Phân tích tình hình sử dụng thuốc và các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị trên bệnh nhân lao đa kháng tại bệnh viện lao và bệnh phổi nghệ an

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LƯƠNG VĂN LUÂN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC
VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN
TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN
LAO ĐA KHÁNG TẠI BỆNH VIỆN LAO
VÀ BỆNH PHỔI NGHỆ AN

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LƯƠNG VĂN LUÂN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC
VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN
TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN
LAO ĐA KHÁNG TẠI BỆNH VIỆN LAO

VÀ BỆNH PHỔI NGHỆ AN
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ-DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền

HÀ NỘI 2018


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình tới GS.TS
Hoàng Thị Kim Huyền. Cô là người đã người đã trực tiếp hướng dẫn, tận
tình chỉ bảo, động viên, truyền đạt cho tôi những kiến thức, kinh nghiệm
quý báu trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp
này.
Tôi xin gửi lời biết ơn tới Ban giám đốc bệnh viện, đặc biệt là bác
sĩ Thái Đình Lâm và các bác sĩ cũng như các anh, chị tại phòng Kế
hoạch tổng hợp, khoa Khám bệnh của bệnh viện lao và bệnh phổi Nghệ
An đã tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn
thành luận văn này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy giáo, cô giáo và các
cán bộ trong trường đại học Dược Hà Nội, bộ môn Dược lý - Dược lâm
sàng đã cho tôi những kiến thức, kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng yêu thương, biết ơn tới gia đình, người
thân và bạn bè đã luôn luôn động viên, giúp đỡ để tôi được tham gia học
tập và nghiên cứu trong suốt thời gian qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 31 tháng 03 năm 2018
Học viên

Lương Văn Luân


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ ..............................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN ...........................................................................3
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ LAO ĐA KHÁNG THUỐC .................................3
1.1.1. Khái niệm về bệnh lao đa kháng thuốc ...............................................3
1.1.2. Nguyên nhân gây lao kháng thuốc ......................................................3
1.1.3. Dịch tễ học lao đa kháng thuốc ...........................................................4
1.1.4. Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao .................................................7
1.1.5. Phân loại bệnh lao đa kháng thuốc ....................................................10
1.2. ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG THUỐC ...........................................11
1.2.1. Nguyên tắc điều trị .............................................................................11
1.2.2. Phác đồ điều trị lao kháng thuốc .......................................................12
1.2.3. Các thuốc điều trị lao kháng thuốc ....................................................15
1.2.4. Phản ứng có hại của thuốc kháng lao trong điều trị lao kháng
thuốc ..............................................................................................................18
1.3. TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ ....................................................................20
1.3.1. Định nghĩa tuân thủ điều trị ...............................................................20
1.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị ......................................21
1.3.3. Các phương pháp đánh giá tuân thủ điều trị .....................................23
1.3.4. Các nghiên cứu về tuân thủ điều trị lao đa kháng thuốc ..................24
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........27

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ..........................................................27
2.1.1. Tiêu chuẩn thu nhận ...........................................................................27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .............................................................................27


2.1.3. Địa điểm nghiên cứu ...........................................................................27
2.1.4. Thời gian nghiên cứu .........................................................................27
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................27
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................27
2.2.2. Công cụ và cách tiến hành nghiên cứu..............................................28
2.2.3. Nội dung nghiên cứu ..........................................................................29
2.2.4. Tiêu chuẩn nghiên cứu .......................................................................30
2.2.5. Xử lý số liệu .......................................................................................35
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................36
3.1. PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO ĐA
KHÁNG THUỐC.....................................................................................36
3.1.1 Đặc điểm đối tượng bệnh nhân nghiên cứu ....................................36
3.1.1.1. Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ................................36
3.1.1.2. Phân loại lao kháng thuốc ..............................................................37
3.1.1.3 Các bệnh mắc kèm liên quan ...........................................................38
3.1.1.4. Đặc điểm kháng thuốc ....................................................................38
3.1.2. Phân tích tình hình sử dụng thuốc..................................................39
3.1.2.1. Các phác đồ điều trị, sự thay đổi phác, sự phù hợp lựa chọn và sử
dụng phác đồ.................................................................................................39
3.1.2.2. Các thuốc chống lao được sử dụng................................................42
3.1.2.3.Liều lượng thuốc chống lao, sự phù hợp về liều lượng thuốc chống
lao ..................................................................................................................43
3.1.2.4. Tác dụng không mong muốn trong điều trị ...................................45
3.1.2.5. Các thuốc ngoài lao được sử dụng ................................................49
3.1.2.6. Hiệu quả điều trị .............................................................................49

3.2. PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TUÂN THỦ
ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN LAO ĐA KHÁNG THUỐC ................52
3.2.1. Mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân, nguyên nhân khiến bệnh
nhân tuân thủ điều trị kém........................................................................52


3.2.2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới tuân thủ điều trị ................54
3.2.2.1. Mối liên hệ giữa độ tuổi và mức độ tuân thủ điều trị ....................54
3.2.2.2. Mối liên hệ giữa giới tính và tuân thủ điều trị ...............................55
3.2.2.3. Mối liên hệ giữa nghề nghiệp và tuân thủ điều trị ........................55
3.2.2.4. Mối liên hệ giữa trình độ học vấn và tuân thủ điều trị..................56
3.2.2.5. Mối liên hệ giữa khoảng cách từ nhà đến bệnh viện và tuân thủ
điều trị ...........................................................................................................56
3.2.2.6. Mối liên hệ giữa biến cố bất lợi và tuân thủ điều trị .....................57
3.2.2.7. Mối liên hệ giữa thái độ, niềm tin với thuốc và tuân thủ điều trị .57
3.2.2.8. Mối liên hệ giữa sự giúp đỡ, ủng hộ của gia đình và người thân
với tuân thủ điều trị ......................................................................................58
3.2.2.9. Mối liên hệ giữa thời gian điều trị với tuân thủ điều trị................58
Chương 4: BÀN LUẬN .............................................................................59
4.1. PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO ĐA
KHÁNG THUỐC.....................................................................................59
4.1.1 Đặc điểm đối tượng bệnh nhân nghiên cứu .......................................59
4.1.2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc ......................................................63
4.2. PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TUÂN THỦ
ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN LAO ĐA KHÁNG THUỐC ................77
4.2.1. Mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân, nguyên nhân khiến bệnh
nhân tuân thủ điều trị kém............................................................................77
4.2.2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến mức độ tuân thủ dùng thuốc
của bệnh nhân ...............................................................................................80
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................81

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADR

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug reaction)

AE

Biến cố bất lợi (Adverse events)

AFB

Trực khuẩn kháng cồn, kháng toan (Acid Fast Bacillus)

AIDS
Am

Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (Acquired
Immunodeficiency Syndrom)
Amikacin

Bdq

Bedaquilin

BMI

Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

BMQ

Bộ câu hỏi đánh giá niềm tin vềthuốc (Beliefs about
medicines questionnaire)

BN

Bệnh nhân

Cfx

Clofazimin

Clcr

Độ thanh thải creatinin

Cm

Capreomycin

Cs

Cycloserin

CTCLQG

Chương trình chống lao Quốc gia

DNA

Deoxyribonucleic acid

DOTS-plus

Điều trị hóa trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếpplus (Directly Observed Treatment Short Couse-plus)

Dlm

Delamanid

ĐTĐ

Đái tháo đường

E

Ethambutol

Eto

Ethionamid

H

Isoniazid

HIV

Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người
(human immunodeficiency virus infection)


Km

Kanamycin

Lzd

Linezolid

KSĐ

Kháng sinh đồ

Lfx

Levofloxacin

MAQ

Bộ câu hỏi đánh giá mức độ tuân thủ điều trị
(Medication Adherence Questionnaire)

MDR-TB

Lao đa kháng thuốc (Multidrug-resistant Tuberculosis)

Mfx

Moxifloxacin

PAS

Para-aminosalicylic acid

Pre XDR-TB

Lao tiền siêu kháng (Pre extensively drug-resistant
Tuberculosis)

Pto

Prothionamid

R

Rifampicin

RNA

Ribonucleic acid

RR-TB

Lao kháng rifampicin (Rifampicin resistant
Tuberculosis)

S

Streptomycin

TB

Trung bình

XDR-TB

Lao siêu kháng thuốc (Extensively drug-resistant
Tuberculosis)

WHO

Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)

Z

Pyrazinamid


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1
Bảng 1.2
Bảng 2.1
Bảng 2.2
Bảng 3.1
Bảng 3.2

Bảng 3.3
Bảng 3.4
Bảng 3.5
Bảng 3.6
Bảng 3.7
Bảng 3.8
Bảng 3.9
Bảng 3.10
Bảng 3.11
Bảng 3.12
Bảng 3.13
Bảng 3.14
Bảng 3.15
Bảng 3.16
Bảng 3.17
Bảng 3.18
Bảng 3.19
Bảng 3.20
Bảng 3.21
Bảng 3.22
Bảng 3.23
Bảng 3.24
Bảng 3.25

Phân loại các nhóm thuốc điều trị lao kháng thuốc
Một số tác dụng không mong muốn và thuốc liên
quan
Các chỉ số sinh hoá ở người bình thường
Tiêu chuẩn đánh giá thái độ, niềm tin với thuốc
Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Phân loại lao kháng thuốc
Các bệnh mắc kèm của bệnh nhân
Đặc điểm kháng thuốc của mẫu nghiên cứu
Các phác đồ sử dụng trong mẫu nghiên cứu
Sự thay đổi thuốc điều trị trong mẫu nghiên cứu
Lý do thay đổi thuốc điều trị
Sự phù hợp trong thiết kế phác đồ cá nhân
Các thuốc điều trị lao được sử dụng trong mẫu nghiên
cứu
Liều lượng trung bình các thuốc chống lao
Sự phù hợp về liều dùng thuốc chống lao theo cân
nặng
Sự phù hợp về liều dùng trên bệnh nhân có suy giảm
chức năng thận
Tỷ lệ bệnh nhân gặp AE trong quá trình điều trị
Tỷ lệ các AE xuất hiện trong nghiên cứu
Thời gian xuất hiện AE
Phân loại mức độ nặng của AE
Các biện pháp xử trí khi xuất hiện AE
Các thuốc ngoài lao được sử dụng phối hợp
Phân loại thời gian âm hóa đàm qua soi trực tiếp
Phân loại thời gian âm hóa qua xét nghiệm nuôi cấy
Chỉ số BMI của bệnh nhân tại các thời điểm điều trị
Triệu chứng lâm sàng trước và sau các thời gian điều
trị
Tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ thời gian tái khám theo hẹn
Lý do bệnh nhân tái khám chậm
Tỷ lệ bệnh nhân bỏ lỡ liều trong tháng vừa qua

Bảng 3.26
Bảng 3.27
Bảng 3.28
Bảng 3.29
Bảng 3.30
Bảng 3.31
Bảng 3.32
Bảng 3.33
Bảng 3.34
Bảng 3.35

Lý do bỏ lỡ liều
Mối liên hệ giữa độ tuổi và mức độ tuân thủ điều trị
Mối liên hệ giữa giới tính và tuân thủ điều trị
Mối liên hệ giữa nghề nghiệp và tuân thủ điều trị
Mối liên hệ giữa trình độ học vấn và tuân thủ điều trị
Mối liên hệ giữa khoảng cách từ nhà đến bệnh viện
và tuân thủ điều trị
Mối liên hệ giữa biến cố bất lợi và tuân thủ điều trị
Mối liên hệ giữa thái độ, niềm tin với thuốc và tuân
thủ điều trị
Mối liên hệ giữa sự giúp đỡ, ủng hộ của gia đình và
người thân với tuân thủ điều trị
Mối liên hệ giữa thời gian điều trị với tuân thủ điều
trị


DANH MỤC BIỂU ĐỒ, HÌNH VẼ

Hình 1.1

Cơ chế hình thành sự kháng thuốc của vi khuẩn lao

Hình 3.1

Tỷ lệ tuân thủ điều trị


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lao là bệnh truyền nhiễm có ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức
khỏe cộng đồng, đặc biệt là tình trạng lao kháng thuốc. Mặc dù số người
chết vì bệnh lao đã giảm 22% trong khoảng thời gian từ năm 2000 đến
2015 nhưng bệnh lao vẫn là một trong số 10 nguyên nhân gây tử vong hàng
đầu trên thế giới [51]. Theo báo cáo của Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm
2015, ước tính thế giới có khoảng 580.000 ca mắc lao đa kháng thuốc
(MDR-TB). Trong số đó chỉ có khoảng 125.000 (20%) ca được điều trị và
ước tính khoảng 250.000 ca tử vong do MDR-TB [51].
Tại Việt Nam, Chương trình chống lao Quốc gia (CTCLQG) được
thành lập năm 1986, là một chương trình thành công nhất về kết quả đều
trị, với tỷ lệ điều trị thành công các ca bệnh lao AFB dương tính liên tục
đạt trên 90%[15]. Tuy nhiên, Việt Nam vẫn được xếp thứ 15 trong 30 quốc
gia có gánh nặng bệnh lao và thứ 14 trong số 30 quốc gia gánh nặng về lao
kháng thuốc cao nhất trên thế giới [51].
Lao kháng thuốc gây nên khó khăn trong điều trị lâm sàng. Phác đồ
điều trị lao kháng thuốc rất tốn kém, thời gian điều trị kéo dài và sử dụng
phối hợp nhiều loại thuốc với nhiều tác dụng phụ, đặc biệt khi sử dụng các
thuốc chống lao hàng hai, tuy nhiên kết quả điều trị vẫn còn nhiều hạn chế
[4], [48], [50]. Kháng thuốc chống lao có thể xảy ra khi bác sĩ chỉ định các
phác đồ điều trị không phù hợp hoặc chất lượng và cung ứng thuốc không
tốt hoặc khi bệnh nhân sử dụng không đúng hoặc không tuân thủ điều trị

[50].
Bệnh viện lao và bệnh phổi Nghệ An là bệnh viện đa khoa tuyến
tỉnh, chịu trách nhiệm chăm sóc sức khỏe về bệnh lao và các bệnh phổi cho
nhân dân trên địa bàn Nghệ An và khu vực lân cận. Vấn đề sử dụng thuốc
trên bệnh nhân lao nói chung và đặc biệt trên bệnh nhân lao kháng thuốc
được ban lãnh đạo rất quan tâm. Hiện tại chưa có nghiên cứu nào về tình
1


hình sử dụng thuốc cũng như sự tuân thủ của người bệnh trên bệnh nhân
lao đa kháng thuốc tại bệnh viện. Do đó, để có một cái nhìn tổng quan về
tình hình sử dụng thuốc điều trị lao đa kháng thuốc, góp phần vào nâng cao
chất lượng và hiệu quả điều trị, giảm chi phí điều trị và giảm thiểu nguy cơ
lây nhiễm vi khuẩn lao kháng thuốc trong cộng đồng, chúng tôi thực hiện
đề tài “Phân tích tình hình sử dụng thuốc và các yếu tố ảnh hưởng đến
tuân thủ điều trị trên bệnh nhân lao đa kháng tại bệnh viện lao và
bệnh phổi Nghệ An” với các mục tiêu:
1. Phân tích thực trạng sử dụng thuốc điều trị lao đa kháng thuốc
2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị lao đa kháng
thuốc tại bệnh viện.

2


Chương 1

TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ LAO ĐA KHÁNG THUỐC
1.1.1. Khái niệm về bệnh lao đa kháng thuốc
Lao đa kháng thuốc được định nghĩa và phân loại như sau[4], [50]:

Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): được định nghĩa là vi khuẩn lao
kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là Isoniazid và Rifampicin.
Lao tiền siêu kháng (Pre XDR-TB):là lao đa kháng có kháng thêm
với hoặc bất cứ thuốc nào thuộc nhóm Fluoroquinolon hoặc với ít nhất một
trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin)
chứ không đồng thời cả 2 loại trên.
Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với
bất cứ thuốc nào thuộc nhóm Fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba
thuốc hàng hai dạng tiêm (Capreomycin,Kanamycin, Amikacin).
1.1.2.Nguyên nhân gây lao kháng thuốc
Có hai con đường chính dẫn đến lây nhiễm lao kháng thuốc[50]:
Lao kháng thuốc thu được (thứ phát) là kết quả của việc điều trị
không phù hợp, không đầy đủ hoặc chất lượng điều trị kém dẫn đến tạo ra
các dòng đột biến kháng thuốc.
Lao kháng thuốc nguyên phát là bệnh nhân bị lây nhiễm vi khuẩn lao
kháng thuốc. Sự lây truyền lao kháng thuốc trong trường hợp này xẩy ra
tương tự như sự lây nhiễm lao thông thường.
Các yếu tố góp phần lây lan lao kháng thuốc[30], [50]:
Hệ thống chăm sóc sức khỏe: Hoạt động của hệ thống chăm sóc sức
khỏe kém góp phần vào chẩn đoán và điều trị không hiệu quả, đưa đến sự
phát triển và lan rộng của vi khuẩn lao kháng thuốc. Các yếu tố cơ bản của
một hệ thống chăm sóc sức khỏe tốt bao gồm: Tiềm lực tài chính đầy đủ,
sự phổ cập của bảo hiểm y tế, các chính sách của nhà nước phát huy hiệu
quả, cơ sở hạ tầng chăm sóc sức khỏe tốt, đội ngũ nhân viên y tế có trình
3


độ, cung ứng thuốc chất lượng và đầy đủ, hệ thống thông tin y tế hoạt động
tốt. Thực hiện đồng bộ các yếu tố của hệ thống chăm sóc sức khỏe là một
thách thức với các quốc gia trên thế giới, đặc biệt là ở các nước nghèo và

chậm phát triển. Hệ thống y tế yếu kém làm chậm trễ trong chẩn đoán và
điều trị cũng như làm trầm trọng thêm tình trạng kém tuân thủ điều trị ở
bệnh nhân.
Các yếu tố xã hội: Bao gồm các đối tượng ở những nơi điều kiện
kinh tế xã hội khó khăn, môi trường sống và làm việc có nguy cơ cao và hệ
thống miễn dịch kém (như HIV, suy dinh dưỡng, lạm dụng rượu…), nơi có
chất lượng chăm sóc và điều trị kém. Thiếu sự hỗ trợ từ xã hội cũng góp
phần làm giảm sự tiếp cận các dịch vụ điều trị và tuân thủ điều trị của bệnh
nhân. Việc hạn chế tiếp cận các dịch vụ y tế của người di cư, người tị nạn
hay các tù nhân do các rào cản về chính sách pháp luật cũng đưa đến các
nguy cơ cho phát triển lao kháng thuốc.
Tỷ lệ lây nhiễm lao kháng thuốc có xu hướng tăng cao ở các nước
đang phát triển và thường ảnh hưởng đến những đối tượng là người nghèo
và có nguy cơ cao (HIV, suy dinh dưỡng…). Nguy cơ về dịch bệnh lao
kháng thuốc sẽ nổi lên nếu các nước không giải quyết tốt các yếu tố góp
phần lây lan lao kháng thuốc.
1.1.3. Dịch tễ học lao đa kháng thuốc
a, Tình hình lao đa kháng thuốc trên thế giới: Lao vẫn được xếp là
một trong mười nguyên nhân tử vong hàng đầu trên thế giới năm 2015[51].
Mặc dù tỷ lệ bệnh lao đã giảm trên toàn cầu, tuy nhiên sự xuất hiện của
MDR-TB và XDR-TB đang đe dọa những thành công này[21].
Năm 2015, ước tính trên thế giới có khoảng 580.000 trường hợp mắc
lao đa kháng. Tuy nhiên chỉ có khoảng 125.000 (20%) ca lao đa kháng
được điều trị[51]. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ thành
công điều trị lao đa kháng vẫn ở mức thấp, 52% đối với MDR-TB và 28%
đối với XDR-TB trong năm 2013[51].
4


Năm quốc gia có tỉ lệ bệnh nhân lao đa kháng lớn nhất thế giới là Ấn

Độ, Trung Quốc, Liên Bang Nga, Indonesia và Nigeria, chiếm hơn 60% số
ca lao đa kháng trên toàn thế giới[51].
Tính đến cuối năm 2015, có 117 quốc gia của WHO được báo cáo có
bệnh nhân XDR-TB. Trong số đó, có 88 quốc gia và năm vùng lãnh thổ
được báo cáo có hệ thống giám sát hoặc các khảo sát về tỷ lệ ca MDR-TB
có XDR-TB. Theo dữ liệu này, tỷ lệ trung bình của XDR-TB trong MDRTB là 9,5%, và tương tự với các năm trước (9,7% năm 2014 và 9,0% năm
2013). Bốn quốc gia có tỷ lệ XDR-TB trong MDR-TB cao nhất bao gồm
Belarus (29%), Georgia (15%), Latvia (19%) và Lithuania (25%)[51].
Trong số 40 quốc gia có gánh nặng cao nhất về bệnh lao và lao đa
kháng, có 21 quốc gia có các dữ liệu về tình hình kháng thuốc lao hàng hai
nhưng chỉ có 6 quốc gia có hệ thống giám sát liên tục. Theo đó tỷ lệ các ca
lao kháng với bất kỳ một trong các fluoroquinolon được báo cáo (bao gồm
ofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin) là 21%. Khoảng 51% bệnh nhân
MDR-TB có kháng với một fluoroquinolon hoặc một thuốc kháng lao hàng
hai tiêm hoặc cả hai[51].
Để đạt được tỷ lệ thành công điều trị 75-90% cho bệnh nhân lao vào
năm 2015 và quản lý điều trị tốt hơn đối với bệnh nhân MDR-TB. Từ năm
1992, WHO đã đưa ra chương trình “DOTS-Plus cho các bệnh nhân MDRTB” nhấn mạnh việc sử dụng các thuốc lao hàng hai phù hợp ở những nước
có thu nhập thấp và trung bình. Tuy nhiên, còn khoảng cách rất lớn để đạt
được mục tiêu này và chiến lược DOTS-Plus không mang lại những thay
đổi đáng kể về tỷ lệ thành công điều trị MDR-TB, điều này dẫn đến cần
thiết phải quản lý chặt chẽ và huy động các nguồn lực hỗ trợ để điều trị và
kiểm soát MDR-TB[27].
b, Tình hình lao đa kháng thuốc tại Việt Nam: Việt Nam hiện là
nước xếp thứ 15 trong số 30 nước có gánh nặng bệnh lao cao nhất thế giới
(ước tính chiếm khoảng 87% tổng số ca mắc lao trên thế giới) và là nước
5


đứng thứ 14 trong số 30 nước có gánh nặng MDR-TB cao nhất trên thế

giới. Khu vực Đông Nam Á, Việt Nam đứng thứ 4 trong số 5 nước có tỷ lệ
MDR-TB cao nhất[51].
Ước tính, năm 2013 Việt Nam có khoảng 5065 ca MDR-TB trong số
102.196 ca lao được thu nhận, chiếm tỷ lệ khoảng 5%. Về phân bố bệnh
lao, Đồng bằng sông Cửu Long, vùng Đông Nam Bộ và vùng đồng bằng
sông Hồng là các vùng ước tính có tỉ lệ bệnh nhân MDR-TB cao nhất[44].
Phạm Văn Tạ (2013) [14] nghiên cứu trên 54 bệnh nhân lao phổi đa
kháng thuốc tại bệnh viện phổi Hà Nội cho thấy 100% bệnh nhân có vi
khuẩn kháng 3 thuốc trở lên, trong đó 44,44% bệnh nhân kháng S, R và H,
22,22% bệnh nhân kháng R, H, E và 33,33% bệnh nhân kháng bốn thuốc
S, R, H, E.
Nghiên cứu của Phan Thượng Đạt (2012)[6] trên 200 bệnh nhân lao
đa kháng thuốc tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch cho thấy bệnh nhân trung
bình kháng với 4,5 thuốc, cụ thể: 0,5% bệnh nhân kháng 2 thuốc H, R;
16,5% bệnh nhân kháng với 3 thuốc; 38,5% bệnh nhân kháng với 4 thuốc;
29% bệnh nhân kháng với 5 thuốc; 12% bệnh nhân kháng với 6 thuốc;
3,5% bệnh nhân kháng với 7 thuốc.
Hai yếu tố nguy hiểm, đe dọa trực tiếp đến thành công của quản lý
MDR-TB là: ý thức người bệnh MDR-TB tuân thủ điều trị không cao và
thuốc chống lao hàng hai còn được bán tự do, không quản lý trên thị
trường. Điều này có thể dẫn đến sẽ xuất hiện những bệnh nhân XDRTB[13].
Mặc dù các hoạt động chống MDR-TB ở Việt Nam đã đạt được
những thành công nhất định, tuy nhiên cần có kế hoạch và nguồn ngân sách
cần thiết để tiếp tục mở rộng quản lý và điều trị MDR-TB bao gồm: mở
rộng độ bao phủ của Chương trình quản lý lao kháng thuốc, xây dựng hệ
thống quản lý bệnh nhân và thuốc qua phần mềm, xây dựng chiến lược
điều trị và chăm sóc bệnh nhân XDR-TB, cải thiện chu trình mua sắm và
6

phân phối thuốc[46]. Nhằm hoàn thành các mục tiêu quốc gia về phòng,
chống bệnh lao đến năm 2020 và tầm nhìn đến năm 2030 là tiếp tục giảm
số người chết do bệnh lao và giảm số người mắc bệnh lao trong cộng đồng
xuống dưới 20 người trên 100.000 dân[15].
1.1.4. Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao
Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao phát triển thông qua việc chọn lọc
các đột biến di truyền. Yếu tố ảnh hưởng đến kháng thuốc chủ yếu là tiền
sử điều trị lao trước đó bao gồm bệnh nhân được điều trị không đúng và
đầy đủ, bệnh nhân không tuân thủ điều trị, ngoài ra còn có một số yếu tố
khác như sự thiếu thuốc, chương trình quản lý bệnh nhân yếu kém, thiếu cơ
sở hạ tầng điều trị…[17], [24]. Cơ chế hình thành sự kháng thuốc của vi
khuẩn lao được tóm tắt bằng sơ đồ sau[24]:
Vi khuẩn lao
nhạy cảm
Thâm nhiễm vào
vật chủ mới
Nhiễm trùng mãn tính với
sự xuất hiện hang lao và củ
lao
Đột biến ở các gen chịu trách
nhiệm về kháng thuốc
Thay đổi di truyền của
các protein đặc hiệu
Hình thành
kháng thuốc
Hình 1.1. Cơ chế hình thành sự kháng thuốc của vi khuẩn lao
7


Việc áp dụng các công nghệ mới trong nghiên cứu về gen đã cho

thấy sự phức tạp của cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao. Làm sáng tỏ cơ
chế phân tử của lao kháng thuốc, không những giúp cho phát triển các xét
nghiệm phân tử chẩn đoán nhanh kháng thuốc mà còn cung cấp dữ liệu cho
việc nghiên cứu phát triển các thuốc chống lao mới, nó cũng là cơ sở cho
việc thực hiện các biện pháp ngăn ngừa sự phát triển của vi khuẩn kháng
thuốc[28], [55], [59]. Dưới đây là cơ chế kháng một số thuốc điều trị lao và
lao đa kháng của vi khuẩn:
Sự đề kháng Rifampicin: Rifampicin là thuốc chống lao hiệu quả
được sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị lao cùng với Isoniazid. Thuốc
phát huy tác dụng thông qua liên kết với tiểu đơn vị β của RNA
polymerase. Kháng Rifampicin chủ yếu xẩy ra do đột biến gen rpoB mã
hóa cho tiểu đơn vị β của RNA polymerase, dẫn đến thay đổi cấu hình làm
giảm ái lực của thuốc. Trong khoảng 96% chủng Mycobacterium
tuberculosis kháng Rifampicin cô lập được, các đột biến xẩy ra ở vị trí
“hot-spot region” của các codon từ 507 đến 533 ở 81-bp của gen rpoB. Các
đột biến phổ biến nhất ở các codon 516, 526 và 531. Sự kháng đơn độc
Rifampicin thường hiếm và các chủng kháng với Rifampicin hầu hết đều
kháng với các thuốc khác, đặc biệt là với Isoniazid. Đây là lý do tại sao lao
kháng Rifampicin được xem như là MDR-TB[40].
Sự đề kháng Isoniazid: Thuốc tác dụng thông qua ức chế tổng hợp
acid mycolic dẫn đến phá vỡ thành vi khuẩn lao. Sự kháng thuốc Isoniazid
thông qua đột biến các gen như katA, inhA, ahpC, kasA và NDH. Nhiều
nghiên cứu đã cho thấy đột biến gen katG và inhA hoăc ở vùng promoter
của nó là các đột biến phổ biến nhất liên quan đến đề kháng Isoniazid[40].
Trog đó đột biến ở vị trí KatG S315 thường gặp nhất, chiếm 50-95% số
dòng phân lập kháng Isoniazid[59].
Sự đề kháng Ethambutol: Ethambutol là thuốc chống lao hàng một
được sử dụng từ năm 1966. Nó chống lại sự gia tăng vi khuẩn lao nhờ ức
8

chế sinh tổng hợp arabinogalactan ở thành tế bào. Các vi khuẩn kháng lại
Ethambutol được biết đến có liên quan đến đột biến gen embB và đột biến
ở vị trí embB306 được tìm thấy nhiều nhất trong các nghiên cứu. Tuy
nhiên, vẫn còn khoảng 30% các chủng kháng Ethambutol mà không liên
quan đến đột biến embB do đó cần xác định các cơ chế kháng thuốc khác
đối với thuốc này[40], [59].
Sự đề kháng Pyrazinamid: là một chất tương tự nicotinamid có tác
dụng ức chế vi khuẩn lao trong môi trường acid. Cơ chế tác dụng của
Pyrazinamid chưa được làm sáng tỏ, có thể do chuyển hóa thành axit
pyrazinoic có hoạt tính bởi enzym pyrazinamidase/nicotinamidase được mã
hóa bởi pncA. Các đột biến trong gen pncA vẫn là nguyên nhân chủ yếu
của sự đề kháng Pyrazinamid[40]. Mặc dù đột biến nằm rải rác trên toàn bộ
gen, nhưng tập trung nhiều hơn ở các vị trí 3-17, 61-85, và 132-142 của
pncA[34]. Một số nghiên cứu cho thấy vi khuẩn đề kháng Pyrazinamid
nhưng không có sự đột biến gen pncA mà có thể do đột biến ở gen chưa
được xác định[59].
Sự đề kháng Streptomycin: Streptomycin là một glycosid
aminocyclitol tác dụng thông qua ức chế quá trình dịch mã trong quá trình
tổng hợp protein. Thuốc tác dụng lên tiểu đơn vị 30S của ribosome ở
ribosome protein S12 và 16S của rRNA được mã hóa bởi các gen rpsL và
rrs tương ứng. Sự đột biến ở gen rpsL và rrs là cơ chế chính của sự kháng
Streptomycin của vi khuẩn lao, chiếm khoảng 60-70% và vẫn còn một tỷ lệ
vi khuẩn kháng thuốc này mà không có sự đột biến một trong hai gen này.
Các báo cáo gần đây cho thấy rằng các đột biến gen gidB, gen mã hóa 7methylguanosin methyltransferase đặc hiệu cho 16S rRNA gây đề kháng
Streptomycin ở mức thấp[40], [59].
Sự đề kháng các fluoroquinolon: Các quinolon là thuốc hàng hai
không thể thiếu trong phác đồ điều trị lao kháng thuốc. Các thuốc nhóm
này ức chế men topoisomerase II (DNA gyrase) và topoisomerase IV của
9

vi khuẩn. Các protein này được mã hóa bởi các gen tương ứng gồm gyrA,
gyrB, parC và parE. Ở Mycobacterium tuberculosis chỉ có men
topoisomerase II (DNA gyrase) và được mã hóa bởi gyrA, gyrB. Cơ chế
chính của vi khuẩn lao đề kháng các fluoroquinolon là sự đột biến của các
gen này[40]. Các đột biến trong vùng đề kháng của gen gyrA (các codon từ
74 đến 113) chiếm 90% các trường hợp kháng quinolon của vi khuẩn lao.
Các codon 90,91 và 94 gặp phổ biến nhất[34]. Ngoài ra các cơ chế khác đề
kháng fluoroquinolon cũng đã được báo cáo như các bơm tống thuốc ra
ngoài, do protein pentapeptid, do độ dày thành tế bào vi khuẩn[58].
Sự đề kháng Kanamycin, Capreomycin, Amikacin: Kanamycin và
Amikacin làm rối loạn quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn do gắn vào
tiểu phần 30S của ribosom làm sai lệch quá trình đọc thông tin trên ARNm.
Các đột biến trong các gen rrs, eis, tlyA, Rv1258c và Rv0194 (bơm tống
thuốc) liên quan đến sự đề kháng đối với các thuốc nhóm này[31]. Các đột
biến phổ biến được tìm thấy ở các vị trí 1400 và 1401 của gen rrs làm cho
vi khuẩn đề kháng cao với Kanamycin và Amikacin. Sự đề kháng
Kanamycin còn được tìm thấy ở những đột biến liên quan đến vùng
promoter của gen eis, mã hóa aminoglycosid eacetyltransferase. Đối với
Capreomycin, có liên quan đến các đột biến gen tlyA, là một gen mã hóa
cho rRNA methyltransferase xúc tác cho phản ứng methyl hóa vị trí 2’-O
của ribose trong rRNA[40].
1.1.5. Phân loại bệnh lao đa kháng thuốc
Bệnh nhân lao đa kháng thuốc được phân loại theo tình trạng kháng
thuốc:
Bệnh nhân đa kháng thuốc bao gồm: lao đa kháng, lao tiền siêu
kháng, lao siêu kháng, lao kháng Rifampicin (kháng với Rifampicin, có
hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo, theo khuyến cáo

10


mới của WHO bệnh nhân lao kháng Rifampicin đủ tiêu chuẩn để điều trị
theo phác đồ lao đa kháng thuốc)[4], [52].
Phân loại người bệnh lao đa kháng theo tiền sử điều trị:
- Lao đa kháng mới: Người bệnh lao đa kháng chưa có tiền sử điều
trị lao hoặc mới điều trị lao dưới 1 tháng (còn có thể gọi là lao đa kháng
nguyên phát).
- Tái phát: là người bệnh đã có tiền sử điều trị lao trước đây, được
kết luận khỏi bệnh hay hoàn thành điều trị, nay được chẩn đoán là lao đa
kháng.
- Thất bại công thức I: Người bệnh lao đa kháng có tiền sử là người
bệnh lao thất bại điều trị công thức I trước đây.
- Thất bại công thức II: Người bệnh lao đa kháng có tiền sử là người
bệnh lao thất bại điều trị công thức II trước đây.
- Điều trị lại sau bỏ trị: Là người bệnh đã có tiền sử điều trị lao trước
đây, được kết luận là bỏ trị, nay được chẩn đoán là lao đa kháng.
- Lao đa kháng khác: là người bệnh lao đa kháng không rõ kết quả
điều trị trước đây[4].
Phân loại người bệnh lao đa kháng theo xét nghiệm trước điều trị:
- S+, C+: Người bệnh lao đa kháng có xét nghiệm trước điều trị
nhuộm soi trực tiếp dương tính, nuôi cấy dương tính.
- S-, C+: Người bệnh lao đa kháng có xét nghiệm trước điều trị
nhuộm soi trực tiếp âm tính, nuôi cấy dương tính.
- S+, C-: Người bệnh lao đa kháng có xét nghiệm trước điều trị
nhuộm soi trực tiếp dương tính, nuôi cấy âm tính[4].
1.2. ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG THUỐC
1.2.1. Nguyên tắc điều trị
Bệnh nhân điều trị MDR-TB cần sử dụng phối hợp nhiều loại thuốc

khác nhau và trong thời gian dài trải qua hai giai đoạn tấn công và duy
trì[1].
11


Nguyên tắc chung:
Với bệnh nhân kháng Rifampicin và MDR-TB: phác đồ cần có ít
nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm Pyrazinamid và 4 thuốc lao hàng hai có
hiệu lực (1 thuốc nhóm A, 1 thuốc nhóm B, ít nhất 2 thuốc nhóm C).
Trường hợp không có đủ các thuốc có hiệu lực để xây dựng phác đồ như
trên, có thể sử dụng các thuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo đủ 5 loại thuốc.
Đối với bệnh nhân Pre-XDR-TB, XDR-TB:
- Khi bệnh nhân có kháng với các thuốc fluoroquinolon (nhóm A)
hoặc thuốc tiêm hàng hai (nhóm B), cần thay thế thuốc khác, tuy nhiên vẫn
theo nguyên tắc như đối với bệnh nhân kháng R/MDR-TB.
- Sử dụng Pyrazinamid và bất cứ thuốc lao hàng 1 có thể còn hiệu
lực.
- Sử dụng thuốc tiêm còn nhạy cảm và có thể sử dụng trong thời gian
dài (12 tháng hoặc trong suốt liệu trình). Nếu có kháng với tất cả các thuốc
tiêm thì khuyến cáo sử dụng loại thuốc mà bệnh nhân chưa từng sử dụng
hoặc không sử dụng thuốc tiêm.
- Sử dụng Fluoroquinolon thế hệ sau như Moxifloxacin hoặc
Gatifloxacin.
- Cân nhắc việc sử dụng các thuốc mới theo khuyến cáo và hướng
dẫn của WHO (Bedaquiline, Delamanid).
- Cân nhắc việc sử dụng Isoniazid liều cao nếu kết quả kháng sinh đồ
không khánggen Kat G hoặc kháng Isoniazid ở nồng độ thấp[1], [48], [50].
1.2.2. Phác đồ điều trị lao kháng thuốc
Điều trị lao đa kháng thuốc cần thời gian dài, phác đồ ngắn nhất
được WHO và CTCLQG sử dụng là 9 tháng[1], [52]. Tùy vào điều kiện

của cơ sở điều trị và tình trạng bệnh lý, khả năng dung nạp của bệnh nhân,
các chiến lược điều trị khác nhau sử dụng phác đồ chuẩn hay phác đồ cá
nhân được lựa chọn.

12


Phác đồ chuẩn: Phác đồ được sử dụng dựa trên dữ liệu kháng sinh đồ
của quần thể khi không có kết quả kháng sinh đồ cá nhân, tất cả bệnh nhân
thỏa mãn cùng một tiêu chuẩn sẽ được sử dụng một phác đồ. Tuy nhiên, tất
cả bệnh nhân MDR-TB nên được làm kháng sinh đồ khi có thể.
Phác đồ cá nhân: Mỗi phác đồ được thiết kế dựa trên lịch sử quá
trình điều trị và kết quả kháng sinh đồ của bệnh nhân [1], [52].
a, Phác đồ chuẩn 9 tháng (tối đa 12 tháng)
4-6 Km Lfx Pto Cfz Z H liều cao E / 5 Lfx Cfz Z E
Tiêu chuẩn thu nhận: Lao phổi kháng R, chưa có tiền sử dùng thuốc
lao hàng hai có trong phác đồ hoặc dùng dưới 1 tháng.
Thời điểm chỉ định: Ngay sau khi phát hiện kháng R trong thời gian
chờ kết quả Hain hàng hai. Quyết định điều trị tiếp tục hoặc chuyển phác
đồ căn cứ vào kết quả Hain 2.
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Có bằng chứng kháng hoặc không có hiệu lực với 1 thuốc trong
phác đồ (trừ H).
- Có thai hoặc cho con bú.
- Người mẫn cảm với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ, không dung
nạp thuốc hoặc có nguy cơ ngộ độc thuốc (tương tác thuốc).
- Lao ngoài phổi.
- Bệnh nhân có khoảng QT ≥ 500 ms trên điện tâm đồ.
- Bệnh nhân có men gan cao gấp 3-4 lần mức bình thường (SGOT,
SGPT: 120 – 160U/L, AST/ALT: 60 - 120 UI/L).

- Bệnh nhân bị viêm dây thần kinh thị giác và thần kinh ngoại vi [1],
[52].
b, Phác đồ 20 tháng
Phác đồ chuẩn: 8 Km (Cm) Lfx Pto Cs Z /12 Lfx Pto Cs Z.
- Cm được sử dụng thay thế cho trường hợp không dung nạp Km,
dùng hàng ngày.
13


- Trường hợp bệnh nhân không dung nạp với Cs, có thể dùng PAS
thay thế, đồng thời bổ sung E: 8 Km (Cm) Lfx Pto PAS Z E/12 Lfx Pto
PAS Z E.
Đối tượng thu nhận: Bệnh nhân lao kháng R nhưng không đủ tiêu
chuẩn thu nhận 9 tháng, không thuộc nhóm bệnh nhân cần có phác đồ cá
nhân:
- Lao phổi kháng R đã có tiền sử dùng thuốc lao hàng hai (trừ phụ
nữ có thai).
- Lao ngoài phổi (trừ lao màng não) kháng R/MDR-TB [1], [52].
Phác đồ cá nhân không chứa Bdq: Xây dựng phác đồ theo nguyên
tắc 5 thuốc có hiệu lực gồm 4 thuốc hàng hai và Z).
Đối tượng thu nhận: Lao kháng R/MDR-TB không đủ tiêu chuẩn áp
dụng phác đồ 9 tháng và khó áp dụng phác đồ chuẩn 20 tháng, bao gồm:
- Lao màng não (tùy thuộc lứa tuổi, tiền sử điều trị).
- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
- Kháng với E và Z.
- Người mẫn cảm với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ, không dung
nạp thuốc hoặc có nguy cơ ngộ độc thuốc (tương tác thuốc) của phác đồ 9
tháng, phác đồ 20 tháng, phác đồ có thuốc mới Bdq.
- Các trường hợp kháng thuốc lao hàng hai, thất bại trong thời gian
điều trị phác đồ 9 tháng, lao ngoài phổi kháng R.

- Một số trường hợp đặc biệt cần điều chỉnh liều thuốc: Bệnh nhân
có khoảng QT ≥ 500 ms trên điện tâm đồ, suy gan, suy thận, đái tháo
đường, viêm dây thần kinh thị giác và thần kinh ngoại vi [1], [52].
Phác đồ cá nhân có Bdq: Chỉ định cho bệnh nhân lao tiền siêu
kháng, siêu kháng và bệnh nhân không dung nạp thuốc ở phác đồ đa
kháng.

14