Bước đầu xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem trên các bệnh nhân điều trị tại bệnh viện đa khoa tỉnh phú thọ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI PHƯƠNG HẠNH

BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG MÔ HÌNH
DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA
KHÁNG SINH IMIPENEM TRÊN CÁC
BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI PHƯƠNG HẠNH
MÃ SINH VIÊN: 1301122

BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG MÔ HÌNH
DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA
KHÁNG SINH IMIPENEM TRÊN CÁC
BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS. TS Nguyễn Thị Liên Hương
2. ThS. NCS Đinh Đức Thành
Nơi thực hiện:

1. Bộ môn Dược lâm sàng - Trường
Đại học Dược Hà Nội
2. Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin phép được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng Bộ môn Dược Lâm sàng, Trường Đại học
Dược Hà Nội. Cô đã tận tình hướng dẫn về cả kiến thức và phương pháp luận, luôn sát
sao, động viên, nâng đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt
nghiệp này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS.NCS. Đinh Đức Thành đã luôn hỗ trợ, giúp đỡ
và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, Ban
lãnh đạo và tập thể các bác sĩ, điều dưỡng Khoa Hồi sức tích cực – Chống độc, Khoa
Nội tổng hợp, Khoa Huyết học – Truyền máu, Phòng Kế hoạch tổng hợp đã giúp đỡ
và tạo điều kiện cho tôi nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Bộ môn Hóa Phân tích – Độc chất, trường Đại học
Dược Hà Nội, đặc biệt là PGS.TS Phạm Thị Thanh Hà và ThS. Vũ Ngân Bình đã
luôn hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS Nguyễn Thị Thu Thủy – người đã luôn tận tình
giúp đỡ tận tình, chia sẻ khó khăn cũng như kinh nghiệm và những lời khuyên quý báu
trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp này.
Luận văn tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động viên, giúp
đỡ của Mẹ và DS.Nguyễn Duy Anh– những người đã luôn bên cạnh tôi trong cuộc
sống và học tập.
Cảm ơn những người bạn của tôi, đặc biệt là Nguyễn Thị Thanh Hằng, Bùi
Bích Phương, Nguyễn Bích Ngọc và Trương Thị Thanh Thanh vì đã luôn bên tôi và

giành cho tôi sự động viên to lớn những lúc tôi khó khăn nhất.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 13 tháng 5 năm 2018
Sinh viên

Bùi Phương Hạnh


MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể ...........................................2
Khái quát về dược động học quần thể ...................................................................2
Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi
tuyến tính (NLMEM) ......................................................................................................3
1.1.2.1. Căn cứ lựa chọn và thẩm định lại mô hình dược động học quần thể .................5
1.2. Tổng quan về dược động học của imipenem..........................................................7
Dược động học imipenem trên người khỏe mạnh .................................................7
Dược động học imipenem trên đối tượng đặc biệt ..............................................10
Dược động học của imipenem trong một số tình trạng bệnh lý ..........................12
1.2.3.1. Bệnh nhân bỏng ................................................................................................13
1.2.3.2. Bệnh nhân ung thư máu có giảm bạch cầu (neutropenic patients with
haematological malignancies) .......................................................................................13
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................15
2.1. Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh
imipenem .......................................................................................................................15
Đối tượng nghiên cứu ..........................................................................................15

Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................15
2.2. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem trên các
bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ ...........................................16
Đối tượng nghiên cứu ..........................................................................................16
Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................17
2.2.2.1. Quy trình nghiên cứu ........................................................................................17
2.2.2.2. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................22
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................23
3.1. Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh
imipenem .......................................................................................................................23


Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu ....................................................23
Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu ..........................................................23
Đặc điểm phương pháp nghiên cứu .....................................................................26
3.1.3.1. Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng .....................................................26
3.1.3.2. Phương pháp và phần mềm phân tích số liệu ...................................................28
Kết quả nghiên cứu ..............................................................................................30
3.1.4.1. Mô hình dược động học cơ bản ........................................................................30
3.1.4.2. Mô hình dược động học có yếu tố dự đoán ......................................................30
3.2. Bước đầu xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem
trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ.............................32
Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ............................................................................32
Đặc điểm lấy mẫu và kết quả định lượng ............................................................34
3.2.2.1. Chương trình lấy mẫu tối ưu ............................................................................34
3.2.2.2. Kết quả lấu mẫu và định lượng ........................................................................36
Xây dựng mô hình dược động học quần thể .......................................................37
3.2.3.1. Xây dựng mô hình dược động học cơ bản .......................................................37
3.2.3.2. Xây dựng mô hình dược động học quần thể có yếu tố dự đoán .......................38
3.2.3.3. Thẩm định mô hình dược động học cuối cùng .................................................40

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...........................................................................................43
4.1. Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh
imipenem .......................................................................................................................43
Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu ............................................43
4.1.1.1. Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu .......................................................43
Bàn luận về phương pháp nghiên cứu ................................................................44
Bàn luận về kết quả của các nghiên cứu..............................................................45
4.1.3.1. Bàn luận về mô hình dược động học cơ bản ....................................................45
4.1.3.2. Bàn luận về các thông số trong mô hình ..........................................................46
4.2. Bước đầu xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem
trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ .............................49
Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu ............................................49
Bàn luận về kết quả nghiên cứu ..........................................................................53
4.2.2.1. Bàn luận về mô hình dược động học cơ bản ....................................................53


4.2.2.2. Bàn luận về mô hình dược động học cuối cùng và các thông số dược động học
.......................................................................................................................................53
4.2.2.3. Bàn luận về tính tin cậy và dự đoán của mô hình ............................................56
KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
-2LL
WT
SCR
CG
AIC

BIC
SD
CLT
Clcr
CLNR
CLR
CLHF
Cpred
Cindpred
Cpoppred
Cobs
NPDE
SE
RSE
IWRES
PWRES
Vp
Vc
Vd
Vss
T1/2
T1/2β

-2 log likelihood
Cân nặng
Creatinin huyết tương
Công thức Cockcroft&gault
Điểm Akaike information criterion
Điểm Bayesian information criterion
Độ lệch chuẩn (Standard deviation)

Độ thanh thải toàn phần
Độ thanh thải creatinin
Độ thanh thải không qua thận
Độ thanh thải qua thận
Độ thanh thải qua lọc máu
Nồng độ dự đoán
Nồng độ dự đoán bởi thông số cá thể
Nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể
Nồng độ quan sát
Phân bố sai số dự đoán có hiệu chỉnh (Normalized prediction
distribution error)
Sai số chuẩn (Standard error)
Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error)
Sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số (Individual weighted
residual error)
Sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng số (Population
weighted residual error )
Thể tích ngăn ngoại vi
Thể tích ngăn trung tâm
Thể tích phân bố
Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng
Thời gian bán thải
Thời gian bán thải pha thải trừ


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Ưu và nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể [11], [24],
[59]...................................................................................................................................2
Bảng 1.2 Ý nghĩa thống kê của test likelihood ratio .......................................................6
Bảng 1.3 Các phương pháp thẩm định mô hình dược động học quần thể ......................6

Bảng 1.4 AUC của imipenem và cilastatin sau truyền tĩnh mạch 30 phút [22] ..............8
Bảng 1.5 Thông số dược động học của Imipenem trong nghiên cứu của Gibson và cộng
sự 1985 [27] ...................................................................................................................11
Bảng 1.6 Thông số dược động học của Cilastatin trong nghiên cứu của Gibson và cộng
sự năm 1985 [27] ...........................................................................................................12
Bảng 2.1 Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống ............................................15
Bảng 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .....................................................................24
Bảng 3.2 Phương pháp lấy mẫu và định lượng trong 9 nghiên cứu ..............................27
Bảng 3.3 Phương pháp xây dựng mô hình dược động học cơ bản................................29
Bảng 3.4 Các yếu tố dự đoán có ý nghĩa trong 9 nghiên cứu........................................30
Bảng 3.5 Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản và mô hình có yếu tố dự
đoán ...............................................................................................................................31
Bảng 3.6 Tóm tắt đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ......................................32
Bảng 3.7 Đặc điểm dùng thuốc trên bệnh nhân ............................................................33
Bảng 3.8 Các thông tin nhập vào PFIM ........................................................................34
Bảng 3.9 Kết quả khi đánh giá lại chương trình lấy mẫu ..............................................35
Bảng 3.10 Tóm tắt đặc điểm lấy mẫu ............................................................................36
Bảng 3.11 Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản ......................................37
Bảng 3.12. Kết quả các thông số của mô hình cơ bản (MH5) ......................................38
Bảng 3.13 Kết quả đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng thận.................................38
Bảng 3.14 Kết quả phân tích yếu tố dự đoán ................................................................39
Bảng 3.15 Các thông số quần thể ước tính được từ mô hình cuối cùng .......................40


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 2.1 Tóm tắt quy trình nghiên cứu .........................................................................17
Hình 2.2 Các bước xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán .............................................20
Hình 3.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu......................................................23
Hình 3.2 Diễn biến nồng độ thuốc - thời gian của 76 mẫu máu...................................37
Hình 3.3 Biểu diễn nồng độ quan sát theo nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể (bên

trái) và bởi thông số cá thể (bên phải) ...........................................................................41
Hình 3.4 Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán và biểu đồ phân bố của PWRES,
IWRES, NPDE ..............................................................................................................41
Hình 3.5 Biểu đồ Visual Predictive check (VPC) .........................................................42
Hình 4.1 Tương quan độ thanh thải creatinin và độ thanh thải imipenem ....................54


ĐẶT VẤN ĐỀ
Imipenem là kháng sinh có hoạt phổ rộng, hiện nay được coi là kháng sinh dự trữ trong
điều trị các nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn đa kháng [12], [35].
Trên các bệnh nhân dùng thuốc, dược động học của các kháng sinh thân nước như imipenem
đã ghi nhận có thể dao động tương đối nhiều giữa các cá thể, do các yếu tố thuộc về sinh lý,
bệnh lý và các can thiệp điều trị đi kèm. Điều này đã được chỉ ra trong một số nghiên cứu
dược động học truyền thống cũng như dược động học quần thể của imipenem [9], [16], [27].
Dược động học quần thể là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến thiên
nồng độ thuốc giữa các cá thể thuộc quần thể bệnh nhân thực tế điều trị của thuốc nghiên cứu
[6], [59]. Phương pháp dược động học quần thể sẽ giúp ước tính chính xác các thông số dược
động học quần thể và cá thể, dao động các thông số giữa các bệnh nhân cũng như lý giải sự
dao động các thông số này thông qua phân tích các yếu tố ảnh hưởng trên bệnh nhân thực tế
dùng thuốc. Đây cũng sẽ là căn cứ tốt nhất để thiết kế được chế độ liều thực sự tối ưu cho việc
sử dụng imipenem trong thực hành lâm sàng. Cho tới nay, mặc dù đã có một số công trình
được công bố trên thế giới về mô hình dược động học quần thể imipenem tuy nhiên chưa có
nghiên cứu nào được thực hiện trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.
Để có thể tiến hành một nghiên cứu dược đồng học quần thể cần phải có cái nhìn toàn
diện về các mô hình đã được xây dựng và công bố trên thế giới. Tổng quan hệ thống là phương
pháp nghiên cứu giúp có cái nhìn tổng thể này. Kết quả của tổng quan hệ thống các nghiên
cứu dược động học quần thể của imipenem sẽ giúp nhóm nghiên cứu có một cái nhìn toàn
diện về tất cả các mô hình đã được xây dựng và các phương pháp đã áp dụng để xây dựng
được mô hình này, trên cơ sở đó thiết kế được chương trình lấy mẫu và thu thập thông tin phù
hợp để xây dựng mô hình dược động học quần thể trên đối tượng bệnh nhân tại Bệnh viện đa

khoa tỉnh Phú Thọ.
Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Bước đầu xây dựng mô hình dược động học quần
thể của kháng sinh imipenem trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ”
với 2 mục tiêu:
1. Tổng quan hệ thống được các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh
imipenem trên cơ sở dữ liệu Pubmed/Medline đến ngày 30/ 01/2018.
2. Bước đầu xây dựng được mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem
trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ.
1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể
Khái quát về dược động học quần thể
Dược động học quần thể là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến
thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể thuộc quần thể thực tế được sử dụng thuốc nghiên
cứu [6], [59]. Phương pháp này đã được xây dựng và phát triển từ những năm 1972 bởi
nhóm nghiên cứu Sheiner và cộng sự [38], [49].
Trước đây, các thông số của quần thể có thể được ước tính bằng phương pháp
dược động học truyền thống (dược động học cá thể). Tuy nhiên phương pháp này còn
một số hạn chế so với phương pháp dược động học quần thể. Bảng 1.1 so sánh các ưu –
nhược điểm chính của hai cách tiếp cận này.
Bảng 1.1 Ưu và nhược điểm của dược động học truyền thống
và dược động học quần thể [11], [24], [59].

Ưu
điểm

Dược động học truyền thống
 Thường cần số lượng đối tượng khá

ít
 Thiết kế lấy mẫu thường cố định,
giống nhau ở tất cả đối tượng.
 Thống kê quen thuộc, tính toán đơn
giản.



Nhược
điểm




Đối tượng không đại diện cho
quần thể bệnh nhân
Chương trình lấy mẫu đầy đủ, số
lượng mẫu/bệnh nhân lớn
(thường > 10 mẫu/bệnh nhân).
Ít tiến hành trên trẻ em
Thường không theo dõi và lượng
hóa được ảnh hưởng của yếu tố
dự đoán (covariate) tới dược
động học

2

Dược động học quần thể
 Thường trên các bệnh nhân thực tế
được dùng thuốc.

 Có thể giúp thiết kế nghiên cứu linh
hoạt trong khi đang điều trị
 Số lượng mẫu/bệnh nhân ít hơn.
 Tiết kiệm chi phí hơn
 Phân biệt được khác biệt giữa các cá
thể, khác biệt trong cá thể theo thời
gian và sai số dự đoán của mô hình
 Phần mềm mô hình hóa có sẵn
 Số lượng bệnh nhân lớn hơn
 Phân tích thống kê phức tạp
 Cần thu thập, biên soạn và kiểm tra
lượng lớn dữ liệu
 Xây dựng mô hình tốn nhiều công
sức, tốn thời gian và cần chuyên sâu
 Khó khăn trong xử lý dữ liệu mất (ví
dụ: các yếu tố dự đoán trên tất cả bệnh
nhân)


Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi
tuyến tính (NLMEM)
Về phương pháp NLMEM:
Phương pháp NLMEM (non-linear mixed effects model) là phương pháp đã được
áp dụng rất nhiều trong các nghiên cứu dược động học quần thể. Thuật ngữ phi tuyến
tính (non-linear) trong phương pháp muốn chỉ đến mối liên quan giữa biến phụ thuộc và
biến độc lập là mối quan hệ không tuyến tính. Thuật ngữ ảnh hưởng hỗn hợp (mixed
effects) bao gồm hai loại thông số cấu thành nên mô hình, đó là thông số ảnh hưởng cố
định (fixed effects parameter) và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects
parameter):
+ Thông số ảnh hưởng cố định là trị số thông số dược động học quần thể, được

kí hiệu là theta (), trong đó theta () có giá trị như nhau với tất cả các cá thể [26].
+ Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên mô tả ảnh hưởng ở cấp độ thông số và cấp độ
quan sát:
Ở cấp độ thông số, thông số biểu thị mức độ khác biệt về các thông số dược động
học giữa các cá thể (between subject variability) hoặc mức độ khác biệt thông số theo
thời gian trong mỗi các cá thể (between occasion variability) [26].
Ở cấp độ quan sát, hay còn gọi là sai số dự đoán hoặc nhiễu (residual variability
hoặc residual intraindividual), thông số này mô tả sự khác biệt giữa nồng độ mô hình dự
đoán và nồng độ quan sát thực. Sai số ngẫu nhiên này có thể do một số yếu tố như sai
lệch trong đo lường, ghi chép nồng độ, thời gian; sai số định lượng; hoặc các yếu tố khác
trong đó có tính thiếu đặc hiệu của mô hình [26].
Về các cấu thành của mô hình dược động học quần thể
Mô hình dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính gồm có ba
mô hình con, hay còn gọi là sub-model [57].
Cấu thành đầu tiên, đó là mô hình dược động học cấu trúc hay mô hình cơ bản
đặc trưng bằng số ngăn, số bậc của các quá trình và các thông số dược động học tương
ứng. Với mô hình dược động học 1 ngăn, các thông số đặc trưng là: độ thanh thải, thể
tích phân bố. Với mô hình dược động học 2 ngăn, các thông số đặc trưng là: độ thanh
thải, độ thanh thải giữa các ngăn, thể tích phân bố ngăn trung tâm, thể tích phân bố ngăn
ngoại vi [1].

3


Cấu thành thứ hai, đó là mô hình thống kê giúp mô tả thông số ảnh hưởng ngẫu
nhiên bao gồm: dao động thông số giữa các cá thể, dao động thông số trong mỗi cá thể
theo thời gian, và sai số dự đoán của mô hình:
+ Về dao động thông số giữa các cá thể, các biểu thức có thể được sử dụng trong
mô tả dao động các thông số giữa các cá thể như: biểu thức cộng trong đó các thông số
phân bố: Pi = Ppop + ղi; biểu thức hàm mũ trong đó các thông số phân bố log chuẩn: Pi =

P x exp(ղi). Pi là thông số P của cá thể thứ i và Ppop là thông số điển hình của quần thể,
ղ là biến ảnh hưởng ngẫu nhiên, được giả định có trung bình là 0 và phân bố chuẩn với
phương sai ɷ2 .
+ Về dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian: Sự dao động này sẽ được
mô tả tích hợp vào mô hình, biểu thức của thông số P của cá thể i, tại thời điểm k có thể
được biểu diễn như sau: Pik = Ppop + ղi + ik; trong đó  là biến đặc trưng cho dao động
thông số của cá thể theo thời gian [57].
+ Về sai số dự đoán của mô hình: một số biểu thức có thể mô tả sự khác biệt này
bao gồm: biểu thức cộng (Cobs = Cpred + ε); biểu thức tỉ lệ (Cobs = Cpred + Cpred x ε); biểu
thức kết hợp số dư cộng tỉ lệ (Cobs = Cpred + Cpred x ε1 + ε2), biểu thức mũ: (LOG(Cobs)=
LOG(Cpred ) + ε1) [40]. Trong đó epsilon (ε) là thông số ngẫu nhiên giúp mô tả sự dao
động giữa nồng độ dự đoán (Cpred) và nồng độ quan sát (Cobs). Biến này đặc trưng cho
từng quan sát của cá thể, giả định phân bố chuẩn với trung bình 0 và phương sai σ2.
Cấu thành thứ ba, đó mô hình có yếu tố dự đoán. Yếu tố dự đoán là các yếu tố
thuộc về nhân khẩu học, lâm sàng, cận lâm sàng và các can thiệp điều trị trên bệnh nhân
mà được cho rằng có khả năng ảnh hưởng tới dược động học thuốc. Yếu tố dự đoán khi
đưa vào mô hình sẽ giúp giải thích được sự dao động của các thông số giữa các cá thể,
tích hợp mối liên quan này với các chế độ liều trên lâm sàng; đồng thời giúp cải thiện
đặc tính dự đoán của mô hình [57]. Nhiều phương pháp được áp dụng trong phân tích
yếu tố dự đoán, trong đó phương pháp phổ biến nhất là phương pháp stepwise. Trong
phương pháp này, chỉ số -2LL từ test Likelihood Ratio là căn cứ để xác định một yếu tố
dự đoán được giữ lại hay loại bỏ ra khỏi mô hình [57].

4


1.1.2.1. Căn cứ lựa chọn và thẩm định lại mô hình dược động học quần thể
 Căn cứ trong lựa chọn mô hình
Phương pháp phổ biến nhất sử dụng trong ước tính các thông số theo phương
pháp mô hình hóa dược động học ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) là sử

dụng thuật toán maximum likelihood (tạm dịch là tối đa hóa xác suất). Thuật ngữ
“likelihood” chỉ khả năng/xác suất mà mà các nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán bởi
mô hình là bằng nhau. Trong phân tích thống kê, “likelihood” được đánh giá thông qua
chỉ số -2LL, trong đó khi -2LL càng thấp thì “likelihood” càng cao , nghĩa là mô hình
khớp dữ liệu càng tốt, càng có tính dự đoán tốt [26]. Bên cạnh chỉ số -2LL, hai chỉ số
thống kê khác là AIC (Akaike information criterion) và BIC (Bayesian information
criterion) cũng được sử dụng trong đánh giá các mô hình.
Chỉ số AIC, BIC được cho rằng phù hợp hơn để so sánh các mô hình cấu trúc
hơn (structural model) hoặc so sánh các mô hình không lồng nhau (non-nested model)
[38]. Các mức BIC như sau: BIC > 10 – bằng chứng rất mạnh mẽ ủng hộ mô hình có
BIC thấp hơn, 6 – 10: bằng chứng mạnh, 2 – 10 bằng chứng ủng hộ, 0 – 2: bằng chứng
yếu. BIC giảm tối thiểu 2 đơn vị là ngưỡng để lựa chọn mô hình có trị số BIC thấp hơn.
Với chỉ số AIC: AIC càng thấp, mô hình khớp dữ liệu càng tốt. Một số nhóm tác giả cho
rằng nếu dữ liệu ít và hạn chế, chỉ số BIC là phù hợp trong lựa chọn mô hình cấu trúc
[38]. Chỉ số BIC được cho là phù hợp hơn nếu dữ liệu hạn chế [38].
Trị số -2LL thường được sử dụng hơn trong đánh giá các mô hình lồng nhau
(nested model), trong đó hai mô hình được so sánh với nhau giống nhau ở mô hình cấu
trúc (số ngăn, số bậc) và khác nhau ở các yếu tố dự đoán giải thích cho dao động giữa
các thông số. Tuy nhiên, chỉ số AIC, BIC cũng có thể được so sánh trong đánh giá yếu
tố dự đoán [14]. Với trị số -2LL, cụ thể, trị số -2LL của hai mô hình sẽ được so sánh với
nhau, tính toán thông qua hiệu: -2LL= -2LLfull -(-2LLreduced), trong đó -2LLfull của mô
hình nhiều yếu tố dự đoán hơn, -2LLreduced của mô hình ít yếu tố dự đoán hơn. Hiệu số
này phân bố theo phân phối chi bình phương. Trị số -2LL tối thiểu để đạt được tính ý
nghĩa thống kê của yếu tố dự đoán khi thêm vào mô hình được trình bày trong bảng 1.2
dưới đây.

5


Bảng 1.2 Ý nghĩa thống kê của test likelihood ratio

P < 0,05

P< 0,01

P<0,001

Df=1

3,841

6,635

10,828

Df=2

5,991

9,210

13,816

Df=3

7,815

11,345

16,266

*Kí hiệu: df : bậc tự do (chênh lệch số yếu tố dự đoán giữa hai mô hình)
Bên cạnh đó, một số chỉ số thống kê khác cũng được sử dụng, bao gồm: sai số

-

chuẩn khi ước tính thông số (standard error, SE), sai số chuẩn tương đối khi ước tính
thông số (relative standard error, RSE), mức độ dao động của thông số (coefficient of
variation, %CV), sai số dự đoán (prediction error, PE)... [48], [57].
 Thẩm định mô hình
Thẩm định mô hình (model evaluation, model qualification, model validation)
chính là đánh giá tính dự đoán của mô hình bao gồm đánh giá mô hình và các thông số
ước tính của nó [7]. Các phương pháp chính để thẩm định mô hình, với mức chất lượng
tăng dần bao gồm: thẩm định nội cơ bản, thẩm định nội nâng cao và thẩm định ngoại
[13], [17], [25], [40], [48], [50], [57], [59]. Phân loại các phương pháp thẩm định mô
hình được trình bày trong bảng 1.3 dưới đây.
Bảng 1.3 Các phương pháp thẩm định mô hình dược động học quần thể
Thẩm định nội cơ bản (Thẩm định sử dụng bộ dữ liệu của nghiên cứu)
1. Vẽ biểu đồ đánh giá tính khớp mô hình (Goodness-of-fit)
-

Biểu đồ giữa nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể, nồng

độ dự đoán bởi thông số cá thể
-

Biểu đồ sai số dự đoán biểu diễn sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng

số (PWRES), sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số theo thời gian (IWRES)
và theo nồng độ dự đoán. Sai lệch hệ thống WRES theo thời gian chỉ ra mô hình cấu
trúc cơ bản chưa tối ưu và sai lệch WRES một cách hệ thống theo nồng độ dự đoán

chỉ ra mô hình thống kê sai số dự đoán chưa tối ưu [38].
2. Data splitting: Ngẫu nhiên chia dữ liệu thành hai phần trong đó một phần dữ liệu
dùng để xây dựng mô hình, và một phần dữ liệu dùng để thẩm định lại mô hình cuối
cùng.
3. Kĩ thuật tái lấy mẫu (resampling techniques): thông qua các kĩ thuật như
bootstrap
6


4.Case deletion diagnosis:
Loại bỏ bệnh nhân và khớp mô hình xây dựng với bệnh nhân này nhằm mục đích
phát hiện các cá thể có thể ảnh hưởng tới mô hình [50].
Thẩm định nội nâng cao dựa trên mô phỏng
1. VPC (visual predictive checks): So sánh nồng độ quan sát và các khoảng phân vị
của nồng độ dự đoán từ quần thể bệnh nhân mô phỏng
2. NPC (numerical predictive checks) : So sánh phân bố tích lũy thực (empirical
cumulative distribution function) của các nồng độ quan sát và phân bố tích lũy theo
lý thuyết thu được từ mô phỏng
3. NPDE (normalized predictions distribution error): Biểu đồ biểu diễn phân bố
thực và phân bố theo lý thuyết dựa trên dữ liệu mô phỏng của của số dư trọng số.
Thẩm định ngoại (Thẩm định sử dụng bộ dữ liệu của nghiên cứu khác)
4. Sử dụng mô hình cuối cùng để thẩm định dữ liệu ngoại (dữ liệu từ nghiên cứu
khác).
1.2. Tổng quan về dược động học của imipenem
Trong phần tổng quan này, các đặc điểm dược động học cơ bản của imipenem
trên đối tượng tình nguyện khỏe mạnh và một số tình trạng bệnh lý sẽ được tóm tắt.
Dược động học imipenem trên người khỏe mạnh
Dược động học của imipenem tuân theo mô hình hai ngăn [18], [23], [39], [44];
cilastatin theo mô hình 2 ngăn [23]. Phần tổng quan dưới đây tóm tắt về quá trình dược
động học và các thông số dược động học của kháng sinh imipenem trên người tình

nguyện khỏe mạnh.
 Hấp thu

Imipenem và cilastatin đều hấp thu kém qua đường tiêu hóa, vì vậy các chế phẩm
dược dụng hiện nay là dạng bột pha tiêm truyền tĩnh mạch và bột pha tiêm bắp, trong
đó tỉ lệ imipenem : cilastatin là 1:1 [2], [4], [23], [43], [53], [61].
Về diễn biến nồng độ trong huyết tương:
Khi đùng đơn liều: Khi truyền tĩnh mạch đơn liều với liều imipenem 250mg,
500mg và 1000 mg trong 20 - 30 phút dao động nồng độ đỉnh trong huyết tương (tại
thời điểm ngay sau kết thúc truyền) lần lượt là 14 -24 µg/mL , 21-58µg/mL và 4183µg/mL [2], [44]. Nồng độ này giảm chỉ còn dưới 1-1,5 µg/mL tại thời điểm 4 – 6 giờ
7


sau khi bắt đầu truyền [44], [60]. Trung bình nồng độ đỉnh của imipenem tương ứng ba
mức liều trên lần lượt là 17, 39 và 66 µg/mL [61].
Khi dùng đa liều: Trên bệnh nhân khi truyền imipenem đa liều 500 mg và 1000
mg, thời gian truyền là 30 – 60 phút, dùng mỗi 6 giờ, dao động nồng độ đỉnh imipenem
trong huyết tương lần lượt là 19,3-38,3 và 16,7-67,3µg/mL; trị số nồng độ đáy tương
ứng trung bình lần lượt là 1,0 và 3,1 µg/mL [44].
Về trị số diện tích dưới đường cong (AUC)
Sau truyền tĩnh mạch imipenem liều 250 mg trong 20 phút, trị số AUC ghi nhận
được là 18,7±2,2 (µg.giờ/mL) [39]. Các giá trị AUC ghi nhận được sau khi truyền tĩnh
mạch imipenem 30 phút ở các mức liều khác nhau được trình bày ở bảng 1.4 phía.
Bảng 1.4 AUC của imipenem và cilastatin sau truyền tĩnh mạch 30 phút [22]
Liều (Imipenem + Cilastatin )

AUC (µg.giờ/mL)
Imipenem
Cilastatin
22,2

22,1
38,8
40,0
74,1
73,1

250mg/250mg
500mg/500mg
1000mg/1000mg
 Phân bố

Imipenem phân bố rộng rãi trong cơ thể, tuy nhiên chủ yếu ở khu vực dịch ngoại
bào. Imipenem phân bố đến các dịch/cơ quan: nước bọt, đờm, xương, mật, cơ quan sinh
sản, ruột, van tim, dịch màng phổi, dịch ổ bụng, dịch kẽ, các dịch vết thương [4], [44].
Imipenem vượt qua được cả hàng rào nhau thai nhưng với nồng độ tương đối thấp [45].
Imipenem thâm nhập vào dịch não tủy với nồng độ thấp, trong đó nồng độ đạt được
trong dịch não tủy chỉ bằng 1- 10% nồng độ đạt được trong huyết tương. Sau khi tiêm
một liều 1000mg imipenem/cilastatin trên bệnh nhân không có viêm màng não, nồng độ
imipenem trung bình trong dịch não tủy ở thời điểm 1 giờ sau đó là 0,8 µg/mL [44].
Trên người trưởng thành, thể tích phân bố imipenem trong ngăn trung tâm sau
khi dùng liều 1000mg là 0,16±0,05 L/kg. Thể tích phân bố thuốc ở trạng thái cân bằng
Vss là 0,23±0,03 L/kg [23], [44].
Tỉ lệ liên kết protein huyết tương của imipenem là khoảng 20 % [45], 13-21%
[44], của cilastatin là 40% [45], [44]. Theo kết quả trong nghiên cứu của Drusano và
cộng sự, 1985: tỉ lệ liên kết protein huyết tương của impenem là 13 % ở nồng độ 50
(µg/mL), và ghi nhận giảm khi nồng độ imipenem tăng lên (100 µg/mL) [22].
8


 Chuyển hóa và thải trừ

Khi imipenem dùng đơn độc không kết hợp với cilastatin, imipenem bị thủy phân
một phần ở thận bởi enzym dihydropeptidase-1 (DHP-1) thu được chất chuyển hóa
không có hoạt tính kháng khuẩn [20], [22], [44]. Chỉ 5 – 43% liều imipenem bài xuất
nước tiểu ở dạng còn hoạt tính [20], [22], [44]. Tuy nhiên, khi dùng đồng thời imipenem
và cilastatin theo tỉ lệ 1:1, xấp xỉ 50% - 70% liều imipenem và 75% cilastatin bài xuất
qua nước tiểu dạng còn hoạt tính trong vòng 10 giờ kể từ khi dùng thuốc [20], [22], [44].
Trên người trưởng thành, nồng độ imipenem hoạt tính trong nước tiểu tối đa đạt
được khi dùng imipenem/cilastatin với tỉ lệ 4:1; tuy nhiên tỉ lệ 1:1 đảm bảo DHP-1 bị
ức chế tới 8 – 10 giờ. Nồng độ imipenem trong nước tiểu có thể duy trì cao hơn 10
µg/mL tới 8 giờ sau dùng liều đơn 500 mg imipenem/cilastatin đường tĩnh mạch [44].
Chế phẩm dược dụng hiện nay của imipenem đều chứa imipenem và cilastatin tỉ lệ 1:1.
Bên cạnh chuyển hóa thông qua DHP-1, imipenem đồng thời được chuyển hóa
theo con đường ngoài thận, không thông qua DHP-1 [20], [23], [27], [44], [61]. Xấp xỉ
20 – 30% imipenem bị bất hoạt bởi quá trình thủy phân không đặc hiệu vòng betalactam. Mặc dù chất chuyển hóa không có hoạt tính giống với chất chuyển hóa tạo thành
bởi phản ứng do DHP-1 xúc tác nhưng con đường thủy phân không đặc hiệu này không
bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng cilastatin đồng thời [44].
Cilastin chuyển hóa một phần ở thận thành N-acetylcilastatin. Chất này cũng có
tác dụng ức chế DHP-1. Xấp xỉ 70-80% liều cilastatin dùng qua đường tĩnh mạch được
bài xuất qua nước tiểu ở dạng còn hoạt tính, 12% bài xuất dưới dạng N-acetylcilastatin
[2], [44], [45]. Cho tới nay, số phận của phần liều còn lại vẫn còn chưa được làm rõ [44].
Cả imipenem, cilastatin và chất chuyển hóa của chúng được bài xuất chủ yếu
trong nước tiểu qua cơ chế lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận [22]. Khoảng 20 – 30%
thanh thải qua thận của imipenem là thông qua bài tiết qua ống thận; cilastatin ức chế
cạnh tranh với bài tiết qua ống thận của imipenem. Khi dùng đường tĩnh mạch, dưới 1%
liều imipenem và dưới 2% liều cilastatin bài xuất qua phân [44], [61].
Nồng độ imipenem trong huyết tương giảm theo hai pha sau khi dùng
imipenem+cilastatin qua đường tĩnh mạch trên bệnh nhân có chức năng thận bình
thường [44]. Trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nửa đời phân bố của
imipenem trung bình là 0,23-0,31 giờ; và nửa đời thải trừ xấp xỉ 0,85 – 1,3 giờ. Nói

9


chung, thời gian bán thải của Imipenem và Cilastatin khá thống nhất giữa các tài liệu là
khoảng 1 giờ [61] [20], [23], [39], [53].
Dược động học imipenem trên đối tượng đặc biệt
 Người cao tuổi

Trên đối tượng người cao tuổi khỏe mạnh, tuổi từ 65 - 75 có chức năng thận bình
thường (ứng với lứa tuổi này), nửa đời thải trừ ghi nhận được khi dùng liều đơn
imipenem 500 mg và cilastatin 500 mg truyền trong 20 phút tương ứng là 1,5 giờ và 1,1
giờ. Trị số này tương ứng với nửa đời thải trừ ghi nhận được trên các cá thể có suy giảm
nhẹ chức năng thận [44], đã được ghi nhận như trong nghiên cứu của Verpooten và cộng
sự, năm 1984 [56].
Tờ thông tin sản phẩm của imipenem/cilastatin cũng không có khuyến cáo chỉnh
liều trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi nếu không có suy giảm chức năng thận [60], [61].
 Trẻ em

Khi truyền tĩnh mạch imipenem/cilastatin với liều duy nhất 25mg/kg (liều của
imipenem), thời gian truyền từ 15-20 phút ở trẻ em 2-12 tuổi bị nhiễm trùng, nồng độ
imipenem huyết tương sau 0,5 và 6 giờ lần lượt là 33,5 và 0,79 (µg/mL) [44]. Trung
bình độ thanh thải và thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng (Vss) của imipenem cao hơn
xấp xỉ 45% trên trẻ từ 3 tháng – 14 tuổi khi so với trên người trưởng thành. Trị số AUC
của imipenem sau dùng liều 15/15 mg/kg imipenem/cilastatin trên trẻ em cao hơn xấp
xỉ 30% khi so với người trưởng thành dùng liều 500/500 mg. Ở liều cao hơn là 25/25
mg/kg, AUC cao hơn 9% khi so với người trường thành dùng liều 1000/1000 mg [60].
Thời gian bán thải của imipenem trên trẻ em từ 2-12 tuổi là 1-1,3 giờ [44], trị số này ở
sơ sinh là 1,7 – 2,4 giờ đều cao hơn so với trị số trên người khỏe mạnh [37].
 Bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Với đặc tính thải trừ chủ yếu qua thận dạng còn hoạt tính, khi chức năng thận
suy giảm, khả năng thanh thải của imipenem cũng giảm, kéo dài thời gian tích lũy thuốc
dạng còn hoạt tính trong cơ thể, tăng trị số diện tích dưới đường cong của thuốc. Khi
dùng mipenem/cilastatin đơn liều 250/250 mg, trên các bệnh nhân có suy giảm chức
năng thận các mức độ nhẹ (CLcr: 50 – 80 mL/phút/1,73 m2), mức độ trung bình (CLcr:
30 -50 mL/phút/1,73 m2), mức độ nặng (CLcr < 30 mL/phút/1,73 m2), trị số AUC tăng
lần lượt là: 1,1; 1,9 và 2,7 lần khi so với trị số trên bệnh nhân có chức năng thận bình
thường (CLcr > 80 mL/phút/1,73m2). AUC của cilastatin tăng tương ứng cho các phân
10


mức chức năng thận trên là: 1,6; 2,0 và 6,2 lần [60]. Thời gian bán thải của cả imipenem
và cilastatin bị kéo dài trên bệnh nhân có suy giảm chức năng thận; tuy nhiên mức độ
kéo dài thời gian bán thải của cilastatin nhiều hơn so với imipenem. Thời gian bán thải
của imipenem và cilastatin trung bình là 2,1 giờ và 2,5 giờ trên bệnh nhân có CLcr từ 1733 mL/phút/1,73m2; là 2,7-3,7 và 7-17 giờ trên bệnh nhân có CLcr dưới 10
mL/phút/1,73m2 [44]. Trên bệnh nhân có suy giảm chức năng thận, liều
imipenem/cilastatin cần được hiệu chỉnh [2], [60].
Bảng 1.5 và bảng 1.6 dưới đây trình bày các thông số dược động học của
imipenem và cilastatin trích trong kết quả nghiên cứu của Gibson và cộng sự, năm 1985.
Mức liều imipenem/cilastatin sử dụng trong nghiên cứu là 250/250 mg [27]. Trong đó
cả tỉ lệ thuốc bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính, độ thanh thải qua thận, độ thanh
thải không qua thận, độ thanh thải toàn phần đều giảm khi chức năng thận suy giảm khi
dùng imipenem/cilastatin đường tĩnh mạch [27]. Nhóm tác giả cũng đã đưa ra những giả
thiết liên quan đến ghi nhận độ thanh thải ngoài thận của imipenem và cilastatin giảm
trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Cụ thể, nhóm tác giả cho rằng, thận cũng có
thể có vai trò đáng kể trong chuyển hóa thuốc, vì vậy khi chức năng thận suy giảm (thể
hiện thông qua giảm mức lọc cầu thận, dẫn tới giảm thanh thải qua thận) cũng có thể
liên quan đến giảm cả khả năng chuyển hóa thuốc (thể hiện thông qua độ thanh thải
không qua thận). Tuy nhiên mức độ thay đổi trong độ thanh thải của thuốc bởi thận theo
cơ chế chuyển hóa ảnh hưởng tới thay đổi độ thanh thải không qua thận của thuốc còn

tùy thuộc vào mức độ đóng góp của thận vào cơ chế thanh thải không qua thận.
Imipenem chuyển hóa chủ yếu trong tuần hoàn chung và bởi thận; cilastatin chuyển hóa
chủ yếu bởi quá trình actetyl hóa tại thận. Vì vậy việc giảm độ thanh thải không qua
thận của cilastatin là hậu quả trực tiếp của sự suy giảm chức năng thận và khả năng
chuyển hóa của thận.
Bảng 1.5 Thông số dược động học của Imipenem trong nghiên cứu của Gibson và
cộng sự 1985* [27]
GFR
(mL/phút)
121,1±22,0
72,1±26,5
21,9±6,5
1,7±1,4

CLT
(mL/phút/kg)
3,42±0,45
1,64±0,47
1,13±0,31
0,79±0,1

CLR
(mL/phút/kg)
1,63±0,47
0,6±0,23
0,19±0,08
0,03±0,01

CLNR
(mL/phút/kg)

1,83±0,62
1,1±0,34
0,94±0,25
0,77±0,1

11

Vss
(L/kg)
0,31±0,08
0,26±0,5
0,28±0,08
0,26±0,04

T1/2
(giờ)
1,02±0,16
1,75±0,36
3,53±2,48
3,69±0,51

Fe
(%)
48,6±12,8
33,7±5,4
16,7±4,9
2,7±1,5


Bảng 1.6 Thông số dược động học của Cilastatin trong nghiên cứu của Gibson và

cộng sự năm 1985* [27]
GFR
CLT (mL/phút/kg)
(mL/phút)
121,1±22,0
4,11±1,72
72,1±26,5
1,41±0,3
21,9±6,5
0,6±0,16
1,7±1,4
0,17±0,06
*
Trình bày dưới dạng trung bình±độ lệch chuẩn

Vss
(L/kg)
0,24±0,11
0,20±0,07
0,21±0,05
0,22±0,04

T1/2
(giờ)
0,81±0,13
1,79±0,47
4,64±2,42
16,22±5,26

Trên bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối có thẩm tách máu, cả imipenem và

cilastatin đều thải trừ thông qua thẩm tách máu [2], [44]. Tuy nhiên, lượng thuốc thải
qua thẩm tách máu dao động phụ thuộc vào nhiều yếu tố: loại màng lọc, tốc độ thẩm
tách. Trên bệnh nhân dùng imipenem và cilastatin đơn liều 250 mg và 500 mg; thời gian
thẩm tách máu kéo dài 3- 4 giờ dẫn tới loại khoảng 20 – 90% imipenem và 38-82%
cilastatin vào dịch thẩm tách [44]. Các thông tin kê toa của imipenem/cilastatin hiện
nay chỉ khuyến cáo trên bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối có thẩm tách máu, chế độ
liều của imipenem/cilastatin tương tự như trên bệnh nhân có CLcr từ 15 – 30 mL/phút
dùng sau lọc máu hoặc chế độ liều cụ thể 250 – 500 mg mỗi 12 giờ mà không đề cập
đến liều bổ sung sau lọc [37].
Liên quan đến khớp mô hình trên các bệnh nhân có suy giảm chức năng thận,
nghiên cứu của Gibson và cộng sự, năm 1985 đã chỉ ra: trên các bệnh nhân có chức năng
thận bình thường và suy giảm chức năng thận nhẹ, mô hình 1 ngăn được khớp với
imipenem phù hợp hơn. Tuy nhiên khi bệnh nhân có suy giảm chức năng thận nặng, mô
hình hai ngăn phù hợp hơn để mô tả dược động học của imipenem [27].
 Bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Tờ thông tin sản phẩm của imipenem/cilastatin không khuyến cáo chỉnh liều trên
đối tượng bệnh nhân có suy giảm chức năng gan.
Dược động học của imipenem trong một số tình trạng bệnh lý
Dưới đây tổng kết lại về đặc tính dược động học của imipenem ghi nhận được
trong một số bệnh lý đặc thù, bao gồm: bệnh nhân bỏng, bệnh nhân ung thư máu có
giảm bạch cầu.

12


1.2.3.1. Bệnh nhân bỏng
Đối với bệnh nhân bỏng nặng, sự thay đổi chức năng của các cơ quan đặc biệt là
thay đổi chức năng thận khá phổ biến. Các can thiệp như hồi sức dịch, sử dụng vận mạch
cũng có thể ảnh hưởng tới dược động học của các kháng sinh thân nước như imipenem.

Năm 1989, nhóm tác giả Bradley và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu dược
động học 11 bệnh nhân bỏng nặng điều trị bằng imipenem/cilastatin liều 500 mg mỗi 6
giờ. Dữ liệu nồng độ theo thời gian được khớp tốt với mô hình hai ngăn trong 9/11 bệnh
nhân. Độ thanh thải creatinin ghi nhận tăng cao rõ rệt, trong đó có 4 bệnh nhân có CLcr
> 130 mL/phút [9]. Tuy nhiên, nghiên cứu chỉ ra không có sự khác biệt về thông số dược
động học ở bệnh nhân bỏng khi đối chiếu với trị số trên người khỏe mạnh trong nghiên
cứu của Drusano và cộng sự [23].
Trên bệnh nhân bỏng có can thiệp lọc máu liên tục, nồng độ thuốc trong máu dao
động hơn nhiều vì imipenem và cilastatin thải qua lọc máu. Phần trăm thuốc thải trừ qua
lọc máu được tính bằng thương số giữa CLHF/CLT x 100, phần trăm thải trừ qua lọc máu
của Imipenem và Cilastatin lần lượt là 23,1±4,2 và 45,2±19,1 % [10].
Trên quần thể bệnh nhân Việt Nam, năm 2017, nhóm tác giả Nông Thị Thanh
Phương và cộng sự đã tiến hành phân tích dược động học của imipenem trên bệnh nhân
bỏng tại Khoa hồi sức tích cực, Viện Bỏng quốc gia [3]. Nghiên cứu cũng đã chỉ ra tỉ lệ
bệnh nhân có tăng thanh thải thận là 45% (khi ước tính bằng công thức Jeliffe’s &
Jeliffe’s) và 58,3% (khi ước tính bằng công thức CGG). Trung vị độ thanh thải imipenem
tại thời điểm bệnh nhân có tăng thanh thải thận ghi nhận được là 25,8 L/h. Kết quả khi
tích hợp các thông số dược động học với trị số MIC giả định để đánh giá khả năng đạt
đích fT>MIC 40% cho thấy với giả định MIC = 8 mg/L, trên bệnh nhân có tăng thanh
thải, tỉ lệ đạt mục tiêu thấp chỉ là 28% khi so sánh với nhóm bệnh nhân không có tăng
thanh thải (86%) [3].
1.2.3.2. Bệnh nhân ung thư máu có giảm bạch cầu (neutropenic patients with
haematological malignancies)
Drusano và cộng sự 1987 chỉ ra rằng dược động học của imipenem ở bệnh nhân
sốt giảm bạch cầu thay đổi: thời gian bán thải tăng, thể tích phân bố tăng, độ thanh thải
của thuốc giảm [21].
Nghiên cứu của Michaela Dreetz và cộng sự năm 1995 không chỉ ra xu hướng
khác biệt này, trong đó thông số dược động học trên nhóm bệnh nhân này giống với trên
13

nhóm người khỏe mạnh. Kết quả cũng được so sánh với nghiên cứu của Norrby và cộng
sự năm 1983. Cụ thể, kết quả thu được khi cho 10 bệnh nhân ung thư máu có giảm bạch
cầu (<1000 TB/mm3) sử dụng imipenem + cilastatin liều 12,5mg/kg (tối đa 1000mg)
truyền trong 60 phút như sau: nồng độ imipenem và cilastatin trong huyết tương lần lượt
là 1,05±0,16 mg/L và 0,88±0,25 mg/L; % thải trừ thuốc qua nước tiểu của imipenem và
cilastatin sau 6 giờ lần lượt là 15,9±3,6 và 42,5±9,4 % liều dùng; thể tích phân bố của
imipenem và cilastatin lần lượt là 0,28±0,021 L/kg và 0,23±0,031 L/kg; T1/2 là 1 giờ
cho cả imipenem và cilastatin; độ thanh thải lần lượt là: 3,22±0,38 và 2,96±0,3
mL/phút/1,73m2 [18].

14


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Trong chương này, đối tượng và phương pháp nghiên cứu sẽ được trình bày tương ứng
với từng mục tiêu nghiên cứu.
2.1. Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh
imipenem
Đối tượng nghiên cứu
Nguồn dữ liệu: tiến hành tìm kiếm trong cơ sở Pubmed/medline (bao gồm toàn bộ dữ
liệu cho đến 30/01/2018) để thu thập các nghiên cứu phù hợp.
 Tiêu chuẩn lựa chọn:
-

Nghiên cứu dược động học áp dụng phương pháp dược động học quần thể.

-

Ngôn ngữ: tiếng Anh.

-

Đối tượng: người tình nguyện khỏe mạnh hoặc bệnh nhân ≥ 18 tuổi.

 Tiêu chuẩn loại trừ:
-

Đối tượng: phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú.

-

Nghiên cứu invitro, invivo, exvivo.

Phương pháp nghiên cứu
Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu:
Sử dụng từ khóa “population”, “pharmacokinetics”, “imipenem”, thông qua đề
mục y khoa MeSH, chúng tôi tìm được các từ động nghĩa trình bày trong bảng 2.1
Bảng 2.1 Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống
Từ khóa
Từ đồng nghĩa
Population
Population
Pharmacokinetics Pharmacokinetics, kinetics, kinetic, pharmacokinetic, drug
kinetics, drug kinetic, kinetic drug, kinetics drug
Imipenem
N-Formimidoylthienamycin, N-Formimidoylthienamycin,
Imipemide, Anhydrous Imipenem, Imipenem Anhydrous, MK0787, MK 0787, MK0787, Imipenem-Cilastatin, Imipenem –
Cilastatin, MK 0787 – MK 0791 mixture, MK 787 – MK 791
mixture, zienam, Tienam 500, Primaxin

Các từ đồng nghĩa được nối với nhau bằng toán tử OR và các cụm từ đồng nghĩa
của ba từ khóa được nối với nhau bằng toán tử AND. Cú pháp cuối cùng được đưa lên
ô tìm kiếm của Pubmed. Chức năng giới hạn ngôn ngữ sau đó được sử dụng để thu được
các nghiên cứu bằng Tiếng Anh. Sau đó, tiêu đề, bản tóm tắt và bản toàn văn sẽ được rà
soát theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ.
15


Bổ sung thêm từ khóa và bài báo:
Các từ khóa trên sau đó sẽ được bổ sung sau khi đọc bản toàn văn. Các bước tìm
kiếm được lặp lại nhằm tối đa hóa các bài báo thuộc chủ đề nghiên cứu.
Chiết xuất dữ liệu:
Các dữ liệu được chiết từ bài báo bao gồm:
-

Đặc điểm đối tượng: đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm dùng thuốc.

-

Phương pháp nghiên cứu:
 Phương pháp lấy mẫu và định lượng: loại mẫu lấy, các thời điểm lấy mẫu,
phương pháp định lượng.
 Phương pháp phân tích số liệu: mô hình dược động học cơ bản, mô hình mô
tả khác biệt giữa các các thể, mô hình mô tả sai số dự đoán của mô hình được
khớp, các yếu tố dự đoán được phân tích, phương pháp phân tích yếu tố dự
đoán, các căn cứ lựa chọn mô hình, phương pháp thẩm định mô hình, phần
mềm sử dụng.
Kết quả nghiên cứu: mô hình dược động học cơ bản, mô hình mô tả khác biệt giữa

-

các các thể, mô hình mô tả sai số dự đoán của mô hình, các yếu tố dự đoán có ý
nghĩa, các thông số dược động học của mô hình cuối cùng và phương trình mô tả
mối liên quan yếu tố dự đoán – các thông số dược động học.
2.2. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem trên
các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ
Đối tượng nghiên cứu
 Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
Tiêu chuẩn lựa chọn:
-

Bệnh nhân được chỉ định sử dụng Imipenem điều trị, tại khoa Hồi sức tích cực
và khoa Nội tổng hợp tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, trong thời gian từ
20/03/2018 tới 30/04/2018.

-

Bệnh nhân chấp thuận tham gia nghiên cứu.

Tiêu chuẩn loại trừ:
-

Trẻ em, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú.

-

Bệnh nhân chạy thận nhân tạo lọc máu liên tục.

16