Tìm hiểu về THEBAIN

1. Giới thiệu chung
Thebaine là thành phần nhỏ của thuốc phiện. Thebaine thuộc họ của Alkaloids và
Derivatives. Đây là những hợp chất hoá học tự nhiên có chứa các nguyên tử nitơ cơ
bản . Nhóm này cũng bao gồm một số hợp chất có liên quan với tính chất axit trung
tính và thậm chí còn yếu. Một số hợp chất tổng hợp có cấu trúc tương tự được cho là
alkaloids. Ngoài cacbon, hydro và nitơ, alkaloids cũng có thể chứa ôxy , lưu huỳnh và
hiếm khi các nguyên tố khác như clo , brom và phosphorus
Một số hình ảnh cây , Papaver bracteatum chứa chủ yếu là thebain, chất chúng ta
cần nghiên cứu trong báo cáo này.

1


2


2. Nguồn gốc
Về mặt lịch sử, thebaine được chiết xuất từ cả thuốc phiện indain và
turkish. trong những năm cuối thập niên 60 và đầu những năm 70, nó cũng được chiết
xuất từ thuốc phiện bị bắt từ afghanistan. Các thử nghiệm của thebaine đã bị ảnh
hưởng trực tiếp bởi thời gian của việc thu hoạch / lancing của viên nang. Ở Ấn Độ,
nông dân được trả tiền cho nội dung morphine, do đó xét nghiệm thebaine có thể dao
động từ 2 đến 5 phần trăm. Thebaine đã được sử dụng hầu như chỉ dành cho sản xuất
oxycodone cho đến đầu những năm 1970. Lượng oxycodone yêu cầu gần như phù
hợp với thebaine chiết xuất từ thuốc phiện indian cho các sản phẩm như percodan và
percocet tm. Vào đầu những năm 70, con bạch tuộc cũng được sử dụng cho các định
lượng phát triển của các sản phẩm gia đình mới. Tuy nhiên, không có đủ chất thebaine
để hỗ trợ sự phát triển của các sản phẩm nal, và các tuyến đường mới được cấp bằng
sáng chế và không được cấp bằng sáng chế đã được phát triển morphine. Tuy nhiên,
khi nhu cầu về oxycodone tiếp tục phát triển, công việc bắt đầu phát triển các giống
hoa táo mà có thể mang lại mức chất thebaine cao, trái với morphine. công việc lựa

chọn cây ban đầu đã được thực hiện ở Pháp, với các dòng đột biến bổ sung phát triển
trong tazmania và austrailia. Điều này là cần thiết để giới thiệu các sản phẩm
oxydycon fredericks purdere, oxycontin tm. Ngoài ra, trong một khoảng thời gian,
thebaine đã được tổng hợp từ codeine cho đến khi một nguồn thích hợp có thể được
thu hoạch. Ngày nay được trồng với số lượng lớn ở Pháp, Úc và tazmania, trong khi
một số vẫn còn được chiết xuất từ thuốc phiện Ấn Độ.
Toàn bộ vật liệu thực vật (rơm hương) và không phải bằng việc chiết xuất thuốc
phiện. Tuy nhiên Ấn Độ vẫn có một quy mô sản xuất thuốc phiện hợp pháp. Thuốc
phiện này sau đó cũng được sử dụng để sản xuất một số chế phẩm chính thức như
Tincture of Opium, hoặc chất chiết xuất khô của nó (Extractum opii siccatum, được
chuẩn hóa đến 10% morphine). Nếu không thuốc phiện có liên quan đến sản xuất bất
hợp pháp, cụ thể là để chuẩn bị thuốc phiện khói thuốc lá (tschandu) hoặc chủ yếu
dùng cho cơ sở morphine, sau đó chuyển thành heroin cho thị trường bất hợp pháp.những gì đi xung quanh, đi xung quanh. thebaine đã được sử dụng để làm cho
oxycodone và hydrocodone bởi penick, mallinckrodt, và merck vào những năm
70. Khi thebaine trở nên khan hiếm khi sử dụng oxycodone, trong khi các sản phẩm
nal tăng lên, tất cả các nhà sản xuất chuyển sang morphine / codeine làm nguyên liệu
ban đầu. 30 năm sau, sự phát triển của thebaine trong tazmania / australia và france đã
làm thay đổi kinh tế. Một trong chúng ta hiện đang cố gắng bán hydrocodone làm từ
thebaine, vì nó có lượng cung quá mức và nó không đắt hơn morphine, do cải thiện
năng suất. Hydrocone được làm từ thebaine là một chút "sạch hơn" về mặt tạp chất
tạp chất. Dữ liệu để hỗ trợ này có thể được tìm thấy trong hạn ngạch trên trang web
của họ. các nhà sản xuất khác đang tiếp tục chế tạo hydrocone từ morphine /
codiene. lý do khác cho điều này là sự chuyển đổi của nal sản xuất thebaine dạng để
oripavine. Bây giờ có một sự dư thừa của thebaine.

3


Thebaine ( paramorphine ), còn được gọi là codeine methyl enol ether , là
một alkaloid dạng thuốc phiện , tên của nó xuất phát từ tiếng Hy

Lạp, Thēbai (Thebes), một thành phố cổ ở Thượng Ai Cập . Một thành phần nhỏ
của thuốc phiện , thebaine có tính chất hóa học tương tự như morphine và codeine ,
nhưng có tác dụng kích thích chứ không phải là trầm cảm. Ở liều lượng cao, nó gây ra
co giật tương tự như ngộ độc strychnine . Enantiomer tổng hợp thebaine cho thấy hiệu
quả giảm đau rõ ràng là trung gian thông qua thụ thể opioid, không giống như
enantiomer tự nhiên không hoạt động thebaine. Trong khi thebaine không được sử
dụng trong điều trị, đó là alkaloid chính chiết xuất từ Papaver bracteatum (thuốc phiện
Iran) và có thể được chuyển đổi công nghiệp vào một loạt các hợp chất, trong đó
có oxycodone , oxymorphone , nalbuphine , naloxone , naltrexone , buprenorphine và
etorphine . Butorphanol cũng có thể được lấy từ thebaine và được lên kế hoạch riêng
biệt với butorphanol có nguồn gốc từ các quá trình khác.
Thebaine được kiểm soát theo luật pháp quốc tế, được liệt kê dưới dạng thuốc loại
A theo Đạo luật lạm dụng ma túy năm 1971 ở Vương quốc Anh, được kiểm soát như
là một chất tương tự của thuốc theo Bảng II theo Đạo luật Tương tự ở Hoa Kỳ và
được kiểm soát bởi dẫn xuất và muối, như một chất theo Chương trình I của Đạo Luật
về Thuốc và Hoá Chất Kiểm soát ở Canada. Hạn ngạch sản xuất tổng hợp của Ma
túy Hoa Kỳ năm 2013 (DEA) cho thebaine (ACSCN 9333) không thay đổi so với năm
trước là 145 tấn.
Vào năm 2012, 146,000 kg thebaine đã được sản xuất. Vào năm 2013, Úc là nhà
sản xuất chính rơm rạ giàu có trong thebaine, tiếp theo là Tây Ban Nha và Pháp. Cùng
với nhau, ba quốc gia này chiếm khoảng 99% sản lượng toàn cầu của rơm cây.

4


3. Công thức cấu tạo và tên gọi
Thebaine

Tên
Tên IUPAC:

6,7,8,14-tetradehydro-4,5a-epoxy -3,6-dimetoxy-17metylmorphinan
Tên khác: Paramorphine
Công thức phân tử: C19H21NO3
Hệ thống phần tử: CHNO
CAS-RN: 115-37-7, 78619-36-0
InChI: InChI = 1S / C19H21NO3 / c1-20-9-8-19-12-5-7-15
(22-3) 18 (19) 23-17-14 (21-2) 6-4-11 ( 16 (17) 19) 10-13 (12)
20 / h4-7,13,18H, 8-10H2,1-3H3 / t13-, 18 +, 19 + / m1 / s1

5


4. Cách cô lập và chiết xuất
Một thủ tục liên phòng cho việc khai thác định lượng và phân tích thebaine từ các
mô khác nhau của Papaver bracteatum Lindl. được trình bày. Mỗi bước được đánh giá
cho năng suất của thebaine bằng cách sử dụng l-3H-thebaine và GLC. Phương pháp
sấy và xay xát mô và kích thước của các hạt kết quả là những yếu tố quan trọng trong
việc thu hồi định lượng thebaine.
Thuật ngữ ∎ Papaver bracteatum - các mô cây khác nhau, chiết xuất và phân tích
thebaine □ Khai thác và phân tích Thebaine từ các mô thực vật khác nhau của cây
Papaver bracteatum □ Alkaloids-thebaine, chiết xuất và phân tích từ các mô thực vật
khác nhau của Papaver bracteatum □ Các chất ma tuý-thebaine, chiết và phân tích từ
các mô thực vật khác nhau của cây bách xù papaver.
Papaver bracteatum Lindl. đang được đánh giá là nguồn gốc của alkaloid thebaine,
từ đó có thể sinh ra từ codeine. Các phương pháp phân tích thebaine đưa ra TLC định
lượng, sau đó là quang phổ, colorimetry, GLC, và sắc ký lỏng tốc độ cao.
Nhóm công tác của Liên hợp quốc về P. bracteatum đề xuất một phương pháp
chung để phân tích thebaine. Trong nghiên cứu này, mỗi bước của phương pháp được
trình bày để phân tích thebaine trong rễ, lá và viên của P. bracteatum. Mục đích của
cuộc điều tra này là để tối đa hóa năng suất của thebaine và để cung cấp cơ sở để so

sánh các kết quả liên ngành của phân tích bebn trong các mô như vậy.
Văn hoá thực vật - Nguồn gốc và văn hoá thực vật đã được mô tả trước đây.
Việc chuẩn bị Thebaine-1-3H-Thebaine đã được chế tạo bằng cách trộn axit với
salutaridine, tiếp theo là giảm borohydride thành salutaridinol epimeric và sau đó
chuyển sang thebaine. Toàn bộ chuỗi lần đầu tiên được thực hiện trên các chất tương
tự deutered, cho phép sự phân công rõ ràng của nhãn đối với
1 Vật liệu thực vật được xác định là Papaver bracteatum Lindl. của TS. PG
Vincent và ML Stiff, Bộ Nông nghiệp Hoa Kỳ, Beltsville, Md. Mẫu chứng từ (bảo
quản và sống) đại diện cho vật liệu thu thập được cho cuộc điều tra này có sẵn để
kiểm tra tại Bộ Nông nghiệp Hoa Kỳ , Beltsville, Md.
1 vị trí bằng phương pháp NMR và quang phổ khối. Hoạt động đặc hiệu là 6,17
pCi / mg.
Chuẩn bị mẫu - Các tác động đối với năng suất của tebaine so với sấy khô của mô
thực vật đã được so sánh. Tác động của việc phay bóng hoặc lưỡi phay đã được đánh
6


giá, cũng như ảnh hưởng của kích thước hạt đến sự phục hồi thebaine. Hàm lượng
nước còn lại của mẫu trước khi phân tích được xác định. Các phép chiết suất thebaine
với 5% axit dung dịch và methanol-amoni hydroxit (98: 2) được so sánh. Các tính
hiệu quả của các dung môi chiết xuất khác cũng được thảo luận.
Thử nghiệm-Thebaine được xác định như đã mô tả trước đây.
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
(-) - Thebaine (trừ vị trí của liên kết đôi), (-) - codeine (II), và (-) - morphine (III)
có cùng cấu trúc xương và cấu hình tuyệt đối.
Rõ ràng, thebaine đã không stablê ở 60°. Thebaine, có mặt tại thời điểm thu hoạch,
có thể đã được biến đổi trong quá trình sấy nhiệt thành các hợp chất khác, bằng chứng
là sự xuất hiện của các chất "alkaloidal" không xác định trên các sắc ký đồ mỏng sau
khi sấy và bởi sự xuất hiện của một số chất phóng xạ sau khi bổ sung 1- 3H-thebaine
cho mô thực vật trước khi sấy. Cơ chế và tính chất của các chất bổ sung có nguồn gốc

từ thebaine trong quá trình sấy lò chưa được nghiên cứu đầy đủ; tuy nhiên, yếu tố
enzym và / hoặc vật lý chắc chắn là tham gia vào quá trình chuyển đổi. Không có sản
phẩm bổ sung từ thebaine đã được quan sát thấy khi các mô được làm đông khô, được
đo bằng TLC của chiết xuất mô mà l-3H-thebaine đã được thêm vào.

I: R, = R, = CHj (double bonds between C6—7 and C8—14) II: R, = CH3, R2 = H III: R, = R, = H

Khâu sấy mô khô thực vật và sấy của mô cây ở 60 ° và sấy khô ở -55 °. Trong tất
cả các loại mô được chiết xuất (tức là gốc rễ, phần trên mặt, thân và múi), 13-17% ít
hơn thebaine được chiết xuất từ mô khô hơn lò sấy khô. Các mô rễ từ các nguồn
giống nhau được chuẩn bị theo cách khác nhau chỉ trong phương pháp sấy cho các giá
trị thebaine là 5,91 μg / mg mô so với 7,14 Mg / mg mô cho mô khô và khô bằng
đông khô. Fairbairn và Helliwell báo cáo rằng sấy ở 105 ° chứ không phải là 60 ° dẫn
đến không mất thebaine, nhưng họ đã không đánh giá sấy khô.
Dung môi trích ly - Hiệu quả của axit axetic (5% dung dịch) và methanol-amoni
hydroxit (98: 2) như các dung môi chiết xuất đã được đánh giá bởi vì hai hệ thống này
được sử dụng rộng rãi. Các hệ thống dung môi khác và các điều kiện khai thác khác
7


nhau đã được nghiên cứu trước đó. Rất nhiều phân tích của tất cả các loại mô thực vật
cho thấy rằng việc trích xuất axit axetic trong nước (5%) đã được hiệu quả hơn 2225% trong việc chiết xuất chất ête so với methanol-amoni hydroxit (98: 2). Sự xuất
hiện axit axetic có thể đã hiệu quả hơn bởi vì thebaine có thể tồn tại dưới dạng muối
bậc bốn trong cây và sự proton hóa của phân tử dưới điều kiện acid pha loãng trong
một hệ thống dung dịch nước có lợi cho "sự giải phóng" của alkaloid.
Một vấn đề có thể tồn tại với việc chiết xuất mô trong điều kiện acid nhẹ là phản
ứng xúc tác axit có thể là kết quả của proton hóa nguyên tử nitơ và tạo ra muối phản
ứng. Các sản phẩm phản ứng xúc tác axit được phát hiện và sẽ là chủ đề của một
nghiên cứu trong tương lai.
Quy trình tinh chế - Thủ tục chiết xuất và thanh lọc các mô thực vật như sau.

Thu hoạch cây, làm khô các bộ phận của cây (tối thiểu 24 giờ), và nghiền vật liệu
(2 phút bằng xay xát). Cân một mẫu 100-500 mg và đặt nó trong bình với 30 ml dung
môi chiết xuất [5% acid acetic lỏng (v / v)]. Cân một mẫu để xác định trọng lượng
khô và xác định trọng lượng khô sau 12 giờ ở 100 °.
Lắc mẫu trong dung môi chiết trong 1 giờ. Với một kênh Buchner, lọc mẫu. Rửa
bình ba lần với 10 phần ml dung môi chiết ra và cũng rửa mặt phễu. Rửa bình đun sôi
500 ml và một phễu với 10 ml dung môi trích. Đổ mẫu lọc qua phễu vào bình cất và
rửa bình với 10 ml dung môi trích.
Kết hợp các chiết xuất. Rửa các chiết xuất ba lần với 25 ml ether khi các sắc tố,
tức là từ thân cây và mô lá, phải được loại bỏ. Điều chỉnh pha dung dịch nước tới pH
9,5 bằng dung dịch Amoni hydroxit cô đặc và thêm vào ngăn cách. Rửa cốc với 10 ml
cloroform. Sau đó cho thêm 20 ml dung dịch chloroform, lắc, và thải khí có ba lần.
Tập ra pha chloroform chứa alkaloids (đáy pha) và giữ nó. Thêm 30 ml
chloroform vào pha nước (pha trên) và lắc. Lặp lại quy trình hai lần nữa. Lau dội pha
chloroform với 30 ml 0,1 N NH4OH và loại bỏ pha nước (pha trên).
Thu thập giai đoạn cloroform trong bình bay hơi và làm bay hơi nó để khô ở dưới
áp suất dưới 50o (Nitơ). (Nước dư, nếu có, có thể được lấy ra dưới một dòng khí nitơ
khô) Thêm 1 ml ethanol có chứa một tiêu chuẩn nội bộ. Sau đó tiêm một phân tử 1-2M1 vào sắc ký và so sánh các đỉnh với tiêu chuẩn.
Các cột GLC là thủy tinh, đóng gói với 2% OV-17 trên 100-120-mesh khí Chrom
Q.
8


Chuẩn bị mẫu-Kích thước hạt và hiệu chỉnh trọng lượng rất quan trọng trong việc
xác định thebaine từ các mô của P. bracteatum được chuẩn bị bằng máy nghiền bi
hoặc phay lưỡi (Bảng I). Dữ liệu cho thấy một tỷ lệ phạt cao hơn; tức là, các hạt 10556-jum được sản xuất bằng máy nghiền bi hơn là bằng phay. Kích thước hạt tốt hơn
cung cấp diện tích bề mặt lớn hơn cho việc chiết dung môi. Một phân bố phần trăm
hạt tương tự đã được tìm thấy khi các mô lá, thân, hoặc nang đã được xay hoặc
nghiền. Phay má của mô nang rất khó khăn bởi vì các mô đục sau lưỡi dao; gôm kết
quả từ hàm lượng lipid cao mặc dù hạt đã được loại bỏ trước khi chế biến.

Bảng II cho thấy ảnh hưởng của loại máy xay xát đối với việc thu hồi thebaine từ
mô rễ và mô của tôm P. bracteatum. Hàm lượng thebaine của mô nang không khác
biệt giữa hai loại máy xay xát, nhưng sự khác biệt lớn là rõ ràng đối với mô gốc, tức
là, ít hơn 33% trong máy xay lưỡi dao hơn trong mô mài banh. Để xác định thebaine
tối đa có thể phục hồi được, 1 g mô nang được đặt trong một cột thủy tinh có đường
kính 5 cm và lọc bằng axit axetic 5% axit. Một lít axit được phép đi qua mô trong 12
giờ, và chất tẩy eluant được thu thập trong một bình có chứa amoni hydroxit. Trong
một số thí nghiệm, l-3H-thebaine đã được thêm vào mô nang trước khi rửa.
Đối với tổng lượng rửa bằng mô tế bào thebaine chưa được khâu và có gai, trung
bình 3442 ± 80 pg
thebaine đã được hồi phục. Tổng lượng rửa (Bảng II) với 5% axit axetic trong
nước của mô nang mang lại thebaine khoảng 18% so với mô được ủ trong cùng dung
môi 1 giờ trước khi chiết tách, không bị triệt tiêu loại phay. Khi l-3H-thebaine được
thêm vào bất kỳ lớp hạt nào của mô và chiết xuất với axit dung dịch trong 1 giờ,
khoảng 99% chất phóng xạ nằm trong chất chiết xuất và siêu tân tinh. Khoảng 0,06%
phóng xạ vẫn còn trong mảng. Đối với mô rễ, 17 và 45% ít hơn thebaine đã được thu
hồi sau khi phay và lưỡi dao, tương ứng, hơn sau khi tẩy rửa toàn bộ. Trong mô rễ và
mô nang, 1% đồng vị đã được thu hồi từ mảng. Không có sự trao đổi đồng vị hoặc sự
xuống cấp của 1- 3H-thebaine đã được quan sát.
Kích thước hạt do đó, diện tích bề mặt hiệu quả ảnh hưởng đến năng suất của
abaine. Trên cơ sở tổng trọng lượng khô, lượng tiền phạt mang lại số lượng lớn nhất
của thebaine, mặc dù có sự khác biệt nhỏ giữa các lớp kích thước hạt trên cơ sở nồng
độ. Trong sự hình thành của các lớp hạt, một số loại tế bào phân loại có thể xảy ra;
nghĩa là, lacticifer có nhiều loại tế bào tốt hơn so với sclerenchyma. Các quá trình vật
lý cũng có thể liên quan như hiện tượng diện tích bề mặt, tốc độ khuếch tán từ hạt, sự
hấp thụ không thể đảo ngược hoặc hấp phụ vào hạt, "bound" thebaine và các tương
tác phức tạp khác.
9

Những dữ liệu này gợi ý rằng có những khó khăn cố hữu trong việc so sánh hàm
lượng thebaine trong các mô được xay bởi các kỹ thuật khác nhau. Vì vậy, các thiết bị
xay xát phải được chuẩn hoá cho các hợp chất liên phòng. Năng suất của Thebaine
dường như cao hơn và nhất quán hơn khi sử dụng máy nghiền bi. Do đó, đã nghiên
cứu ảnh hưởng của thời gian búa bóng mô mô bào nang P. bracteatum lên sự phân bố
kích thước hạt và hàm lượng thebaine.
Trong mỗi 4 khoảng thời gian đó, năng suất của thebaine đều cao nhất trong
phần> 260-mesh và thấp nhất trong phần <40-mesh. Thời gian xay xát 2 phút cho
năng suất trung bình cao nhất của thebaine. Sản lượng ête giảm khi thời gian xay xát
đã tăng hơn 2 phút. Sự giảm này có thể dẫn đến, một phần, từ nhiệt sinh ra từ ma sát
bởi sự dịch chuyển tốc độ cao của quả bóng. Nhiệt được tạo ra có thể đã hoạt động
như một chất xúc tác trong sự hiện diện của axit thực vật tự nhiên cho sự phân rã của
thebaine.
Mẫu Kích thước-A rộng phạm vi trọng lượng (5 mg-1g) kích cỡ mẫu của các mô
thực vật đã được phân tích cho thebaine. Khả năng tái sản xuất lớn nhất trong các mẫu
với trọng lượng 250 mg vì có sẵn mô (<2% de-vival giữa các bản sao), mặc dù các
mẫu 100 mg đã được cung cấp đầy đủ nếu chúng được lấy từ một nguồn đồng nhất.
Phân tích hạt trong quá trình bảo quản đã cho các mẫu phân tích và phân tích GLC có
nhiều biến đổi. Vì vậy, các mô được xay xát được trộn đều trước khi lấy mẫu để phân
tích thebaine.
Xác định GLC của Thebaine-Thebaine được định lượng bằng GLC, và kết quả
được chứng minh bằng TLC và quang phổ ở 285 nm. Giới hạn làm việc cho đầu dò
tuyến tính lại.
tài trợ là 0,1-1,0 tig thebaine / mẫu. Sự phát hiện của máy dò và / hoặc tích tụ xảy
ra khi nồng độ thebaine trên mỗi lần tiêm GLC vượt quá ~ 2 tig. Khả năng tái sản xuất
giữa các phân tích ba lần ở mỗi nồng độ alkaloid là ± 1%. Phản ứng tích hợp đối với
các mẫu có năng suất <10s pv / giây được phân tích lại để tính> 10® bằng cách điều
chỉnh thể tích tiêm hoặc tăng độ nhạy điện từ.
Phản ứng tuyến tính cho isothebaine, papaverine, alpinigenine, laudanosine,
salutaridin, reticuline, và một số alkaloid khác từ Papaver ngoại trừ morphine là tương

tự. Phản ứng của máy dò không tuyến tính với morphine vì nó đuôi nặng dưới điều
kiện GLC, có thể do hấp phụ vào cột. Morphine được hiệu chuẩn như là chất dẫn xuất
Af, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide đối với các mẫu nghi ngờ có chứa alkaloid này
nhưng thường không bao gồm trong hỗn hợp calibration chuẩn.
10


Phản ứng ion hoá ngọn lửa GLC với nồng độ khác nhau của thebaine so với mức
acetate cholesterol ổn định là tuyến tính trong phạm vi phân tích. Phản ứng tỷ lệ tuyến
tính cũng được thu được khi
tetrahydrothebaine được sử dụng làm tiêu chuẩn nội bộ. Bất lợi của
tetrahydrotebaine trong các phân tích thông thường, một mình hoặc kết hợp với
cholesterol acetate, là thời gian lưu giữ tương đối ngắn, đặc biệt ở nhiệt độ cột cao.
Tetrahydrothebaine thường eluted từ cột GLC như là một người lái xe đến đỉnh cao
dung môi, có thể có quyết định phức tạp dẫn sử dụng đỉnh diện tích. Laudanosine,
antipyrine, và tetrahydropalmatine không phù hợp để sử dụng như là các tiêu chuẩn
nội bộ trong các phân tích GLC, mặc dù chúng đã được khuyến cáo bởi Nhóm nghiên
cứu thứ ba về P. bracteatum.
Một lượng nhỏ thebaine (của OV-17. Nén các cột có tiêu chuẩn alkaloid chứa thebaine (~ 0.2-0.4 tig) bằng
cách tiêm các hỗn hợp tiêu chuẩn đã loại bỏ vấn đề này. Các giải pháp hiệu chuẩn bao
gồm 1 pg choles orthoetyl cộng với 0,2-1 pg mỗi loại thebaine, isothebaine, và
codeine trong 1 ml ethanol tuyệt đối.
Bằng cách chuẩn hóa và kiểm tra cẩn thận từng bước của quy trình để mất
thebaine, nó đã được xác định rằng thủ tục này có thể được sử dụng để so sánh các
phân tích nội bộ và liên tiểu học.
5. Các tính chất lý hóa
5.1
Tính chất vật lý
Trong thiên nhiên công thức cấu tạo có oxy nghĩa là trong công thức có C, H, N,

O, thebain thường ở thể rắn ở nhiệt độ thường
Thebain thành phần cấu tạo không có oxy thường ở thể lỏng. Nhưng cũng có một
số trường hợp ngoại lệ.
Thebain ở thể rắn thường kết tinh được và có điểm chảy rõ ràng, nhưng cũng có
khi thebain không có điểm chảy vì bị phân hủy ở nhiệt độ trước khi chảy.
Thebain ở thể lỏng bay hơi được và thường vững bền, không bị phân hủy ở nhiệt
độ sôi nên cất kéo được bằng hơi nước để lấy ra khỏi dược liệu.

11


M
ùi vị

không mùi, có vị đắng

M
àu sắc

không màu.

Độ
tan

không tan trong nước, dễ tan trong các dung môi hữu cơ. Muối
thebain dễ tan trong nước, hầu như không tan trong các dung môi hữu cơ
ít phân cực.

Dựa vào độ tan người ta sử dụng dung môi thích hợp để chiết xuất và tinh chế
thebain.

5.2

tính chất hóa học

Có khả năng làm xanh giấy quỳ đỏ
Có tính base yếu..
Do có tính base yếu nên có thể giải phóng thebain ra khỏi muối của nó bằng dung
dịch kiềm trung bình và mạnh như NH4OH, NaOH…
5.3

Các phổ đặc trưng
5.3.1 phổ khối lượng MS

Số
NIST

250620

Thư
viện

Thư viện chính

Tổng
Peaks

233

m/z
cao nhất

311

m/z2
cao nhất

296

12


m z3
cao nhất

312

Hình
nhỏ

13


5.3.2 Phổ NMR

14


Chemische Verschiebung S (ppm)
H7
H8

HA
HB
623
6-23
6-60
6-20

10a
10b
10c
12b

6-47
6-43
6-77
6-45

13b
17b*

6-20
611

6-45
5-55

20
21
9b

513
6-09
609

5-78
6-20
6-09

llbt
(22b)

6-21

6-83

615
5-11

6-78
5-64

Codeinon
Thebain (1)

5-50
5-53
5-50
4-53

4-52

5-92

4-35
4-30
4-23
413

412
4-45

Kopplungskonstanten
J (Hz)

H5
505
5-05
510
5-06

3,., = 10-5; JA B = 11-5
^7,8 = = 11*5
J l . s = 9-0; j A B = 12-0

Av^ = 71 Hz — 1-20 ppm
AVAB = 75 Hz ^ 1-25 ppm
AVAB = 77 Hz ^ 1-28 ppm

J7.8= 10-5; JA.B = 115

5-39

501
4-86

J7i8 = 10 5; JA,B = 12-0
J7-8 = 10-0; JA,B = 10-5
= 4*0; J $ t a — 1*0
J 6 t 5 = 1*8 ± 0 - 2 ;
*^7, 8 — 6*5
/7,8 = 9-5; J5 7 $ 1-0
J7 8 nicht beobachtbar -»

4-77
5-38

J7 8 = 10-5; J 7 i 5 = 3 - 0
*^7, s ~ 6*5

506
4-99
400

Bemerkungen

AVAB = 27 Hz - 0-45 ppm Kopplung
N—CH2—NH beobachtet
Av^ = 24 Hz ^ 0-4 ppm
Av^ = 89 Hz - 1-48 ppm

Av, 8 = 8 Hz
H7 U. Hg sind zum Singulett

degeneriert

6-OCHj.- 3-67 17NCHj: 2-50

15


NMR-Spektren von 9b und 21 (CDC13) 60 MHz, 38°, TMS: S = 0)

Figure 1- Phổ hấp thụ các dung dịch chloroform với nồng độ khác nhau của phức
hợp I-II so với dung dịch thử (A) và dung dịch phản ứng với chloroform (B).
Xác định trực tiếp Thebaine trong viên nang - Tiêu chuẩn chính xác khoảng 1,00 g
bột viên Arya II (bột mịn, bột không được tinh chế và các hạt thô), trong 50 ml 0,1 N
HC1 với sự rung liên tục trong 20 phút. Lọc dung dịch trực tiếp vào 250 Lặp lại quá
trình tiêu hóa 4 lần với 50 ml 0,1 IV HC1 và lọc ngay lập tức Điều chỉnh thể tích của
dung dịch với nước cất lên 250 ml và giảm hàm lượng I như mô tả trong quy trình
chung.
Rửa dụng cụ thủy tinh sạch bằng 0,1 N HC1, sau đó lấy nước cất.
Các phương pháp sau đây được sử dụng để đánh giá phương pháp được đề xuất.
6. Tổng hợp
6.1
sinh tổng hợp
Sinh tổng hợp thebaine sử dụng hệ thống nuôi bốn bước:Đối với bước đầu tiên
và bước thứ hai, tổng tổng hợp của ( R , S ) -THP đã được thực hiện như mô tả ở
dưới và sản lượng ( R , S ) -THP là 983 μM (282 mg l -1 ). Ở bước thứ ba, một thể
tích một phần tám ( R , S ) -THP (109 μM) đã được thêm vào nền sản xuất ( R , S ) reticuline, cho kết quả là 16,9 μM ( R ) -reticuline. Trong bước thứ tư, cùng thể tích
chất lưu ( supernatant có chứa R , S ) -reticuline (nồng độ cuối cùng, 8,5 μM) được
thêm vào trong môi trường nuôi cấy của nhà sản xuất thebaine. Năng suất thebaine
là 6,8 ± 0,67 μM (2,1 ± 0,22 mg l -1 ) thu được 15 giờ sau khi bắt đầu bước thứ tư
. Năng suất đạt được là cải tiến 300 lần so với các hệ thống men mới nhất

16


Các dấu ngoặc cho biết các phản ứng trong từng chủng riêng lẻ của từng bước
nuôi cấy. ATR2, NADPH-cytochrome P450 reductase 2; CNMT, chất dẻo Nmethyltransferase ; DODC, dopa decarboxylase; MAO, monoamine
oxidase; SalSNcut, tổng hợp salutaridin cắt giảm N-cuối cùng; SalR, salutaridine
reductase; Salat, salutaridinol acetyltransferase; TYR, tyrosinase; 3,4-DHPAA, 3,4dihydroxyphenylacetaldehyde; 4'OMT, 3'-hydroxy- N-metylcoclaurine 4'- Ometyltransferase .
17


6.2

Bán tổng hợp và tổng hợp toàn phần

Sản xuất thebaine từ nguồn gốc đích thực ( R , S ) --reticuline
Để xác nhận các hoạt động của salutaridine reductase (SalR) và salutaridinol 7O- acetyltransferase (SalAT) , hai enzyme cuối cùng trong con đường tổng hợp
thebaine các gen tương ứng của chúng được biểu hiện trong chủng S. coli sản xuất
salutaridin AN1096 để tạo ra dòng sản xuất thebaine AN1829. Đo lường sản xuất
thebaine từ đích thực ( R , S ) -reticuline cho thấy một đỉnh đặc biệt thebaine
tại m / z = 312. Mẫu phân mảnh MS / MS của đỉnh là gần như giống với mẫu của
thebaine tinh khiết , cho thấy cả SalR và Salat đều có chức năng ở E. coli . Sản
lượng thebaine là 57 ± 4,6 μM sử dụng tinh khiết ( R , S ) -reticuline ở 200 μM,
chứa dạng R ở ~100 μM.

18


Sản xuất thebaine từ tinh khiết ( R , S ) -reticuline hoặc ( R, S ) -reticuline
được tổng hợp bằng tổng tổng hợp.

( a ) Phân tích LC-MS của thebaine ( m / z = 312) từ nuôi cấy của chủng cha mẹ
(nhà sản xuất salutaridine, AN1096, bảng trên), nhà sản xuất thebaine (AN1829,
giữa) và tiêu chuẩn thebaine (bảng dưới) . ( b ) MS / MS mẫu mảnh của sản phẩm
của AN1829 (trên bảng) và tiêu chuẩn thebaine (bảng dưới). Các thí nghiệm
ở a và b được tiến hành ít nhất ba lần, và cùng một xu hướng đã được quan sát
thấy. ( c ) Phân tích thời gian của tổng sinh tổng hợp thebaine từ sản xuất lên men
( R , S ) -reticuline trong nuôi cấy bốn bước. ( R , S) -Tiêu hóa tổng hợp bằng tổng
19


tổng hợp được thêm vào bước thứ tư của nuôi cấy tại thời điểm không. Thanh lỗi
hiển thị độ lệch tiêu chuẩn của ba thí nghiệm độc lập.
Xác định rằng glucose là cần thiết cho việc sản xuất thebaine từ ( R , S ) reticuline .Trong sản xuất thebaine, acetyl-CoA được yêu cầu chuyển đổi
salutaridinol thành salutaridinol 7- O-acetat, và acetyl-CoA được tổng hợp trong
quá trình glycolysis. Hơn nữa, SalS và SalR yêu cầu NADPH như một đồng nguyên
tố, chủ yếu được tổng hợp trong con đường pentose phosphate trong quá trình trao
đổi chất glucose. Những quan sát này giải thích tại sao glucose là điều cần thiết cho
việc sản xuất thebaine.
7. Hoạt tính sinh học và ứng dụng
Thebaine là một trong những alkaloid phenanthrene có trong thuốc phiện và
thường chiếm khoảng từ 0,3 đến 1,5 phần trăm của thuốc phiện, nhưng con số này lên
đến 6 phần trăm đã được báo cáo. Thebaine là alkaloid chính trong cây bách thảo
Papaver và có thể dễ dàng được chiết xuất từ viên nang và rễ của cây đó.
Thebaine là dehydromorphine 3,6-dimetyl ete.

Muối hydrochlorid của nó ít hòa tan trong nước đến khoảng 8% w / v%.
Thebaine có thể được chuyển thành thuốc lạm dụng, chẳng hạn như oxycodone và
hydrocodone. Hơn nữa, một loạt các dẫn xuất thebaine với hiệu lực giảm đau rất cao,
chẳng hạn như acetorphine và etorphine (được gọi là "hợp chất Bentley") đã được

phát triển. Tuy nhiên, có những vấn đề đáng kể liên quan đến sự chuyển đổi thebaine
thành những chất này, đặc biệt là trong các hợp chất của Bentley.
Nhóm Chuyên gia đã được Phòng Thí Nghiện Ngừa Liên Hiệp Quốc triệu tập vào
tháng 1 năm 1976 để xem xét tính khả thi của việc chuyển đổi thebaine thành thuốc
lạm dụng và khả năng lạm dụng . Sau khi đánh giá các vấn đề liên quan đến việc sử
dụng thebaine trong việc sản xuất các loại thuốc như vậy, Nhóm chuyên gia cho rằng
những điều này không làm ảnh hưởng đến việc sản xuất thebaine và việc sử dụng nó
như một nguồn thương mại các chất hữu ích về mặt trị liệu.
Dược lý tổng quát
Hầu hết các sự kiện đã thu được từ hai đánh giá sâu rộng. Trừ khi có chỉ định
khác.

20


Hệ thần kinh trung ương . Hiệu quả nổi trội của thebaine là kích thích hệ thống
thần kinh trung ương. Trong chuột, thỏ, mèo và chó, dễ kích ứng và tăng hoạt động
cũng như kích thích phản xạ đã được quan sát ở liều khoảng 2-10 mg / kg sc hoặc im
Các phản ứng đuôi đôi chỉ được ghi nhận chỉ thỉnh thoảng. Ở thỏ, thebaine gây phản
ứng của phenobarbital và tăng cường chất caffeine.
Co giật xảy ra ở hầu hết các loài động vật bao gồm skate, ếch, chim sẻ, chim bồ
câu, chuột, lợn guinea, thỏ, mèo và chó. Trong con khỉ rhesus, những cơn run rẩy
thoáng qua, bồn chồn, kích động và co giật được quan sát thấy. Liều co giật là khoảng
20 mg / kg sc ở chuột, thỏ, mèo, chó và khỉ rhesus.
Naloxone, một chất đối kháng morphine được biết đến, đã gây phản ứng co giật do
thebaine ở chuột nhắt (liều co giật 7.4 mg / kg iv). Tuy nhiên, nó có hiệu quả ít hơn 10
lần đối với thebaine so với heroin. Ở chuột được điều trị với 30 mg / kg tebaine sc,
sotalol và propanolol không thay đổi tỷ lệ sống; propanolol (25 mg / kg sc) đã ngăn
ngừa giai đoạn bổ xung co giật, nhưng không ngăn ngừa tử vong.
Tác dụng hô hấp của thuốc thường thấy là kích thích ở chuột, thỏ, mèo và chó.

Ở thỏ, thebaine liều 2 mg / kg gây phản ứng ức chế hô hấp do 5 mg / kg
morphine. Hỗn hợp của ma túy (15 mg / kg iv) và thebaine (1 mg / kg iv) kích thích
mạnh hô hấp.
Hiệu quả giảm đau thay đổi tùy theo điều tra viên, phương pháp áp dụng và các
loài động vật. Trong khi những phản ứng dương tính với chuột và mèo, một số báo
cáo âm tính đối với chuột và chó. Một tác dụng "ma túy", như đánh giá của over-tất cả
các biểu hiện trầm cảm bao gồm buồn ngủ đã không được quan sát thấy ở chuột, lợn
guinea, thỏ, mèo hoặc chó.
Về mặt điện sinh học, hiệu ứng chảy máu của thebaine khác với morphine và
codeine, nhưng cũng tương tự như strychnine.
Hệ tim mạch . Giảm huyết áp và nhịp tim ở con chó đã được báo cáo trong một số
nghiên cứu. Trong một nghiên cứu với những con chó bị mất ngủ, một sự giảm huyết
áp, kéo dài 1-3 giờ đã được báo cáo.
Hệ tiêu hóa . Nhiều nghiên cứu chỉ ra sự gia tăng của giai điệu và hoạt động của
ruột tại chỗ bằng thebaine. Tuy nhiên, trong ruột bị cô lập của lợn guinea, giai điệu đã
giảm và peristalsis đã bị ức chế.
Ở những con chuột được gây tê, tebaine không có tác dụng lên sự kích thích tụy
trung tâm tiết ra tụy do 2-deoxy-D-glucose liều 17 mg / kg. Ức chế kích thích này
được gợi ý là đặc hiệu cho các thuốc chủ vận morphine.

21


Dược học sinh hóa
Thebaine làm giảm nhẹ mức catecholamine trong tim và não. Nó có tác dụng ức
chế trên người, lợn guinea và cholinesterase ngựa, cũng như trên men estainaza của
người; không có axit lactic và citric, và glucose dehydrogenase cũng không bị ức chế.
Độc tính
Thebaine độc hại hơn nhiều so với morphine. LD ở chuột là 31 mg / kg sc và 20
mg / kg ip; các tác giả khác đã thông báo một LD trong phúc mạc 50 của 42 mg / kg ở

chuột . Trong thỏ, LD tĩnh mạch 50 là 3-4 mg / kg và phụ thuộc vào độ tuổi của động
vật . Ở con chó, liều gây chết người được báo cáo là 10-30 mg / kg sc và 5-7 mg / kg
iv . Trong phôi gà, thebaine đã được báo cáo là gây ra giả dược hóa giả.
Dung sai và sự phụ thuộc
Chỉ dẫn cụ thể về sự khoan dung là báo cáo rằng ở những con chó bị mê, một liều
duy nhất của thebaine làm giảm huyết áp trong 1-3 giờ; sau đó, nó không thay đổi
đáng kể với liều lượng bổ sung của thebaine, cũng không phải với morphine. Tuy
nhiên, đây có thể là dấu hiệu của dự phòng phòng ngừa hơn mức dung nạp.
Tiềm năng phụ thuộc thể chất của thebaine chưa được điều tra một cách có hệ
thống, nhưng được cho là không tồn tại cho đến khi nó được báo cáo lần đầu tiên tại
Đại hội Dược khoa Quốc tế lần thứ 5 ở San Francisco vào năm 1972. Rhesus khỉ biểu
hiện dấu hiệu cai nghiện nghiêm trọng khi đột ngột thu hồi sau khi tiêm tĩnh mạch Quản lý thebaine với liều hàng ngày 10-30 mg / kg trong một tháng. Tuy nhiên,
thebaine không chỉ ngăn chặn các dấu hiệu thu hồi morphine ở khỉ trên cơ thể vật chất
phụ thuộc vào morphine, nhưng nó cũng giúp kết thúc các dấu hiệu. Những phản ứng
có vẻ mâu thuẫn này được biết đến với nhiều tác nhân đối kháng từng phần.
Tác dụng tăng cường của thebaine đã không được chứng minh trong thí nghiệm tự
chéo, nhưng đã được chứng minh rõ ràng trong một thí nghiệm tự hành tĩnh mạch liên
tục. Liều trung bình hàng ngày ăn vào là 20-35 mg / kg ở liều đơn 1 mg / kg / lần
tiêm. Trong giai đoạn tự chủ, không thấy hiệu quả thuốc bị đánh dấu.
Nghiên cứu trao đổi chất
Sự trao đổi chất của thebaine ở chuột đã được nghiên cứu bởi Misra et al. Trong
nước tiểu từ chuột được điều trị bằng thebaine với liều đơn dưới 5 mg / kg, một số
chất chuyển hóa, mặc dù chỉ với lượng dư, được tìm thấy bằng sắc ký lớp mỏng. Khả
năng các chất chuyển hóa này là codeinone, codeine, morphine và 14hydroxycodeinone đã được gợi ý. Các nhà nghiên cứu đã thảo luận về nguyên nhân có
thể có sự khác biệt về tiềm năng phụ thuộc của thebaine giữa chuột và chuột khỉ và
cho rằng nó có các quá trình trao đổi chất khác nhau của thebaine.

22

Số Liệu Thu Thập Được Trong Nghiên Cứu Này
Dược lý tổng quát
Các nghiên cứu về việc chuẩn bị cơ quan cô lập . Nhân vật giống như morphine
của hồi tràng ruột và chuột của deferens bởi Kosterlitz . Trong chế phẩm trước đây,
hiệu lực ức chế tối đa của thebaine là 0,32 ± 0,07% morphine, khởi phát chậm hơn
nhiều, và chỉ thay đổi một phần bằng naloxone. Một hồ sơ tương tự đã thu được với
sự chuẩn bị của chuột deferens. Tác dụng giống như morphine rất yếu của thebaine và
sự đảo ngược không đầy đủ của naloxone như được chỉ ra trong các thử nghiệm này
cho phép giải thích rằng đây không phải là các hiệu ứng giống morphine cụ thể.
Thử nghiệm giảm đau ở chuột . Aceto et al. báo cáo rằng thebaine đã không hoạt
động như một thuốc giảm đau trong các thử nghiệm kéo dài đuôi đuôi và
phenylquinone. Nó cũng không hoạt động như một chất đối kháng của morphine
trong thử nghiệm đuôi-flick. Thebaine đã hoạt động ở nơi nóng (ED 50 = 8,2 mg / kg
sc) và Nilsen (ED 50 = 4,4 mg / sc kg) kiểm tra. Tuy nhiên, liều trong phạm vi cao hơn
của các đường đáp ứng liều tạo ra co giật.
Tổng quan hành vi quan sát các tác động cấp tính của thebaine trong khỉ
rhesus . Trong một thử nghiệm sơ bộ cho một nghiên cứu khoan dung, Yanagita và
Miyasato đã nghiên cứu ảnh hưởng của tiêm tĩnh mạch đơn của thebaine đến khỉ
rhesus. Kết quả là: không có hiệu lực ở 1,0 mg / kg; rung động ở mức 2,0 mg / kg; và
co giật và buồn ngủ ở 4,0 mg / kg. Các cơn co giật xảy ra vài phút sau khi tiêm, nhưng
buồn ngủ tiếp theo sau đó, trở nên nổi bật khoảng 2 giờ sau khi dùng thuốc và tiếp tục
thêm 2 giờ nữa. Việc khởi phát trì hoãn hiệu ứng trầm cảm có thể là do sự đổ vỡ
chuyển hóa của thebaine.
Dược lý hành vi
Tác dụng hành vi tác dụng của thebaine ở chuột . Takada et al. Nghiên cứu hiệu
quả hành vi tác dụng của thebaine, pentazocine và codeine ở chuột sử dụng FR 30 và
DRL 20 giây lịch trình với việc gia tăng lương thực. Ở liều dưới 16mg / kg, thebaine
không có ảnh hưởng nhiều đến đáp ứng tạo ra theo kế hoạch FR30, nhưng làm giảm
đáp ứng ở 64 mg / kg. Trong thí nghiệm DRL, thebaine đã tăng số lần đáp ứng ở 16
mg / kg và rút ngắn thời gian đáp ứng modal ở liều 4 mg / kg nhưng không ở mức 16

mg / kg. Kể từ 64 mg / kg là liều gần chết, hiệu quả quan sát thấy trong thí nghiệm FR
có thể không rõ ràng. Ngược lại, một tác dụng kích thích nhẹ của thuốc đã được quan
sát trong thí nghiệm DRL. Trong những thí nghiệm này thứ tự của các sức mạnh là
pentazocine-codeine-thebaine.

23


Ảnh hưởng của thebaine lên thức ăn gia tăng đáp ứng ở khỉ rhesus . Hartel et al.
đã nghiên cứu tác dụng của thebaine đối với khỉ nâu đáp ứng với thức ăn gia súc, và
sự thay đổi của chúng bằng nalaxone. Một chuỗi DRO 30 giây FR 30 lịch đã được sử
dụng. Saline cũng như 0,32 và 1,0 mg / kg tebaine không có ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp
ứng trong thành phần FR trong suốt thời gian đó, trong khi đó 3,2 mg / kg thebaine
làm giảm chúng. Naloxone không ảnh hưởng đến kết quả trên. Kết luận rằng
naloxone không gây trở ngại đối với tác dụng của thebaine đối với nhà hoạt động
phản ứng đối với thực phẩm.
Sự phụ thuộc vật lý
Nghiên cứu sự phụ thuộc vật lý ở chuột. Thebaine đã được Harris và các cộng sự
kiểm tra khả năng phụ thuộc vật lý ở chuột sử dụng truyền tĩnh mạch liên tục. Một
lịch trình liều 7 ngày đã được sử dụng và các động vật được theo dõi định kỳ để thay
đổi cân nặng và dấu hiệu hành vi cai nghiện trong 96 giờ sau khi đột ngột thu
hồi. Dùng liều lên đến 360 mg / kg / ngày (gây tử vong cho 4/6 con), không có bằng
chứng về sự phụ thuộc vật lý.
Nghiên cứu sự phụ thuộc vật lý ở chó. Gilbert và Martin đã nghiên cứu tiềm năng
phụ thuộc thể chất của thebaine trong các bệnh cột sống mãn tính. Trong thí nghiệm
đầu tiên, thebaine hoặc naloxone được cho những con chó phụ thuộc và không phụ
thuộc vào chất morphine. Thebaine đã không kết tủa các dấu hiệu thu hồi
morphine. Trong thí nghiệm thứ hai, chó được điều trị bệnh mãn tính với thebaine
hoặc morphine, và thách thức với naloxone hoặc naltrexone. Thebaine được tiêm tĩnh
mạch, trước hết ở 1 mg / kg / ngày và cuối cùng đạt 22,5 mg / kg / ngày chia trên 24

tiêm.
Naltrexone đã tạo ra những dấu hiệu thu hồi rất nhẹ ở những con vật được điều trị
bằng thebaine. Vì vậy, không giống như những phát hiện báo cáo cho khỉ rhesus,
trong con chó, tiềm năng phụ thuộc thể chất của thebaine đã được tìm thấy là rất thấp
và thiếu hành động đối kháng của nó.
Nghiên cứu thay thế trong các con khỉ morphine phụ thuộc. Aceto et al. và Swaine
et al. đã nghiên cứu khả năng của thebaine để thay thế cho morphine trong các con khỉ
rhesus thể chất. Liều dưới da đến 9,6 mg / kg không hỗ trợ sự phụ thuộc vật lý vào
morphine. Điều này khẳng định báo cáo trước đây của Yanagita.
Sự phát triển của sự phụ thuộc vật lý vào thebaine bằng cách tiêm dưới da trong
khỉ rhesus. Yanagita et al. đã nghiên cứu tiềm năng phụ thuộc thể chất của thebaine ở
khỉ rhesus bằng cách tiêm dưới da thuốc ở liều 3 mg / kg mỗi 6 giờ trong 31 ngày. Để
xác nhận một nghiên cứu trước đó có tiêm tĩnh mạch, dấu hiệu rõ ràng đã được ghi
nhận ở khỉ khi đột ngột thu hồi thebaine và cũng theo sau khi dùng naloxone.
24


Sự phát triển của sự phụ thuộc vật lý vào thebaine bằng cách tự tiêm tĩnh mạch ở
khỉ rhesus. Trong quá trình thử nghiệm tiếp tục tiêm tĩnh mạch với thebaine, Hartel et
al. đã cố gắng để kết tủa các dấu hiệu thu hồi bằng cách dùng naloxone ở 1,0 mg / kg
cho ba con khỉ. Con khỉ uống thebaine ở mức sát thương hàng ngày cao nhất (khoảng
30 mg / kg / ngày) biểu hiện các dấu hiệu cai nghiện nặng bao gồm co giật, nhạy cảm
cấp tính với áp lực bụng và tràn ngập bạo lực trong lồng của mình. Động vật đã được
tìm thấy đã chết sáng hôm sau, rõ ràng không phải do co giật hoặc dùng quá liều
thebaine. Tuy nhiên, hai con khỉ còn lại không có dấu hiệu thu hồi sau khi tiêm
naloxone.
Tăng cường hiệu lực
Thử nghiệm chéo và liên tục tự quản lý thebaine trong khỉ rhesus.Hartel et al. đã
tiến hành các thí nghiệm với cả việc tự chèn và tiêm tĩnh mạch liên tục của thebaine
trong khỉ rhesus. Trong thí nghiệm tự hành chéo, nước muối hoặc thebaine trong các

đơn vị liều dao động từ 0,0003 đến 1,0 mg / kg / phút đã được thay thế cho codeine,
nhưng ít, nếu có, tăng cường hiệu quả đã được chứng minh với thebaine. Trong thí
nghiệm tự quản lý liên tục, tỷ lệ tiêm tăng được quan sát ở 3 trong 4 con khỉ khi
chúng được phép dùng thebaine thay vì nước muối. Khi mỗi phản ứng được theo sau
bằng cách tiêm 1,0 mg / kg thebaine, các con vật tự dùng trung bình 15-32 mg / kg /
ngày. Khi số lượng đáp ứng cần thiết cho mỗi lần tiêm tăng lên 10 thì số lượng tiêm
được giảm xuống ở hai con vật nhưng tăng ở lần thứ ba. Tuy nhiên, trong tất cả các
trường hợp, sự đáp ứng của đòn bẩy tạo ra bởi thebaine cao hơn so với kết quả thu
được bằng dung dịch muối. Điều này chứng minh chắc chắn rằng thebaine có thể
phục vụ như là một sự củng cố trong khỉ rhesus.
Thí nghiệm tỷ lệ tiến bộ ở khỉ rhesus.Yanagita và Miyasato đánh giá cường độ gia
cường của thebaine bằng kỹ thuật tỷ lệ tiến bộ ở khỉ rhesus. Trong thử nghiệm này, tỷ
lệ đòn bẩy-ép để tiêm dần dần tăng thêm 4/2 sau mỗi lần tiêm. Khi số lượng đòn bẩynhấn cho 48 giờ cuối cùng giảm xuống dưới 50 phần trăm của số lượng cần thiết cho
lần tiêm tiếp theo, con khỉ đã được coi là đã đạt đến điểm phá vỡ. Sử dụng các thủ tục
này, hai con khỉ đã được thử nghiệm với liều đơn vị thấp và cao của thebaine (0,25 và
1,0 mg / kg / lần tiêm) và pentazocine (0,06 và 0,25 mg / kg). Tỷ lệ cuối cùng thu
được với liều đơn vị cao của thebaine và pentazocine tương ứng là 1.900 và 1.900 ở
một con khỉ và 2.260 và 2.610 ở khỉ kia.
Nghiên cứu trao đổi chất
Yanagita et al. đã nghiên cứu sự trao đổi chất của thebaine bằng nước tiểu thu
được từ khỉ rhesus được điều trị bằng thebaine với liều đơn dưới da 8 mg /
kg. Thebaine và chất chuyển hóa của nó được chiết xuất từ nước tiểu và được tách
25