Phân tích biến cố bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin tại một số cơ sở điều trị lao kháng thuốc ở việt nam
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.72 MB, 133 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN MAI HOA
PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
BỆNH NHÂN SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ CÓ
BEDAQUILIN TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ
ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC
Ở VIỆT NAM
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN MAI HOA
PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
BỆNH NHÂN SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ CÓ
BEDAQUILIN TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ
ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC
Ở VIỆT NAM
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ 8720205
Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. Vũ Đình Hòa
2. ThS. NCS. Nguyễn Thị Thủy
HÀ NỘI 2018
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập, công tác cũng như triển khai nghiên cứu này, tôi đã
nhận được nhiều sự giúp đỡ và hỗ trợ từ các thầy cô, anh chị đồng nghiệp, bạn bè và gia
đình. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến TS. Vũ
Đình Hòa và ThS. NCS. Nguyễn Thị Thủy - những người thầy đã hướng dẫn tôi tận tình,
chia sẻ cho tôi những bài học kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình thực hiện luận văn
này cũng như trong các hoạt động Cảnh giác Dược về thuốc chống lao nói chung.
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh - người đã truyền dạy cho
tôi không chỉ những kiến thức chuyên môn sâu sắc mà còn mang tới cho tôi lòng yêu nghề,
nhiệt huyết với công việc mà tôi đang làm và cống hiến từ khi mới bắt đầu công tác tại
Trung tâm DI & ADR Quốc gia đến ngày hôm nay.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS. Nguyễn Thị Mai Phương, ThS. Cao Thị
Thu Huyền, DS. Lại Quang Phương và SV. Nguyễn Bảo Ngọc, là những đồng nghiệp đã
hỗ trợ tích cực tôi triển khai nghiên cứu. Cũng xin cảm ơn đến các bạn đồng nghiệp tại
Trung tâm DI & ADR Quốc gia và các bạn trong lớp Cao học 21 đã giúp đỡ tôi trong quá
trình thực hiện đề tài này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn
Dược lực, Bộ môn Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập. Xin trân trọng cảm ơn Ban điều hành Chương
trình Chống Lao Quốc gia, đặc biệt là PGS.TS. Nguyễn Viết Nhung - Trưởng Ban Điều
hành Chương trình, Giám đốc Bệnh viện Phổi Trung ương cùng các anh chị trong nhóm
Quản lý Lao kháng thuốc (PMDT), lãnh đạo và các cán bộ y tế tại ba cơ sở triển khai nghiên
cứu: Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch thành phố Hồ Chí Minh và
Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Cần Thơ đã tham gia nghiên cứu và nhiệt tình hỗ trợ tôi trong
quá trình giám sát, hỗ trợ kỹ thuật tại cơ sở. Tôi cũng xin được cảm ơn Dự án “Hỗ trợ Hệ
thống Y tế” và “Nghiên cứu điều hành hỗ trợ giới thiệu phác đồ mới điều trị lao/lao kháng
đa thuốc” do Quỹ Toàn Cầu phòng chống Lao, Sốt rét và HIV tài trợ đã cung cấp kinh phí
để triển khai nghiên cứu này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình và bạn bè thân thiết đã
luôn ở bên giúp đỡ và động viên tôi trong cuộc sống. Xin gửi lời cảm ơn đặc biệt nhất cho
con gái bé nhỏ của tôi, người cho tôi nghị lực và động lực sống mỗi ngày, nhất là vào
những tháng ngày khó khăn nhất của cuộc sống.
Một lần nữa, xin trân trọng cảm ơn tất cả!
Hà Nội, tháng 3 năm 2018
Học viên Nguyễn Mai Hoa
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
DANH MỤC CÁC BẢNG, CÁC HÌNH TRONG LUẬN VĂN
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................................... 1
PHẦN 1. TỔNG QUAN .................................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về bệnh lao và lao kháng thuốc .............................................................. 3
1.1.1. Sơ lược về bệnh lao và lao kháng thuốc .................................................................... 3
1.1.2. Phân loại lao kháng thuốc ......................................................................................... 4
1.1.3. Tình hình dịch tễ bệnh lao và lao kháng thuốc ......................................................... 4
1.1.4. Thuốc điều trị lao kháng thuốc .................................................................................. 5
1.2. Tổng quan về bedaquilin............................................................................................ 9
1.2.1. Cơ chế tác dụng của bedaquilin ................................................................................ 9
1.2.2. Dược động học của bedaquilin ................................................................................. 9
1.2.3. Độ an toàn của bedaquilin ...................................................................................... 11
1.2.4. Hiệu quả của bedaquilin ......................................................................................... 17
1.2.5. Tình hình cấp phép lưu hành của bedaquilin trên thế giới ..................................... 17
1.3. Tổng quan về cảnh giác dược .................................................................................. 20
1.3.1. Tầm quan trọng của cảnh giác dược ....................................................................... 20
1.3.2. Các phương pháp theo dõi cảnh giác dược............................................................. 21
1.3.3. Hoạt động Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao Quốc gia ................. 22
PHẦN 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................. 24
2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................................... 24
2.2. Phương pháp nghiên cứu ......................................................................................... 26
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.................................................................................................. 26
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu.................................................................................. 26
2.2.3. Nội dung nghiên cứu................................................................................................ 27
2.2.4. Chỉ tiêu đánh giá ..................................................................................................... 28
2.3. Xử lý số liệu ............................................................................................................... 30
PHẦN 3. KẾT QUẢ......................................................................................................... 32
3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .......................................................... 32
3.1.1. Đặc điểm về theo dõi điều trị bệnh nhân ................................................................. 32
3.1.2. Đặc điểm chung của bệnh nhân .............................................................................. 33
3.1.3. Đặc điểm về bệnh mắc kèm và tình trạng lâm sàng ban đầu của bệnh nhân ......... 34
3.1.4. Đặc điểm về thuốc chống lao trong phác đồ khởi đầu của bệnh nhân ................... 35
3.2. Đặc điểm về biến cố bất lợi xảy ra trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ........ 35
3.2.1. Đặc điểm về tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung ........................................... 35
3.2.2. Đặc điểm về các biến cố bất lợi thường gặp ........................................................... 36
3.2.3. Đặc điểm về các biến cố bất lợi phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng ......... 37
3.2.4. Đặc điểm về mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi ........................................... 38
3.2.5. Đặc điểm về mức độ nặng của biến cố bất lợi ........................................................ 41
3.2.6. Đặc điểm về xử trí biến cố bất lợi ........................................................................... 42
3.2.7. Đặc điểm về thay đổi phác đồ điều trị ..................................................................... 43
3.2.8. Xác suất tích lũy xuất hiện biến cố bất lợi .............................................................. 44
3.2.9. Đặc điểm về biến cố kéo dài khoảng QTcF ............................................................. 46
3.2.9.1. Tỷ lệ xuất hiện hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF theo từng loại bệnh nhân ..... 46
3.2.9.2. Mức độ nặng của biến cố kéo dài khoảng QTcF.................................................. 47
3.2.9.3. Khoảng tăng QTcF trong quá trình điều trị so với thời điểm ban đầu ................ 48
3.2.9.4. Thời gian duy trì biến cố kéo dài khoảng QTcF .................................................. 50
3.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện một số biến cố bất lợi điển
hình ................................................................................................................................... 50
3.3.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF .................. 50
3.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố rối loạn hệ gan mật ..................... 53
PHẦN 4. BÀN LUẬN ...................................................................................................... 56
4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .......................................................... 56
4.1.1. Đặc điểm về theo dõi điều trị bệnh nhân ................................................................. 56
4.1.2. Đặc điểm chung của bệnh nhân .............................................................................. 57
4.1.3. Đặc điểm về bệnh mắc kèm và tình trạng lâm sàng ban đầu của bệnh nhân ......... 58
4.1.4. Đặc điểm về thuốc chống lao trong phác đồ khởi đầu của bệnh nhân ................... 59
4.2. Đặc điểm về biến cố bất lợi xảy ra trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ........ 60
4.2.1. Đặc điểm về tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung ........................................... 60
4.2.2. Đặc điểm về các biến cố bất lợi thường gặp ........................................................... 60
4.2.3. Đặc điểm về các biến cố bất lợi phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng ......... 62
4.2.4. Đặc điểm về mức độ nghiêm trọng, mức độ nặng và mức độ xử trí của biến cố bất
lợi ....................................................................................................................................... 63
4.2.5. Đặc điểm về thay đổi phác đồ điều trị ..................................................................... 64
4.2.6. Xác suất tích lũy xuất hiện biến cố bất lợi .............................................................. 65
4.2.7. Đặc điểm về biến cố kéo dài khoảng QTcF ............................................................. 66
4.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện một số biến cố bất lợi điển
hình ................................................................................................................................... 68
4.3.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF .................. 68
4.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố rối loạn hệ gan mật ..................... 68
4.4. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu, ưu và nhược điểm của nghiên cứu ........ 70
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................................. 74
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
Chữ viết tắt
Ý nghĩa
ADR
Phản ứng có hại của thuốc
AE
Biến cố bất lợi
AUC
Diện tích dưới đường cong
BDQ
Bedaquilin
CEM
Theo dõi biến cố thuần tập
Cmax
Nồng độ tối đa của thuốc trong máu
CTCLQG
Chương trình Chống Lao Quốc gia
EMA
Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu
FDA
Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ
FQ
Fluoroquinolon
HR
Tỷ suất nguy cơ
MDR-TB
Lao đa kháng thuốc
pre-XDR-TB
Lao tiền siêu kháng thuốc
SD
Độ lệch chuẩn
QTc
Khoảng QT hiệu chỉnh
QTcB
Khoảng QT hiệu chỉnh theo công thức Bazett
QTcF
Khoảng QT hiệu chỉnh theo công thức Fredericia
TCYTTG
Tổ chức Y tế Thế giới
XDR-TB
Lao siêu kháng thuốc
DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN VĂN
Số bảng
Tên bảng
Trang
Bảng 1.1
Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong điều trị lao
12
kháng rifampicin và MDR-TB theo phân loại mới của
TCYTTG năm 2016
Bảng 1.2
Các thuốc lao phân loại theo khuyến cáo của
13
TCYTTG năm 2014
Bảng 3.1
Đặc điểm duy trì điều trị của bệnh nhân
33
Bảng 3.2
Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
33
Bảng 3.3
Đặc điểm bệnh mắc kèm và tình trạng lâm sàng ban
34
đầu/thói quen của bệnh nhân
Bảng 3.4
Đặc điểm phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân
35
Bảng 3.5
Tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung trong mẫu
35
nghiên cứu
Bảng 3.6
Tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi thường gặp
36
Bảng 3.7
Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi trên hệ cơ quan trên cơ
37
thể chịu ảnh hưởng
Bảng 3.8
Mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi
38
Bảng 3.9
Các trường hợp tử vong được ghi nhân trong thời gian
39
theo dõi
Bảng 3.10
Mức độ nặng của biến cố bất lợi
41
Bảng 3.11
Mức độ xử trí của biến cố bất lợi
42
Bảng 3.12
Lý do thay đổi phác đồ của bệnh nhân
43
Bảng 3.13
Các biến cố bất lợi chủ yếu dẫn đến thay đổi phác đồ
43
Bảng 3.14
Tỷ lệ xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF theo
47
từng loại bệnh nhân
Bảng 3.15
Mức độ nặng của biến cố kéo dài khoảng QTcF
47
Bảng 3.16
Khoảng tăng QTcF so với giá trí ban đầu qua các thời
48
điểm
Bảng 3.17
Thời gian duy trì biến cố kéo dài khoảng QTcF
50
Bảng 3.18
Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất
51
hiện kéo dài khoảng QTcF
Bảng 3.19
Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện
52
kéo dài khoảng QTcF
Bảng 3.20
Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất
53
hiện rối loạn hệ gan mật
Bảng 3.21
Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất
hiện rối loạn hệ gan mật
54
DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN VĂN
Số hình
Tên hình
Trang
Hình 1.1
Công thức hóa học của bedaquilin
15
Hình 3.1
Tình hình theo dõi điều trị mẫu bệnh nhân qua các thời điểm
32
Hình 3.2
Xác suất tích lũy xuất hiện kéo dài QTcF theo thời gian
45
Hình 3.3
Xác suất tích lũy xuất hiện rối loạn hệ gan mật theo thời gian
45
Hình 3.4
Khoảng tăng QTcF so với ban đầu trong 24 tuần sử dụng BDQ
49
Hình 3.5
Khoảng tăng QTcF so với ban đầu trong 20 tháng điều trị của
49
phác đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ
Việt Nam nằm trong 30 nước có số bệnh nhân lao cao nhất thế giới và cũng là một
trong 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc (MDR-TB) cao nhất trên toàn cầu
[57]. Kết quả điều tra lao kháng thuốc toàn quốc lần 4 năm 2011 cho thấy 16,7% bệnh nhân
MDR-TB có kháng thêm với nhóm fluoroquinolon (tiền siêu kháng thuốc kháng
fluoroquinolon) và 5,6% bệnh nhân MDR-TB là siêu kháng thuốc (extensively drugresistant tuberculosis - XDR-TB) [36]. Đây là đối tượng bệnh nhân khó điều trị, với tỷ lệ
thành công thấp và tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể so với các trường hợp MDR-TB thông
thường. Hơn nữa, Chương trình Chống Lao Quốc gia (CTCLQG) chưa có phác đồ điều trị
chuẩn và tài liệu hướng dẫn quản lý những bệnh nhân này.
Bedaquilin (BDQ, TMC207) là thuốc chống lao nhóm diarylquinolin - thuốc đầu
tiên có cơ chế tác dụng mới, khác với các thuốc chống lao đang sử dụng. Dưới sức ép của
tình trạng lao kháng thuốc diễn biến phức tạp trên toàn thế giới, bedaquilin là thuốc chống
lao đầu tiên được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration - FDA) phê duyệt khẩn trong vòng 40 năm gần đây mặc dù dữ liệu về độ
an toàn của thuốc này mới chỉ dừng ở thử nghiệm lâm sàng pha IIb [36]. Gần 15 tháng sau
quyết định của FDA, vào tháng 3 năm 2014, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu
(European Medicines Agency - EMA) cũng đã cấp phép lưu hành BDQ với những giới hạn
chỉ định nghiêm ngặt tương tự như của FDA [23]. Tính đến cuối tháng 6/2017, đã có 89
quốc gia trên thế giới bắt đầu áp dụng BDQ trong điều trị MDR/XDR-TB dưới nhiều hình
thức khác nhau như cứu trợ khẩn cấp ở một số nước Ấn Độ, Nam Phi và Georgia đem lại
thêm cơ hội sống cho những bệnh nhân không còn sử dụng được thuốc chống lao nào đủ
hiệu quả [58].
Căn cứ trên những bằng chứng cho thấy lợi ích của thuốc mới BDQ đem lại cho
bệnh nhân, Việt Nam đã trở thành một trong những quốc gia đầu tiên trên thế giới triển khai
sử dụng thuốc mới BDQ để điều trị lao kháng thuốc trong điều kiện nghiên cứu thăm dò
của chương trình chống lao. Nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức của Bộ Y tế thông qua
vào ngày 11/08/2015 [2]. Cùng với theo dõi chặt chẽ và đánh giá về hiệu lực điều trị, Cảnh
1
giác Dược và xử trí biến cố bất lợi chủ động là một trong năm trong nguyên tắc chủ yếu
được TCYTTG khuyến cáo trong hướng dẫn chính sách tạm thời cho việc sử dụng BDQ
kết hợp với các phác đồ điều trị lao kháng thuốc [50]. Trên cơ sở đó, đề tài này được thực
hiện nhằm thăm dò độ an toàn của phác đồ có bedaquilin trên bệnh nhân lao tiền siêu kháng
thuốc và siêu kháng thuốc ở Việt Nam, với các mục tiêu sau:
1. Phân tích đặc điểm của các biến cố bất lợi xảy ra trên bệnh nhân sử dụng phác
đồ có bedaquilin tại một số cơ sở điều trị lao kháng thuốc tại Việt Nam.
2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện một số biến cố bất lợi điển
hình trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin.
Kết quả của nghiên cứu hy vọng là căn cứ quan trọng giúp phân tích lợi ích - nguy
cơ của BDQ trong điều trị lao kháng thuốc, đồng thời, đóng góp những thông tin hữu ích,
phục vụ việc cập nhật, sửa đổi khuyến cáo và hướng dẫn sử dụng BDQ nói riêng và thuốc
chống lao nói chung của TCYTTG.
2
PHẦN 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về bệnh lao và lao kháng thuốc
1.1.1. Sơ lược về bệnh lao và lao kháng thuốc
Bệnh lao là một bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis)
gây nên. Bệnh lao có thể xảy ra ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể lao
phổ biến nhất (chiếm 80 – 85%) và là nguồn lây chính cho những người xung quanh. Ngoài
ra, còn có các thể lao khác như lao màng phổi, lao màng não, lao màng bụng, lao hạch ngoại
biên, lạch tiết niệu - sinh dục và lao xương khớp [1].
Vi khuẩn lao có khả năng tồn tại lâu trong môi trường bên ngoài. Ở điều kiện tự
nhiên vi khuẩn có thể tồn tại tới 3-4 tháng. Vi khuẩn lao là loại vi khuẩn hiếu khí và sinh
sản chậm. Trong điều kiện bình thường, vi khuẩn lao có thể nhân đôi mỗi 20-24 giờ/lần,
nhưng cũng có khi hàng tháng, vi khuẩn nằm vùng ở các tổ chức tổn thương trong trạng
thái “ngủ” và chỉ khi gặp điều kiện thuận lợi, chúng mới sinh trưởng trở lại. Vi khuẩn lao
còn có đặc thù là tồn tại dưới nhiều quần thể chuyển hóa khác nhau: có những quần thể sinh
trưởng mạnh, nằm ngoài tế bào; có những quần thể vi khuẩn sinh trưởng chậm, từng đợt;
có những vi khuẩn nằm trong tế bào. Những quần thể này chịu tác dụng khác nhau, tùy
từng thuốc loại chống lao và có khả năng kháng thuốc [11].
Sự lây lan bệnh lao kháng thuốc và bệnh lao còn nhạy cảm với thuốc theo cùng một
phương thức. Một số quan điểm cho rằng bệnh lao kháng thuốc ít lây truyền hơn bệnh lao
còn nhạy cảm thuốc. Tuy nhiên, các yếu tố dịch tễ học cho thấy sự lây lan bệnh lao kháng
thuốc trầm trọng hơn do tính chất nặng nề và khó điều trị của bệnh [3]. Vi khuẩn lao được
cho rằng có khả năng kháng thuốc do đột biến trong gen. Vi khuẩn kháng rifampicin do đột
biến ở gen rpoB mã hóa tổng hợp ARN-polymerase. Vi khuẩn kháng isoniazid do đột biến
ở gen Kat G, Inh A, ahp C. Vi khuẩn kháng streptomycin và các aminoglycosid do đột biến
ở gen rrS, rpsL hoặc cả hai gen này. Vi khuẩn kháng pyrazinamid do đột biến ở gen pnc A
[11].
3
1.1.2. Phân loại lao kháng thuốc
Tình trạng kháng thuốc của bệnh nhân được phân loại theo khái niệm của Tổ chức
Y tế Thế giới. Trong đó, các loại kháng thuốc này không loại trừ lẫn nhau [1]:
Lao kháng đơn thuốc: Lao chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng một khác
rifampicin.
Lao kháng nhiều thuốc: Lao kháng với từ hai thuốc lao hàng một trở lên mà không
cùng đồng thời kháng với isoniazid và rifampicin.
Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): Lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao
là isoniazid và rifampicin.
Lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ
thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng
tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin).
Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào
thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm
(capreomycin, kanamycin, amikacin).
Lao kháng rifampicin: Lao kháng với rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các
thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc
hoặc siêu kháng thuốc).
1.1.3. Tình hình dịch tễ bệnh lao và lao kháng thuốc
Theo báo cáo mới nhất của TCYTTG, trong năm 2016, thế giới có khoảng 10,4 triệu
ca lao mới mắc và khoảng 1,3 triệu người tử vong vì căn bệnh này. Tỷ lệ điều trị lao thành
công khoảng 83% đối với lao thường, 54% đối với MDR-TB và 30% đối với XDR-TB.
Mặc dù tỷ lệ tử vong do lao giảm khoảng 3% mỗi năm trên toàn cầu nhưng đến năm 2016,
lao vẫn nằm trong 9 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong. Cùng với lao đồng nhiễm HIV,
lao kháng thuốc là một vấn đề nghiêm trọng trên toàn cầu. Ước tính trên thế giới, năm 2015
có thêm 490.000 ca mắc MDR-TB mới và thêm 110.000 người mắc lao kháng rifampicin.
Ấn Độ, Trung Quốc và Liên bang Nga có số bệnh nhân MDR-TB chiếm đến 47% trong
tổng cộng 580.000 ca MDR-TB này [57].
4
Việt Nam nằm trong 30 nước có số bệnh nhân lao cao nhất thế giới và cũng là một
trong 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao nhất trên toàn cầu [57]. Kết quả
điều tra lao kháng thuốc toàn quốc lần 4 năm 2011 cho thấy 16,7% bệnh nhân MDR-TB có
kháng thêm với nhóm fluoroquinolon (tiền siêu kháng thuốc kháng fluoroquinolon) và
5,6% bệnh nhân MDR-TB là siêu kháng thuốc (extensively drug-resistant tuberculosis XDR-TB) [36]. Bệnh lao là gánh nặng cho gia đình cũng như toàn xã hội nói chung, với
ước tính một gia đình có người chết sớm do lao có thể mất tới 15 năm thu nhập, ảnh hưởng
đến thu nhập quốc dân và chỉ số phát triển con người của quốc gia [9]. Hiện nay, công tác
chống lao đang nhận được sự quan tâm và đầu tư đặc biệt của Đảng và Nhà nước. Toàn bộ
ngân sách giải quyết lao kháng thuốc hiện nay đang được tài trợ toàn bộ. Ngày 17 tháng 3
năm 2014, Chính phủ cũng đã chính thức phê duyệt Chiến lược Quốc gia phòng, chống lao
đến năm 2020 và tầm nhìn năm 2030. Theo mục tiêu đó, Việt Nam dự kiến giảm tỷ lệ hiện
mắc lao từ 187/100.000 dân năm 2015 xuống còn 131/100.000 dân vào năm 2020 và giảm
tử vong do lao từ 18/100.000 dân năm 2015 xuống còn 100.00 dân vào năm 2020 [13].
1.1.4. Thuốc điều trị lao kháng thuốc
Vào năm 2016, TCYTTG đã đề xuất cách phân loại mới các thuốc chống lao để điều
trị lao kháng rifampicin và MDR-TB. Cách phân loại này giúp các nhà lâm sàng thuận tiện
hơn trong việc lựa chọn phác đồ phù hợp hơn với bệnh nhân. Theo đó, phác đồ điều trị lao
kháng rifampicin hoặc MDR-TB quy ước sẽ có tối thiểu 5 thuốc trong giai đoạn tấn công,
bao gồm pyrazinamid và bốn thuốc còn lại được chọn từ các thuốc chính điều trị MDR-TB,
bao gồm 1 thuốc nhóm A, 1 thuốc nhóm B và tối thiểu 2 thuốc nhóm C. Trong trường hợp
không có đầy đủ tối thiểu các thuốc có hiệu quả ở trên, có thể lựa chọn các hoạt chất ở
nhóm D2 hoặc D3 để thêm vào phác đồ đủ 5 thuốc. Trong khi chờ kết quả từ thử nghiệm
lâm sàng pha III, BDQ vẫn được giữ ở nhóm D2 và được khuyến cáo có thể được thêm vào
phác đồ MDR-TB chính cho bệnh nhân người lớn. Cụ thể các thuốc điều trị lao kháng thuốc
được trình bày trong bảng 1.1 [56].
5
Bảng 1.1. Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong điều trị lao kháng rifampicin và
MDR-TB theo phân loại mới của TCYTTG năm 2016
Nhóm thuốc
Tên thuốc chống lao
Chữ viết tắt
A. Nhóm fluoroquinolon
Levofloxacin
Lfx
Moxifloxacin
Mfx
Gatifloxacin
Gfx
Amikacin
Am
Capreomycin
Cm
Kanamycin
Km
Streptomycin1
S
B. Thuốc tiêm hàng hai
C. Các thuốc hàng hai chính Ethionamid/Prothionamid
Cycloserin/Terizidon
Cs/Trd
Linezolid
Lzd
Clofazimin
Cfz
D. Các thuốc bổ D1
Pyrazinamid
Z
trợ (không nằm
Ethambutol
E
trong
Isoniazid liều cao
Hh
Bedaquilin
Bdq
Delanamid
Dlm
p-aminosalicylic acid
PAS
Imipenem-cilastatin
Ipm
Meropenem
Mpm
Amoxicilin/clavulanat
Amx-Clv
(Thiocetazon2)
(T)
khác
phác
đồ
MDR-TB chính)
D2
D3
1
Eto/Pto
Streptomycin chỉ được sử dụng trong trường hợp không sử dụng được ba thuốc tiêm còn lại và không có bằng chứng
đề kháng thuốc này; 2 Chỉ sử dụng khi bệnh nhân có HIV âm tính.
6
Trước đây, các thuốc chống lao được phân loại thành năm nhóm dựa trên hiệu quả,
độ an toàn và kinh nghiệm sử dụng trên lâm sàng của mỗi nhóm [51]. Cụ thể các nhóm và
thuốc trong mỗi nhóm được trình bày trong bảng 1.2.
Bảng 1.2. Các thuốc lao phân loại theo khuyến cáo của TCYTTG năm 2014
Nhóm thuốc
Tên các thuốc chống lao
Chữ viết tắt
Nhóm 1. Các thuốc hàng 1 dùng Isoniazid
H (hoặc INH)
đường uống
Rifampicin
R (hoặc RIF)
Ethambutol
Z (hoặc PZA)
Pyrazinamid
E (hoặc EMB)
Rifabutin
Rfb
Rifapentin
Rpt
Nhóm 2. Các thuốc chống lao Streptomycin
dạng tiêm
Nhóm 3. Fluoroquinolon
S
Kanamycin
Km
Amikacin
Am
Capreomycin
Cm
Levofloxacin
Lfx
Moxifloxacin
Mfx
Gatifloxacin
Gfx
Nhóm 4. Các thuốc chống lao Ethionamid
Eto
hàng hai có tác dụng kìm khuẩn Prothionamid
Pto
dùng đường uống
Cycloserin
Cs
Terizidon
Trd
Acid para-aminosalicylic
PAS
Natri para-aminosalicylic
PAS-Na
Nhóm 5. Các thuốc chống lao có Bedaquilin
Bdq
dữ liệu về hiệu quả và/hoặc an Delamanid
Dlm
toàn dài hạn trong điều trị lao Linezolid
Lzd
kháng thuốc còn hạn chế (bao Clofazimin
Cfz
7
gồm cả những thuốc chống lao Amoxicilin/clavulanat
Amx/Clv
mới)
Imipenem/cilastatin
Imp/Cln
Meropenem
Mpn
Isoniazid liều cao
H liều cao
Thiocetazon
T
Clarithromycin
Clr
Dựa trên các nhóm thuốc này và khuyến cáo của TCYTTG, phác đồ cá nhân hóa
cho bệnh nhân pre-XDR-TB và XDR-TB tại Việt Nam được xây dựng theo các nguyên tắc
dưới đây [1]:
-
Sử dụng pyrazinamid và các thuốc thuộc nhóm 1 còn hiệu lực.
-
Sử dụng một thuốc tiêm còn nhạy cảm và có thể sử dụng trong thời gian dài (12
tháng hoặc trong suốt liệu trình). Nếu có kháng với tất cả các thuốc tiêm thì khuyến
cáo sử dụng loại thuốc mà bệnh nhân chưa từng sử dụng hoặc không sử dụng thuốc
tiêm.
-
Nếu bệnh nhân có nguy cơ dị ứng với thuốc tiêm có hiệu lực, cân nhắc việc sử dụng
theo đường khí dung.
-
Sử dụng fluoroquinolon thế hệ sau như moxifloxacin.
-
Sử dụng tất cả các thuốc nhóm 4 chưa được sử dụng rộng rãi trong phác đồ điều trị
trước đây có thể có hiệu lực.
-
Bổ sung hai hoặc nhiều thuốc nhóm 5 (xem xét việc bổ sung BDQ).
-
Xem xét việc bổ sung các thuốc có thể sử dụng dưới dạng cứu trợ khẩn cấp
(compassionate use) nếu được TCYTTG phê duyệt.
-
Cân nhắc việc sử dụng Isoniazid liều cao nếu kết quả kháng sinh đồ không kháng
hoặc kháng ít với gen kat G.
8
1.2. Tổng quan về bedaquilin
1.2.1. Cơ chế tác dụng của bedaquilin
Bedaquilin (BDQ, TMC207) là thuốc chống lao nhóm diarylquinolin - thuốc đầu
tiên có cơ chế tác dụng mới, khác với các thuốc chống lao đang sử dụng. BDQ được phát
hiện qua quá trình sàng lọc trên 70.000 hợp chất có hoạt tính ức chế Mycobacterium
smegmatis - một loại vi khuẩn hiếu khí Gram (+) hoại sinh tăng trưởng nhanh, thường được
sử dụng trong mô hình gây bệnh lao ở điều kiện thí nghiệm [33]. BDQ có khả năng ức chế
enzym sinh tổng hợp ATP (ATP synthase) - một loại enzym cần thiết cho việc cung cấp
năng lượng cho các vi khuẩn lao. Ngoài ra, BDQ có khả năng ức chế sao chép chủ động
của các chủng thuần chủng và của M. tuberculosis đa kháng thuốc [29]. Với đích tác dụng
và cơ chế khác biệt như trên, khả năng kháng chéo của BDQ với các thuốc chống lao khác
được giảm thiểu. Thêm vào đó, BDQ có ái lực với ATP synthase của vi khuẩn cao gấp
20.000 lần so với ATP synthase của người, vì vậy, đích tác dụng của thuốc có tính chọn lọc
cao [27].
Hình 1.1. Công thức hóa học của bedaquilin
1.2.2. Dược động học của bedaquilin
Hấp thu: BDQ hấp thu tốt qua đường uống và đạt nồng độ tối đa (Cmax) trong huyết
thanh sau 4 - 6 giờ dùng thuốc. . Sau khi dùng liều được khuyến cáo 400 mg/ngày, Cmax đạt
được khoảng 5,5 mg/L và AUC0-24h khoảng 65 mg x h/L [35]. Cmax và diện tích dưới đường
cong (AUC) tăng tỷ lệ theo liều dùng trong khoảng 10 đến 700 mg khi dùng liều đơn và
trong khoảng 25 - 400 mg x 1 lần/ngày khi dùng liều lặp lại. Thức ăn làm tăng gấp đôi sinh
9
khả dụng của BDQ so với uống khi đói, vì vậy, BDQ được khuyến cáo sử dụng cùng thức
ăn để tăng sinh khả dụng đường uống [46].
Phân bố: BDQ liên kết với protein huyết tương với tỷ lệ trên 99.9%. Tỷ lệ này đối
với chất chuyển hóa chính của BDQ là 99,7% [46]. Trên động vật, BDQ và chất chuyển
hóa này của BDQ phân bố rộng rãi vào tất cả các mô nhưng phân bố vào não bộ thấp [35].
Chuyển hóa: BDQ được chuyển hóa qua gan bởi CYP3A4 thành chất chuyển hóa
N-monodesmethyl (M2) có hoạt tính kháng khuẩn thấp hơn 5 lần so với BDQ. Do đó, việc
sử dụng đồng thời BDQ với các thuốc khác gây cảm ứng enzym (ví dụ: rifampicin) hoặc
ức chế hệ enzym (ví dụ: các thuốc ức chế protease, các kháng sinh nhóm macrolid) có thể
dẫn đến giảm hoặc tăng nồng độ BDQ trong huyết thanh, làm ảnh hưởng hiệu quả điều trị
hoặc tăng nguy cơ biến cố bất lợi [25]. In vitro, BDQ không cảm ứng CYP3A4, 1A2, 2C9
hoặc 2C19 và không gây ứng ức chế CYP isoenzym nào dẫn đến sự thay đổi nồng độ thuốc
có ý nghĩa lâm sàng. BDQ không ức chế đáng kể P-glycoprotein [46].
Thải trừ: Chất chuyển hóa chính của BDQ (M2) được thải trừ chủ yếu qua phân và
chỉ 1 - 4% thải trừ qua nước tiểu. Đáng lưu ý , BDQ có mô hình phân bố nhiều pha và nửa
đời thải trừ kéo dài khoảng 5,5 tháng [25]. Thời gian bán thải của BDQ và chất chuyển hóa
M2 kéo dài có khả năng do các hợp chất này được giải phóng chậm từ các mô ngoại vi xuất
phát từ đặc tính cation lưỡng tính của cả hai chất [46]. Thời gian bán thải kéo dài tiềm tàng
nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi cho bệnh nhân ngay khi cả dừng thuốc này. Ngoài ra, việc
phơi nhiễm với thuốc ở nồng độ thấp và hằng định trong thời gian dài cũng có thể dẫn đến
hậu quả bùng phát kháng thuốc [35].
Các dữ liệu về dược động học nói trên chỉ mới được nghiên cứu trên đối tượng người
lớn và chưa có dữ liệu trên đối tượng trẻ em và người cao tuổi. Dược động học của BDQ
không bị ảnh hưởng bởi suy thận mức độ trung bình đến nặng (độ thanh thải trong khoảng
39,8 - 227 mL/ph). Không cần hiệu chỉnh liều BDQ cho đối tượng suy gan hoặc thận mức
độ trung bình nhưng cần thận trọng ở các đối tượng có bệnh lý này nặng [35].
10
1.2.3. Độ an toàn của bedaquilin
1.2.3.1. Dữ liệu về độ an toàn của bedaquilin từ các thử nghiệm lâm sàng trong phát triển
thuốc mới
Từ năm 2005 đến năm 2012 đã có 11 nghiên cứu pha I đã được tiến hành, trong đó,
thông tin về độ an toàn và khả năng dung nạp của BDQ được phân tích từ dữ liệu gộp của
8 thử nghiệm lâm sàng gồm tổng số 189 người tình nguyện khỏe mạnh tham gia. Mỗi ứng
viên trong các thử nghiệm được sử dụng đơn liều BDQ hoặc kết hợp BDQ với các thuốc
khác trong phác đồ, với chế độ liều chế độ liều BDQ từ 100 mg đến 800 mg/ngày. Kết quả
cho thấy phần lớn các biến cố ảnh hưởng đến thần kinh (24,3%) và hệ tiêu hóa (16,9%),
đồng thời, không ghi nhận trường hợp nào tử vong hoặc gặp biến cố bất lợi nghiêm trọng.
Đau đầu, chóng mặt, khô miệng, tiêu chảy, mệt mỏi, tăng acid uric máu và phát ban trên da
là các biến cố được ghi nhận nhiều nhất (với tần suất trên 5% số đối tượng) [29].
Sau các thử nghiệm lâm sàng pha I, một nghiên cứu pha IIa (được ký hiệu là C202)
đã được tiến hành trên tổng số 75 bệnh nhân, trong đó có 45 bệnh nhân sử dụng BDQ đơn
độc trong vòng 7 ngày ở các mức liều từ 25 mg đến 400 mg/ngày. Trong các chế độ liều
này, liều 400 mg/ngày được ghi nhận mang lại hiệu quả ức chế vi khuẩn tương đương
rifampicin 600 mg và isoniazid 300 mg trong cùng thời gian sử dụng thuốc. Không có bệnh
nhân nào tử vong trong 7 ngày dùng thuốc. Có hai bệnh nhân trong nhóm sử dụng 400 mg
BDQ đã tử vong trong thời gian duy trì điều trị lao với phác đồ có chứa isoniazid,
rifampicin, pirazinamid và ethambutol nhưng không trường hợp nào tìm ra mối liên quan
với việc sử dụng BDQ trước đó. Tỷ lệ xảy ra biến cố bất lợi ở nhóm sử dụng BDQ và nhóm
sử dụng thuốc chống lao khác tương đương nhau. Tuy nhiên, giá trị QTcF tăng trung bình
khoảng trên 10 ms vào ngày thứ 7 ở nhóm dùng rifampicin, isoniazid, BDQ liều 400 mg và
BDQ liều 100 mg nhưng không ghi nhận được trường hợp nào kéo dài QT và QTc bệnh lý
[39].
Có hai nghiên cứu pha IIb đã đóng vai trò then chốt trong việc cung cấp dữ liệu cho quá
trình phê duyệt ưu tiên của BDQ tại các cơ quan quản lý dược phẩm bao gồm một thử
nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được chia làm hai giai đoạn (được ký hiệu là C208 giai
11
đoạn 1 và C208 giai đoạn 2) và một nghiên cứu đơn nhóm, nhãn mở được ký hiệu là C209.
Giai đoạn 1 của nghiên cứu C208 được tiến hành trên 47 bệnh nhân lao phổi kháng thuốc
được thêm BDQ hoặc placebo vào phác đồ điều trị trong 8 tuần đầu và theo dõi liên tục hai
nhóm bệnh nhân trong 2 năm [20]. Giai đoạn 2 của nghiên cứu tiến hành trên 160 bệnh
nhân lao phổi kháng thuốc mới, có kết quả cấy đờm dương tính, trong đó, các bệnh nhân
được phân nhóm ngẫu nhiên sử dụng hoặc placebo hoặc BDQ 400 mg/1 lần/ngày trong
vòng 2 tuần tuần đầu và 200 mg x 3 lần/tuần trong 22 tuần tiếp theo kết hợp với phác đồ
nền. Các bệnh nhân trong giai đoạn 2 của nghiên cứu C208 được theo dõi liên tục trong
120 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị [21]. Nghiên cứu C209 được tiến hành đa trung tâm trên
233 bệnh nhân được chẩn đoán mới hoặc đã từng điều trị MDR-TB trước đây (bao gồm cả
pre-XDR-TB và XDR-TB). Các bệnh nhân được sử dụng BDQ trong 24 tuần kết hợp với
phác đồ nền và theo dõi trong tối đa 120 tuần [38].
Độ an toàn và hiệu quả của BDQ trong phác đồ MDR-TB ngắn thời gian (6 và 9
tháng) so với phác đồ chuẩn hóa được TCYTTG đang khuyến cáo hiện nay (phác đồ rút
ngắn) đang được nghiên cứu trong giai đoạn 2 của thử nghiệm lâm sàng pha III STREAM.
Việc thu dung bệnh nhân của nghiên cứu này được bắt đầu từ tháng 3/2016 và các kết quả
đầu tiên dự kiến sẽ được công bố trong năm 2020. Một nghiên cứu khác đánh giá việc sử
dụng BDQ trên đối tượng trẻ em để điều trị MDR-TB cũng đang được triển khai tại
Philippin, Liên bang Nga và Nam Phi. BDQ còn nằm trong thử nghiệm lâm sàng sử dụng
phác đồ điều trị XDR-TB hoặc MDR-TB không dung nạp thuốc bao gồm toàn bộ các thuốc
dùng đường uống. Nghiên cứu về việc sử dụng BDQ trong lao còn nhạy cảm với thuốc
cũng mới bắt đầu [57].
Một số kết quả điển hình về độ an toàn của BDQ được ghi nhận từ ba nghiên cứu
pha 2b bao gồm:
Tử vong
Tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng BDQ cao hơn đáng kể so với nhóm
sử dụng placebo. Phân tích gộp dữ liệu của nghiên cứu C208 giai đoạn 1 và 2 cho thấy có
tổng số 12/102 trường hợp (11,8%) tử vong ở nhóm dùng BDQ so với chỉ có 4/105 (3,8%)
12
tử vong trong nhóm dùng placebo. Trong số 12 bệnh nhân tử vong có dùng BDQ, 7 đối
tượng đang trong thời gian thử nghiệm và 3 đối tượng tử vong sau khi đã rút khỏi nghiên
cứu [25]. Ba trong số 12 trường hợp tử vong ở nghiên cứu C208 giai đoạn 2 có liên quan
đến các biến cố bất lợi trên gan mức độ 3 hoặc 4. Nguyên nhân gây tử vong của các bệnh
nhân còn lại thường gặp nhất là do lao, với kết quả vi khuẩn học cuối cùng của bệnh nhân
là thất bại âm hóa đờm hoặc dương tính lại [21].
Có 16 trong số 233 bệnh nhân (6,9%) tử vong trong nghiên cứu C209, trong đó, có
4 trường hợp tử vong sau khi đã rút khỏi nghiên cứu và 3 trường hợp tử vong trong giai
đoạn dùng BDQ. Nguyên nhân tử vong của 9 trong 16 bệnh nhân liên quan chủ yếu đến
bệnh lao, với 8/9 trường hợp thất bại âm hóa đờm hoặc dương tính trở lại. Bốn trường hợp
còn lại tử vong do các rối loạn hô hấp và được nhận định không liên quan đến BDQ [38].
Các biến cố bất lợi thường gặp:
Kết quả nghiên cứu giai đoạn 1, 2 của nghiên cứu C208 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân
xuất hiện tối thiểu một biến cố ở nhóm dùng BDQ và nhóm dùng placebo lần lượt là 96,1%
và 95,2%, trong đó, tỷ lệ tương ứng xảy ra biến cố ở mức độ 3 và 4 là 27,5% và 22,9%. Các
biến cố thường gặp nhất có tỷ lệ xuất hiện trên 10% bao gồm: buồn nôn (38,0%), nôn
(25,3%), đau đầu (27,8%), mất ngủ (13,9%), chóng mặt (12,7%), giảm thính lực (11,4%),
ngứa (12,7%), đau khớp (32,9%) và tăng acid uric máu (10,8%). Không có sự khác biệt về
tỷ lệ xuất hiện biến cố giữa hai nhóm dùng BDQ và nhóm dùng placebo [25]. Phần lớn các
báo cáo về biến cố bất lợi gặp ở nghiên cứu C209 tương tự như trong nghiên cứu C208 như
tăng acid uric máu (21,0%), đau khớp (12,4%), buồn nôn (11,6%), nôn (9%) và đau đầu
(9%) [38].
Độ an toàn trên gan:
Trong phân tích của nghiên cứu C208 giai đoạn 1, 2, biến cố bất lợi trên gan được
xác định bởi những bất thường về gan ghi nhận ở nhóm bệnh nhân sử dụng BDQ nhiều hơn
so với nhóm sử dụng placebo (8,8% ở nhóm dùng BDQ so với 1,9% ở nhóm sử dụng
placebo) [25]. Các biến cố bất lợi xảy ra trên gan trong giai đoạn dùng BDQ là 11,6% trong
nghiên cứu C209 [38].
13
Đánh giá chức năng gan theo “nguyên tắc Hy” (chỉ số AST hoặc ALT cao nhất trên
3 lần giới hạn bình thường trên đồng thời với tăng bilirubin trên 2 lần giới hạn bình thường
trên) trong nghiên cứu C208 giai đoạn 2 cho thấy tỷ lệ gặp biến cố trên gan ở nhóm bệnh
nhân sử dụng BDQ cao hơn so với nhóm sử dụng placebo (9 bệnh nhân (8,8%) so với 4
bệnh nhân (3,8%)). Ba bệnh nhân (có tiền sử bị tăng enzym gan) được ghi nhận xảy biến
cố bất lợi trên gan và bắt buộc ngừng sử dụng BDQ kéo dài. Đánh giá tăng enzym gan
“nguyên tắc Hy” trên các bệnh nhân của nghiên cứu C209 cho thấy có tổng 22 bệnh nhân
(9,4%) tăng enzym gan, trong đó có 9 bệnh nhân được ghi nhận tăng trong suốt quá trình
điều trị, 13 bệnh nhân tăng enzym gan trong giai đoạn sử dụng kết hợp BDQ [16].
Độ an toàn trên tim:
Trong cả 2 giai đoạn 1, 2 của nghiên cứu C208, QTcF bị kéo dài ở cả 2 nhóm dùng
BDQ và nhóm dùng placebo nhưng được ghi nhận xảy ra nhiều hơn ở nhóm sử dụng BDQ,
với tỷ lệ bệnh nhân có giá trị QTcF trong khoảng 450 ms đến 500 ms ở nhóm dùng BDQ
và placebo lần lượt là 22,5% và 6,7%. Giá trị trung bình lớn nhất của QTcF tăng so với thời
điểm trước uống thuốc ở nhóm BDQ là 15,4ms (ở tuần thứ 24) và 7,7ms ở nhóm sử dụng
placebo (ở tuần thứ 20). Sau khi kết thúc giai đoạn sử dụng BDQ (tuần thứ 24), độ tăng
QTcF có xu hướng giảm dần [25].
Giá trị trung bình lớn nhất của QTcF tăng so với thời điểm trước uống thuốc ghi
nhận được trong nghiên cứu C209 là 14,2 ms. Giá trị QTcF trung bình tăng < 10 ms khi
được ngừng BDQ. Ở tuần thứ 24, bệnh nhân sử dụng đồng thời phác đồ phối hợp chứa
clofazimin có giá trị QTcF tăng trug bình là 31,9 ms so với chỉ 12,3 ms ở nhóm không dùng
cùng clofazimin. Có 2 bệnh nhân trong điều trị có xuất hiện QTcF > 500ms và trong phác
đồ điều trị ban đầu của hai bệnh nhân này đều có clofazimin. Một trong 2 bệnh nhân này
có giảm kali máu độ 2 tại thời điểm xảy ra tăng QTcF [38].
Ngoài kéo dài khoảng QTcF, không ghi nhận được trường hợp xoắn đỉnh nào trong
cả hai giai đoạn của nghiên cứu C208 và nghiên cứu C209 [25]. Có một trường hợp tử vong
ở nhóm dùng BDQ trong nghiên cứu C208 do nhồi máu cơ tim trong giai đoạn 1 của nghiên
cứu C208 [20].
14
