Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN HIỆU

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
TIỂU PHÂN NANO POLYME
CHỨA IBUPROFEN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN HIỆU
MÃ SINH VIÊN: 1301151

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
TIỂU PHÂN NANO POLYME
CHỨA IBUPROFEN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Dương Thị Hồng Ánh
Nơi thực hiện :
Bộ môn Bào chế
Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI – 2018

Lời cảm ơn
Để hoàn thành khóa luận này, đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và chân
thành nhất tới:
TS. Dương Thị Hồng Ánh
Là người thầy đã tận tình hướng dẫn, động viên và tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình thực hiện khóa luận.
Và tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô, Ban giám hiệu nhà trường Đại học
Dược Hà Nội, những người đã dạy dỗ và chỉ bảo tôi tận tình trong suốt 5 năm học tập
tại trường.
Xin cảm ơn các thầy cô, anh chị kĩ thuật viên ở bộ môn Bào chế trường Đại học
Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa
luận.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị, bạn bè đã luôn
ở bên động viên, giúp đỡ tôi những lúc khó khăn trong quá trình học tập và nghiên cứu
để tôi có thể hoàn thành tốt khóa luận này.
Xin chân thành cảm ơn!

Hà nội, tháng 5 năm 2018
Sinh viên
Nguyễn Văn Hiệu


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ...........................................................................................2
1.1.

Tổng quan về ibuprofen .....................................................................................2

1.1.1.

Công thức ....................................................................................................2

1.1.2.

Tính chất ......................................................................................................2

1.1.3.

Độ ổn định ...................................................................................................2

1.1.4.

Định tính ......................................................................................................3

1.1.5.

Định lượng ..................................................................................................3

1.1.6.

Dược động học ............................................................................................3

1.1.7.

Sinh khả dụng ..............................................................................................3

1.1.8.

Tác dụng dược lý .........................................................................................3

1.1.9.

Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc ........................................4

1.2.

Tổng quan nano polyme.....................................................................................4

1.2.1.

Khái niệm nano polyme ..............................................................................4

1.2.2.

Một số ưu nhược điểm của hệ tiểu phân nano polyme ...............................5

1.2.3.

Một số phương pháp bào chế tiểu phân nano polyme ................................6

1.2.4.

Một số phương pháp tinh chế hệ nano polyme ...........................................8

1.2.4.1.

Loại dung môi hữu cơ ..........................................................................9

1.2.4.2.

Loại các tiểu phân có kích thước lớn ...................................................9

1.2.4.3.

Loại các tạp chất khác có trong môi trường phân tán ..........................9

1.2.5.

Một số biện pháp để tăng độ ổn định cho tiểu phân nano polyme ............10

1.2.5.1.

Đông khô ............................................................................................10

1.2.5.2.

Phun sấy..............................................................................................10

1.2.6.

Một số nghiên cứu bào chế tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen ........11

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................13
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ......................................................................................13
2.1.1. Nguyên liệu ...................................................................................................13

2.1.2. Thiết bị ..........................................................................................................13


2.2. Nội dung nghiên cứu ...........................................................................................14
2.3. Phương pháp nghiên cứu.....................................................................................14
2.3.1. Khảo sát xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa độ hấp thụ và
nồng độ dung dịch ibuprofen ..................................................................................14
2.3.1.1. Quét phổ hấp thụ dung dịch ibuprofen trong môi trường đệm phosphat
pH 7,4 ..................................................................................................................14
2.3.1.2. Quét phổ hấp thụ dung dịch ibuprofen trong môi trường natri hydroxyd
1N ........................................................................................................................14
2.3.2. Phương pháp bào chế ....................................................................................15
2.3.3. Các phương pháp đánh giá đặc tính hệ tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen
................................................................................................................................17
2.3.3.1. Xác định kích thước tiểu phân trung bình và khoảng phân bố kích thước
tiểu phân. .............................................................................................................17
2.3.3.2. Xác định thế Zeta ...................................................................................17
2.3.3.3. Phương pháp xác định hiệu suất mang thuốc (EE – Encapsulation
efficient) của tiểu phân nano polyme. .................................................................17
2.3.3.4. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng in vitro của tiểu phân nano
polyme ibuprofen ................................................................................................19
2.3.3.5. Phương pháp xác định phổ nhiễu xạ tia X ( XRD – X – Ray Diffraction)
.............................................................................................................................20
2.3.3.6. Phương pháp xác định phổ hồng ngoại (FTIR – Fourier transform
infrared radiation) ................................................................................................20
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .....................................21
3.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa độ hấp thụ quang
và nồng độ dung dịch ibuprofen trong dung dịch đệm phosphat pH 7,4 ...................21
3.2. Kết quả xây dựng đường chuẩn biểu thị mỗi tương quan giữa độ hấp thụ quang
và nồng độ dung dịch ibuprofen trong dung dịch natri hydoxyd 1N .........................22

3.3. Kết quả khảo sát xây dựng công thức và lựa chọn một số thông số trong quá trình
bào chế .......................................................................................................................23
3.3.1. Khảo sát lựa chọn một số thông số trong quy trình bào chế. ......................24
3.3.1.1. Khảo sát nhiệt độ phối hợp 2 pha ...........................................................24
3.3.1.2. Khảo sát lựa chọn lực gây phân tán .......................................................24


3.3.1.3. Khảo sát thời gian tác động lực gây phân tán ........................................25
3.3.2. Khảo sát các yếu tố thuộc về công thức .......................................................26
3.3.2.1. Khảo sát lựa chọn dung môi pha nội ......................................................26
3.3.2.2. Khảo sát tỷ lệ thể tích 2 pha ...................................................................27
3.3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của loại polyme .....................................................27
3.3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất : polyme .................................28
3.3.2.5. Khảo sát loại chất diện hoạt ...................................................................32
3.3.2.6. Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ chất diện hoạt ....................................33
3.4. Đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano .....................................................36
3.4.1. Kết quả xác định kích thước tiểu phân trung bình và khoảng phân bố kích
thước tiểu phân. ......................................................................................................36
3.4.2. Kết quả xác định thế Zeta .............................................................................36
3.4.3. Kết quả định lượng hàm lượng dược chất toàn phần ...................................36
3.4.4. Kết quả đánh giá khả năng giải phóng in vitro của tiểu phân nano polyme
chứa ibuprofen ........................................................................................................37
3.4.5. Kết quả xác định phổ hồng ngoại (FTIR - Infrared radiation) .....................38
3.4.6. Kết quả xác định phổ nhiễu xạ tia X ( XRD - X-Ray Diffraction) ..............38
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................................................40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC PHỤ LỤC
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BP

British Pharmacopoeia – Dược điển Anh

CDH

Chất diện hoạt

CT

Công thức

DC

Dược chất

DCM

Dicloromethan

DĐVN

Dược điển Việt Nam

EE

Encapsulation Efficient – Hiệu suất mang thuốc

EP

European Pharmacopoeia – Dược điển châu Âu

EtOH

Ethanol

Eud

Eudragit

HHVL

Hỗn hợp vật lý

IBP

Ibuprofen

KTTP

Kích thước tiểu phân

KTTPTB

Kích thước tiểu phân trung bình

MeOH

Methanol

NLS

Natri laurylsulfat

NP

Nano polyme

PCL

Polycaprolactone

PDI

Polydiversity index – chỉ số đa phân tán

PLA

Poly acid lactic

PLGA

Poly (lactic-co-glycolic acid)

PVA

Polyvinyl alcol

USP

United States of America Pharmacopoeia –
Dược điển Mỹ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm. ......................................13
Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của các dung dịch chuẩn IBP trong môi trường đệm
phosphat 7,4 ...................................................................................................................21
Bảng 3.2. Độ hấp thụ quang của các dung dịch chuẩn IBP trong dung dịch natri hydroxyd
1N ..................................................................................................................................23
Bảng 3.3. Công thức cơ bản (F1). .................................................................................24
Bảng 3.4. Ảnh hưởng nhiệt độ phối hợp 2 pha tới KTTPTB và PDI ............................24
Bảng 3.5. Ảnh hưởng lực gây phân tán tới KTTPTB và PDI .......................................25
Bảng 3.6. Ảnh hưởng dung môi pha nội đến KTTPTB và PDI ....................................26
Bảng 3.7. Ảnh hưởng loại polyme tới KTTPTB và PDI ...............................................28
Bảng 3.8. Kết quả đánh giá độ ổn định về KTTPTB và PDI của công thức sử dụng tỷ lệ
dược chất : polyme (1:2)................................................................................................29
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của nồng độ Tween 80 đến KTTPTB và PDI ............................33
Bảng 3.10. Kết quả đánh giá độ ổn định về KTTPTB và PDI công thức sử dụng Tween
80 nồng độ 1,5% ............................................................................................................34
Bảng 3.11. Thành phần công thức tối ưu ......................................................................35
Bảng 3.12. Thành phần công thức hỗn dịch quy ước ....................................................37


DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của IBP ..............................................................................2
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế hệ tiểu phân nano polyme chứa IBP bằng phương
pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi. ...................................................................................16

Hình 3.1. Phổ hấp thụ UV – Vis của IBP trong dung dịch đệm phosphat pH 7,4. .......21
Hình 3.2. Đồ thị thể hiện mối tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ của dung
dịch IBP trong môi trường đệm phosphat 7,4 ...............................................................22
Hình 3.3. Phổ hấp thụ UV – Vis của IBP trong dung dịch natri hydroxyd 1N. ............22
Hình 3.4. Đồ thị thể hiện mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ của dung dịch IBP
trong dung dịch natri hydroxyd 1N. ..............................................................................23
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI phụ thuộc vào thời gian tác động lực gây
phân tán..........................................................................................................................25
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI phụ thuộc vào tỷ lệ thể tích 2 pha ..........27
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI phụ thuộc vào tỷ lệ dược chất : polyme .28
Hình 3.8. Kết quả đánh giá độ ổn định về KTTPTB và PDI của công thức sử dụng tỷ lệ
dược chất : polyme (1:3)................................................................................................29
Hình 3.9. Kết quả đánh giá độ ổn định về KTTPTB và PDI của công thức sử dụng tỷ lệ
dược chất : polyme (1:4)................................................................................................30
Hình 3.10. Kết quả đánh giá độ ổn định về KTTPTB và PDI của công thức sử dụng tỷ
lệ dược chất : polyme (1:5) ............................................................................................30
Hình 3.11. Ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất : polyme đến thế Zeta và hiệu suất mang
thuốc ..............................................................................................................................31
Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI phụ thuộc vào loại chất diện hoạt.........32
Hình 3.13. Phần trăm giải phóng DC của các mẫu hỗn dịch NP sử dụng các loại CDH
khác nhau .......................................................................................................................33
Hình 3.14. Kết quả đánh giá độ ổn định về KTTPTB và PDI của công thức sử dụng
Tween 80 nồng độ 2,5% ................................................................................................34
Hình 3.15. Kết quả đánh giá độ ổn định về KTTPTB và PDI của công thức sử dụng
Tween 80 nồng độ 3% ...................................................................................................35
Hình 3.16. KTTPTB và phân bố KTTP của công thức tối ưu......................................36
Hình 3.17. Thế Zeta của công thức tối ưu .....................................................................36


Hình 3.18. Phần trăm giải phóng DC của mẫu NP chứa IBP và mẫu hỗn dịch quy ước

.......................................................................................................................................37
Hình 3.19. Kết quả xác định phổ hồng ngoại ................................................................38
Hình 3.20. Kết quả xác định phổ nhiễu xạ tia X ...........................................................39


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, công nghệ nano đang được quan tâm nhiều bởi những
ưu điểm vượt trội trong lĩnh vực sản xuất dược phẩm. Những tiểu phân thuốc có kích
thước nano làm tăng hấp thu và hiệu quả điều trị tăng lên gấp hàng trăm, thậm chí hàng
nghìn lần so với những tiểu phân thuốc thông thường. Bên cạnh đó, công nghệ nano ra
đời đã được ngành Dược đón nhận như một công cụ cơ bản để nghiên cứu và phát triển
các hệ đưa thuốc mới, nhằm khắc phục những hạn chế của các dược chất và dạng thuốc
truyền thống như ít tan, không bền, sinh khả dụng thấp, phân bố rộng... [7]. Đặc biệt
trong đó, nano polyme là một trong những hướng đi đầy triển vọng cho các hệ đưa thuốc
do dễ dàng thay đổi bề mặt chất mang nhằm mục đích nâng cao sinh khả dụng, đưa
thuốc tới đích, kéo dài tác dụng và tăng hiệu quả diều trị.
Ibuprofen là một hoạt chất chống viêm không steroid được sử dụng rộng rãi để
chống viêm, giảm đau, hạ sốt. Mặc dù có tác dụng chống viêm nhưng dược chất này có
thể gây kích ứng đường tiêu hóa khi sử dụng đường uống. Khi sử dụng theo đường tiêm,
ibuprofen đào thải nhanh chóng ra khỏi vòng tuần hoàn. Do đó, việc bào chế dưới dạng
tiểu phân nano polyme giải phóng kéo dài sẽ giảm liều dùng, tăng thời gian bán thải của
ibuprofen và giảm kích ứng.
Vì vậy chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân
nano polyme chứa ibuprofen’’ với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được hệ tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen.
2. Đánh giá được một số đặc tính của hệ tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen.

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan về ibuprofen

1.1.1. Công thức
-

Công thức phân tử: C13H18O2 [3], [4].

-

Khối lượng phân tử: 206,3 g/mol [3], [4].

-

Tên khoa học: acid (2RS)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl) propanoic [4].

-

Công thức cấu tạo:

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của IBP
1.1.2. Tính chất
Đặc tính lý học:
- Hình thức: bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng hay tinh thể không màu [3], [4].
- Độ tan: thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, trong 1 phần
cloroform, 2 phần ether và trong 1,5 phần aceton [22]. Tan trong hydroxyd kiềm
loãng và carbonat kiềm [4], [22]. Một số nghiên cứu cho thấy IBP tan tốt nhất ở pH
7,4. Khi pH lớn hơn pKa độ tan của IBP tăng mạnh. Ở pH 4, 6, 7 độ tan của IBP lần

lượt là 1/35000, 1/1900, 1/400 [16].
- Nhiệt độ nóng chảy: 75 – 78°C [3], [4].
- Độ hấp thụ: phân tử IBP có một nhân thơm nên IBP hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại,
có 2 cực đại hấp thụ ở bước sóng 264nm, 272nm và một vai ở 258nm [4].
- Góc quay cực riêng: góc quay cực phải từ -0,05° đến +0,05° [4].
Đặc tính hóa học:
- IBP có tính acid yếu do trong phân tử có nhóm chức carboxyl (pKa=5,3) [28].
1.1.3. Độ ổn định
IBP bền vững ở nhiệt độ 110°C ít nhất là 4 ngày trong điều kiện không có oxy.
IBP có 2 đồng phân quang học. Ở trạng thái không ổn định, đồng phân R(-) không có
hoạt tính chuyển thành dạng có hoạt tính R(+) [28].

2


1.1.4. Định tính
- Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của
IBP chuẩn.
- Phổ hấp thụ tử ngoại: có hai cực đại hấp thụ ở bước sóng 264 nm và 272 nm và một
vai ở bước sóng 258 nm. Tỷ số độ hấp thụ ở 264 nm và ở vai 258 nm từ 1,20 đến
1,30; tỷ số độ hấp thụ ở 272 nm và ở vai 258 nm từ 1,00 đến 1,10.
- Phương pháp sắc kí lớp mỏng: vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải giống
vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về vị trí, màu sắc và kích thước [4].
- Nhiệt độ nóng chảy: 75 – 78°C [3], [4].
1.1.5. Định lượng
- Dựa vào nhóm chức acid, định lượng bằng dung dịch natri hydroxyd với chỉ thị
phenolphthalein (hòa chế phẩm trong methanol) [2], [4].
- Định lượng bằng phương pháp đo quang phổ UV – Vis.
- Định lượng bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC).
1.1.6. Dược động học

- Hấp thu: IBP hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và đạt nồng độ tối đa trong máu sau khi
uống từ 1 – 2 giờ. Thức ăn làm tăng hấp thu thuốc.
- Phân bố: liên kết với protein huyết tương cao (90 – 99%). Thể tích phân bố: Vd =
0,15 l/kg.
- Chuyển hóa: IBP được nhanh chóng chuyển hóa qua gan thành dạng hydroxy và
carboxyl.
- Thải trừ: IBP thải trừ rất nhanh qua thận và nước tiểu. Sau khi uống 24 giờ, thuốc
được thải trừ gần như hoàn toàn. Khoảng 1% gần như được thải trừ ở dạng còn hoạt
tính, 14% ở dạng liên hợp. Thời gian bán thải tương đối ngắn (1,7 – 2 giờ) [2], [5],
[26].
1.1.7. Sinh khả dụng
IBP có khả dụng sinh học thấp, bất ổn, hấp thu khó do độ hòa tan và tỷ lệ hòa tan
trong nước kém (0,12 mg/ml R-(-)-enantiomer; 0,08 mg/ml S-(+)-enantiomer) [11],
[13], [17].
1.1.8. Tác dụng dược lý
- IBP có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm [1], [2]. Cơ chế tác dụng của thuốc là
ức chế hoạt động của COX (cycloxygenase) do đó ngăn tạo ra prostaglandin,
3


thromboxan và các sản phẩm khác của cycloxygenase. IBP cũng ức chế tổng hợp
prostacyclin ở thận và có thể gây nguy cơ ứ nước do làm giảm lượng máu tới thận.
- Tác dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin, nhưng kém hơn indomethacin. IBP là thuốc an
toàn nhất trong các thuốc chống viêm không steroid [2], [5], [15].
- Phù hợp để điều trị đau, đặc biệt là liên quan đến hệ thống cơ xương, đau đầu, đau
sau phẫu thuật, đau bụng kinh, v.v. [18], [2].
- IBP được dùng chống viêm, giảm đau từ nhẹ đến vừa trong các bệnh: viêm đa khớp
dạng thấp, đặc biệt viêm đa khớp dạng thấp tuổi thiếu niên. Viêm khớp cấp và mãn,
viêm dính cột sống, viêm bao hoạt dịch. Trong trường hợp viêm khớp mãn tính mãn
tính, IBP không chỉ làm giảm đau, mà còn làm giảm sưng phù và cứng nhắc vào buổi

sáng [18].
- Viêm đau sau phẫu thuật, giảm đau trong thống kinh, nhức đầu, giảm bớt liều morphin
dùng cho đau trong đại phẫu thuật hoặc đau do ung thư, hạ sốt ở trẻ em [2], [5].
1.1.9. Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc
- IBP gây tác dụng không mong muốn chủ yếu ở đường tiêu hóa.
- Thường gặp: chướng bụng, buồn nôn, nôn, sốt, mệt mỏi, nhức đầu, hoa mắt, chóng
mặt, mẩn ngứa, ngoại ban ...
- Ít gặp: đau bụng, chảy máu dạ dày – ruột, loét dạ dày tiến triển, co thắt phê quản ở
người bị hen, viêm mũi, nổi mày đay, lơ mơ, mất ngủ, ù tai, rối loạn thị giác, giảm
thính lực, thời gian chảy máu kéo dài.
- Ngoài ra, thuốc còn gây giảm bạch cầu hạt, viêm màng não vô khuẩn, suy thận cấp,
viêm thận kẽ và hội chứng thận hư.
- Không dùng chung IBP với các kháng sinh quinolon, các thuốc không steroid khác,
với methotrexat, furosemid, digoxin... [2], [5], [26].
1.2.

Tổng quan nano polyme

1.2.1. Khái niệm nano polyme
Tiểu phân NP mang thuốc có đặc điểm chung là dùng polyme làm giá mang DC
với mục đích che chở, bảo vệ DC, kéo dài tác dụng của DC và hướng DC tới đích tác
dụng [7]. Tùy thuộc vào phương pháp bào chế, có thể tạo thành siêu vi nang
(nanocapsules) có cấu trúc nhân – vỏ hoặc siêu vi cầu (nanospheres) có cấu trúc dạng
cốt (matrix) [10], [6]. DC có thể được nang hóa (encapsulated) hoặc được hấp phụ lên
bề mặt tiểu phân NP [6], [24]. Các hạt NP có thể được tạo ra từ protein (như gelatin và
4


protein sữa), polysaccharides (như chitosan, natri alginate và tinh bột) và các polyme
tổng hợp như PLA, poly D, L-glycolide – PLG, PLGA và poly cyanoacrylate (PCA)

[12], [25].
1.2.2. Một số ưu nhược điểm của hệ tiểu phân nano polyme
Ưu điểm:
- Tăng tỉ lệ hòa tan và tăng sinh khả dụng [12], [25].
Điều này có ý nghĩa với những DC kém tan trong nước làm giảm tác dụng điều trị
như NSAIDs (thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm không steroid), chống nấm ...[1].
Chen Wenwen và các cộng sự bào chế các hạt nano IBP khắc phục được các vấn đề
điển hình của thuốc này là: sinh khả dụng thấp, bất ổn do độ hòa tan và tỉ lệ hòa tan
trong nước kém [11].
- Cải thiện độ ổn định của DC, bảo vệ DC không bền dễ bị phân hủy.
Chất mang polyme bao bọc DC vào trong lòng tiểu phân nên chất mang có tác dụng
ngăn cản tác động bất lợi của các yếu tố ngoại môi tới DC trong quá trình bảo quản
và vận chuyển trong cơ thể như nhiệt độ, ánh sáng, pH, enzym [7]...
- Cung cấp nhiều lợi thế trong việc phân phối thuốc, chủ yếu tập trung vào việc cải
thiện an toàn và hiệu quả của thuốc, giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc [25].
- Kiểm soát DC giải phóng [6], sử dụng cả trong điều trị ngắn hạn và điều trị dài hạn
(tiêm vacin và hormon) [25].
- Giúp DC vượt qua các rào cản sinh lý, tác dụng chọn lọc trên các mô hoặc cơ quan
đích được hướng tới, kéo dài thời gian cư trú mong muốn, tăng cường hoạt động điều
trị và giảm tác dụng không mong muốn [25].
- Kết hợp giữa điều trị và chuẩn đoán hình ảnh [6].
Nhược điểm:
- Một số chất mang không tương hợp và không phân giải sinh học dẫn đến bị thanh
thải hoặc gây ra các đáp ứng miễn dịch của cơ thể [7].
- Khi đưa vào hệ nano, dược động học của DC đã bị thay đổi dẫn đến khó xác định liều
và độc tính (nhất là nồng độ thuốc tại đích), khó đánh giá độ an toàn của thuốc [7].
- Khó khăn trong việc bào chế và ổn định sản phẩm, quá trình bào chế đòi hỏi sử dụng
các dung môi gây độc [6].
- Hiệu suất mang thuốc không cao, đặc biệt với các thuốc thân nước. Các thuốc thân
nước nhanh chóng bị mất ra ngoài môi trường [6].

5


- Giá thành cao do chi phí đầu tư rất lớn cho việc nâng cấp công nghệ và chi phí đào
tạo.
- Làm tăng nguy cơ mất việc tại các nhà máy khi thay đổi phương pháp sản xuất so với
truyền thống.
- Ảnh hưởng tới môi trường, cá nhân.
1.2.3. Một số phương pháp bào chế tiểu phân nano polyme
Có nhiều phương pháp đã được phát triển để bào chế tiểu phân NP, các phương
pháp này được phân loại thành 2 nhóm chính: polyme hóa từ monome và sử dụng
polyme có sẵn [24]. Tuy nhiên, một polyme được coi là phù hợp khi phải đạt các yêu
cầu: thứ nhất là phân hủy sinh học hoặc ít nhất là loại bỏ hoàn toàn khỏi cơ thể trong
thời gian ngắn và không có nguy cơ tích lũy, thứ hai là không độc và không gây phản
ứng miễn dịch, thứ ba là phù hợp với mục tiêu phân phối thuốc được thiết kế [27]. Các
polyme tạo thành từ phản ứng polyme hóa thường ít phân hủy sinh học, monome tồn dư
và CDH với lượng lớn có thể gây độc và đòi hỏi quá trình tinh chế phức tạp [6], [27].
Do đó, các nghiên cứu hiện nay hướng tới sử dụng các polyme tự nhiên hoặc tổng hợp
có sẵn (các eudragit, các polyme phân hủy sinh học như: PLGA, PLA, PCL...) [19].
Dưới đây là một số phương pháp thường được sử dụng trong bào chế tiểu phân NP từ
các polyme tổng hợp có sẵn:


Phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi
Nguyên tắc: tạo nhũ tương nano (thường là nhũ tương dầu/nước), sau đó bốc hơi

dung môi hữu cơ tạo hỗn dịch nano.
Cách tiến hành bao gồm 2 bước:
- Hòa tan chất mang (PLA, PLGA, Eudragit ...) và dược chất vào dung môi hữu cơ (
chẳng hạn dicloromethan) rồi nhũ hóa vào pha nước chứa chất nhũ hóa (Tween, PVA,

poloxame...). Tiến hành đồng nhất hóa tạo nhũ tương nano.
- Bốc hơi dung môi hữu cơ khỏi hệ nhờ nhiệt dưới áp lực cao hoặc khuấy trộn liên tục
tạo hỗn dịch nano.
Trong phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi, kích thước được kiểm soát bằng cách
điều chỉnh tốc độ khuấy, loại và lượng chất nhũ hóa, độ nhớt của pha dầu và nước, nhiệt
độ 2 pha [24].
+ Ưu điểm: áp dụng được với cả DC thân nước và thân dầu [6].

6


+ Nhược điểm: cần nhiều năng lượng trong quá trình đồng nhất [24]. Giọt pha dầu dễ bị
kết tụ lại trong quá trình bốc hơi dung môi làm tăng KTTP [6].
 Phương pháp thay đổi dung môi/ kết lắng bề mặt
Polyme (chẳng hạn như PLA) và DC được hòa tan trong một dung môi đồng tan
với nước (như aceton) sau đó pha dung môi hữu cơ được chia thành từng giọt và phối
hợp với pha ngoại chứa chất ổn định. Polyme sẽ kết lắng trên bề mặt phân cách pha do
sự khuếch tán nhanh của dung môi. Kĩ thuật thay đổi dung môi này thường áp dụng cho
DC thân dầu vì với DC thân nước thì hệ nano tạo ra cho hiệu suất mang DC thấp [24].
+ Ưu điểm: lượng CDH sử dụng thấp hơn so với một số phương pháp khác, không cần
thông qua bước đồng nhất hóa tốn nhiều năng lượng [6].
+ Nhược điểm: phương pháp phụ thuộc nhiều vào việc lựa chọn polyme và nồng độ
polyme sao cho phù hợp (thường sử dụng nồng độ thấp) [27].
 Phương pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi
Nguyên tắc: pha dung môi hữu cơ bao gồm: dung dịch DC và polyme trong dung
môi hữu cơ tan một phần trong nước (như ethyl acetat, alcol benzylic) bão hòa nước để
đảm bảo nhiệt động lực học ban đầu cân bằng của cả 2 chất lỏng , rồi được nhũ hóa vào
pha nước (dung dịch chứa chất ổn định trong nước được bão hòa trước đó bằng dung
môi hữu cơ) [19], [24]. Sau đó nhũ tương được tạo thành được phối hợp với một thể tích
nước lớn, dung môi sẽ khuếch tán từ từ giọt pha dầu vào pha nước, hình thành các tiểu

phân NP.
+ Ưu điểm: dễ dàng mở rộng quy mô, đơn giản và phân bố kích thước hẹp. Hiệu suất
mang thuốc cao (~ 70%), không cần sử dụng nhiều lực cơ học, không tốn năng lượng
[24].
+ Nhược điểm: DC dễ bị thất thoát ra ngoài môi trường, lượng nước lớn gây khó khăn
trong quá trình xử lí và thu hồi sản phẩm [24], [27].
 Phương pháp tự nhũ hóa do khuếch tán dung môi
Nguyên tắc: dung dịch DC trong hỗn hợp một dung môi đồng tan (chẳng hạn
aceton) với một dung môi không tan trong nước (chẳng hạn như dicloromethan) được
nhũ hóa vào pha ngoại. Sự khuếch tán của dung môi đồng tan với nước sẽ giúp chia cắt
giọt pha dầu mà không cần nhiều tác động lực cơ học, dung môi hữu cơ được loại đi
nhờ khuấy trộn liên tục. Cơ chế hình thành tiểu phân tương tự như phương pháp nhũ
hóa bốc hơi dung môi [20].
7


Trong phương pháp này, KTTP có thể được giảm bằng cách tăng tốc độ khuấy và
nồng độ chất ổn định. Ngược lại, KTTP tăng lên khi tăng nồng độ polyme, trong trường
hợp này có đi kèm sự gia tăng của cả PDI. Kiểm soát các thông số như: độ nhớt, độ pH
của pha ngoại, tỉ lệ khối lượng pha hữu cơ và pha nước sẽ hạn chế ảnh hưởng đến KTTP
của các tiểu phân nano được bào chế theo phương pháp này [27].
+ Ưu điểm: không cần sử dụng nhiều lực cơ học, không tốn năng lượng [6].
+ Nhược điểm: giọt pha dầu dễ bị kết tụ lại trong quá trình bốc hơi dung môi làm tăng
KTTP [6].
 Phương pháp hóa muối
Nguyên tắc: DC và polyme được hòa tan trong dung môi đồng tan với nước (chẳng
hạn như aceton) rồi nhũ hóa vào pha ngoại chứa nồng độ cao các chất hóa muối (như
MgCl2, CaCl2, Mg acetat). Hiệu ứng hóa muối giúp ổn định giọt pha dầu khi tác động
lực cơ học. Nhũ tương được phối hợp với một lượng nước đủ lớn, khi đó nồng độ chất
hóa muối sẽ giảm, dẫn đến tăng cường dung môi khuếch tán vào môi trường và hình

thành tiểu phân NP [24], [27]. Việc lựa chọn loại chất hóa muối có vai trò quan trọng
do nó ảnh hưởng đến hiệu suất mang thuốc [24].
+ Ưu điểm: giảm thiểu ảnh hưởng của các yếu tố gây mất ổn định lên DC kém bền, nồng
độ DC và polyme được sử dụng trong pha nội tương đối cao [6].
+ Nhược điểm: nồng độ chất hóa muối cao có thể gây tương kỵ với một số DC [6].
Như vậy, các phương pháp bào chế NP đã được đề cập đến trong nhiều công trình
nghiên cứu theo nhiều hướng nghiên cứu khác nhau. Trong số các phương pháp trên,
phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi có nhiều ưu điểm về mặt kiểm soát kích thước;
cách tiến hành đơn giản, dễ thực hiện, áp dụng được với cả DC thân nước và thân dầu.
Tại Việt Nam, Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội đã tiến hành nhiều đề tài
nghiên cứu về bào chế tiểu phân NP. Tuy vậy, chưa có hướng nghiên cứu nào sử dụng
phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi để bào chế tiểu phân NP chứa IBP. Do vậy,
phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi được lựa chọn để bào chế tiểu phân NP chứa
IBP và đánh giá các đặc tính của tiểu phân.
1.2.4. Một số phương pháp tinh chế hệ nano polyme
Quá trình tinh chế các tiểu phân NP phụ thuộc vào phương pháp bào chế và các
thành phần trong công thức. Có thể có một hay nhiều loại tạp khác nhau cùng tồn tại

8


đồng thời như dung môi hữu cơ, monome, các tiểu phẩn với kích thước lớn, CDH, tác
nhân hóa muối [27].
1.2.4.1. Loại dung môi hữu cơ
Phương pháp loại dung môi hữu cơ phụ thuộc vào điểm sôi của dung môi đó và
đặc tính của loại polyme được sử dụng. Nhiệt độ trong quá trình loại dung môi không
được gây ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của tiểu phân NP. Với các dung môi hữu cơ có
điểm sôi thấp, có thể sử dụng khuấy trộn liên tục hoặc bốc hơi dưới áp suất giảm. Với
các dung môi có điểm sôi cao cần sử dụng các phương pháp khác như lọc tiếp tuyến
[27].

1.2.4.2. Loại các tiểu phân có kích thước lớn
Các tiểu phân có kích thước lớn có thể được loại bằng cách lọc qua các màng lọc
có kích thước nhỏ hơn 1 µm. Phương pháp này được sử dụng cho hầu hết các chế phẩm
dùng đường tiêm [27].
Các tiểu phân kích thước lớn cũng có thể được tách ra khỏi hệ nano nhờ quá trình ly tâm
[27].
1.2.4.3. Loại các tạp chất khác có trong môi trường phân tán
a. Siêu ly tâm – rửa
Các tạp chất lẫn trong môi trường phân tán có thể được loại bằng cách siêu ly tâm,
tách lấy tiểu phân NP và phân tán phần cắn thu được vào nước. Quá trình siêu ly tâm –
rửa được tiến hành lặp lại 2 đến 3 lần. Nhược điểm của phương pháp này là tiểu phân
nano có thể bị kết tụ trong quá trình ly tâm, quá trình ly tâm được tiến
hành với lực ly tâm tương đối lên tới 100.000 – 110.000 vòng/phút trong 30 đến 45 phút,
gây khó khăn khi tiến hành nâng quy mô [19], [27].
b. Thẩm tích
Phương pháp thẩm tích thường được sử dụng để tách các tạp chất khỏi tiểu phân
nano. Tuy vậy, lượng nước cần sử dụng lớn và thời gian thẩm tích lâu làm chế phẩm dễ
nhiễm vi sinh vật. Hiện nay, một số phương pháp cải tiến của phương pháp thẩm tích
giúp khắc phục nhược điểm trên, một số đã được khảo sát ở quy mô công nghiệp [19],
[27].
c. Lọc gel
Ít được sử dụng do có thể gây hấp phụ DC trên gel và khả năng rửa giải kém với
nhiều loại tạp [27].
9


d. Bi hấp phụ
Một số nghiên cứu có sử dụng bi hấp phụ để tách DC ở dạng tự do khỏi tiểu phân
NP [6].
1.2.5. Một số biện pháp để tăng độ ổn định cho tiểu phân nano polyme

Việc bảo quản tiểu phân nano dưới dạng hỗn dịch gặp nhiều nhược điểm về độ ổn
định [27]:
- Thể tích nước lớn, hàm lượng DC trong một đơn vị thể tích thấp.
- Dễ nhiễm vi sinh vật.
- Polyme có thể bị thủy phân trong quá trình bảo quản.
- DC bị mất dần hoạt tính.
- Các tiểu phân nano có thể bị kết tụ, sa lắng.
Để kết hợp loại nước và tăng ổn định cho nano, người ta sử dụng 2 phương pháp:
phun sấy và đông khô.
1.2.5.1. Đông khô
Đông khô là quá trình làm khô chế phẩm trong điều kiện đặc biệt, trong đó chế
phẩm được đông lạnh sau đó loại dung môi bằng cách thăng hoa trực tiếp (giai đoạn làm
khô sơ cấp) và giải hấp phụ (giai đoạn làm khô thứ cấp) để ngăn chặn các phản ứng hóa
học và sự phát triển của vi sinh vật từ đó tăng độ ổn định của chế phẩm.
Đông khô là phương pháp thường được sử dụng nhất để loại nước và tăng độ ổn
định cho hệ nano. Ngoài ra, bột đông khô còn được sử dụng để xác định hiệu suất quá
trình và chuẩn bị mẫu dùng trong các phương pháp phân tích như DSC, nhiễu xạ tia X,
hay quan sát hình thái (chụp SEM). Tuy vậy, bản thân quá trình đông khô cũng sinh ra
các điều kiện khắc nghiệt có thể gây mất ổn định và thay đổi các đặc tính hệ nano. Do
vậy, thành công của quá trình đông khô phụ thuộc rất nhiều vào thành phần công thức
và các thông số kỹ thuật trong quá trình đông khô [8].
1.2.5.2. Phun sấy
Nhiều nghiên cứu đã thành công trong việc sử dụng phương pháp phun sấy để tăng
độ ổn định của tiểu phân nano. So với đông khô, phun sấy có một số ưu điểm như thao
tác nhanh, chi phí tương đối thấp, phù hợp với quy mô công nghiệp, bột phun sấy có thể
dùng dưới dạng hỗn dịch hoặc đưa vào viên nén, viên nang [27].
Nhược điểm chính của phương pháp phun sấy so với đông khô là cần gia nhiệt, có
thể tác động lên tính toàn vẹn của tiểu phân NP và DC, hiệu suất thu hồi sản phẩm thấp.
10

Hiện nay, một số phương pháp phun sấy cải tiến đã xuất hiện và góp phần cải thiện
những nhược điểm trên nhưng chưa được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi.
1.2.6. Một số nghiên cứu bào chế tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen
Pignatello Rosario và cộng sự (năm 2002) đã nghiên cứu bào chế tiểu phân nano
IBP – Eud RS 100 bằng phương pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi. Nghiên cứu đánh
giá ảnh hưởng của các thông số (tổng khối lượng DC và polyme, tỉ lệ DC / polyme và
tốc độ khuấy) đến KTTP và sự giải phóng thuốc. Tuy nhiên, khi thay đổi tỉ lệ DC /
polyme thì không ảnh hưởng đến hiệu suất mang thuốc (luôn cao hơn 90%). Kết quả
các tiểu phân nano IBP có kích thước khoảng 100 nm và thế Zeta 140/160 mV (điều này
phù hợp với ứng dụng trong nhãn khoa, chống viêm gây ra bởi các vi sinh vật sau phẫu
thuật chẳng hạn như đục thủy tinh thể). Các công thức đã được đông khô thành công
cho phép bảo quản lâu dài. Trong thử nghiệm in vivo trên mắt thỏ cho thấy khả năng
dung nạp mắt rất tốt. Việc so sánh với dung dịch nước muối IBP lysine cho kết quả hệ
nano IBP giải phóng DC từ từ, kết hợp với việc tăng lưu giữ lên bề mặt giác mạc, dẫn
đến nồng độ thuốc cao hơn nên khả năng ức chế vi sinh vật gây ra bởi một chấn thương
phẫu thuật cao hơn so với thuốc nhỏ mắt tham khảo [21].
Năm 2005 Jiang Bingbing và cộng sự sử dụng phương pháp đồng kết tủa bào chế
thành công tiểu phân nano IBP được ổn định bởi dextran. Quá trình này là sự kết tủa của
IBP trong dung dịch siêu bão hòa và lắng đọng dextran vào các hạt IBP kết tủa thông
qua tương tác tĩnh điện. Trong một công thức điển hình, các tiểu phân nao được chuẩn
bị như sau: 40 mg dextran và 8mg IBP được hòa tan trong 2ml dung dịch natri hydroxyd
(pH 13). Sau đó, thêm dần dung dịch acid clohydric 0,1N vào dung dịch trên và lắc cho
đến pH đạt giá trị mong muốn. Tiến hành pha loãng đến mức nồng độ IBP là 1 mg/ml
bằng dung dịch đệm phosphate buffered saline (PBS) có cùng giá trị pH. Tỷ lệ trọng
lượng giữa dextran và IBP đã thay đổi từ 2:1 đến 7:1 và giá trị pH cuối cùng của dung
dịch được thiết lập từ 12 đến 6. Kết quả thu được đã chứng minh cấu trúc lõi-vỏ của các
tiểu phân nano IBP. Quá trình các tiểu phân nano hình thành do đó có thể được xác
minh, bao gồm kết tủa của IBP trong dung dịch siêu bão hòa tạo ra bởi pH giảm và lắng
đọng (nạp) dextran lên bề mặt các hạt kết tủa. Tất cả các thông số hình thái, kích thước

và quá trình giải phóng của các hạt nano đều bị ảnh hưởng bởi các thông số chế tạo và
điều kiện môi trường như tỷ lệ dextran / IBP và giá trị pH [14].

11


Galindo-Rodriguez Sergio A và cộng sự (năm 2005) đã nghiên cứu bào chế được
hệ siêu vi cầu nano polyme IBP sủ dụng polyme Eudragit L 100 5,5 bằng phương pháp
nhũ hóa khuếch tán dung môi trên quy mô pilot với KTTP nhỏ hơn (293 với 297 nm)
và hiệu suất mang thuốc nhỏ hơn so với quy mô phòng thí nghiệm (62 với 86%) [29].
Reis Catarina Pinto và cộng sự (năm 2014) đã bào chế tiểu phân nano IBP – PLA
theo phương pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi. Quy trình bào chế như sau: 4g PLA và
50 mg IBP đã được hòa tan trong ethyl axetat (2%, v/v) và bão hòa với nước (tổng cộng
là 200 ml). Nhũ tương được tạo ra bằng cách bổ sung dung dịch đến 400 ml dung dịch
nước bão hòa của ethyl acetat với poloxamer ở nồng độ 5% (w/v) và khuấy trong 5 phút,
tốc độ 11.000 vòng/phút. Sau đó, một lượng dư thừa nước đã được thêm vào nhũ tương
dưới sự khuấy vừa phải (400 vòng/phút) trong 5 phút. Dung môi được làm bay hơi dưới
áp suất giảm ở 40°C tạo hỗn dịch nano. Kết quả các hạt nano hiển thị kích thước 281,1
± 66,7 nm với điện thế zeta là -4,3 mV. Điện tử quét hình ảnh hiển vi cho thấy các hạt
hình cầu có chỉ số PDI thấp. Nghiên cứu in vivo được đánh giá cho thấy các hạt nano có
thể cung cấp IBP cho hệ thống tuần hoàn. Các hạt nano giảm đáng kể độc tính niêm mạc
dạ dày so với IBP dùng dưới dạng tự do. Điều này có thể do sự kiểm soát giải phóng
IBP từ các hạt NP làm giảm tiếp xúc DC với niêm mạc dạ dày [23].
Năm 2014 Swathi P và cộng sự đã bào chế tiểu phân nano polyme IBP – polyme
ethyl cellulose, trong đó các CT khảo sát sử dụng tỉ lệ DC và polyme khác nhau. Từ kết
quả cho thấy được CT F3 sử dụng nồng độ thuốc : polyme (1:2) được coi là CT tốt nhất
với KTTPTB 251,1 nm, tiềm năng thế Zeta -25,2 mV, hiệu suất mang thuốc cao (95,8%)
và giải phóng thuốc 86,02% được duy trì đến 8 giờ [30].
Trong nghiên cứu của Sreelola Vutpala và cộng sự (năm 2014), các hạt nano được
nạp IBP được chuẩn bị bằng kĩ thuật nhũ hóa bốc hơi dung môi. Nghiên cứu so sánh các

công thức được bào chế để lựa chọn ra polyme và chất ổn định tốt nhất cho các hạt nano
được nạp IBP. Polyme sử dụng là ethyl cellulose (EC) và eudragit S – 100, chất ổn định
sử dụng là Tween 80 và 0,4% PVA. DC và polyme được hòa tan trong hỗn hợp dung
môi DCM, MeOH (tỷ lệ 1:1), sau đó được phối hợp vào dung dịch chất ổn định. Kết quả
cho thấy CT sử dụng polyme ethyl cellulose và chất ổn định 0,4% PVA là tốt nhất,
KTTP hạt nano nhỏ hơn và độ ổn định cao hơn (320,9 nm), hiệu suất mang thuốc lớn
(88,36%), khả năng nạp thuốc cũng lớn hơn (39,2%), khả năng giải phóng kéo dài duy
trì đến 8 giờ trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 [25].
12


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm.
Tên nguyên liệu

STT

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

Trung Quốc

Nhà sản xuất

1

Ibuprofen

2

Eudragit RS 100

Đức

EP 8.0

3

Eudragit RL 100

Đức

EP 8.0

4

Dicloromethan

Trung Quốc

Nhà sản xuất

5

Methanol

Trung Quốc

Nhà sản xuất

6

Ethanol

Trung Quốc

Nhà sản xuất

7

Aceton

Trung Quốc

Nhà sản xuất

8

Ethyl acetat

Trung Quốc

Nhà sản xuất

9

Tween 80

Trung Quốc

USP 38

10

Natri laurylsulfat

Indonesia

USP 31

11

Poloxamer 188

Trung Quốc

BP 2015

12

Cremophor RH40

Trung Quốc

Nhà sản xuất

13

Polyvinyl alcol

Singapore

USP 38

14

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc

Nhà sản xuất

15

Natri hydoxyd

Trung Quốc

Nhà sản xuất

16

Manitol

Trung Quốc

Nhà sản xuất

17

Túi thẩm tích

Membrane Cel, Chicago, IL, USA

2.1.2. Thiết bị
- Máy khuấy từ RH basic – IKA (Đức).
- Máy đồng nhất bằng siêu âm Q sonica Q500, công suất tối đa 500W, tần số 20kHz
(Mỹ).
- Cân phân tích Sartorius (Đức).
- Máy ly tâm lạnh Hermle Labortechnik GmbH Z200A (Đức).
- Ống siêu ly tâm Milipore® UFC801008 Amicon® với màng cellulose Ultracel® 10
kích thước 10.000 Dalton (Mỹ).
- Máy đo thế zeta và xác định phân bố kích thước tiểu phân Zetasizer Nano ZS90
Malvern (Anh).
13


- Bể siêu âm Wiseclean WUC – A06H (Hàn Quốc).
- Máy cất quay chân không Buchi Labortechnik AG – R210 (Thụy Sĩ).
- Máy đo pH Mettler toledo (Đức).
- Máy thử hòa tan Erweka (Hàn Quốc).
- Tủ sấy tĩnh Memmert ULM – 500 (Đức).
- Máy đo quang phổ UV – Vis U – 5100 Spectrophotometer Hitachi (Nhật).
- Máy nhiễu xạ tia X D8 Advance – Bruker (Đức).
- Máy quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (Fourier transform infrared spectroscopy
– FT/IR) FT/IR – Jasco – 6700 (Nhật Bản).
- Máy đông khô Alpha 1 – 2 Ldplus, Martin Christ G. GmnH (Đức).

- Cân kĩ thuật Sartorius (Đức).
- Các dụng cụ thủy tinh (cốc có mỏ, pipet, bình định mức, lọ thủy tinh ...).
2.2. Nội dung nghiên cứu
- Xây dựng được công thức và lựa chọn được một số thông số trong quy trình bào chế
tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen bằng phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi.
- Đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen bào chế được.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Khảo sát xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa độ hấp thụ và
nồng độ dung dịch ibuprofen
2.3.1.1. Quét phổ hấp thụ dung dịch ibuprofen trong môi trường đệm phosphat pH 7,4
 Cách tiến hành:
Chuẩn bị dung dịch mẫu chuẩn: cân chính xách 0,05g IBP hòa tan vừa đủ trong
100 ml đệm phosphat pH 7,4 được dung dịch chuẩn gốc nồng độ 500 µg/ml. Pha loãng
dung dịch chuẩn gốc 50 lần bằng đệm phosphat pH 7,4 được dung dịch chuẩn nồng độ
10 µg/ml. Tiến hành quét phổ dung dịch chuẩn 10 µg/ml từ bước sóng 200 – 400 nm và
xác định bước sóng hấp thụ cực đại của IBP.
 Xây dựng đường chuẩn:
Từ dung dịch chuẩn gốc pha loãng thành các dung dịch có nồng độ trong khoảng
5 – 17,5 µg/ml và tiến hành đo độ hấp thụ tại bước sóng cực đại. Xây dựng đường chuẩn
thể hiện mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch IBP.
2.3.1.2. Quét phổ hấp thụ dung dịch ibuprofen trong môi trường natri hydroxyd 1N
 Cách tiến hành:
14


Chuẩn bị dung dịch mẫu chuẩn: cân chính xách 0,05g IBP hòa tan vừa đủ trong
100 ml dung dịch natri hydroxyd 1N được dung dịch chuẩn gốc nồng độ 500 µg/ml.
Pha loãng dung dịch chuẩn gốc 2 lần được dung dịch chuẩn nồng độ 250 µg/ml. Tiến
hành quét phổ dung dịch chuẩn 250 µg/ml từ bước sóng 200 – 400 nm và xác định bước
sóng hấp thụ cực đại của IBP.

 Xây dựng đường chuẩn:
Từ dung dịch chuẩn gốc pha loãng thành các dung dịch có nồng độ trong khoảng
50 – 250 µg/ml và tiến hành đo độ hấp thụ tại bước sóng cực đại. Xây dựng đường chuẩn
thể hiện mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch IBP.
2.3.2. Phương pháp bào chế
Qua tham khảo các tài liệu và kết hợp với các điều kiện thực tế tại phòng thí
nghiệm, hệ tiểu phân nano polyme IBP được bào chế với công thức cơ bản ở bảng 2.2.
Bảng 2.2. Công thức cơ bản bào chế hệ tiểu phân NP chứa IBP

Pha nội

Pha ngoại

Thành phần

Khối lượng

Ibuprofen

0,1 g

Polyme

Vđ

Dung môi pha nội

5ml

CDH

Vđ

Nước

Vđ

Hệ tiểu phân NP chứa IBP được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ
nhũ tương theo sơ đồ hình 2.1.
 Mô tả chi tiết:
Bào chế
- Chuẩn bị pha nội: hòa tan 0,1g IBP và polyme (Eud RS100 hoặc Eud RL100) vào 5
ml dung môi hòa tan (DCM, EtOH, MeOH ...)
- Chuẩn bị pha ngoại: hòa tan CDH với nồng độ biến thiên theo khảo sát trong một
lượng nước cất vừa đủ 50ml.
- Nhỏ giọt pha nội vào pha ngoại: nhũ tương được tạo thành bằng cách thêm từng giọt
pha dầu vào pha nước dưới tác động của khuấy từ, tiếp tục đồng nhất hóa bằng thiết
bị siêu âm trong thời gian thích hợp. Trong quá trình siêu âm, pha nước được làm
lạnh bằng nước đá (nhiệt độ 10 – 15℃).

15