Nghiên cứu đa hình đơn nucleotid rs7498665 gen SH2B1 và mối tương quan với bệnh béo phì ở người từ 40 64 tuổi tại tỉnh hà nam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHÙNG THỊ HƢƠNG GIANG

NGHIÊN CỨU ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTID
rs7498665 GEN SH2B1 VÀ MỐI TƢƠNG QUAN
VỚI BỆNH BÉO PHÌ Ở NGƢỜI TỪ 40 – 64 TUỔI
TẠI TỈNH HÀ NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHÙNG THỊ HƢƠNG GIANG

NGHIÊN CỨU ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTID
rs7498665 GEN SH2B1 VÀ MỐI TƢƠNG QUAN
VỚI BỆNH BÉO PHÌ Ở NGƢỜI TỪ 40 – 64 TUỔI
TẠI TỈNH HÀ NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: HÓA SINH DƯỢC
MÃ SỐ: 8720208

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS Trần Quang Bình
2. PGS.TS Nguyễn Văn Rƣ

HÀ NỘI 2018


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ chân
tình, sự động viên khích lệ của nhiều tập thể, nhiều quý Thầy Cô giáo, đồng
nghiệp cùng bạn bè và gia đình.
Trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS
Trần Quang Bình và PGS.TS Nguyễn Văn Rư, những người thầy tâm huyết đã
định hướng và tận tình hướng dẫn cho tôi trong quá trình thực hiện luận văn này.
Tiếp theo, tôi muốn gửi lời cảm ơn đến Bộ môn Hóa sinh, phòng Sau Đại
học - Trường Đại học Dược Hà Nội, Labo Trung tâm - Viện dinh dưỡng Quốc
Gia, Quỹ phát triển khoa học và Công nghệ Quốc gia (Nafosted), TT Y tế dự
phòng và người dân ở 30 xã, phường, thị trấn tại tỉnh Hà Nam đã tạo mọi điều
kiện, hợp tác và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới TS Dương Tuấn Linh, Th.S Trần
Quang Thuyên, Th.S Nguyễn Ánh Ngọc, Th.S Bùi Thị Thúy Nga, những người
đã luôn chia sẻ kinh nghiệm, kiến thức và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực
hiện nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới GS.TSKH Phùng Đắc Cam, Ban lãnh
đạo khoa, các Thầy Cô giáo, đồng nghiệp trong khoa Y – Dược Trường Đại học
Thành Đô đã tạo điều kiện, nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình học tập, giúp tôi
hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng là lời tri ân sâu sắc nhất, tôi xin gửi tới người thân, gia đình đã
luôn bên cạnh, động viên, khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 4 tháng 4 năm 2018
Phùng Thị Hƣơng Giang


MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .............................................................................
DANH MỤC CÁC BẢNG .....................................................................................
DANH MỤC CÁC HÌNH ......................................................................................
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................ 3
1.1 Tổng quan về bệnh béo phì: ...................................................................... 3
1.1.1 Định nghĩa và phương pháp chẩn đoán: ............................................ 3
1.1.2 Đặc điểm dịch tễ học của béo phì: ..................................................... 4
1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của béo phì ............................................................. 7
1.1.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của những yếu tố nguy cơ dẫn tới béo phì ... 8
1.1.5 Hậu quả ............................................................................................16
1.2. Tổng quan một số phương pháp phân tích đa hình đơn nucleotid ..........18
1.3. Tổng quan về nghiên cứu gen SH2B1:....................................................22
1.3.1 Lược sử nghiên cứu về gen SH2B1: .................................................22
1.3.2 Vị trí và cấu trúc của gen SH2B1 .....................................................23
1.3.3 Protein SH2B1: ................................................................................23
1.3.4 Nghiên cứu gen SH2B1 ở chuột và thiếu hụt chức năng gen SH2B1 ở
người : .........................................................................................................25
1.3.5 Sự liên quan của gen SH2B1 với bệnh béo phì: ...............................26
1.3.6 Cơ chế ảnh hưởng của gen SH2B1 đối với bệnh béo phì.................27
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............29
2.1 Đối tượng nghiên cứu.................................................................................29
2.2 Hóa chất và trang thiết bị ...........................................................................30
2.3 Phương pháp nghiên cứu ............................................................................33
2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .............................................................................33

2.3.2 Các phương pháp thu thập thông tin ..................................................34
2.3.3 Các phương pháp sinh học phân tử ....................................................34


2.3.4 Phương pháp phân tích thống kê .........................................................40
2.3.5 Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................40
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .........................................................42
3.1 Kết quả xây dựng quy trình phân tích đa hình đơn nucleotid rs7498665
gen SH2B1 ........................................................................................................42
3.2 Kết quả thông tin cơ bản về đặc điểm đối tượng nghiên cứu .................50
3.3 Kết quả xác định kiểu gen và tần suất alen .............................................53
3.4 Phân tích ảnh hưởng của gen SH2B1 tại SNP rs7498665 đối với nguy cơ
béo phì ..............................................................................................................54
3.5 Phân tích mối liên quan về đặc điểm nhân trắc của đối tượng nghiên cứu
theo kiểu gen ....................................................................................................57
3.6 Phân tích ảnh hưởng của gen SH2B1 tại SNP rs7498665 cùng các yếu tố
liên quan với béo phì ở mô hình siêu trội ........................................................59
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ..................................................................................61
4.1 Quy trình thiết kế xác định kiểu gen và tần suất alen .............................61
4.2 Tần suất alen và sự phân bố kiểu gen của SNP rs7498665 gen SH2B1 .61
4.3 Ảnh hưởng của gen SH2B1 tại SNP rs7498665 đối với bệnh béo phì ở
người 40 – 64 tuổi tại tỉnh Hà Nam .................................................................64
4.4 Thiết kế và phương pháp nghiên cứu ......................................................65
4.5 Một số hạn chế của nghiên cứu ...............................................................66
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...........................................................................67
KẾT LUẬN ......................................................................................................67
KIẾN NGHỊ .....................................................................................................67
TÀI LIỆU THAM KHẢO .....................................................................................
PHỤ LỤC ...............................................................................................................i

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AS (Allele Specific) : đặc hiệu alen
BMI (Body Mass Index) : chỉ số khối cơ thể
CDC (Centers for Disease Control and Prevention) : trung tâm kiểm
soát và phòng ngừa bệnh tật.
CNV (Copy Number Variation): biến thể số lượng bản sao
Cs : Cộng sự
GHO : Global Health Observatory
GWAS : Genome-wide Association Studies
OD (Obesity disease) : bệnh béo phì
OR (Odd Ratio) : tỷ suất chênh
PCR (Polymease Chain Reaction) : phản ứng chuỗi trùng hợp
RE (Restriction Emzyme) : enzym giới hạn
RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) : đa hình chiều dài
đoạn cắt giới hạn
SH2B1 : SH2 - B adaptor protein 1
SNP (Single Nucleotide Polymorphism) : đa hình đơn nucleotid
WHO (World Health Organization) : tổ chức y tế thế giới
HWE (Hardy Weinberg Equilibrium) : cân bằng Hardy Weinberg


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. 1: Phân loại thừa cân- béo phì ở người lớn theo BMI của WHO và
Hiệp hội đái đường các nước châu Á (IDI & WPRO) [83] .............................. 4
Bảng 3. 1: Các mồi sử dụng trong phương pháp ASP .................................... 42
Bảng 3. 2: Thành phần của một phản ứng PCR trong phương pháp ASP ...... 42
Bảng 3. 3: Nhận định kết quả điện di trong phương pháp ASP ...................... 44
Bảng 3. 4: Cặp mồi sử dụng trong phương pháp RFLP ................................. 45
Bảng 3. 5: Thành phần của một phản ứng PCR trong phương pháp RFLP ... 46

Bảng 3. 6: Thành phần và lượng phản ứng đem ủ enzym .............................. 48
Bảng 3. 7: Bảng nhận định kiểu gen tương ứng với các băng ........................ 48
Bảng 3. 8: Đặc điểm các yếu tố liên quan tới bệnh của đối tượng nghiên cứu
......................................................................................................................... 51
Bảng 3. 9: Tỷ lệ kiểu gen và tần suất alen của SNP rs7498665 gen SH2B1 .. 53
Bảng 3. 10: Các mô hình phân tích giả định ảnh hưởng của SNP rs7498665
gen SH2B1 với nhóm nghiên cứu. .................................................................. 55
Bảng 3. 11: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu theo kiểu gen SH2B1 tại SNP
rs7498665 trong nhóm người béo phì. ............................................................ 57
Bảng 3. 12: Đặc điểm của đối tượng theo kiểu gen SH2B1 tại SNP rs7498665
trong nhóm người bình thường ....................................................................... 58
Bảng 3. 13: Ảnh hưởng của SNP rs7498665 gen SH2B1 cùng các yếu tố liên
quan tới béo phì ............................................................................................... 59


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1. 1: Tỷ lệ người béo phì trên toàn thế giới năm 2016 [92] ..................... 6
Hình 1. 2: Những yếu tố nguy cơ chính dẫn đến béo phì ................................. 9
Hình 1. 3: Sự phối hợp của các gen LEP, LEPR, POMC, AGRP, MC4R,
BDNF, NTRK2 trong quá trình điều hòa lượng thức ăn ăn vào [78]. ............. 12
Hình 1. 4: Các gen liên quan đến các tính trạng béo phì được tìm thấy từ
nghiên cứu GWAS [20]................................................................................... 13
Hình 1. 5: Vị trí và cấu gen SH2B1 [90] ......................................................... 23
Hình 1. 6: Cấu trúc protein SH2B1 [35] ......................................................... 24
Hình 1. 7: Quá trình hoạt động bình thường của SH2B1 trong con đường
truyền tín hiệu leptin ở vùng dưới đồi [87] ..................................................... 28
Hình 2. 1: Hình ảnh một số thiết bị đã dùng khi tiến hành phân tích gen. ..... 32
Hình 2. 2: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .............................................................. 33
Hình 3. 1: Chu trình nhiệt của phương pháp ASP .......................................... 43
Hình 3. 2: Kết quả điện đi sản phẩm PCR theo phương pháp ASP ................ 44

Hình 3. 3: Chu trình nhiệt phản ứng PCR của phương pháp RFLP ............... 47
Hình 3. 4: Kết quả điện di sản phẩm theo phương pháp RFLP PCR ............. 49
Hình 3. 5: Kết quả giải trình tự gen của 3 kiểu gen AA, AG và GG .............. 50
Hình 4. 1: Tỷ lệ alen của một số cộng đồng trên thế giới [93] ....................... 63
Hình 4. 2: Tỷ lệ kiểu gen của một số cộng đồng trên thế giới [93] ................ 63


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong thế kỷ XXI, béo phì đã trở thành một vấn đề nghiêm trọng bởi ngày
càng có nhiều người mắc béo phì và nhiều biến chứng về chuyển hóa. Theo
Tổ chức Y tế thế giới (WHO: World Health Organization) ước tính năm 2016
toàn thế giới có hơn 1,9 tỷ người trưởng thành bị thừa cân, và đang có xu
hướng tăng lên với tốc độ báo động không những ở các nước phát triển mà cả
các nước đang phát triển [2][92]. Theo Hiệp hội Béo phì Mỹ, hiện nay có
khoảng 60 triệu người Mỹ đang bị thừa cân hoặc béo phì, tăng gần gấp 3 lần
so với năm 1991 (25 triệu người) [41].
Tại Việt Nam, theo điều tra của Viện Dinh dưỡng Quốc gia hiện có gần 7
triệu người bị thừa cân, béo phì chiếm hơn 8% dân số. Tại các thành phố lớn,
tình trạng thừa cân, béo phì lên tới 30%. Điều đáng lo ngại hơn là tuổi của
người mắc thừa cân, béo phì ngày càng trẻ hóa và béo phì mức độ nặng ngày
càng gia tăng. Theo thống kê, người trưởng thành bị thừa cân, béo phì chiếm
25% dân số Việt Nam [2],[4].
Thừa cân, béo phì là yếu tố nguy cơ của nhiều bệnh không lây nhiễm, tiêu
biểu như các bệnh tim mạch (tăng huyết áp, đột quỵ, xơ vữa và tắc mạch
vành, nhồi máu cơ tim); nguy cơ của bệnh đái tháo đường tuýp II và một số
bệnh ung thư (ung thư túi mật, ung thư vú, ung thư đại tràng, ung thư tiền liệt
tuyến và ung thư thận). Theo WHO ước tính có ít nhất 3,4 triệu ca tử vong
mỗi năm có liên quan tới béo phì trên toàn thế giới, tại Mỹ, chi phí y tế cho
các bệnh liên quan đến béo phì gần 190 tỉ USD mỗi năm, chiếm tới 1/5 tổng
mức chi cho dịch vụ y tế của nước này [92].

Bệnh béo phì là một bệnh phức hợp do nhiều yếu tố nguy cơ gây nên.
Một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng đã được biết đến là yếu tố di
truyền. Thật vậy, các nghiên cứu gia đình và song sinh đã chỉ ra rằng các yếu
1


tố di truyền chiếm 40 - 70% biến thể quần thể trong BMI [84]. Nghiên cứu sự
liên quan trong toàn bộ hệ gen GWAS (Genome-wide Association Studies)
năm 2007 đã phát hiện ra gen SH2B1 liên quan tới bệnh béo phì [56]. Tiếp
sau đó, nhiều nghiên cứu ở các dân tộc khác cũng tìm thấy mối liên quan của
gen SH2B1 đối với bệnh béo phì [5][26][31].
Các nghiên cứu ở Châu Âu, Châu Á và Châu Phi đều chứng tỏ gen SH2B1 có
ảnh hưởng tới chứng bệnh béo phì. Một phân tích tổng hợp cho thấy SNP
(Single Nucleotide Polymorphism) rs7498665 nằm trên gen SH2B1 có liên
quan tới bệnh béo phì [5] [11]. Tuy nhiên tần suất alen, sự phân bố kiểu gen
của gen SH2B1 và mức độ ảnh hưởng của nó đối với bệnh béo phì ở các dân
tộc khác nhau cũng khác nhau và vẫn còn thiếu số liệu ở người Việt trong các
phân tích trên. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đa hình đơn
nucleotid rs7498665 gen SH2B1 và mối tƣơng quan với bệnh béo phì ở
ngƣời từ 40 – 64 tuổi tại tỉnh Hà Nam” được tiến hành với ba mục tiêu :
1. Xây dựng quy trình phân tích đa hình đơn nucleotid rs7498665 gen
SH2B1.
2. Xác định tần suất alen, sự phân bố kiểu gen của SNP rs7498665 nằm
trên gen SH2B1.
3. Xác định mối tương quan của SNP rs7498665 đối với bệnh béo phì ở
người từ 40 – 64 tuổi tại tỉnh Hà Nam.

2

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1

Tổng quan về bệnh béo phì:

1.1.1 Định nghĩa và phương pháp chẩn đoán:
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) định nghĩa :
―Béo phì là tình trạng tích lũy mỡ quá mức và không bình thường tại một
vùng cơ thể hay toàn thân đến mức ảnh hưởng tới sức khỏe‖ [92].
Do béo phì là sự dư thừa mỡ trong cơ thể nên chẩn đoán béo phì dựa trên tỷ lệ
mỡ cơ thể là phương pháp chính xác nhất. Tuy nhiên, phương pháp này đòi
hỏi kỹ thuật phức tạp, máy móc đắt tiền như máy chụp cộng hưởng từ, máy
chụp cắt lớp vi tính và hấp thu tia X năng lượng kép, do đó khó áp dụng trong
các nghiên cứu cộng đồng trên số lượng mẫu lớn [6].
Có nhiều chỉ số được sử dụng để chẩn đoán béo phì như dựa vào chỉ số mỡ cơ
thể, bề dày lớp da, chu vi vòng eo, chu vi vòng hông, tỷ lệ eo/hông, chỉ số
BMI [44]. Hiện nay chủ yếu được đánh giá theo chỉ số khối cơ thể (BMI:
Body Mass Index) bởi cách tính đơn giản, dễ thực hiện.
BMI là một chỉ số đơn giản được sử dụng để phân loại thiếu cân, thừa cân và
béo phì ở người lớn. BMI được tính bằng trọng lượng của một người tính
bằng kilogam chia cho bình phương chiều cao tính bằng mét (kg / m2) [81].
BMI = Trọng lượng (kg)/[Chiều cao (m)] 2

3


Bảng 1. 1: Phân loại thừa cân- béo phì ở ngƣời lớn theo BMI của WHO
và Hiệp hội đái đƣờng các nƣớc châu Á (IDI & WPRO) [83]
Phân loại
Nhẹ cân (CED)

WHO BMI (kg/m2) IDI & WPRO BMI(kg/m2)
<18,5

< 18,5

18,5 – 24,9

18,5 - 22,9

Thừa cân

25

23,0

Tiền béo phì

25,0 – 29,9

23,0 - 24,9

Béo phì độ I

30,0 – 34,9

25,0 - 29,9

Béo phì độ II

35,0 – 39,9

30

Béo phì độ III

≥ 40

≥ 40

Tình trạng dinh dưỡng
bình thường

Việt Nam nằm trong vùng châu Á - Thái Bình Dương do đó sử dụng dữ liệu
trong cột 2 (IDI&WPRO BMI (kg/m2)).
1.1.2 Đặc điểm dịch tễ học của béo phì:
1.1.2.1

Tình hình bệnh béo phì trên thế giới:

Trong thế kỷ XXI, béo phì đã trở thành một vấn đề nghiêm trọng bởi ngày
càng có nhiều người bị béo phì và có nhiều biến chứng về chuyển hóa. Nó
đang gia tăng nhanh chóng ở mọi lứa tuổi, mọi tầng lớp và mọi quốc gia, tạo
nên gánh nặng to lớn với sự tiến bộ của toàn nhân loại.
Theo WHO tỷ lệ béo phì trên toàn thế giới đã tăng gấp ba trong giai đoạn từ
1975 đến 2016 [92]. Vào năm 2016, toàn thế giới có hơn 1,9 tỷ người từ 18
tuổi trở lên bị thừa cân chiếm 39% (38% nam giới và 40% phụ nữ), trong số
đó có hơn 650 triệu người bị béo phì chiếm khoảng 13% (11% nam giới và

4

15% nữ giới) (BMI ≥30 kg / m2) dân số thế giới [92]. Cả thừa cân và béo phì
đều cho thấy sự gia tăng đáng kể trong 4 thập kỷ qua. Tỷ lệ béo phì ở nam
giới đã tăng từ khoảng 3% và ở phụ nữ từ trên 6% vào năm 1975 trong khi
khối lượng thừa cân đã tăng lên trong thời gian này với chỉ dưới 21% ở nam
giới và từ dưới 23% ở nữ giới [92].
Tại Mỹ, hiện nay có khoảng 60 triệu người đang bị thừa cân hoặc béo phì,
tăng gần gấp 3 lần so với năm 1991 (25 triệu người) [41]. Tại Trung Quốc,
tình trạng béo phì đang là gánh nặng cho ngành y tế của đất nước, theo CNHS
năm 2002 tỷ lệ hiện mắc béo phì ở người trưởng thành là 2,9%, không chỉ ở
các vùng, mà còn bởi các nhóm dân tộc. Tỷ lệ béo phì thấp hơn ở miền Nam
Trung Quốc (1,4% ở nam giới và 2,2% ở phụ nữ) so với ở miền Bắc (2,6% ở
nam giới và 4,9% ở phụ nữ).Và tỷ lệ hiện nhiễm ở các vùng phía Tây của
Trung Quốc (9,9%) thấp hơn so với ở các vùng phía đông (13,5%). Nhiều
người dân tộc thiểu số ở Tây Nam Trung Quốc có tỷ lệ béo phì thấp hơn
người Hán [79]. Khu vực Bắc Phi, Trung Đông và Mỹ Latin cho thấy có một
sự gia tăng lớn về tỷ lệ thừa cân và béo phì đến một mức độ ngang bằng với
châu Âu, khoảng 58%; trong khi Bắc Mỹ vẫn có tỷ lệ cao nhất của người lớn
thừa cân ở mức 70%, thì các khu vực như Australia và Nam Mỹ Latin hiện
nay là không xa phía sau với 63%.

5


Hình 1. 1: Tỷ lệ ngƣời béo phì trên toàn thế giới năm 2016 [92]
1.1.2.2

Tình hình bệnh béo phì ở Việt Nam

Ở Việt Nam, thừa cân và béo phì đang gia tăng nhanh chóng, đặc biệt ở các
đô thị. Tỷ lệ người trưởng thành bị thừa cân, béo phì chiếm khoảng 25% dân
số. Nó trở thành một trong những thách thức lớn đối với chương trình chăm
sóc sức khỏe ở quốc gia [2][4].
Từ năm 2000 đến năm 2005, tỷ lệ người thừa cân và béo phì đã tăng gấp 2 lần
ở người trưởng thành (từ 3,5% lên 6,6%). Kết quả điều tra dinh dưỡng (2011)
trên 17.213 đối tượng tuổi từ 25 - 64 tại 64 tỉnh/thành phố đại diện cho 8 vùng
sinh thái toàn quốc cho thấy tỷ lệ thừa cân/béo phì (BMI > 23) là 16,3%,
trong đó tỷ lệ tiền béo phì là 9,7% và tỷ lệ béo phì độ I và II là 6,2% và 0,4%.
Tỷ lệ thừa cân/ béo phì đang gia tăng theo tuổi, tỷ lệ ở nữ giới cao hơn so với
nam giới, ở thành thị (32,5%) cao hơn so với ở nông thôn (13,8%). Tỷ lệ béo
bụng (tỷ số vòng bụng/ vòng mông) là 39,75% và tăng theo tuổi ở cả nam và
nữ [4].
6


1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của béo phì
Béo phì là kết quả của sự mất cân bằng giữa năng lượng đưa vào cơ thể qua
thức ăn và năng lượng tiêu hao qua các hoạt động sống, khi lượng năng lượng
cung cấp qua thức ăn nhiều hơn nhu cầu của cơ thể thì phần dư thừa có thể
chuyển hóa thành mô mỡ và dẫn đến tăng cân, béo phì.[16]
1.1.3.1

Cân bằng năng lượng của cơ thể

Năng lượng đưa vào: các chất chủ yếu trong thức ăn giúp cung cấp năng
lượng cho cơ thể là glucid, lipid và protein; qua quá trình tiêu hóa được phân
giải thành các chất đơn giản (đường đơn, glycerol, acid béo, acid amin) sau đó
được hấp thu và vận chuyển qua hệ tuần hoàn cung cấp nguyên liệu cho cơ
thể. Các chất đơn giản này sẽ được tổng hợp thành các chất đặc trưng của cơ

thể, đồng thời tích lũy năng lượng qua quá trình đồng hóa [77].
Năng lượng tiêu hao: năng lượng ATP trong cơ thể tạo ra qua quá trình
dị hóa, chủ yếu từ glucose qua quá trình đường phân, chu trình Krebs giúp
cung cấp năng lượng cho các quá trình sống. Khi hàm lượng glucose trong
máu giảm xuống dưới mức bình thường gan sẽ biến glycogen thành glucose
để chuyển vào máu và đưa đến khắp các mô, cơ quan trong cơ thể. Trong
trường hợp cơ thể cần glucose, mà lượng glycogen trong gan lại thấp hoặc
trong trường hợp cơ thể cần glucose khẩn cấp thì gan có thể sản xuất glucose
từ lipid hoặc protein [77].
1.1.3.2

Các dạng tồn tại của mô mỡ trong cơ thể

Mô mỡ nâu: gọi là mô mỡ nâu vì các tế bào có màu đậm do mật độ ty thể
cao và giữa các tế bào có nhiều mạch máu. Mô mỡ nâu thường ở vị trí sau cổ
và hai bên cột sống. có nhiều ở trẻ em đặc biệt là ở trẻ sơ sinh. Ở người
trưởng thành tỷ lệ mô mỡ nâu rất ít và hầu như không có ở người béo phì. Vai
trò của mô mỡ nâu là sinh nhiệt và oxy hóa lipid [65].
Mô mỡ trắng: bao gồm các tế bào mỡ liên kết lỏng lẻo với nhau, có
nhiều mạch máu và dây thần kinh. Khác với tế bào mô mỡ nâu, tế bào mô mỡ
7


trắng có rất ít ty thể nên tế bào này có màu trắng. Mô mỡ trắng được tích lũy
nhiều ở các vùng dưới da, xung quanh nội tạng. Tùy thuộc vào vị trí có mặt,
mô mỡ trắng có chức năng chuyên biệt. Mô mỡ trắng ở những ở những cơ
quan thuộc vùng bụng và ngực gọi là mỡ nội tạng, tiết adipokine viêm, liên
quan đến các quá trình viêm. Mô mỡ trắng ở cơ xương tiết acid béo tự do,
interleukin – 6 và yếu tố hoại tử khối u (TNFα), đóng vai trò quan trọng trong
đề kháng insulin. Mô mỡ trắng ở tim tiết nhiều adipokine trong các phản ứng

viêm khu trú và hóa hướng viêm, điều này có thể dẫn đến sơ vữa động mạch
và tăng huyết áp. Mô mỡ trắng ở thận đóng vai trò trong việc tái hấp thu Na+
và do đó có thể ảnh hưởng đến thể tích máu nội mạch và tăng huyết áp [65].
1.1.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của những yếu tố nguy cơ dẫn tới béo phì
1.1.4.1 Lược sử nghiên cứu nguyên nhân gây béo phì:
Nguyên nhân của béo phì đã được tìm hiểu hơn 100 năm qua theo cả hai
hướng sinh học và tâm lý học. Vào những năm đầu của thế kỷ XX những rối
loạn chức năng ở vùng dưới đồi và tuyến yên được cho là nguyên nhân chính
dẫn đến béo phì. Trong những năm 1940 – 1970 ngoài khía cạnh thần kinh thì
khía cạnh tâm lý cũng được cho là đóng vai trò quan trọng trong béo phì [15].
Đến năm 1980 – 1990, những nghiên cứu về con nuôi và cặp sinh đôi đã cung
cấp bằng chứng về vai trò của yếu tố di truyền đối với béo phì [14]. Việc tạo
dòng gen leptin thành công vào năm 1994 và việc điều trị thành công trẻ bị
thiếu leptin bằng leptin tái tổ hợp đã lần đầu tiên cho thấy biến dị trên một gen
có thể gây nên sự thèm ăn và béo phì, điều này đã mở ra sự phát triển nhanh
chóng của các nghiên cứu y sinh học, di truyền phân tử đối với béo phì [55].
Giả thuyết cho rằng béo phì là một bệnh phức hợp trong đó những yếu tố
nguy cơ từ môi trường, sự nhạy cảm của gen và sự tác động qua lại giữa
những yếu tố này với nhau được ủng hộ rộng rãi trong những năm gần đây

8


[29]. Một số yếu tố liên quan nữa đối với thừa cân/ béo phì là khẩu phần ăn
giàu thức ăn động vật, tăng sử dụng thức ăn nhanh, lạm dụng rượu bia và ít
vận động.
Từ những nghiên cứu có thể tóm tắt các yếu tố nguy cơ chính dẫn đến béo phì
theo sơ đồ hình 1.2

Hình 1. 2: Những yếu tố nguy cơ chính dẫn đến béo phì

1.1.4.2 Mối tương quan giữa yếu tố dinh dưỡng và béo phì
Khẩu phần ăn: đã có sự thay đổi trong khẩu phần ăn ở các nước trên toàn thế
giới từ nửa sau thế kỷ XX, đầu tiên ở những nước phát triển và gần đây là ở
những nước đang phát triển. Chế độ ăn truyền thống chủ yếu gồm thức ăn
thực vật đã được thay thế bằng chế độ ăn giàu năng lượng, nhiều chất béo với
thành phần chủ yếu từ động vật. Nghiên cứu cho thấy chỉ cần ăn dư 70 calo

9


mỗi ngày sẽ dẫn đến tăng cân mặc dù số calo nhỏ này có thể không nhận ra dễ
dàng, nhất là khi ăn những thức ăn giàu năng lượng. Do đó khẩu phần ăn với
lượng thức ăn ăn vào nhiều hơn, đặc biệt là những loại thức ăn giàu năng
lượng là một trong những nguyên nhân chính dẫn tới tỷ lệ béo phì tăng cao
hiện nay [46][62].
1.1.4.3 Mối tương quan giữa hoạt động thể lực và béo phì
Hoạt động thể lực có ảnh hưởng lớn đến cấu tạo cơ thể, làm thay đổi lượng
mô mỡ, mô cơ, mô xương; hoạt động thể lực tham gia vào quá trình thiết lập
cân bằng năng lượng của cơ thể. Những yếu tố liên quan đến hoạt động thể
lực đã được báo cáo làm tăng nguy cơ béo phì gồm: thời gian xem tivi, thời
gian và mức độ hoạt động thể lực, thời gian ngủ tối. Nhiều nghiên cứu cắt
ngang cho thấy hoạt động thể lực thường xuyên giúp chống lại sự tăng cân,
trong khi lối sống tĩnh tại dẫn đến nguy cơ thừa cân, béo phì [74].
1.1.4.4 Mối tương quan giữa yếu tố di truyền và béo phì
 Lƣợc sử nghiên cứu ảnh hƣởng của gen đến béo phì:
Nghiên cứu di truyền đối với béo phì đã trải qua nhiều giai đoạn và áp dụng
những phương pháp khác nhau. Khởi đầu là những báo cáo mô tả trường hợp
béo phì lâm sàng (case report), tiếp theo là nghiên cứu gen ứng viên
(candidate gene study), nghiên cứu mối liên kết trên toàn bộ gen (genome
wide linkage study), hiện nay là nghiên cứu mối liên quan trên toàn bộ gen

(GWA) và nghiên cứu về epigenetic (ngoại di truyền, di truyền biểu sinh), cụ
thể như sau:
- Báo cáo mô tả những trường hợp béo phì đặc biệt đã giúp phát hiện
nhiều đột biến đơn gen gây nên béo phì [23][86].

10


- Nghiên cứu gen ứng viên dựa trên những giả thuyết và sự hiểu biết về
sinh lý học của gen đối với béo phì. Những gen có vai trò trong điều hòa cân
bằng năng lượng ở mô hình động vật hoặc dạng đơn gen gây nên béo phì đã
được đưa vào nghiên cứu để tìm mối liên quan với các tính trạng béo phì ở
mức độ quần thể. Trong báo cáo về bản đồ gen liên quan đến béo phì năm
2005, cho thấy có hơn 120 gen liên quan đến các tính trạng của béo phì [55].
- Nghiên cứu mối liên kết trên toàn bộ gen là nghiên cứu kiểm tra toàn
bộ genome để tìm biến thể gen mới không dự kiến trước có sự liên quan với
tính trạng hoặc bệnh quan tâm. Nghiên cứu này tập trung vào những đối
tượng có quan hệ huyết thống với nhau và kiểm tra xem có hay không một số
vùng trên nhiễm sắc thể cùng phân li với một bệnh hay tính trạng qua nhiều
thế hệ. Báo cáo đầu tiên dạng nghiên cứu này công bố năm 1997, cho tới năm
2013 đã phát hiện được 253 vùng từ 61 nghiên cứu trong đó có 15 vùng có
kết quả lặp lại liên quan tới béo phì ở ít nhất 3 nghiên cứu [12].
- Báo cáo đầu tiên của nghiên cứu GWAS đối với béo phì được công bố
vào năm 2007. Đây là dạng nghiên cứu không bị giới hạn bởi một giả định
trước, với việc kiểm tra toàn bộ genome ở mức độ cao hơn và ở những vị trí
trước đây chưa từng quan tâm đến để tìm sự kết hợp và cơ chế sinh lý đối với
một bệnh hoặc tính trạng quan tâm. Kết quả đã phát hiện được 15 SNP mới
trên nhiễm sắc thể có liên quan với các tính trạng của béo phì. Từ những SNP
này, việc xác định các biến thể di truyền gây béo phì và cơ chế phân tử của nó
vẫn cần được làm sáng tỏ [38].

 Ảnh hƣởng của đơn gen đến béo phì:
Đã phát hiện hơn 170 người béo phì do đột biến đơn gen của 11 gen khác
nhau và ở 50 vị trí đột biến [55]. Nhiều đột biến đơn gen được xác định bằng

11


cách tìm các biến dị tương ứng ở người từ đột biến đơn gen ở chuột. Dạng
béo phì này rất hiếm gặp và thường biểu hiện nặng, xuất hiện sớm [24].
 Ảnh hƣởng của đa gen đến béo phì:
Nguyên nhân di truyền dẫn đến béo phì trong cộng đồng chủ yếu là do sự
tác động của nhiều gen (đa gen). Ví dụ như sự điều hòa lượng thức ăn của cơ
thể không phải chịu tác động của một gen mà còn chịu sự tác động của nhiều
gen như gen LEP, LEPR, POMC, AGRP, MC4R, BDNF, NTRK2 (Hình 1.3).

Hình 1. 3: Sự phối hợp của các gen LEP, LEPR, POMC, AGRP, MC4R,
BDNF, NTRK2 trong quá trình điều hòa lƣợng thức ăn ăn vào [78].
Những nghiên cứu GWAS và phân tích tổng hợp (meta – analysis) đã phát
hiện nhiều SNP có ảnh hưởng đến các tính trạng béo phì và kết quả lặp lại ở
nhiều cộng đồng dân cư Châu Âu, Châu Á, Châu Phi. Fall và Ingelsson đã
thống kê được 88 SNP nằm trên 52 gen có liên quan đến béo phì và các tính
trạng của béo phì được công bố từ nghiên cứu GWA (Hình 1.4)[22][42].

12


Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tần suất alen của SNP ở các dân tộc và
mức độ ảnh hưởng của SNP với béo phì ở các quần thể, các lứa tuổi khác
nhau thì có sự khác nhau, cụ thể: có những SNP có mối liên quan mạnh đến
béo phì ở người trưởng thành Châu Âu nhưng lại có mối liên quan nhỏ hoặc

không liên quan ở người Châu Á và Châu Phi, có những SNP có liên quan
đến béo phì người trưởng thành nhưng lại không có liên quan ở trẻ em và
ngược lại [42]. Biểu hiện gen phụ thuộc vào tuổi, giới, đặc điểm di truyền và
đặc điểm môi trường sống của quần thể có thể là đặc điểm then chốt để giải
thích sự không đồng nhất này[88].

Hình 1. 4: Các gen liên quan đến các tính trạng béo phì đƣợc tìm thấy từ
nghiên cứu GWAS [22].
BMI (Body Mass Index): Chỉ số khối cơ thể; Fat mass: khối mỡ; Waist: Vòng eo; WHR (Waist Hip
Ratio): Tỷ lệ eo/hông.

13


 Tiền sử gia đình:
Tiền sử gia đình cũng là một yếu tố quan trọng liên quan tới béo phì: gia
đình có bố và mẹ béo phì thì con bị béo phì đến 80%, có bố hoặc mẹ béo phì
thì con béo phì thấp hơn 40%, và bố mẹ không béo phì thì chỉ 7% số con bị
béo phì [40]. Điều này một phần thể hiện cho vai trò của yếu tố di truyền đối
với nguy cơ mắc bệnh.
1.1.4.5 Ảnh hưởng của epigenetic (ngoại di truyền) đến béo phì
Epigenetic là những thay đổi trong biểu hiện và những chức năng khác
của gen, những thay đổi này không liên quan đến trình tự nucleotide và có thể
di truyền được [58]. Khái niệm epigenetic ra đời đã giúp giải thích cho sự
khác nhau trong biểu hiện kiểu hình của cùng một kiểu gen khi điều kiện môi
trường thay đổi [25].
Đối với béo phì, những thay đổi epigenetic xuất hiện phổ biến nhất trong
thời gian mang thai, phát triển của trẻ sơ sinh và tuổi dậy thì. Những thay đổi
này dường như để mang ―bộ nhớ‖ của trải nghiệm sống sớm, có thể di truyền
được qua phân chia tế bào và liên quan đến tính nhạy cảm đối với béo phì

trong cuộc sống sau này [25].
Cơ chế chính xác dẫn đến những thay đổi epigenetic đối với béo phì cho
đến nay vẫn là một bí ẩn lớn. Các nghiên cứu mới cho thấy sự thay đổi ở điều
kiện dinh dưỡng, hormone hoặc stress có thể là những yếu tố trung gian của
những tín hiệu kích hoạt quá trình epigenetic như: làm thay đổi hoạt động của
enzyme DNA methyltransferase và cofactor của nó, dẫn đến tăng quá trình
methyl hóa DNA và/hoặc ảnh hưởng đến hoạt động của enzyme xúc tác quá
trình acetyl hóa histone.

14


Bằng chứng từ những nghiên cứu trên người và động vật đã chỉ ra rằng:
những thay đổi epigenetic của béo phì có thể di truyền sang thế hệ tiếp theo,
ngay cả trong trường hợp những cá thể của thế hệ đó không bị phơi nhiễm với
điều kiện môi trường bất lợi. Tuy nhiên, nhiều bằng chứng lại cho thấy quá
trình epigenetic không di truyền cứng nhắc mà có thể bị đảo ngược (khử
methyl, khử acetyl dẫn đến mở hoặc đóng gen), điều này đã mở ra một hướng
mới trong nghiên cứu chiến lược can thiệp giúp giảm sự gia tăng béo phì [25].
1.1.4.6 Mối tương quan của một số yếu tố khác và béo phì
Ngoài ảnh hưởng của yếu tố dinh dưỡng, hoạt động thể lực, gen, epigenetic
thì sự phát triển béo phì còn chịu ảnh hưởng của yếu tố kinh tế xã hội, một số
loại thuốc và tình trạng bệnh lý.
Yếu tố kinh tế xã hội ảnh hưởng đến béo phì thông qua sự tác động đến
yếu tố dinh dưỡng và hoạt động thể lực. Ở những nước đang phát triển, những
vùng kinh tế còn nghèo, tỷ lệ béo phì thường thấp, do nguồn cung cấp thực
phẩm còn hạn chế, năng lượng tiêu hao nhiều không chỉ do lao động chân tay
nặng nhọc mà còn do đi lại chủ yếu bằng phương tiện thô sơ hoặc đi bộ.
Một số bệnh và sử dụng thuốc: Béo phì cũng có thể là triệu chứng của
một số bệnh nội tiết và sử dụng thuốc, tuy nhiên nguyên nhân này rất hiếm

gặp trong quần thể. Nhiều bệnh mà béo phì là triệu chứng của bệnh như: hội
chứng Cushing; cường insulin, làm tăng cảm giác thèm ăn, ăn nhiều làm tăng
tổng hợp và dự trữ lipid ở gan, ngăn cản quá trình phân giải mỡ; hội chứng
béo phì sinh dục (béo phì ở thân, gốc chi và suy sinh dục, có thể kèm các
bệnh như: đái tháo nhạt, rối loạn thị lực và tâm thần). Một số thuốc có tác
dụng không mong muốn dẫn đến béo phì gồm: thuốc nhóm corticoid, nhóm
thuốc tránh thai, một số thuốc thần kinh (thuốc chống trầm cảm, thuốc chống
loạn thần) và một số thuốc khác [1].
15


1.1.5 Hậu quả
1.1.5.1 Béo phì làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh


Béo phì làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch

Béo phì là một yếu tố dự đoán nguy cơ của bệnh mạch vành, chỉ đứng sau
tuổi và rối loạn chuyển hóa lipid. Theo WHO ước tính có khoảng 1/3 bệnh
nhân mắc bệnh mạch vành và các trường hợp đột quỵ do thiếu máu có nguyên
nhân chủ yếu là do béo phì [82]. Xơ vữa động mạch cũng là hậu quả nghiêm
trọng của béo phì do mô mỡ tiết ra yếu tố hoại tử khối u (TNF-α: Tumor
necrosis factor alpha) và chất ức chế kích hoạt plasminogen (plasminogen
activator inhibitor – 1, PAI – 1). TNF – α làm tăng độ bám dính của bạch cầu
trong nội mô, PAI – 1 ức chế sự chuyển hóa plasminogen thành plasmin
(plasmin là chất cần thiết để hòa tan các cục máu đông hình thành trong lòng
mạch do phản ứng viêm). Do đó béo phì làm tăng nguy cơ dẫn đến lòng mạch
bị thu hẹp và bị tắc nghẽn do cục máu đông [61].
 Béo phì tăng nguy cơ bệnh xƣơng khớp
Người thừa cân, béo phì dễ bị thoái hóa khớp, viêm khớp mạn tính do

trọng lượng cơ thể gây áp lực lên xương khớp. Trong đó, khớp gối, cột sống
bị tổn thương sớm nhất [35].
 Béo phì làm tăng nguy cơ bệnh nội tiết
Béo phì làm tăng nguy cơ bệnh đái tháo đường tuyp 2. Nồng độ acid béo
tự do tăng làm giảm quá trình sử dụng glucose trong cơ thể. Bên cạnh đó các
khối mỡ, đặc biệt mỡ ở bụng, bài tiết ra các yếu tố đề kháng insulin là nguyên
nhân gây ra đái tháo đường type II ở người thừa cân, béo phì [54].

16


Trẻ em gái béo phì thường có dấu hiệu dậy thì sớm hơn trẻ bình thường,
mô mỡ còn làm rối loạn buồng trứng, rối loạn kinh nguyệt, dễ gây hội chứng
đa nang buồng trứng, khó thụ tinh, dễ sảy thai, tăng nguy cơ mắc ung thư vú,
ung thư tử cung [37].
 Béo phì làm tăng nguy cơ bệnh hô hấp
Mỡ bám vào cơ hoành làm thông khí giảm, gây khó thở, khiến não thiếu
oxy, tạo hội chứng Pickwick (ngủ cách quãng suốt ngày đêm, lúc ngủ lúc
tỉnh, rối loạn hô hấp). Người béo phì dễ bị rối loạn nhịp thở, ngủ ngáy. Ngừng
thở khi ngủ cũng là vấn đề hay gặp ở người béo phì nặng, nhất là khi béo
bụng và cổ quá béo [50].
 Béo phì làm tăng nguy cơ bệnh tiêu hóa
Người béo phì dễ bị bệnh túi mật, có bất thường về gan, gan nhiễm mỡ,
xơ gan, nhu động ruột giảm (gây đầy hơi, táo bón), hệ mạch ở ruột bị cản trở,
gây trĩ [20].


Béo phì làm gia tăng nguy cơ ung thƣ

Bệnh nhân béo phì sẽ có nguy cơ cao mắc một số bệnh ung thư như: ung

thư vú, ung thư tử cung, ung thư đại tràng, ung thư gan mật và ung thư tuyến
tiền liệt [21]. Polednak AP đã nghiên cứu cho thấy khoảng 6% của tất cả các
loại ung thư (4% ở nam, 7% ở phụ nữ) được chẩn đoán trong năm 2007 là có
liên quan tới béo phì [52].


Béo phì làm suy giảm trí nhớ

Thừa cân, béo phì khiến trẻ em học kém và người lớn mất tập trung, dễ
mắc bệnh Alzheimer [45].
17