Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén metformin giải phóng kéo dài

1

ĐĂT VÂN ĐÊ

Đai thao đương la môt bênh man tinh gây ra do sư thiêu hut tương đôi
hoăc tuyêt đôi insulin, dân đên rôi loan chuyên hoa carbohydrat. Bênh đươc
đăc trưng bơi tinh trang tăng đương huyêt man tinh va cac rôi loan chuyên
hoa kem theo. Bênh đai thao đương đang co xu hương tăng lên ơ nhiêu nươc
trên thê giơi, ơ Viêt Nam, đây la môt căn bênh thương găp (1 - 2,5 % dân sô)
va co ty lê tư vong cao nhât trong cac bênh nôi tiêt, bênh cân điêu tri keo dai
va liên tuc [2].
Co nhiêu nhom thuôc điêu tri đai thao đương, trong đo metformin la
thuôc điển hình trong điều trị bệnh đái tháo đường typ 2. Tuy nhiên, thuốc có
thời gian bán thải ngắn (từ 2 đến 6 giờ) nên nếu dùng dạng thuốc qui ước phải
uống nhiều lần trong ngày gây nhiều phiền phức cho bệnh nhân và hiệu quả
điều trị không cao. Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn qua đường
tiêu hoá (sinh khả dụng theo đường uống với liều 500 mg vào khoảng 50 – 60
%). Với liều dùng cao và tác dụng không mong muốn của thuốc trên đường
tiêu hoá đòi hỏi bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) để duy trì
nồng độ thuốc trong máu, giảm số lần dùng thuốc và cải thiện khả năng tuân
thủ của người bệnh. Mặt khác, do đặc tính hoá lý tương đối đặc biệt (thuộc
phân nhóm sinh dược học thứ 3) nên việc sử dụng metformin là dược chất để
nghiên cứu bào chế còn có giá trị khoa học. Vì vậy, trong những năm qua,
trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu bào chế dạng thuốc GPKD chứa
metformin.
Ở nươc ta, môt sô đơn vi đa san xuât thanh công viên quy ươc cua
metformin. Tuy nhiên, dang thuôc GPKD vân chưa đươc nghiên cưu va phai
nhâp khâu cho nhu câu điêu tri. Chinh vi thê, viêc nghiên cưu dang thuôc
GPKD chưa metformin, co chât lương tương đương san phâm nhâp ngoai, co

2

tinh câp thiêt va y nghia đôi vơi khoa hoc bao chê. Xuất phát từ thực tiễn trên,
đề tài: “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén metformin
giải phóng kéo dài” đặt ra cac muc tiêu sau:
1. Bào chế được viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài 12 giờ.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá độ ổn
định của viên nghiên cứu.
3. Đánh giá được sinh khả dụng viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm.
Đê thưc hiên 3 muc tiêu đê ra, đề tài luân an thực hiện cac nôi dung sau:
1. Xây dưng công thưc bao chê viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài
12 giờ.
2. Xây dưng qui trinh bao chê viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài
ơ qui mô pilot.
3. Xây dựng tiêu chuân cơ sở và đánh giá độ ổn định của viên metformin
500 mg giải phóng kéo dài.
4. Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC để định lượng metformin
trong huyết tương chó.
5. Đanh gia sinh kha dung viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài trên
cho thực nghiệm, so sánh với viên đối chiếu Glucophage XR.


3

CHƯƠNG 1
TÔNG QUAN

1.1. METFORMIN HYDROCLORID
1.1.1. Cấu trúc hóa học

(Nguồn: Bộ Y tế (2009) [3])

Công thức phân tử: C4H11N5.HCl
Khối lượng phân tử: 165,6
Tên khoa học: 1,1 – dimethylbiguanid monohydroclorid
Điểm chảy: Từ 222 0C đến 226 0C [3]
1.1.2. Tính chất lý hóa và đặc tính sinh dươc học
Metformin hydroclorid (MH) ở dạng tinh thể màu trắng, dễ tan trong
nước, ít tan trong ethanol và thực tế không tan trong aceton, ether và
diclorometan [3]. Theo bảng phân loại đặc tính sinh dược học (BCS), MH
thuộc phân nhóm thứ III, vì thuốc có độ tan trong nước cao, tính thấm qua
màng thấp, hệ số log P là - 1,43 trong môi trường n-octanol và đệm pH 7,4
[34].
Độ tan của MH cao hơn 100 mg/ml trong môi trường nước, acid
hydrocloric 0,1M, các dung dịch đệm pH 4,5, pH 6,8 và pH 9,5. pKa của MH
là 11,5 và tồn tại ở dạng cation trong pH của đường tiêu hóa [34]. Do đặc tính
thân nước và khả năng ion hóa nên MH bị hấp thu hạn chế qua màng sinh
học. Nghiên cứu với tế bào Caco – 2 cho thấy mức độ thấm của MH khá thấp
và hệ số thấm của MH là 5,5 x 10-6 cm/s tại pH 7,4 thấp hơn nhiều so với các
thuốc thuộc nhóm BCS I [66].


4

1.1.3. Phương pháp định lượng
Dược điển Mỹ USP 35 [100] sử dụng phương pháp sắc kí lỏng hiệu
năng cao (HPLC) để định lượng MH.
Pha động là hỗn hợp dung dịch đệm phosphat và acetonitril (9:1), mẫu
thử và mẫu chuẩn được pha trong acetonitril. Dựa vào đáp ứng pic của mẫu
thử và mẫu chuẩn để xác định hàm lượng MH trong viên. Phương pháp này

cũng được sử dụng để định lượng MH trong dịch sinh học nhằm đánh giá
SKD của các chế phẩm chứa MH [11], [27], [79].
DĐVN IV sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng 232 nm để
định lượng MH trong viên [3]. Một số tác giả sử dụng phương pháp đo quang
tại các bước sóng λmax từ 230 nm đến 236 nm để định lượng MH trong các
nghiên cứu bào chế viên MH GPKD [14], [63], [73].
1.1.4. Dược động học
1.1.4.1. Hâp thu
MH hấp thu chậm và không hoàn toàn trên đường tiêu hóa, vị trí hấp
thu chính là tại ruột non [97]. Việc sử dụng thuốc với liều 2,5 g/ngày được
chia làm 3 lần uống cùng bữa ăn có thể hạn chế tối đa các tác dụng không
mong muốn của thuốc trên đường tiêu hóa như buồn nôn, khó chịu và tiêu
chảy [4].
SKD theo đường uống của viên nén quy ước có chứa 500 mg MH vào
khoảng 50 – 60 % và nồng độ tối đa đạt được trong máu sau 2,5 giờ [97]. Sau
khi uống MH với liều từ 500 - 1500 mg, nồng độ tối đa của thuốc trong huyết
tương khoảng 400 – 3000 ng/ml và thức ăn lại làm giảm khả năng hấp thu của
thuốc. Mưc đô hấp thu thuốc giảm khi tăng nhu động ruột [96].
1.1.4.2. Phân bô
Metformin liên kêt vơi protein không đang kê nên co thê tich phân bô
rât cao (300 đên 1000 lit sau khi dung liêu đơn). Trang thai ôn đinh đat đươc
trong môt hoăc hai ngay [4]. Nồng độ metformin đạt cao nhất trong ống tiêu


5

hóa, nồng độ metformin tại thận, gan, tuyến nước bọt cao khoảng gấp đôi
nồng độ trong huyết tương. Chưa có nghiên cứu nào khẳng định việc
metformin có qua được hàng rào máu não, rau thai hay có bài tiết qua tuyến
sữa hay không.

1.1.4.3. Chuyên hoa va thai trư
Metformin không bị chuyển hóa qua gan và không bài tiết qua mật. Sau
khi uống, khoảng 90 % lượng MH hấp thu đươc thải trừ qua thận trong vòng
24 giờ ở dạng không chuyển hóa. Thuốc bị tích lũy trong trường hợp suy
giảm chức năng thận. Độ thanh thải MH qua thận giảm ở người bệnh suy thận
và người cao tuổi [4]. Thời gian bán thải của thuốc t1/2 là 2 - 6 h [97].
1.1.5. Tác dụng và cơ chế tác dụng
Trong điều trị bệnh đái tháo đường typ 2, ngoài tác dụng làm giảm
đường huyết MH còn có thêm nhiều tác dụng tốt đối với tình trạng kháng
insulin đi kèm với béo phì, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, tăng nguy cơ
đông máu, cu thê:
+ Tác dụng giảm đường máu
MH có tác dụng làm giảm sản xuất glucose trong máu và làm tăng
insulin – gián tiếp làm giảm glucose bằng cách tăng hấp thu glucose ở phần
xương, bắp thịt và mô mỡ [53]. MH ngăn cản sự hô hấp oxy của các ty lạp thể
trong gan để ngăn cản sự tổng hợp glucose, cơ chế tác dụng chính của thuốc
là làm giảm sản xuất glucose ở gan.
MH làm giảm HbA1C khoảng 1,5 % - 2,0 %, giảm đường huyết lúc đói
60 - 80 mg/dl [29]. Mức độ giảm đường huyết của MH phụ thuộc vào nồng
độ đường huyết trước khi điều trị [29].
Trên tế bào nhạy cảm với insulin, MH gián tiếp làm tăng sự hấp thu
glucose. Hơn nữa, MH cải thiện sự nhạy cảm của insulin bằng cách làm giảm
quá trình oxy hóa của các acid béo tự do là tác nhân gây kháng insulin ở bệnh
nhân đái tháo đường typ 2 đi kem béo phì [53].


6

+ Không gây tăng cân: MH gây giảm cân hoặc không ảnh hưởng đến
cân nặng của bệnh nhân [60], [65]. MH có tác dụng làm giảm tổng lượng mỡ

(đặc biệt là mỡ nội tạng) và phân bố lại mỡ trong cơ thể [53], [87].
+ Không gây tai biến hạ đường máu: MH không ảnh hưởng trực tiếp
đến việc tiết insulin của tế bào beta đảo tụy nên rất hiếm khi xảy ra hạ đường
huyết ở bệnh nhân điều trị đơn độc bằng MH [4], [51].
+ Tác dụng trên chuyển hóa lipid: MH có tác dụng làm giảm
triglycerid (khoảng 15 – 20 %) [24], [38], giảm cholesterol toàn phần và giảm
LDL cholesterol [24], làm tăng HDL cholesterol (khoảng 2 %) [24], [87].
+ Tác dụng hạ huyết áp [29].
+ Giảm các biến chứng trên mạch máu lớn: MH là thuốc duy nhất
trong số các thuốc điều trị đái tháo đường đã được chứng minh là làm giảm
các biến chứng trên mạch máu lớn [38].
+ Tác dụng bảo vệ tế bào beta đảo tụy: MH có tác dụng bảo vệ tế bào
beta của tiểu đảo tụy khỏi quá trình gây độc tế bào bởi acid béo tự do. Kết quả
làm giảm sự thu nhận glucose tại gan và rối loạn chuyển hóa glucose. MH có
tác dụng trong việc điều hòa chuyển hóa lipid, làm giảm nồng độ acid béo tự
do trong máu nên có tác dụng ngăn cản quá trình gây độc tế bào này [87].
1.1.6. Chỉ định
Metformin được chỉ định cho bệnh nhân đái tháo đường typ 2 (không
phụ thuộc insulin), dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc uống chống đái
tháo đường khác như nhóm sulfonylurea [39], [45] hoặc insulin. Metformin là
thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị đái tháo đường typ 2, đặc biệt ở
bệnh nhân thừa cân, béo phì. Theo FDA Mỹ, chế phẩm metformin
(Glucophage®) được chỉ định cho trẻ em và bệnh nhân mắc hội chứng buồng
trứng đa nang [60].
1.1.7. Chống chỉ định
+ Phụ nữ có thai, suy gan thận và suy hô hấp.


7

+ Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết.
+ Hoại tử, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng,...
1.1.8. Tác dụng không mong muốn
+ Tiêu hóa: Chán ăn, nôn, ỉa chảy, dùng kéo dài gây đắng miệng,...
+ Da: Ban, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng,...
+ Chuyển hóa: Giảm nồng độ vitamin B12, nhiễm acid lactic,...
+ Huyết học: Thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy [4].
1.1.9. Liều dùng
+ Với dạng viên quy ước: 500 mg hoặc 850 mg x 2 lần/ngày, tăng liều
thêm 1 viên/ngày, mỗi tuần tăng một lần đến khi liều tối đa là 2500 mg/ngày.
+ Với dạng viên GPKD: 500 mg x 1 lần/ngày, tăng khoảng 500 mg mỗi
tuần đến tối đa 2000 mg x 1 lần/ngày. Có thể 1000 mg x 2 lần/ngày nếu
không đạt kiểm soát với liều 2000 mg [4].
1.1.10. Một số biệt dược giải phóng kéo dài chứa metformin hydroclorid
Hiên nay, trên thi trương co nhiêu biêt dươc cua MH, bang 1.1 liêt kê
môt sô biêt dươc dang thuôc GPKD chưa MH.
Bang 1.1. Môt sô biêt dươc giải phóng kéo dài chưa metformin hydroclorid
Tên biêt dươc

Nha san xuât

Ham lương

Dạng bào chế

(mg)
Glucophage XR®

Merck Sante

500

Glumetza®

Depomed, Inc

500, 1000

Panfor SR

Mega lifesciences

500, 1000

Pty Ltd
Perglim M-1

Mega lifesciences

500

Viên nén dạng
cốt

Pty Ltd
Torbeta SR

Torrent, Inc

500

Fortamet®

Shionogi Pharma, Inc

500, 1000

Viên thẩm thấu


8

Như vậy, viên metformin GPKD đã được một số công ty nước ngoài
sản xuất với hàm lượng chủ yếu là 500 mg. Trong đó, viên nén dạng cốt là lựa
chọn của hầu hết các hãng vì đơn giản và dễ bào chế. Bên cạnh đó, dạng viên
thẩm thấu cũng được ứng dụng để bào chế viên metformin GPKD.
1.2. THUÔC GIAI PHONG KEO DAI
1.2.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài
Thuốc giải phóng kéo dài là các chế phẩm có khả năng giải phóng
dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong
phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị,
giảm bớt tác dụng phụ, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [1].

(MTC: nông đô tối thiểu gây đôc, MEC: nông đô tối thiểu có tac dung)
Hinh 1.1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của dạng viên
giải phóng kéo dài so với dạng viên quy ước

1. Dạng quy ước

3. Dạng giải phóng nhắc lại

2. Dạng GPKD

4. Dạng giải phóng có kiểm soát
(Nguồn: Bộ môn Bào chế (2006) [1])

1.2.2. Thuôc giải phóng kéo dài dang côt thân nươc
Hê côt thân nươc hiên nay đươc nhiêu nha nghiên cưu quan tâm do co
nhiêu ưu điêm như: Dê bao chê, co thê dùng được với nhiều loại TD và dễ
dàng nâng qui mô.
1.2.2.1. Môt sô ta dươc hay dung đê tao côt thân nươc
Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các TD có phân tử lượng lớn,
trương nở và hoà tan trong nước [84] bao gôm:


9

+ Cac dân chât cellulose như: Methyl cellulose, hydroxy propyl methyl
cellulose, hydroxy propyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, NaCMC;
+ Cac loai gôm hoăc polysaccharid như: Natri alginat, gôm xanthan,
chitosan, gôm guar, pectin, polyethylen oxyd.
a, Cac ether cellulose
Mặc dù có rất nhiều loại polyme được sử dụng làm TD kiểm soát
GPDC từ hệ cốt thân nước, song các dẫn chất cellulose, đặc biệt các ether
cellulose, được dùng phổ biến nhất do sẵn có, an toàn và trương nở trong
nước. Các ether cellulose có tính chịu nén tốt nên đươc dùng trong phương
pháp dập thẳng, thích hợp với đa số các dược chất, có thể kết hợp với dược
chất theo ty lê lớn và không độc. Trong đó, HPMC là một TD thân nước điển
hình tạo cốt kiểm soát GPDC. Cac loai HPMC đươc sư dung đê bao chê dang
thuôc GPKD la HPMC E50LV, K100LV, K4MCR, K15MCR, K100MCR,

E4MCR va E10MCR. HPMC được dung rộng rãi trong ngành dược vì nó
không độc, tương đối rẻ, có cac độ nhớt khác nhau nên phù hợp cho nhiều
mục đích. Độ nhớt thấp thường được dùng bao phim hay dung dịch, độ nhớt
cao dùng làm TD dính của viên và làm TD kiểm soát giải phóng.
Cac loai ether cellulose không ion hoa đươc nghiên cưu trong viêc tao
côt kiêm soat giai phong do co đô nhơt cao như hydroxy propylcellulose va
hydroxy ethylcellulose [84]. Cac ether cellulose ion hoa như NaCMC vơi đô
nhơt thâp va trung binh cung đươc phôi hơp vơi cac polyme không ion hoa
khac [37]. Tuy nhiên, nêu chi sư dung đơn thuân NaCMC, côt không đu kha
năng hydrat hoa đê tao nên câu truc gel khi tiêp xuc vơi môi trương hoa tan ơ
pH thâp như pH 1,2.
b, Cac polyethylen oxyd (PEO)
PEO la môt loai polymer tan trong nươc không ion hoa co khôi lương
phân tư vao khoang 100.000 đên 7.000.000 Dalton. Cac PEO co khôi lương
phân tư cao như WSR-250NF, WSR-1105NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K


10

NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF va WSR Coagulant NF. Đo la cac polyme
cho tôc đô hydrat hoa nhanh nhât trong cac polyme thân nươc va phu hơp đê
lam châm qua trinh GPDC [84]. Tốc độ GPDC từ hệ cốt PEO cho thấy có phụ
thuộc vào pH môi trường hoà tan [110].
c, Chitosan
Chitosan là polyme không độc, bị phân huỷ sinh học và được dùng
rộng rãi trong ngành Dược. Mặc dù, chitosan được sử dụng nhiều để kiểm
soát GPDC nhưng khi dùng đơn độc có thể bị rã ở pH trung tính [80]. Vì vậy,
chitosan thường được phối hợp với các polyme anionic để tăng khả năng
kiểm soát GPDC và làm giảm sự phụ thuộc pH môi trường [94].
d, Gôm xanthan

Tan tốt trong nước, bền vững trong khoảng nhiệt độ rộng và trong môi
trường acid – base, không bị phá huỷ bởi enzym đường tiêu hoá. Gôm
xanthan là một polyme acid với 10 chuỗi saccarid, 2 phân tử đường, 2 phân tử
mannose và 1 acid glucuronic theo tỷ lệ 2,8:2,0:2,0 [25]. Trong hệ cốt, gôm
xanthan được sử dụng làm TD dính và TD kiểm soát giải phóng. Shaikh A. và
cs. (2011) [93] sử dụng gôm xanthan, gôm guar và κ-carrageenan để tạo cốt,
kết quả cho thấy: κ-carrageenan có khả năng trương nở cao hơn và điều hoà
tốc độ GPDC tốt hơn gôm xanthan. Trong một nghiên cứu khác, Jackson C.
và cs. sử dụng gôm xanthan và ethylcellulose tạo hệ cốt giải phóng tại tá
tràng. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Tốc độ GPDC giảm khi tăng nồng độ
gôm xanthan trong viên và khi sử dụng với lượng lớn gôm xanthan cho khả
năng duy trì GPDC tốt hơn khi phối hợp với ethylcellulose [48].
Để bào chế thành công một hệ cốt thân nước, cân lựa chọn polyme
trương nở tạo thành lớp màng gel nhanh chóng đủ để ngăn sự tan rã của viên
và bảo vệ phần bên trong viên khỏi sự hòa tan trong giai đoạn đầu thấm nước
và pha hydrat hóa. Để đạt được điều này, có thể sử dụng đơn thuần hoặc phối
hợp các loại polyme khác nhau để thu được thời gian GPDC như mong muốn.


11

1.2.2.2. Cơ chê giai phong dươc chât tư hệ côt thân nươc
Trong cốt mòn dần, tốc độ GPDC phụ thuộc vào khả năng ăn mòn
polyme trên bề mặt cốt, còn đối với cốt thân nước, việc tạo thành lớp gel và
thời gian tao thanh lơp gel quyết định lượng thuốc giai phong. Bề dày của lớp
gel quyết định các kênh khuêch tán thuốc cũng như khoang cách giữa lớp
khuêch tán và lớp ăn mòn. Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng
qua các bước sau [1]:
- Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình GPDC.

- Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược
chất và cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài.
Ăn mon bê măt
Dươc chât
giai phong


Dươc chât phân tan
trong côt polyme

12
Lơp gel

Lơp khuêch
tan

Lơp ăn
mon
Dươc chât
giai phong

Dươc chât phân tan trong
côt polyme

Hinh 1.2. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân nước

a. Cốt ăn mòn

b. Cốt thân nước

(Nguồn: Narasimharao R. (2011) [64])

Khi quá trình trương nở tiếp tục thì lớp gel dày lên và làm giảm tốc độ
GPDC. Tuy nhiên, quá trình hydrat hóa tiếp tục xảy ra, polyme thoát ra từ bề
mặt cốt và tăng tốc độ hòa tan. Đôi vơi cac dươc chât dê tan co thê giai phong
theo ca cơ chê khuêch tan va ăn mon nhưng con đôi vơi cac dươc chât it tan


thi ăn mon lai la cơ chê nôi bât [78]. Như vây, đê bào chế được hê kiêm soat
GPDC thi quá trình hydrat hoa polyme va tôc đô hinh thanh lơp gel trên bê
măt cang nhanh cang tôt đê ngăn can sư GPDC.
1.2.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ GPDC từ hệ cốt thân nước như:
Khả năng hòa tan của dược chất, khả năng trương nở và ăn mòn polyme, đặc
tính hòa tan hoặc khuêch tán hoặc phân bố của dược chất vào cốt polyme, tỷ
lệ các thành phần và hình dạng của hệ [19], [81]. Độ nhớt và tính đàn hồi của
polyme cũng ảnh hưởng đến việc GPDC [36].
* Anh hương cua đăc tinh dươc chât
Đôi vơi cac dươc chât rât it tan (vi du < 0,01 mg/ml), được hoa tan
châm va khuêch tan châm qua lơp gel. Bên canh đo, cơ chê giai phong chinh
la sư ăn mon qua bê măt cua côt hydrat hoa. Trong trương hơp nay viêc kiêm
soat ăn mon côt co thê đat đươc sư duy tri GPDC khi di chuyên qua đương
tiêu hoa la rât kho. Đôi vơi cac dược chất dê tan se đươc hoa tan trong lơp gel
va khuêch tan ra ngoai môi trương. Ngoai ra, qua trinh giai phong cung chiu
anh hương cua môt sô yêu tô co liên quan như pH, mưc đô va tôc đô tao gel,
kha năng thâm nươc vao bên trong lơp gel va cac đăc tinh khac cua gel. Đôi
vơi cac dược chất tan trong nươc, có nhiều loại TD có thể sử dụng bào chế cốt
thân nước như cac loai HPMC co đô nhơt cao: HPMC K4M CR, K15M CR
hoăc K100M CR. Con đôi vơi cac dươc chât it tan, cac HPMC co đô nhơt

thâp K100 LV CR va E50 LV thương cho qua trinh GPDC chu yêu theo cơ
chê ăn mon.
* Anh hương cua tá dược trương nở
Một số đặc tính của TD trương nở đã được chứng minh có ảnh hưởng
đến tốc độ GPDC như: Kích thước tiểu phân, khối lượng phân tử, độ nhớt,
cấu trúc hoá học và nồng độ sử dụng. Kich thươc tiêu phân cang min, tôc đô
hydrat hoa polyme cang nhanh do đo viêc kiêm soat GPDC se tôt hơn [102].


Tôc đô GPDC giảm khi sư dung cac loai HPMC [90] hoặc chitosan [94] co
khôi lương phân tư cao hơn. Tuy nhiên, cung co môt sô nghiên cưu cho thây
không co sư khac biêt vê tôc đô GPDC khi sư dung cac loai HPMC co khôi
lương phân tư khac nhau. Cac công thưc viên côt chứa HPMC có độ nhớt cao
hoăc sư dung vơi lương lơn polyme (HPMC [55], [90], gôm xanthan [76],
chitosan [94]) trong viên se tao gel tôt hơn kêt qua lam châm tôc đô khuêch
tan va ăn mon vi vây lam châm tôc đô GPDC. Ty lê cac nhom thê methoxyl
va hydroxypropyl cua HPMC cung anh hương đên viêc GPDC thông thương
theo thư tư HPMC E (hypromellose 2910) > K (hypromellose 2208) [74].
* Ảnh hưởng của ta dươc đôn
Đôi vơi cac TD đôn không tan trong nươc va co kha năng trương nơ
kem như MCC đong vai tro chinh trong câu truc gel va thương lam giam tôc
đô GPDC [55]. Đôi vơi cac dươc chât co đô tan cao hoăc tan it trong nươc,
day cac thư tư anh hương cua TD đôn đên tôc đô GPDC đươc xêp theo thư tư
giảm dần như sau: Lactose > MCC > tinh bôt biên tinh [57].
* Anh hương cua ta dươc điêu chinh pH va giup ôn đinh thuôc
Mưc đô kiêm soat cua vi môi trương pH phu thuôc vao hăng sô ion hoa
va kha năng hoa tan cua TD điêu chinh. Thông thương, pKa cua acid cao hơn
thi vi môi trương pH se cao hơn. Thêm vao đo, đê kiêm soat vi môi trương
pH, polyme điêu chinh pH cung co thê lam thay đôi lơp gel, tôc đô ăn mon
côt va anh hương đên tôc đô GPDC [99]. Viêc phôi hơp ca hai dang trên cung

co thê anh hương đên qua trinh giai phong không phu thuôc vao pH.
Tôc đô GPDC tư hê thương phu thuôc vao đăc tinh cua dươc chât va
TD điêu chinh pH cung như ty lê cua dươc chât vơi TD điêu chinh pH [99].
Trong hê côt, viêc thêm vao môt TD khôi lương phân tư nho điêu chinh pH
(như acid tartric hoăc acid citric) co thê hoa tan trong nươc dân đên viêc tao
thanh lơp gel nhanh hơn va co môt giơi han thay đôi pH trong lơp gel.


Ta dươc điêu chinh pH cung đươc sư dung đê tao ra sư ôn đinh cho cac
thanh phân trong hê côt. Vi du: Bupropion HCl la môt thuôc co tac dung giam
đau va bi phân huy trong môi trương base, đê bao chê dang thuôc GPKD, viêc
sư dung acid yêu hoăc muôi cua acid manh (acid tartric, citric, ascorbic, Lcystein HCl va glycin HCl) co thê tao ra sư ôn đinh cho dươc chât vi cung câp
môi trương acid xung quanh dươc chât nên ngăn can đươc sư phân huy [86].
* Anh hương cua muôi va cac chât điên phân
Thông thương, khi nông đô cua ion trong dung dich polyme tăng, kha
năng hoa tan va hydrat hoa giam. Cac ion anh hương đên kha năng hydrat hoa
polyme ơ nhiêu mưc đô khac nhau. Tinh nhay cam cua cac cellulose ether đôi
vơi ion anh hương theo thư tư hoa tan cua cac ion (clorid < tartarat < phosphat
va kali < natri) [61]. Sư thay đôi trang thai hydrat hoa cua polyme trong dung
dich đươc cho la chiu anh hương bơi đô nhơt cua môi trương hoa tan [90]. Ơ
mưc ion thâp, sư hydrat hoa polyme không bi anh hương nhưng ơ mưc ion
hoa cao làm ngăn cản việc tạo thành lớp gel. Mưc đô anh hương phu thuôc
vao loai polyme va tinh tan cua cac ion. Anh hương cua chât điên phân hay
muôi chi quan trong trong trương hơp sư dung nông đô lơn va phu thuôc vao
thanh phân cua môi trương hoa tan [50].
* Ảnh hưởng của quá trình bao chê
Anh hương cua lưc nen đên qua trinh GPDC tư hê côt thân nươc hâu
như không đang kê khi cac viên đươc bao chê vơi môt mưc tôi ưu cac polyme
[102]. Lưc nen anh hương đên viêc tao thanh cac lô xôp trên bê măt viên. Tuy
nhiên, cac lô xôp cua côt hydrat hoa phu thuôc vao đô xôp ban đâu thi lưc nen

cho thây it anh hương đên tôc đô GPDC. Tôc đô dâp viên đươc bao cao ty lê
nghich vơi sưc căng bê măt cua viên [67].
* Anh hương cua đăc tinh dang thuôc
Mưc đô thay đôi hinh dang va kich thươc viên nen co thê anh hương
đên diên tich bê măt va qua trinh GPDC tư côt HPMC. Cac viên chưa HPMC


co kich thươc va hinh dang khac nhau nhưng co cung môt hăng sô ty lê diên
tich bê măt côt/thê tich se cho qua trinh GPDC tương tư nhau [82].
1.2.3. Hệ thẩm thấu dùng đường uống (Oral osmotically driven systems)
1.2.3.1. Khai niêm và thành phần cơ bản
a, Khái niệm
Là một hệ phân phối thuốc sử dụng áp suất thẩm thấu làm động lực để
giải phóng dược chất, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm soát lượng
nước đi vào từ đó kiểm soát áp suất thủy động được tạo ra bên trong và do đó
kiểm soát được dược chất giải phóng [43].
b, Thành phần cơ bản
Hệ thẩm thấu gồm 2 phần cơ bản: Viên nhân và màng bao.
* Thành phần viên nhân
+ Dược chất: Có thời gian bán thải ngắn, được dùng để điều trị các
bệnh mạn tính như diazepam hydroclorid, carbamazepin,…dạng bào chế này
phù hợp với cả các dược chất dễ tan và ít tan [43].
+ Tá dược tạo áp suất thẩm thấu: Được sử dụng để duy trì gradient áp
suất qua màng. Thường là các muối vô cơ như natri clorid, kali clorid, muối
sulfat của natri, kali, lithi hoặc muối carbohydrat, các loại đường như
glucose, sorbitol, saccarose [43].
+ Tá dược trương nở: Thường phối hợp với TD thẩm thấu để đạt được
động học giải phóng theo mong muốn. Trong hệ thẩm thấu 2 lớp thì TD
trương nở thường được thêm vào lớp đẩy để duy trì áp suất trong viên đảm
bảo quá trình giải phóng theo động học bậc 0. TD trương nở được sử dụng

như tinh bột biến tính, crosscarmelose, cellulose vi tinh thể, Carbopol,
HPMC, NaCMC,…[28],[43].
+ Tá dược trơn: Để tăng độ trơn chảy cho hạt và chống dính trong quá
trình dập viên, quá trình bao như: Magnesi steatrat, titan dioxid, aerosil,
talc,...


+ Tá dược tạo kênh: Có khả năng kéo nước vào hệ thống lỗ xốp của hệ,
có thể trương nở hoặc không trương nở tự nhiên, có khả năng chịu được sự
thấm hút tự nhiên của nước. Chức năng của TD tạo kênh là mang nước đến bề
mặt trong của viên nhân nhằm tạo ra các kênh hay các nguồn để tăng diện tích
bề mặt, thường được sử dụng là: Silic dioxid, kaolin, titan dioxid, NaLS,
polyvinyl pyrrolidon phân tử thấp, m-pyrol, bentonit,...[43].
* Thành phần màng bao
+ Màng bán thấm: Các polyme hay được sử dụng như: Cellulose
acetat, cellulose acetat butyrat, cellulose triacetat,...Màng này chỉ cho nước đi
qua mà không cho dung dịch dược chất thấm ra ngoài môi trường [43].
+ Tá dược tạo lỗ xốp: Thường được sử dụng trong hệ thẩm thấu chứa
dược chất ít tan, trong hệ thẩm thấu tự tạo lỗ xốp hoặc hệ nhiều bơm thẩm
thấu. Trong môi trường hòa tan, hệ thống vi lỗ xốp được tạo ra trên bề mặt
màng bao cho phép dược chất và các thành phần khác đi qua. Một số TD tạo
lỗ xốp hay được sử dụng có muối kiềm như natri clorid, natri bromid, kali
clorid, kali sulfat, kali phosphat; muối kiềm thổ như calci clorid, calci nitrat;
carbohydrat như mannitol, fructose, lactose, sorbitol; các diol hay polyol [43].
+ Dung môi bao: Thường sử dụng đơn thuần các dung môi hữu cơ như
methylen clorid, aceton, methanol, ethanol, isopropyl alcol, butyl alcol, ethyl
acetat, cyclohexan hay hỗn hợp dung môi như hỗn hợp aceton – nước, aceton
– ethanol, aceton – methanol, methylen clorid – methanol, methylen clorid –
methanol – nước,...[43].
+ Chất hóa dẻo: Tạo độ dẻo dai cho màng, tránh hiện tượng nứt vỡ

màng bao do dung môi bay hơi gây tăng sức căng bề mặt, đồng thời tăng khả
năng bám dính của màng bao và nhân bao. Tỷ lệ chất hóa dẻo có thể thay đổi
từ 1 – 50 % so với các chất rắn trong công thức bao [1], [43]. Một số chất
hóa dẻo hay được dùng trong bao màng bán thấm như: Các loại polyethylen


glycol, ethylen glycol monoacetat và diacetat cho màng có độ thấm thấp,
triethyl citrat, diethyl tartarat hoặc diacetin cho màng có độ thấm cao.
1.2.3.2. Nguyên tắc giải phóng dược chất
Dược chất được bào chế thành viên sau đó bao ngoài viên một màng
bán thấm có miệng GPDC [1]. Quá trình GPDC từ hệ qua 3 bước như sau:
- Nước từ môi trường ngoài thấm qua màng bao vào viên.
- Nước hòa tan dược chất và TD tạo áp suất lớn trong khoang màng bao.
- Dung dịch dược chất được đẩy ra môi trường bên ngoài qua miệng giải
phóng đến khi đạt được sự cân bằng áp suất ngoài và trong viên [1]. Mô
hình hệ bơm thẩm thấu được thể hiện ở hình 1.3.

Hình 1.3. Mô hình hệ bơm thẩm thấu quy ước
(Nguồn: Bộ môn Bào chế (2006) [1])

1.2.3.3. Ưu – nhược điểm của bơm thẩm thấu
a, Ưu điểm
- Hệ thẩm thấu có khả năng đạt được động học giải phóng bậc 0 – là mô
hình giải phóng thuốc mong muốn.
- Tỷ lệ GPDC có thể dự đoán gần chính xác và có thể được chương trình
hóa thông qua việc điều chỉnh các yếu tố kiểm soát giải phóng.
- Tốc độ GPDC không phụ thuộc vào pH của đường tiêu hóa, nhu động
ruột, ít chịu ảnh hưởng nhất bởi tác động của thức ăn trong đường tiêu hóa.
- Có sự tương quan lớn giữa kết quả nghiên cứu in vivo và in vitro.
b, Nhược điểm

- Yêu cầu thiết bị đặc biệt để tạo miệng giải phóng.


- Có thể gây kích thích hay gây loét đường tiêu hóa do sự GPDC dưới dạng
dung dịch bão hòa [43].
1.2.3.4. Phân loại
Có thể phân loại các hệ thẩm thấu dùng đường uống dựa trên tính chất
của viên nhân [43].
- Viên nhân một lớp:
Bơm thẩm thấu quy ước (elementary osmotic pumps).
Bơm thẩm thấu đơn thành phần (single–composition osmotic pumps).
Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (controlled–porosity osmotics pumps).
Bơm thẩm thấu tự nhũ hóa (self – emulsified osmotics pumps).
- Viên nhân nhiều lớp:
Bơm thẩm thấu đẩy – kéo (push – pull osmotics pumps).
Bơm thẩm thấu đẩy – dính (push – stick osmotics pumps).
Ngoài ra, còn có thêm dạng bơm thẩm thấu kép kiểu sandwich
(Sanwiched osmotic tablets), viên thẩm thấu trương nở (Swellable elementary
osmotic pump) [28], hệ thẩm thấu đồng nhất (monolithic osmotic system).
Hiện nay, còn có thêm dạng viên nang thẩm thấu (capsule – based osmotics
pumps) [72],[95].
1.2.3.5. Phương pháp bào chế
+ Bào chế viên nhân: Có thể sử dụng phương pháp xát hạt ướt [68] hay
phương pháp dập thẳng. Kiểm soát thành phần, tỷ lệ các TD, thời gian nhào
trộn, thời gian xát hạt, nhiệt độ sấy,…
+ Bao màng bán thấm: Có thể sử dụng phương pháp bao film, bao
nhúng, bao dập. Với phương pháp bao film có thể sử dụng nồi bao truyền
thống hoặc thiết bị bao tầng sôi. Trong quá trình bao, kiểm soát thành phần
màng bao, khối lượng màng bao, các thông số của quá trình bao (tốc độ phun
dịch, thời gian bao, nhiệt độ đầu vào, nhiệt độ đầu ra, xử lý bụi,…) [1].

+ Tạo miệng giải phóng: Có thể sử dụng máy khoan cơ học, thay đổi
cấu trúc chày hoặc sử dụng máy khoan laser hoặc sử dụng TD tạo lỗ xốp. Với
dạng thẩm thấu kéo đẩy miệng giải phóng thường được tạo bằng máy khoan
laser. Việc sử dụng khoan laser có ưu điểm là dễ dàng kiểm soát đường kính
miệng giải phóng và dễ tiến hành trên quy mô lớn hơn [72].
1.2.3.6. Vài nét về bơm thẩm thấu quy ước (elementary osmotic pumps)
Dạng bào chế này được phát triển bởi Theeuwes năm 1974, sau đó
được phát triển thành hệ bơm Higuchi – Theeuwes với việc sử dụng dược
chất làm TD thẩm thấu. Bào chế viên nhân bằng phương pháp thích hợp, bao
màng bán thấm (cellulose acetat, PVC,…) và khoan miệng giải phóng trên bề
mặt viên bao (hinh 1.3). Sự GPDC được kiểm soát bởi lượng môi trường qua
màng bán thấm và dược chất giải phóng qua miệng [43],[72]. Tốc độ nước
qua màng bán thấm được tính toán theo công thức:
dV
A k

dt h  (  p)
(Nguồn: Gupta B.P. et al., (2010) [43])

Trong đó: dV/dt: Tốc độ nước qua màng bán thấm, k: Khả năng thấm
của màng, A: Diện tích bề mặt màng, h: Độ dày màng, ∆π, ∆p: Chênh lệch áp
suất thẩm thấu và áp suất thủy động trong và ngoài màng. Khi đường kính
miệng giải phóng đủ rộng thì sự chênh lệch áp suất thủy động trong và ngoài
màng không đáng kể ∆p→0 thì công thức trên trở thành:
dV
A k

dt h  

(Nguồn: Gupta B.P. et al., (2010) [43])

Tốc độ dược chất giải phóng được tính theo công thức:
dM
dV
C

dt
dt  s
(Nguồn: Gupta B.P. et al., (2010) [43])

Trong đó: dV/dt: Tốc độ nước đi vào viên, Cs: Nồng độ dược chất.


1.2.4. Môt sô nghiên cưu bao chê viên metformin giải phóng kéo dài
1.2.4.1. Nghiên cưu bao chê viên metformin giải phóng kéo dài dang côt
Viêc nghiên cưu anh hương cua TD đên tôc đô GPDC se giup lưa chon
đươc loai va ty lê TD phu hơp vơi dươc chât, cung như xac đinh đươc phương
phap bao chê để thu được thời gian duy trì GPDC như mong muốn.
* Nghiên cưu ảnh hưởng của tá dược đến tốc độ giải phóng metformin
Trong các TD tạo cốt, các polyme thân nước được sử dụng khá rộng rãi
trong nghiên cứu bào chế viên MH GPKD. Ngoài ra, một số polyme sơ nước
bào chế hệ cốt ăn mòn cũng được nghiên cứu áp dụng với viên MH GPKD.
- Hydroxy propylmethyl cellulose (HPMC)
HPMC la TD thân nươc đươc sư dung rông rai cho thuốc GPKD vi có
kha năng hydrat hoa nhanh, chiu nen tôt va la yêu tô tao gel vơi cac ưu điêm
dê sư dung, săn co va đôc tinh thâp.
Senthilkumar DRK.L. và cs. (2011) [91] đa bao chê viên nen MH
GPKD vơi TD dinh la PVP K30, TD kiêm soat tôc đô giai phong la HPMC
K15M va K100M. Kêt qua nghiên cưu cho thây: Khi tăng nông đô HPMC

K100M và K15M lam keo dai qua trinh GPDC. Điêu nay cung phu hơp vơi
cac nghiên cưu khac như: Lê Duy Hưng (2009) [10], Amish D.A. (2011) [18],
Rajendran N.N. và cs. (2011) [75]. Viêc sư dung đơn đôc HPMC K15M lam
TD kiêm soat cung đươc sử dụng trong nghiên cưu cua Mandal U. va cs.
(2007) [59] và Jadhav C.M. va cs. (2012) [49]. Kêt qua nghiên cưu cho thây:
Tôc đô giai phong MH đên 8 giơ co xu hương giam khi tăng nông đô HPMC
K15M. Narasimharao R. va cs. (2011) [64] đanh gia anh hương cua các
HPMC co đô nhơt khac nhau đên tôc đô GPDC cho thây tôc đô giai phong
MH phu thuôc vao đô nhơt cua HPMC. Tôc đô giai phong MH xêp theo thư
tư giảm dân như sau: HPMC K15M > K100M > K200M. Chandria M. và cs.
(2010) [31] đa bao chê viên MH GPKD sư dung đông thơi HPMC K100M va
Carbopol 71G, kêt qua cho thây: Đô nhơt cao cua polyme tăng thì tốc độ


GPDC giảm. Như vậy, HPMC được sử dụng nhiều trong các nghiên cứu bào
chế viên nén MH GPKD dạng cốt. Loại và tỷ lệ HPMC trong cốt cho thấy đều
ảnh hưởng đến tốc độ GPDC. Trong đó, HPMC có độ nhớt càng cao hoặc sử
dụng với lượng lớn cho tốc độ GPDC càng chậm (do viêc hinh thanh lơp gel
va pha hydrat hoa xảy ra nhanh nên can trơ sư GPDC) [92].
- Eudragit
Ngoai HPMC, môt sô polyme thân nươc khac như Eudragit (RLPO,
RSPO, NE30D,…) cung đươc sư dung. Cac loai methacrylic (Eudragit) khac
nhau cho thây nhưng ưu điêm riêng biêt vi chung co đô bên vât ly cao va kha
năng chiu nen tôt. Eudragit RLPO va RSPO la cac polyme co đô tan không
phu thuôc pH trên đương tiêu hoa, co kha năng thâm nươc như cac TD trương
nơ va anh hương đên tốc độ GPDC theo cơ chê khuêch tan.
Viên nen MH GPKD đươc Wadher K.J. va cs. (2011) [103] bao chê
băng phương phap dâp thăng sư dung Eudragit RLPO va RSPO ơ dang đơn
thuân hoăc ơ dang phôi hơp vơi polyme sơ nươc la ethylcellulose. Kêt qua
cho thây: Khi sư dung đơn thuân Eudragit RLPO va RSPO lam yêu tô kiểm

soát giải phóng không đat đươc sư duy tri GPDC như mong muôn. Điêu nay
co thê do Eudragit co nhiêu nhom amoni va co tinh thâm tôt. Khi tiêp xuc vơi
môi trương hoa tan, phân tư nươc xâm nhâp vao giưa cac câu nôi cua
Eudragit. Sau khi xâm nhâp vao chuôi polyme kich thươc cac phân tư polyme
tăng lên do viêc hut nươc lam trương nơ. Tôc đô GPDC giam khi tăng lương
ethylcellulose va giam lương Eudragit trong viên. Viêc thêm ethylcellulose
lam tăng gâp đôi thơi gian GPDC (12 giơ), vi ethylcellulose la polyme ki
nươc co tac dung ngăn can sư xâm nhâp cua nước vao viên. Wadher K.J. va
cs. (2011) [104] đa phôi hơp giưa môt polyme phu thuôc pH va polyme
không phu thuộc pH đê kiêm soat tôc đô GPDC. Khi sư dung Eudragit RLPO
la polyme duy nhât trong viên thi qua trinh GPDC xay ra hoan toan trong 2
giơ đâu. Viêc phôi hơp cac Eudragit vơi ty lê khac nhau cho thây: Viên chưa


hôn hơp S100/RLPO va S100/RSPO co thê duy tri đươc qua trinh GPDC tôt
hơn cac hôn hơp L100/RLPO va L100/RSPO. Roy H. va cs. (2013) [85]
nghiên cứu ảnh hưởng của các polyacrylat đến tốc độ giải phóng MH cho
thấy: Viên có chứa Eudragit RS100 kéo dài thời gian GPDC hơn so với
Eudragit RL100.
- Môt số tá dược khác
Chandan G. và cs. (2013) [30] sư dung chitosan la môt polyme sinh hoc
va HPMCP la môt polyme không tan trong da dày nhưng trương nơ va tan ra
nhanh ơ đoan đâu ruôt non (pH > 5) lam TD tao côt. Cac công thưc viên đươc
bao chê băng cach giam dân nông đô chitosan va HPMCP (35 đên 5 mg) đê
tôi ưu hoa qua trinh GPDC. Qua trinh giai phong va đông hoc giai phong phu
thuôc vao câu truc va ty lê cua cac polyme. Vơi ty lê cao cac polyme trong
viên se lam giam kha năng hoa tan cua dươc chât, can trơ qua trinh hoa tan va
ăn mon. Nanjwade B.K. và cs. (2011) [63] sư dung đông thơi ca acid stearic
(SA) va PEO để tạo cốt. Tôc đô GPDC giam khi nông đô PEO tăng, điêu nay
chưng to khi lương polyme thân nươc trong côt tăng se lam tăng tôc đô

trương nơ polyme va lam tăng bê day cua lơp mang nay nên ngăn can sự
GPDC. Viêc tăng nông đô polyme không chi làm tăng đô nhơt cua gel ma con
lam giam tốc đô hòa tan vi vây lam giam tôc đô GPDC [58]. Tôc đô GPDC
giam khi tăng lương SA trong côt nên lam châm qua trinh xâm nhâp cua môi
trương hoa tan vao côt. Hơn nưa, sư xâm nhâp cua môi trương hoa tan co thê
bi can trơ bơi lơp vo sơ nươc cua SA xung quanh dược chất dân đên lam giam
tôc đô GPDC. Wadher K.J. va cs. (2010) [105] bào chế thuôc GPKD cua MH
sư dung cac sap thân lipid như: Dâu thâu dâu hydrogen hoa, SA va glyceryl
monostearat đơn thuân hoăc phôi hơp. Khi sư dung đơn thuân dâu thâu dâu,
keo dai thơi gian GPDC hơn so vơi SA va glyceryl monostearat. Nêu sư dung
ca dầu thâu dâu va SA (1:1) keo dai thơi gian GPDC hơn so vơi khi dung hôn
hơp dâu thâu dâu va glyceryl monostearat hoăc SA va glyceryl monostearat


vơi cung ty lê. Khi lương dâu thâu dâu, SA va glyceryl monostearat trong côt
tăng, tôc đô GPDC giam. Điêu nay co thê do sư xâm nhâp cua môi trương hoa
tan vao côt châm hơn vi lam tăng tinh thân dâu. Hơn thê nưa, sư xâm nhâp
cua môi trương hoa tan co thê bi can trơ bơi lơp vo thân lipid cua dâu thâu
dâu dân đên lam châm qua trinh GPDC.
Reddy A.M. va cs. (2013) [81] đanh gia anh hương cua gôm guar va
gôm xanthan đên tôc đô giai phong MH nhận thấy: Viêc tăng nông đô gôm
trong viên se lam keo dai qua trinh GPDC. Amish D.A. và cs. (2011) [18] đa
khao sat anh hương cua TD đôn đên tôc đô giai phong MH tư hê côt chưa
HPMC. Khi thêm vào TD độn tan và không tan đều ảnh hưởng đến tốc độ
GPDC từ cốt chứa HPMC K100M. T80 (thời gian để 80 % dươc chât được
hòa tan) tăng dân khi dùng TD độn không tan tương ứng là MCC,
dicalciphosphat và tinh bột. T80 của viên tăng dân khi sử dụng các TD độn
tương ứng là lactose khan, natri clorid, tinh bột gelatin hoa, β-cyclodextrin,
povidon và NaLS. Dữ liệu hòa tan chứng tỏ rằng việc duy trì GPDC tốt hơn
khi sử dụng TD độn không tan.

Rojas J. và cs. (2011) [83] đã nghiên cứu ảnh hưởng của các loại
polyme: PVP K30, carrageenan, ethylcellulose, natri alginat, gôm arabic và
HPMC (loại E) đến việc giải phóng MH. Kết quả nghiên cứu sử dụng riêng
tưng polyme trên cho thấy: PVP K30 cho tốc độ GPDC nhanh nhất và khi
tăng lượng PVP K30 thì tốc độ GPDC tăng. Do PVP K30 rất tan trong nước
và dễ thấm ướt sớm khi tiếp xúc với môi trường nước nên làm tăng tốc độ hòa
tan và ăn mòn cốt. Điêu nay cung phu hơp vơi kêt qua nghiên cưu Lê Duy
Hưng (2009) [10]. HPMC cho tốc độ GPDC chậm nhất do tốc độ hydrat hóa
nhanh khi bề mặt viên tiếp xúc với môi trương nước và MH được duy tri giải
phóng bằng cách khuêch tán qua lớp gel. Carrageenan cho tốc độ ăn mòn gel
nhanh và làm tăng độ nhớt của môi trường. Natri alginat tạo gel khi tiếp xúc
với môi trường nhưng quá trình ăn mòn rất chậm. Gôm arabic có thể tạo gel


nhưng độ nhớt kém hơn carrageenan và natri alginat. Tốc độ giải phóng MH
từ viên chứa các polyme xếp theo thứ tự giảm dần: PVP K30> Carrageenan >
ethylcellulose > natri alginat ≈ gôm arabic > HPMC. Corti G. va cs. (2008)
[35] sư dung phương phap dâp thăng vơi cac TD sơ nươc la triacetyl – β –
cyclodextrin (TA βCD) phân tan trong cac polyme như HPMC, gôm xanthan,
chitosan, ethylcellulose, Eudragit L100-55 va Precirol, nhận thây: HPMC
hoăc chitosan phối hợp vơi polyme phu thuôc pH như Eudragit L100-55 duy
tri giai phong tôt hơn so vơi khi dung đơn đôc tưng polyme.
Tóm lại, tốc độ giải phóng MH phụ thuộc vào loại và tỷ lệ TD tạo cốt,
việc sử dụng các TD độn loại tan và không tan cũng ảnh hưởng đến tốc độ
GPDC, để thu được thời gian duy trì GPDC như mong muốn có thể phối hợp
nhiều loại TD kiểm soát khác nhau.
* Phương phap bao chê viên nen dang côt metformin giải phóng kéo dài
Viên nén dạng cốt GPKD được bào chế băng cac phương phap truyên
thông như: Dập thẳng, xát hạt ướt và tạo hạt khô. MH có khả năng chịu nén
kém, hút ẩm mạnh và nhanh chóng bị vón cục khi tiếp xúc với môi trường. Vì

vậy, để bào chế viên nén MH GPKD dạng cốt bằng phương pháp dập thẳng
đòi hỏi phải kiểm soát độ ẩm trong quá trình bào chế, kiểm soát kích thước
tiểu phân trước khi dập viên để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng. Đồng thời,
việc sử dụng lượng thích hợp TD dính và thêm vào các TD trơn như bột talc,
magnesi stearat sẽ giúp cải thiện khả năng chịu nén cũng như tốc độ trơn chảy
của khối hạt, đảm bảo độ đồng đều khối lượng viên. Phương pháp bào chế
này đã được sử dụng trong nghiên cứu Amish D.A. và cs. (2011) [18],
Senthilkumar DRK.L và cs. (2011) [91]. Tuy nhiên, việc sử dụng phương
phap dâp thăng đê bao chê viên nen MH ham lương 500 mg GPKD [44], [69]
trên quy mô công nghiêp co thê gặp khó khăn do đô trơn chay kem dân tơi
giam sư đông đêu vê khôi lương, đô cưng va đô mai mon cua viên vi MH co
kha năng chiu nen kem [35], [63]. Để khắc phục nhược điểm của phương