm > 20% số khớp căng
2. Giảm > 20% số khớp sưng
3. Giảm > 20% của 3 trong 5 tiêu chuẩn sau:
a. Thang điểm đau của bệnh nhân
b. Thang điểm đánh giá mức độ bệnh toàn bộ của bệnh nhân
c. Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh toàn bộ của bác sĩ
d. Câu hỏi đánh giá chỉ số tàn tật
e. Tình trạng viêm: tốc độ lắng hồng cầu, C-creactive protein
ARC50, ARC70 đánh giá tương tự ARC20 nhưng mức độ cải thiện của bệnh cao
hơn (> 50, > 70%)
Chỉ số PsARC được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu đáp ứng thuốc điều
trị của VKVN, đặc biệt là đánh giá điều trị của Sulfasalazine trong điều trị VKVN,
đáp ứng với điều trị khi cải thiện ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn sau: (1) cải thiện hơn
20% mức độ hoạt động của bệnh theo thang điểm đánh giá của bác sĩ, (2) cải thiện
hơn 20% mức độ hoạt động của bệnh theo đánh giá của bệnh nhân, (3) cải thiện hơn

30% tổng số khớp sưng, (4) cải thiện hơn 30% tổng số khớp đau, yếu tố quan trọng
trong PsARC là đếm số lượng khớp sưng và số lượng khớp căng.
1.1.6. Các yếu tố liên quan
1.1.6.1.

Liên quan giữa VN và VKVN

Ngoài các phần bị ảnh hưởng nêu trên gồm da, móng, khớp, VKVN còn ảnh
hưởng lên các cơ quan khác. Tổn thương mắt không thường gặp. Viêm kết mạc
thường gặp và viêm giác mạc xuất hiện ở 2,3% bệnh nhân. Tổn thương niêm mạc


như tình trạng loét miệng hay viêm niệu đạo. Bệnh lí viêm ruột ở bệnh nhân VKVN
có thể biểu hiện tương tự bệnh Crohn hay bệnh viêm loét đại tràng, có thể gây đau
bụng, phân đàm máu [17].
1.1.6.2.
-

Các tổn thƣơng móng và lƣỡi

Tổn thương móng: Thường gặp trong VKVN, chiếm 67% những bệnh nhân
VKVN, trong khi đó, chỉ gặp khoảng 20 – 30% VN da. Tổn thương móng và
viêm quanh móng đặc biệt liên quan đến khớp ngón xa DIP của ngón bị viêm.

-

Lưỡi bản đồ: Lưỡi bản đồ đang ngày càng tăng trong các bệnh nhân VN, tuy
nhiên nó cũng thường gặp ở các đối tượng không có bệnh vảy nến, do đó mối
liên hệ giữa lưỡi bản đồ và VN vẫn còn nhiều bàn cãi.

1.1.7. Các hội chứng liên quan đến VKVN
1.1.7.1.

Hội chứng Reiter (Keratoderma Blennorrhagicum):

Là phản ứng miễn dịch tái hoạt do viêm niệu đạo hay viêm cổ tử cung. Triệu
chứng là viêm khớp ngoại biên kéo dài hơn 1 tháng, sau 1 - 2 tháng thì nổi sang
thương da dạng vảy nến. Sang thương đặc trưng keratoderma blennorrhagicum xuất
hiện ở lòng bàn chân, ngón chân, chân, da đầu và tay. Sang thương da dạng VN
điển hình với vảy tróc ngoài rìa do sự trộn lẫn của vảy vàng dày và sẩn mảng mụn
nước [23].
1.1.7.2.

Hội chứng SAPHO

Đôi khi gặp kết hợp với VKVN. Là viết tắt của Synovitis (viêm màng hoạt
dịch), Acne (mụn trứng cá nặng hay ác tính), Pustulosis (mụn mủ ở lòng bàn tay,
lòng bàn chân), Hyperostosis (tăng sản xương ở vùng ức đòn), Osteomyelitis (viêm
tủy xương đa ổ) [23].
1.1.8. Tiên lƣợng
Tiên lượng của VKVN thay đổi từ chỉ thương tổn 1 khớp có tiên lượng tốt,
đến thoái hóa và phá hủy nhiều khớp có tiên lượng xấu. Một nghiên cứu trên 71
trường hợp VKVN cho thấy mức độ nặng có liên quan đến số lượng khớp bị tổn


thương (> 5 khớp bị sưng) thì có nguy cơ gây thoái hóa khớp và phá hủy khớp theo
thời gian, do vậy cần phát hiện sớm và điều trị kịp thời để ngăn ngừa biến chứng
gây tàn tật [24].
1.2.

Sinh bệnh học của VKVN và vai trò của kháng nguyên phù hợp tổ chức
(HLA-Cw06, B27 và DR7) trong VKVN

1.2.1. Yếu tố miễn dịch
VKVN là có sự thâm nhiễm lympho bào, khu trú trong nhú bì của da và dưới
màng đệm của khớp và viêm điểm bám gân. Lympho bào T, đặc biệt là lympho bào
CD41 là tế bào viêm thường gặp nhất trong tổn thương da và khớp với tỷ lệ
CD41/CD81 là 2/1, trong dịch khớp và phù hợp với tỷ lệ tìm thấy trong máu ngoại
vi. Tế bào lympho CD81 thường thấy ở điểm bám gân. Mô của màng hoạt dịch
thâm nhiễm nhiều lympho bào T, tăng sinh mạch máu và ít có các đại thực bào hơn
so với VKDT. Quần thể lympho bào ở mô hoạt dịch cho thấy không giống như
trong tổn thương da, ở da cho thấy có sự điều hòa giữa lympho bào có liên quan với
kháng nguyên, điều này cho thấy có quần thể lympho bào khác nhau di chuyển đến
da và mô hoạt dịch. Vai trò của interleukin (IL) 12/23 có vai trò trong sinh bệnh học
của vảy nến, người ta thấy nồng độ của các IL này tăng cao của protein p40 (protein
này cho thấy sự hiện diện cả IL12, IL23) trong huyết thanh của bệnh nhân VKVN
hơn so với nhóm người bình thường [17] .
Hệ thống miễn dịch, đặc biệt là TB Lympho đóng 1 vai trò quan trọng trong
sinh bệnh học VKVN. Quá trình tự miễn trực tiếp chống lại các tự kháng nguyên
trên da và khớp → sự tự tái hoạt mạn tính của các tế bào T gây nên hiện tượng
viêm. Những petide tự thân được biểu lộ trên mô đích được các thụ thể của tế bào
T nhận biết và gắn kết nhờ phân tử MHC Class 1. Gia tăng số lượng TB lympho T
nhớ CD8+ giúp nhận biết các peptide tự thân và duy trì quá trình viêm nhờ yếu tố
phiên mã như yếu tố nhân κB và sự hoạt hóa protein-1. Kết quả làm xuất hiện hiện
tượng viêm ở da và chất hoạt dịch tại khớp.


Hình 1.5. Sinh bệnh học của tổn thương khớp. Nguồn: “Psoriasis and Psoriatic
Arthritis”Kenneth B.Gordo and Eric M. Ruderman Editors
Hệ thống các monocyte-macrophage đóng vai trò chính trong sự khởi đầu và

duy trì quá trình viêm khớp. Monocytes là tế bào chính thâm nhập vào mô liên kết
sụn tại điểm bám tận của gân, dây chằng và hiện diện ở màng hoạt dịch khớp bị vảy
nến. VNK có sự gia tăng tần số lưu hành các tiền thân hủy cốt bào trong tuần hoàn
và mô hoạt dịch. Những lớp tế bào hoạt dịch viêm làm biểu lộ các M-CSF
(Monocyte colony stimulating factor) và RANKL (Receptor activator of nuclear
factor κB ligand. Monocyte CD14+ biệt hóa thành tiền hủy cốt bào. Các tiền hủy
cốt bào sau khi tiếp xúc với M-CSF và RANKL thành hủy cốt bào -> ăn mòn
xương.
1.2.2. Kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA)
Kháng nguyên bạch cầu người còn gọi tên khác là kháng nguyên phù hợp tổ
chức chính (MHC: Major Histocompatibility Complex)
1.2.2.1.

Đại cƣơng về HLA

Phức hợp HLA bao gồm một cụm gen sắp xếp tương đối gần nhau trên một
đoạn DNA dài khoảng 4000 kb nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 [26],
chiếm khoảng 1/3000 khối lượng thông tin di truyền của cơ thể [25].


Cấu trúc của HLA
Dựa vào cấu trúc và chức năng của các phân tử nhóm HLA, người ta chia
chúng ra làm 2 lớp thực thụ là lớp I và lớp II, còn HLA lớp III có cấu tạo và chức
năng khác.
HLA lớp I: gồm HLA-A, HLA-B và HLA-C.
HLA lớp II: gồm HLA DR, HLA DQ và HLA DP.

Hình 1.6. Các locus gen nhạy cảm với VN trên nhiễm sắc thể số 6 (CDSN,
cormeodesmosin, HCR, và MICA). Nguồn: Lionel Fry MD FRCP,
ProfessorEmeritus of Dermatology, Imperial College, London, UK [27]

Người ta đã xác định được hệ thống các gen HLA nằm trên nhánh ngắn
nhiễm sắc thể số 6 [28] với trên 200 gen khác nhau nằm trên vùng 4Mb. Ở đây, có
hai hệ thống locus gen đa alen. MHC lớp I có 3 locus (HLA-A, -B, và -C). Trong đó
HLA-A có 207 alen, HLA-B có 412 alen và HLA-C có 100 alen. Protein MHC lớp I
có cấu tạo gồm 2 chuỗi polypeptid. Một chuỗi là glycoprotein có tính đa hình cao chuỗi a cắm sâu vào màng sinh chất; chuỗi kia là microglobulin b-2 (viết tắt là
b2m), [29],[30].
Không có tính đa hình, đây là một polypeptid nhỏ hơn nhiều so với chuỗi a,
chúng gắn với các peptid ngoại lai chưa qua chế biến có nguồn gốc trong tế bào
(peptid virus), giúp trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD8+ phản ứng lại một số


virus khi chúng xâm nhập vào cơ thể. Các locus MHC lớp I khác ít tính đa hình
hơn. Các HLA lớp I có ý nghĩa nhiều trong ghép mô, ghép tạng chủ yếu là các locus
HLA-A, HLA-B, và một số locus HLA-C. Mỗi locus này có hàng chục alen khác
nhau tạo nên tính đa dạng cao giữa các cá thể.
Danh pháp HLA
Trước đây, người ta sử dụng phương pháp huyết thanh để định nhóm HLA,
nhưng sau này kỹ thuật sinh học phân tử PCR (Polymerase chain reaction) được sử
dụng nhiều hơn vì nó cho phép phân ra nhiều hơn kỹ thuật huyết thanh. Vì vậy,
danh pháp cũng có thay đổi so với trước đây:

Hình 1.7. Cấu trúc protein hai lớp của MHC. Nguồn Andrew J, George T [31]
Với HLA lớp I: trước đây đánh dấu sau locus A, B, C bằng một số thì nay để 2 cột
và 1 cột tiếp theo để ghi kiểu alen.
Với HLA lớp II: gồm có locus DP, DQ, DR. Phía sau các chữ cái này là: nếu chuỗi
α sẽ ghi thêm A và của chuỗi β sẽ ghi thêm B. Dấu hoa thị (*) sau các chữ cái để
chứng tỏ phân loại dùng kỹ thuật gen. Ví dụ: HLA-Cw*0602: locus Cw, alen 06,
tiểu alen 02. HLA-DR A1, HLA-DRB1.

Hình 1.8. Quá trình đáp ứng miễn dịch và vai trò của HLA-II.
Nguồn Jan Klein, Akie Sato (2000) [32]
Trong điều kiện bình thường thì hệ miễn dịch của cơ thể không có phản ứng
với các thành phần của cơ thể (sự dung nạp miễn dịch) mới bảo vệ được các tổ chức
của cơ thể không bị tổn thương. Khởi điểm của quá trình đáp ứng miễn dịch là tế
bào T-h (T help) (có nhiệm vụ nhận mặt kháng nguyên), sau đó trình diện kháng
nguyên để hoạt hóa tế bào lympho T. Quá trình nhận mặt kháng nguyên lại chịu sự
chi phối của hệ HLA, hay nói cách khác, các tế bào miễn dịch của cơ thể khi nhận
mặt kháng nguyên phải đồng thời nhận mặt được kháng nguyên HLA trên bề mặt
của tế bào trình diện kháng nguyên mới hoạt hóa được.
Hệ kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA là một hệ kháng nguyên đa dạng và
phức tạp. Tính đa dạng này quyết định sự khác biệt của các cá thể về sự đáp ứng
miễn dịch. Đã có nhiều nghiên cứu và giả thuyết về cơ chế của mối liên quan giữa
các alen của hệ HLA với bệnh tật.


Hình 1.9. Vai trò sinh bệnh học của HLA-Cw06 trong bệnh vảy nến.
Nguồn Fitzpatrick‟s [19]
Chú thích: Kháng nguyên HLA-Cw06 tương tác với thụ thể của tế bào
lympho T (T cell receptor: TCR), HLA-Cw06 sẽ được hoạt hóa thông qua peptide
+

trình diện chéo nằm trên tế bào tua  hoạt hóa tế bào lympho T CD8 . Quá trình
+

này chịu sự chi phối của tế bào lympho T CD4 và xảy ra ở cả 2 vị trí: lớp bì (nơi có
các tế bào lympho T thường trú) và hạch bạch huyết (nơi chứa tế bào T sơ khai).
+

Sau đó, các tế bào T CD8 di chuyển đến thượng bì gặp kháng nguyên HLA-Cw06

trên bề mặt các tế bào sừng trình diện peptide tương tự như trên. Tế bào T CD8

+

được hoạt hóa nhận ra peptide trình diện bởi HLA-Cw06 trên bề mặt tế bào sừng và
có thể gây tổn thương trực tiếp các tế bào sừng bằng cách gây độc tế bào, đồng thời
phóng thích các chất như: cytokine, chemokine, eicosanoid, chất trung gian miễn
dịch bẩm sinh gây ra tình trạng viêm tại chỗ và kích thích các tế bào sừng tăng sinh
tạo nên tổn thương vảy nến.
1.2.2.2.

Cơ chế có thể mối liên quan giữa HLA với bệnh tật

Giả thuyết mô phỏng (Mimicry theory)


Kháng nguyên của hệ HLA về mặt cấu trúc phân tử gần giống với kháng
nguyên của bệnh nguyên (vi sinh vật) nên dẫn đến tình trạng miễn dịch chéo và từ
đó có thể cơ thể sẽ mất phản ứng đáp ứng miễn dịch với bệnh nguyên này, nghĩa là
cơ thể không nhận biết và cũng không bài trừ bệnh nguyên, hoặc đồng thời có thể
gây đáp ứng miễn dịch với yếu tố bệnh nguyên và với cả kháng nguyên HLA của cơ
thể [11].
Giả thuyết thụ thể (Receptor theory)
Kháng nguyên HLA có thể là thụ thể của bệnh nguyên vi sinh vật hoặc các
loại bệnh nguyên khác, khi hai yếu tố này kết hợp với nhau sẽ gây ra tổn thương tổ
chức và gây bệnh.
Giả thuyết gen đáp ứng miễn dịch (Immune Response Gen theory)
Gen đáp ứng miễn dịch của cá thể nằm trong hệ HLA- nhóm II, mỗi loại
HLA-nhóm II khác nhau có lẽ gây ra những phản ứng miễn dịch đặc hiệu bất
thường khác nhau, từ đó gây ra tình trạng nhạy cảm với bệnh tật.

Giả thuyết do liên kết không đồng đẳng (Linkage diseuilibrium theory)
Các alen của hệ HLA và các gen nhạy cảm với bệnh tật liên kết không đồng
đẳng một cách chặt chẽ với nhau, từ đó alen của HLA thật sự không phải là nguyên
nhân trực tiếp gây ra bệnh mà chỉ là một tiêu chí di truyền (maker).
Giả thuyết cùng vị trí biểu hiện (Coepitope theory)
Các alen của HLA tập trung ở khu vực có khả năng biến đổi cao, chúng
mang cùng một gốc axit amin hay cùng vị trí biểu hiện, trực tiếp kết hợp với các thụ
thể của tế bào lympho T làm phát sinh tác dụng tương hỗ [9].
1.2.2.3.

Các phƣơng pháp phát hiện HLA

1.2.2.3.1. Kỹ thuật PCR
Kỹ thuật PCR (polymerase chain reaction) là một kỹ thuật dùng sợi đơn
DNA khuôn mẫu để tổng hợp nên sợi DNA bổ sung. Quá trình tổng hợp DNA này


khởi đầu bằng sự bắt cặp của 1 oligonucleotide (gọi là đoạn mồi) vào DNA khuôn
mẫu. Từ đoạn mồi này enzyme DNA polymerase gắn kết các nucleotide tự do vào
đoạn mồi và kéo dài chuỗi DNA theo chiều 5‟- 3‟ tạo thành sợi DNA bổ sung
[33],[34].
Các thành phần tham gia phản ứng PCR
DNA đích: Là chuỗi acid nucleotic mà phản ứng PCR sẽ khuếch đại lên để
chúng có thể phát hiện trong bệnh phẩm.
Men polymerase: Taq polymerase chịu nhiệt được tách chiết từ vi khuẩn
sống ở các suối nước nóng Thermus aquaticus. Enzyme này không bị phá vỡ ở
nhiệt độ biến tính. Ngày nay, nhiều polymerase chịu nhiệt khác được đưa ra thị
trường với nhiều chức năng chuyên biệt và hoàn thiện hơn.
Primer (đoạn mồi): Là những đoạn DNA đơn (oligonucleotide) có kích
thước chỉ vài chục base (18 – 30), có thể bắt cặp theo nguyên tắc bổ sung. Primer là

chìa khóa quan trọng cho sự thành công hay thất bại của một thí nghiệm PCR. Nếu
primer được thiết kế một cách chính xác thì thí nghiệm sẽ mang lại kết quả đặc hiệu
về sự khuếch đại của một mảnh DNA đơn.
Các thành phần khác
Nồng độ dNTP (các deoxynucleotide triphotphat): thường được sử dụng
là 20 – 200 μM. Nồng độ cao hơn dễ dẫn đến sự khuếch đại “ký sinh". Bên cạnh đó,
sự cân bằng trong thành phần các dNTP cũng ảnh hưởng đến phản ứng PCR.
Nồng độ MgCl2: cũng là một nhân tố ảnh hưởng mạnh đến phản ứng PCR.
Mg2+ rất cần cho quá trình liên kết các dNTP, xúc tác cho enzyme Taq polymerase,
làm tăng Tm của DNA mạch kép.
Số lƣợng chu kỳ của phản ứng PCR: Trong thực tế số chu kỳ cho một
phản ứng PCR không nên vượt quá 40. Số chu kỳ cho một phản ứng PCR tùy thuộc
số lượng mẫu DNA ban đầu. Nếu số mẫu ban đầu là 105 thì cần 25 – 30 chu kỳ.


Quy trình phản ứng PCR

Hình 1.10. Các bước khuếch đại DNA đích
(a) Vật liệu khởi đầu là 1 phân tử DNA sợi đôi, một cặp đoạn mồi, dNTP và DNA
polymerase
(b) Các sợi DNA được tách ra nhờ đun nóng hỗn hợp, rồi hạ nhiệt độ. Do đó, đoạn
mồi bắt cặp vào 2 vị trí bổ sung của nó trên 2 sợi DNA đơn
(c) DNA polymerase tổng hợp DNA mới bổ sung với sợi cũ. Sợi mới được tổng
hợp kéo dài qua vị trí đoạn mồi trên sợi đối diện
(d) Hỗn hợp được đun nóng lần nữa. Sợi cũ và sợi mới tổng hợp lại tách ra. 4 vị trí
gắn kết đã sẵn sàng để gắn với 4 đoạn mồi (2 đoạn mồi trên 2 sợi cũ và 2 đoạn
mồi trên 2 sợi mới). Để đơn giản hóa sơ đồ chỉ vẽ các quá trình xảy ra trên 2
sợi DNA vừa tổng hợp
(e) Quy trình được lặp lại
(f) DNA polymerase lại tổng hợp trên 2 sợi bổ sung

1.2.2.3.2. Kỹ thuật Sequences Specific Primer- Polymerase Chain Reaction
(SSP-PCR)
Phản ứng SSP - PCR sử dụng cặp mồi (Primers) được thiết kế để khuếch đại
đặc hiệu (chọn lọc đặc biệt) cho trình tự đích mà trình tự này là riêng biệt cho một
allen hay group allen.
SSP - PCR: có thể xác định type HLA ở mức độ đặc hiệu thấp hoặc trung
bình nếu primer được thiết kế xác định cho nhóm hay vài allen, cũng có thể đạt
được mức độ đặc hiệu cao nếu khuếch đại được chính xác duy nhất một allen nào
đó.
Hạn chế:
•

Chỉ phát hiện được allen mong muốn, không ghi nhận được allen mới.

•

Yêu cầu biết chính xác trình tự của allen để thiết kế primer chuyên biệt.

1.2.2.4.

HLA liên quan đến VKVN

VKVN là một bệnh lí có tính di truyền mạnh. Tỉ số nguy cơ (λ) ước tính
trong phả hệ đời thứ nhất (First-degree relatives-FDRs) của VKVN dao động từ
30,4 đến 55 cho thấy yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong việc mắc bệnh.
Tính thừa kế mạnh này cũng được chứng minh trong một nghiên cứu gần đây ở
Iceland, nơi mà các bệnh nhân VKVN ở Reykjavik có mối liên quan phả hệ với
nhau. Từ thế hệ đầu tiên đến thế hệ thứ tư có nguy cơ tương đối mắc bệnh VKVN

theo thứ tự 39,12, 3.6 và 2.3, những con số đó cho thấy sự quan trọng của yếu tố di
truyền khi mắc bệnh. Sự giảm λ-1 nhanh hơn bởi một yếu tố của λ-2 với mức độ
liên quan biểu thị cho sự tham gia của nhiều gen tác động lẫn nhau trong sự nhạy
cảm bệnh. Các gen liên quan đến VKVN bao gồm các allen HLA, chuỗi các gen
liên quan đến MHC nhóm I, TNFa, IL23R, IL1 và các gen thụ thể giống
immunoglobulin tế bào tiêu diệt (killer-cell immunoglobulin-like receptor genes –
KIR). HLA-B13, -B16, -B38, -B39, -B17 và –Cw6 liên quan đến vảy nến, có hoặc
không viêm khớp, HLA-B27 và HLA B7 liên quan đặc biệt đến VKVN. Tuy nhiên,
hầu hết các bệnh nhân VKVN có tổn thương da vảy nến, vì vậy rất khó xác định các
gen tìm được trong bệnh nhân VKVN liên quan đến vảy nến da hay VKVN khi so


sánh với nhóm chứng. Một nghiên cứu trên bộ gen đã có thể xác định sự liên quan
với VKVN và sự khác biệt giữa VKVN với vảy nến thông thường. HLA-C, IL12B
và TNIP1 có mối liên kết với VKVN khi so sánh với nhóm chứng. Di truyền đa
hình cũng biểu hiện được kiểu hình của VKVN. HLA-B39 đơn độc, HLA-B27 đi
kèm sự hiện diện của HLA-DR7, HLA-DQ3 mà không có sự hiện diện của HLADR7 cho thấy tăng nguy cơ thúc đẩy diễn tiến bệnh [7]. TNF đa hình cũng có liên
kết với sự bùng phát bệnh và gây tổn thương khớp sớm trong bệnh VKVN. Gen thụ
thể IL-4 I50V SNP có liên quan với bùng phát VKVN, mặc dù sự liên kết không
được biểu hiện rõ [19].

Hình 1.11. Các giai đoạn hình thành của VN và VKVN. Nguồn Fitzpatrick‟s
dermatology in general medicine [19]