Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (FULL TEXT)

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

HUỲNH VĂN KHOA

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP
METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN
LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG
Chuyên ngành: Nội Khoa
Mã số: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Lê Anh Thư
2. PGS.TS. Lê Thu Hà

HÀ NỘI – 2018


2

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâm sàng rất đa
dạng, đặc trưng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rối loạn điều hòa

của hệ thống miễn dịch [1]. Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặp mọi lứa tuổi kể
cả trẻ em và người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% các
trường hợp, thường gặp ở phụ nữ trẻ tuổi nhất là lứa tuổi sau dậy thì và trong
độ tuổi sinh sản [1], [2].
Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của sự phát sinh và hình
thành bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn chưa rõ ràng, vì có sự đóng góp
của rất nhiều yếu tố. Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình và gen đóng vai
trò quan trọng có liên quan đến bệnh. Tuy nhiên hầu hết các trường hợp mắc
bệnh lupus ngoài yếu tố gen được xác định còn tìm thấy liên quan đến nhiều
yếu tố môi trường khác [1], [3]. Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thì sự rối
loạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến các tế bào miễn dịch như lympho T,
lympho B, các tự kháng thể, globulin miễn dịch, các cytokin đóng vai trò rất
quan trọng [1], [4]. Nghiên cứu các yếu tố tham gia vào rối loạn đáp ứng miễn
dịch trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE) sẽ làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh và tìm
ra các giải pháp điều trị phù hợp.
Diễn tiến lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống thường biểu hiện
bằng những đợt tiến triển và những đợt lui bệnh. Biểu hiện lâm sàng các đợt
tiến triển của bệnh thường ở da, khớp, huyết học, tổn thương các cơ quan nội
tạng (thận, tim mạch, hô hấp…). Tổn thương nặng ở các cơ quan nội tạng
thường là nguyên nhân trực tiếp hoặc gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong
[1].
Trên thế giới, việc dùng methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch
(xung trị liệu – pulse therapy) đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc ức chế


3

miễn dịch đã được dùng cho các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịch
phát nặng đe dọa tính mạng và nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu quả [5], [6],
[7].

Tại Việt Nam, trong thực hành lâm sàng chúng tôi cũng đã sử dụng
methylprednisolone (MP) liều cao truyền tĩnh mạch điều trị cho một số
trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt tiến triển nặng. Một số nghiên cứu về
hiệu quả của liệu pháp methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (TM)
bước đầu ghi nhận có hiệu quả [8], [9]. Tuy nhiên hiện chưa có nghiên cứu
nào đánh giá đầy đủ về hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị này, nhất là
trong trường hợp lupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa cơ quan. Vì vậy
chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mối liên
quan với tổn thương cơ quan đích và với mức độ hoạt động của bệnh (chỉ
số SLEDAI) ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng.
2. Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp methylprednisolone xung kết
hợp với điều trị nền sau 12 tuần ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức
độ nặng.


4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG
1.1.1. Dịch tễ học
Tỉ lệ mắc bệnh lupus vào khoảng 40 ca trên 100.000 dân ở Bắc Âu và
khoảng 200 ca trên 100.000 dân ở những người da đen và người châu Á. Ở
Mỹ số người mắc bệnh lupus khoảng 250.000 ca, tại Pháp khoảng 20.000 đến
40.000 ca [1],[2]. Tỉ lệ bệnh nhân sống sau 4 năm vào khoảng 50% vào năm
1950, đã tăng lên đáng kể trong nhiều thập kỉ qua và hiện nay tỉ lệ sống sau
15 năm đã đạt tới khoảng 80% [10], [11].
1.1.2. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh
Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của SLE hiện vẫn chưa rõ

ràng. Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình, tỉ lệ mắc bệnh tương ứng ở
những người sinh đôi cùng trứng vào khoảng 25 - 30% và ở những người sinh
đôi khác trứng là 5%. Khoảng 10% bệnh nhân lupus tìm thấy có ít nhất một
người trong gia đình họ mắc bệnh này. Như vậy yếu tố gen đóng vai trò quan
trọng có liên quan đến bệnh. Ngoài yếu tố gen được xác định bệnh SLE còn
tìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố môi trường khác [1].
Bệnh có liên quan đến nhiều yếu tố như:
- Gen liên quan đến bệnh: Các nghiên cứu về gen trên hệ Human leukocyte
antigen (HLA) cho thấy người có HLA-DR2, HLA-DR3 tăng nguy cơ mắc
bệnh lupus ban đỏ hệ thống gấp 3 lần. Vấn đề gen còn tìm thấy có liên quan
đến sự hiện diện một số kháng thể tự miễn như anti-Sm, anti-Ro, anti –La,
anti-nRNP, anti-DNA [12].
- Giới tính, hormon: Khoảng 90% bệnh nhân lupus là nữ nên vấn đề hormon
sinh dục nữ được cho là có liên quan đến bệnh. Phụ nữ khi mang thai sẽ làm


5

trầm trọng thêm bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Tuy vậy vai trò của hormon đối
với bệnh lupus vẫn còn chưa rõ ràng [13].
- Các yếu tố môi trường: Một vài loại thuốc có thể gây ra bệnh lupus như
procainamide, hydralazine, quinidine [14]. Vai trò của virus Epstein –Bar
(EBV): một nghiên cứu đối chứng ở trẻ em và người trẻ cho thấy sự hiện diện
của kháng thể kháng EBV DNA tới 99% trên bệnh nhân SLE. Vai trò của tia
cực tím: 70% bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống nhạy cảm với tia cực tím có
trong ánh nắng mặt trời [1].
- Vai trò của các kháng thể tự miễn: Các kháng thể tự miễn và bằng chứng
liên quan đến bệnh học của chúng ở bệnh nhân lupus đã được nhiều nghiên
cứu chứng minh [1], [15].
- Tổn thương mô do kháng thể tự miễn ở bệnh nhân lupus: Hầu hết các

nghiên cứu kháng thể tự miễn liên quan đến tổn thương mô ở bệnh nhân lupus
tập trung chủ yếu ở vai trò của anti-dsDNA ở bệnh thận lupus. Sự tổn thương
mô do phức hợp miễn dịch kháng thể tự miễn – nucleosome lắng đọng ở
màng đáy cầu thận. Phức hợp miễn dịch này sẽ kích hoạt hệ thống bổ thể, gây
nên tình trạng viêm cầu thận. Một giả thuyết khác cho rằng kháng thể antidsDNA, anti-nucleosome, hoặc cả hai kháng thể này phản ứng với protein của
thận, điều này tác động trực tiếp gây ra bệnh lý của tế bào thận [1], [14].
- Vai trò của tế bào T: Sự hình thành các phức hợp miễn dịch đưa đến tổn
thương mô cần có kháng nguyên và vai trò điều hòa miễn dịch của tế bào T.
Tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cell-APC) sẽ trình diện
kháng nguyên cho tế bào T, quá trình này còn sự tham gia của cơ chế kích
thích hoặc ức chế (được gọi là T giúp đỡ -T help). Tế bào T sẽ kích hoạt tế
bào B tạo ra các kháng thể tự miễn trong bệnh lupus [1], [16].
- Vai trò của tế bào B: Nồng độ tế bào B được kích thích có liên quan đến
nồng độ anti-dsDNA trong huyết tương [17].


6

- Nguồn kháng nguyên trong bệnh lupus:
Nguồn các kháng nguyên là từ mảnh vỡ các tế bào do kết quả của quá
trình chết chương trình của tế bào (apoptosis). Trong quá trình chết chương
trình, các tế bào chết tạo ra các mảnh vỡ như ADN, các protein histone và các
loại protein khác, đặc biệt là các thành phần của nhân tế bào. Các kháng
nguyên này có thể khởi động phản ứng miễn dịch. Các kháng nguyên này bao
gồm nucleosom, Ro62, Ro50, phospholipid [1], [16].
- Vai trò của các cytokine trong bệnh SLE: Vai trò cụ thể của các cytokine
trong cơ chế bệnh sinh SLE đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [1],
[18], [19].
- Tóm tắt cơ chế bệnh sinh SLE
Yếu tố cơ địa:

HLA DR3/2
Gen điều hòa miễn dịch
Nồng độ bổ thể
Nồng độ hormon

Yếu tố môi trường:
Tia cực tím
Vi khuẩn
Thuốc

Đáp ứng miễn dịch tự miễn:
Tăng hoạt động tế bào B/tế bào T-hoạt hóa
Tăng tỉ lệ CD4/CD8 tế bào T
Khiếm khuyết giải phóng phức hợp miễn dịch
Rối loạn dung nạp

Sản xuất KT tự miễn:
Tế bào chết chương trình và tự tiếp xúc
Tự nhận biết
Phản ứng với kháng thể lạ

Sơ đồ 1.1. Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống
Nguồn: theo Mok C.C. và cs. (2003) [1]

1.1.3. Các biểu hiện lâm sàng
Bệnh lupus ban đỏ hệ thống gây tổn thương nhiều cơ quan. Biểu hiện
chung thường không đặc hiệu hay gặp như: sốt, mệt mỏi, khó chịu, chán ăn,


7

sụt cân…Tuỳ vào mức độ tổn thương của các cơ quan mà bệnh cảnh lâm sàng
ở đó thể hiện nổi trội hơn. Các biểu hiện lâm sàng có thể gặp như sau:
1.1.3.1. Biểu hiện ở hệ cơ – xương- khớp
Chiếm 95% các trường hợp, đau nhiều khớp hoặc viêm khớp là biểu
hiện thường gặp. Viêm khớp trong bệnh lupus thông thường không đưa đến
hủy khớp, hiếm khi có biến dạng khớp [20]. Viêm cơ hoặc đau cơ, yếu cơ
trong đợt tiến triển của bệnh lupus ban đỏ hệ thống cũng có thể gặp [21], [22].
1.1.3.2. Biểu hiện ở da – niêm mạc
Tổn thương da ở bệnh nhân lupus gặp 80% các trường hợp [1]. Các tổn
thương loét niêm mạc miệng, vòm hầu và mũi. Da nhạy cảm ánh sáng. Ngoài
ra có thể gặp tổn thương da dạng đĩa, rụng tóc... [21], [23].
1.1.3.3. Tổn thương hệ hô hấp
Tổn thương hệ hô hấp ở bệnh nhân SLE rất đa dạng từ tổn thương tràn
dịch màng phổi (gặp 50%) cho đến các tổn thương viêm phổi do SLE với
nhiều mức độ khác nhau tùy theo tiến triển của bệnh [24]. Viêm phổi mô kẽ
lâu dài đưa đến xơ hoá phổi, tăng áp động mạch phổi [21].
Biểu hiện tổn thương nặng trong tổn thương phổi là xuất huyết phế
nang. Biểu hiện lâm sàng của xuất huyết phế nang là bệnh nhân ho khạc ra
máu và nhanh chóng đưa đến suy hô hấp cấp. Xuất huyết phế nang là một
biểu hiện nặng của SLE và cần phải điều trị kịp thời bằng các biện pháp ức
chế miễn dịch mạnh, tiên lượng tử vong rất cao [24].
1.1.3.4. Tổn thương mạch máu
Có thể gặp các biểu hiện như hiện tượng Raynaud, loét hoại tử đầu chi,
tăng huyết áp, tắc mạch nhất là khi bệnh đi kèm với hội chứng kháng
phospholipid, viêm mạch hệ thống... [21], [25].
Biểu hiện hội chứng kháng phospholipid khi có một trong các tiêu
chuẩn lâm sàng và một trong các tiêu chuẩn sinh học như sau:

8

Tiêu chuẩn lâm sàng
1. Huyết khối: có một hoặc nhiều đợt bị huyết khối động mạch, tĩnh
mạch hoặc ở các mạch máu nhỏ trong các mô hoặc cơ quan.
2. Biểu hiện sản khoa:
- Một hoặc nhiều lần thai chết lưu ở tuần thứ 2 trở đi hoặc
- Một hoặc nhiều lần sinh non ở trước 34 tuần vì bong nhau hoặc
suy nhau thai nặng hoặc
- Một hoặc nhiều lần sẩy thai liên tiếp trước 10 tuần không có
nguyên nhân giải phẫu hoặc hormon của mẹ và không có bất
thường nhiễm sắc thể của mẹ hoặc cha.
Tiêu chuẩn sinh học
1. Hiện diện kháng thể chống đông lưu hành và kháng prothrombinase
ở hai lần định lượng ít nhất là 10 tuần.
2. Kháng thể kháng anti-cardiolipin type IgG và/hoặc IgM ở hai lần
định lượng cách nhau ít nhất 12 tuần ở nồng độ trung bình hoặc cao
bằng phương pháp Elisa chuẩn.
3. Kháng thể kháng anti-β2glycoprotein I- type IgG và/hoặc IgM ở hai
lần định lượng ở nồng độ trung bình hoặc cao bằng phương pháp
Elisa chuẩn.
Nguồn: theo Wilson W.A. và cs. (1999) [26]

1.1.3.5. Tổn thương tim
Viêm màng ngoài tim (khoảng 30%), tổn thương van tim, viêm cơ tim,
rối loạn nhịp, suy tim, viêm nội tâm mạc Libman Sack gặp ở SLE có hội
chứng kháng phospholipid [27]. Biểu hiện nặng trong lupus đợt tiến triển
nặng là viêm cơ tim cấp đưa đến suy tim cấp và phù phổi cấp. Cần phải chẩn
đoán sớm biểu hiện viêm cơ tim cấp để áp dụng các liệu pháp ức chế miễn
dịch mạnh nhằm hạn chế tử vong [28].

1.1.3.6. Tổn thương thận


9

Gặp 30 đến 50% các trường hợp, tổn thương thận thường xuất hiện sau
tổn thương khớp, da, phổi hoặc tim. Thường gặp là hội chứng viêm cầu thận
cấp, hội chứng thận hư và suy thận [21]. Các biểu hiện bất thường xét nghiệm
trong tổn thương thận lupus như: giảm độ thanh thải creatinin < 60 ml/phút
và/hoặc protein niệu > 0,5g/24 giờ và/hoặc HC niệu (+) hoặc BC niệu (+).
Sinh thiết thận thường được thực hiện trong trường hợp có suy thận sẽ giúp
chẩn đoán và phân loại tổn cầu thận [21], [29], [30].
Phân loại tổn thương thận theo Tổ chức Y tế Thế giới như sau:
Phân loại
Độ I

Tổn thương theo mô bệnh học
Viêm cầu thận màng với tổn thương tối thiểu:
Cầu thận bình thường với quan sát kính hiển vi thông thường, nhưng

Độ II

có lắng đọng phức hợp miễn dịch khi nhuộm miễn dịch huỳnh quang
Viêm cầu thận màng tăng sinh: tăng sinh tế bào màng và lắng đọng

Độ III

phức hợp miễn dịch ở nhuộm miễn dịch huỳnh quang
Viêm cầu thận khu trú:
Tổn thương hoạt động hoặc không hoạt động, tổn thương một phần

hoặc toàn bộ, có hoặc không tổn thương màng, tổn thương chiếm
50% cầu thận:

a.

Tổn thương tăng sinh khu trú hoạt động

b.

Tổn thương hoạt động và mạn tính: viêm cầu thận tăng
sinh khu trú và xơ hóa

c.
Độ IV

Tổn thương mạn tính không hoạt động: viêm cầu thận

khu trú xơ hóa
Viêm cầu thận lan tỏa:
Tổn thương > 50% cầu thận

1. Tổn thương hoạt động: viêm cầu thận lan tỏa, một phần hoặc
toàn bộ, và kèm theo tăng sinh

2. Tổn thương hoạt động và mạn tính: viêm cầu thận lan tỏa, một
phần hoặc toàn bộ, tăng sinh và xơ hóa


10

Phân loại

Độ V

Tổn thương theo mô bệnh học
3. Tổn thương không hoạt động và mạn tính: viêm cầu thận lan
tỏa, một phần hoặc từng ổ, xơ hóa
Viêm cầu thận ngoài màng:
Tổn thương > 50% ở bờ mặt cầu thận trong > 50% cầu thận.

Độ VI

Tổn thương có thể phối hợp với độ III hoặc IV
Xơ hóa cầu thận tiến triển: > 90% cầu thận bị xơ hóa toàn bộ
Nguồn: theo Cameron J.S. (1999) [29]

Thông thường biểu hiện nặng tổn thương thận hay gặp trong SLE là hội
chứng thận hư. Một biểu hiện khác hiếm gặp hơn là viêm cầu thận cấp tiến
triển nhanh. Đối với các biểu hiện nặng của tổn thương thận thì cũng cần phải
điều trị tích cực bằng các biện pháp ức chế miễn dịch mạnh [29], [31].
1.1.3.7. Tổn thương huyết học
Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Có thể gặp giảm cả 3 dòng tế
bào máu ngoại vi hoặc chỉ giảm 1 dòng. Thiếu máu do tan máu hay gặp trên
những bệnh nhân có phản ứng Coombs trực tiếp (hoặc Screening test) dương
tính. Biểu hiện tán huyết tự miễn nặng và xuất huyết giảm tiểu cầu nặng cũng
là biểu hiện nặng của đợt tiến triển. Chỉ định điều trị các trường hợp này cần
phải đùng các biện pháp như MP xung và ức chế miễn dịch mạnh [32].
1.1.3.8. Tổn thương thần kinh – tâm thần
Biểu hiện rất đa dạng gồm: nhức đầu, chóng mặt, rối loạn tâm thần,
động kinh, vận động bất thường, liệt do tổn thương thần kinh trung ương hoặc

ngoại biên. Một số biểu hiện khác hiếm gặp như mê sảng, hội chứng GuillainBarré, viêm màng não vô khuẩn, các bệnh thần kinh tự miễn, hội chứng thoái
hóa myelin, bệnh một dây thần kinh, múa giật, nhược cơ, bệnh tủy sống, bệnh
dây thần kinh sọ và tổn thương đám rối thần kinh [33].
Năm 1999 hội khớp học Hoa Kì đã đưa ra bảng dang mục các tổn
thương thần kinh-tâm thần của lupus:
Tại hệ thống thần kinh trung ương


11

1. Viêm màng não nước trong
2. Bệnh mạch máu não
3. Hội chứng mất myelin
4. Đau đầu (bao gồm đau đầu migrain, đau đầu nhẹ, tăng huyết áp)
5. Rối loạn vận động (múa giật)
6. Viêm tủy cắt ngang
7. Cơn động kinh
8. Trạng thái lú lẫn cấp
9. Rối loạn lo âu
10. Rối loạn nhận thức
11. Rối loạn cảm xúc
12. Loạn thần
Hệ thống thần kinh ngoại biên
1. Viêm đa dây rễ thần kinh (hội chứng Guillain -Barre)
2. Rối loạn hệ thần kinh thực vật
3. Bệnh tổn thương đơn dây thần kinh
4. Bệnh nhược cơ
5. Bệnh của dây thần kinh sọ
6. Bệnh đám rối thần kinh
7. Bệnh đa dây thần kinh [34].

Tổn thương thần kinh trung ương được xem là biểu hiện nặng của đợt
tiến triển của SLE và cần phải điều trị tích cực nhằm hạn chế tử vong, hạn chế
di chứng của bệnh. Trong lâm sàng đôi lúc rất khó phân biệt tổn thương do
các nguyên nhân khác như: nhồi máu não, xuất huyết não, tắc mạch não, viêm
màng não do nhiễn khuẩn...Các thăm dò cận lâm sàng và MRI não có cản từ
có thể giúp chẩn đoán phân biệt tình trạng này [33], [34].
1.1.3.9. Tổn thương hệ tiêu hóa


12

Tổn thương hệ tiêu hóa rất đa dạng có thể gặp trong đợt tiến triển của
bệnh lupus ban đỏ hệ thống như: viêm gan, viêm tụy, viêm ruột, viêm phúc
mạc, có thể có gan to và/hoặc lách to.
1.1.3.10. Tổn thương mắt
Viêm các mao mạch võng mạc, viêm kết mạc, viêm thần kinh võng
mạc, khô mắt. Biểu hiện viêm và xuất huyết võng mạc do viêm mạch được
xem là biểu hiện nặng cần phải điểu trị bằng các biện pháp ức chế miễn dịch
mạnh nhằm hạn chế di chứng mù lòa về sau [35], [36].
1.1.4. Biểu hiện sinh học (xét nghiệm cận lâm sàng)
Bệnh lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn tổn thương nhiều cơ
quan nên các bất thường về xét nghiệm cũng rất đa dạng và phong phú.
1.1.4.1. Huyết học
Công thức máu (CTM): giảm cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu
hoặc chỉ 1 dòng. Giảm bạch cầu chủ yếu là bạch hạt và bạch cầu lympho.
Biểu hiện CTM có thể gặp như sau:
− Thiếu máu thường dưới hai dạng là thiếu máu do viêm nhất là ở giai đoạn
tiến triển của bệnh và thiếu máu do tan máu tự miễn.
− Giảm bạch cầu nhất là giai đoạn bệnh hoạt động thường là giảm bạch cầu
lympho hoặc bạch cầu hạt.

− Giảm tiểu cầu thường hiếm khi đưa đến xuất huyết, trong nhiều trường
hợp giảm tiểu cầu nặng không đáp ứng với trị liệu thông thường thì được
xem như lupus đợt tiến triển nặng [37].
− Tán huyết tự miễn: Trong nhiều trường hợp bệnh nhân bị tán huyết miễn
dịch nặng thì được xem như đợt tiến triển nặng, thông thường bệnh nhân
có thiếu máu nặng kèm theo Coombs test (+) và/hoặc Screening test (+)
[32].
1.1.4.2. Hội chứng viêm sinh học: VS máu tăng, CRP tăng vừa phải, tăng
gammaglobulin và alpha-2 globulin [38].


13

1.1.4.3. Sinh hóa máu: Có thể tăng men gan, tăng LDH và CPK, giảm
albumin máu, suy thận, rối loạn điện giải, tăng men tim trong viêm cơ tim…
[21], [38].
1.1.4.4. Bất thường về bổ thể và các globulin miễn dịch: Thông thường
trong đợt tiến triển nồng độ C3, C4 giảm, tăng một số globulin MD [39], [40].
1.1.4.5. Thay đổi các cytokine: biến đổi các cytokine trong SLE có đợt tiến
triển rất khác nhau tùy theo nghiên cứu [41], [42], [43].
1.1.4.6. Xét nghiệm nước tiểu:
Thông thường sẽ có bất thường trong xét nghiệm tổng phân tích nước
tiểu khi lupus có tổn thương thận: Protein nước tiểu (+) trong trường hợp tổn
thương thận (thông thường > 0,5g/24h), HC niệu (+), BC (+), trụ tế bào, trụ
hạt, trụ ống hoặc hỗn hợp [29], [38].
1.1.4.7. Các kháng thể tự miễn
1.1.5. Chẩn đoán bệnh lupus
Chẩn đoán SLE dựa vào tiêu chuẩn của Hội thấp khớp Hoa Kỳ năm
1982 và được bổ sung, cập nhật năm 1997 [44].
1.2. ĐẶC ĐIỂM LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ

HỆ THỐNG
1.2.1. Các tự kháng thể tự miễn
Các nghiên cứu mô bệnh học tổn thương ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ
thống cho thấy có sự hiện diện tình trạng viêm, sự lắng đọng kháng thể và bổ
thể. Năm 1967 nghiên cứu mô thận ở bệnh nhân lupus có tổn thương thận
thấy có sự hiện diện của anti-dsDNA. Vai trò của anti-dsDNA trong cơ chế
bệnh sinh bệnh lupus đã được khẳng định. Anti-dsDNA là kháng thể có độ
đặc hiệu cao 70% ở bệnh nhân lupus so với 0,5% ở người dân hoặc ở bệnh
nhân có bệnh tự miễn khác. Nồng độ anti-dsDNA trong huyết thanh bệnh
nhân phản ánh sự tiến triển của bệnh [1], [45].


14

Việc nghiên cứu sinh thiết thận ở bệnh nhân bị bệnh thận lupus còn xác
định các tự kháng thể khác như anti-La, anti-Ro, anti-C1q, anti-Sm. Tuy vậy
có nhiều bằng chứng cho thấy rằng viêm thận lupus liên quan đến antidsDNA, anti-nucleosome, và anti-α-actinin. Các kháng thể tự miễn và bằng
chứng liên quan đến bệnh học của chúng ở bệnh nhân lupus được mô tả ở
bảng dưới đây:
Kháng thể đặc hiệu

Tần suất

Biểu hiện lâm sàng chính

Anti-dsDNA
Anti –Nucleosome
Anti- Ro
Anti – La
Anti – Sm

Anti-NMDA receptor
Anti –Phospholipid
Anti -α Actinin
Anti - C1q

%
70 -80
60- 90
30- 40
15 -20
10-30
33- 50
20- 30
20
40- 50

Thận, da
Thận, da
Da, thận, vấn đề tim mạch thai nhi
Vấn đề tim mạch thai nhi
Bệnh thận
Bệnh não
Tắc mạch, sẩy thai
Bệnh thận
Bệnh thận

Nguồn: theo Dema B. và Charles N. (2016) [46]

Các kháng thể tự miễn trong SLE: Kháng thể kháng nhân (ANA), anti –
dsDNA và một số tự kháng thể khác (anti-Sm, anti –Ro, anti-phospholipid…):

− Kháng thể kháng nhân (ANA): Kháng thể kháng nhân là các tự kháng thể
kháng lại histone, chuỗi kép, chuỗi đơn DNA, phức hợp RNP và các thành
phần khác của nhân tế bào. Kỹ thuật xét nghiệm ANA bằng huỳnh quang
miễn dịch gián tiếp cho biết hiệu giá kháng thể và hình ảnh nhuộm màu
của nhân tế bào. Ở hầu hết các phòng xét nghiệm ANA dương tính với
hiệu giá kháng thể là 1:40. Màu nhuộm có thể lan tỏa hoặc đồng đều
(kháng thể kháng histone), hình móng ngựa (hình ảnh không phải phổ biến
thường do kháng thể protein vỏ nhân và kháng chuỗi kép dsDNA, dạng
đốm (kháng thể kháng Sm, RNP, Ro/SS-A, La/SS-B, và các kháng nguyên
khác), nhân, tâm động. Bệnh nhân thường có kháng thể kháng lại nhiều


15

thành phần của nhân, và các hình thái bắt màu của các tự kháng thể (ví dụ
như kháng histone) có thể cản trở việc phát hiện các kháng thể khác. ANA
dương tính xuất hiện ở nhiều bệnh bao gồm SLE và các bệnh thấp khác,
bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, bệnh tăng sinh lympho và nhiễm trùng
mạn tính. Một số ANA dương tính do thuốc nhưng ít phổ biến như trong
hội chứng giống lupus. ANA hiệu giá thấp thường gặp ở người trưởng
thành khỏe mạnh; một phân tích chỉ ra rằng ANA hiệu giá ≥ 1:40 gặp ở
32% người bình thường, ≥ 1:160 gặp 5% người khỏe mạnh [1]. Trong
bệnh lupus ban đỏ hệ thống trong phần lớn các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ
dương tính rất cao > 95% trường hợp SLE có ANA (+) bằng kỹ thuật xét
nghiệm huỳnh quang miễn dịch gián tiếp [38]. Do vậy, nếu ANA âm tính
có giá trị rất tốt để loại trừ SLE và không cần thiết để xét nghiệm các
kháng thể kháng lại các thành phần nhân đặc hiệu như dsDNA, Sm,
Histone, RNP…Do đó khi xét nghiệm có ANA (+) thì cần phải tiếp tục
làm các xét nghiệm tự miễn khác để xác định các kháng thể đặc hiệu. Sử
dụng phương pháp huỳnh quang miễn dịch xét nghiệm ANA không có giá

trị trong theo dõi bệnh. Trong xét nghiệm ANA với phương pháp ELISA,
giá trị dự báo âm tính thấp hơn xét nghiệm ANA bằng phương pháp huỳnh
quang miễn dịch [38].
− Kháng thể kháng chuỗi kép (dsDNA): Tự kháng thể kháng dsDNA nhận
ra cặp base, bộ khung phosphat ribose của nó và cấu trúc xoắn kép. Hiện
nay phương pháp ELISA là phương pháp phổ biến dùng trong xét nghiệm
phát hiện dsDNA và đã thay thể phương pháp miễn dịch phóng xạ Farr
(Farr radioimmunoassay) và phương pháp nhuộm huỳnh quang miễn dịch
bằng trùng roi Crithidia luciliae. Anti-dsDNA xuất hiện ở SLE và hiếm khi
xuất hiện ở bệnh khác và ở người bình thường khỏe mạnh. Nếu không phải
SLE mà xuất hiện anti-dsDNA thì thường với hiệu giá thấp [47]. Anti-


16

dsDNA không xuất hiện ở hầu hết các dạng lupus do thuốc nhưng có thể
xuất hiện trong quá trình điều trị bằng penicillamine, minocycline và thuốc
kháng yếu tố hoại tử u (anti–tumor necrosis factor agents). Anti-dsDNA
thường đặc hiệu cho lupus có tổn thương thận. Trong các nghiên các
nghiên cứu thì anti-dsDNA (+) khoảng 60 - 80% các trường hợp lupus và
việc theo dõi hiệu giá anti-dsDNA có vai trò trong việc đánh giá đợt tiến
tiển và đánh giá đáp ứng điều trị bệnh SLE, thông thường nồng độ antidsDNA có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và có thể âm tính
trong giai đoạn bệnh ổn định hoặc không hoạt động [48]. Một vài nghiên
cứu ở nhóm bệnh nhân SLE chỉ ra rằng nồng độ anti-dsDNA trong máu
tương quan với biểu hiện lâm sàng đợt cấp tính của bệnh và đặc biệt viêm
thận lupus nhưng không có trong các tổn thương khác và mức độ tương
quan này có khác nhau giữa bệnh nhân này với bệnh nhân kia [49]. Đối
với hầu hết bệnh nhân hiệu giá kháng thể cao thường đến trước hoặc xuất
hiện đồng thời với đợt cấp của bệnh. Tuy nhiên, một số nhóm bệnh nhân
có biểu hiện đợt cấp mà không có anti-dsDNA và một số khác trong khi

bệnh đang trong giai đoạn không hoạt động thì lại có hiện tượng tăng nồng
độ kháng thể này trong máu, ngoài ra một số nghiên cứu cho thấy có sự
tăng nồng độ anti-dsDNA trước khi có biểu hiện lâm sàng SLE [50]. Độ
đặc hiệu của anti-dsDNA cho SLE là 97% và có thể đạt đến 100% khi mà
hiệu giá kháng thể cao, do đó anti-dsDNA dương tính có vai trò quan trọng
cho chẩn đoán SLE. Mặc khác do nồng độ kháng thể thay đổi theo thời
gian vì vậy có thể cao hoặc thấp hơn khi bệnh SLE ít hoạt động, do đó độ
nhạy của anti-dsDNA mỗi lần riêng lẻ là khảng 50%, nếu anti-dsDNA âm
tính không có vai trò loại trừ SLE [50].
− Kháng thể kháng Sm: Smith (Sm) được xác định ban đầu là kháng
nguyên ngoài nhân. Kháng thể kháng Sm nhận biết protein nhân gắn với


17

RNA, hình thành phức hợp liên quan với quá trình dịch mã của RNA
thông tin. Phương pháp ELISA ngày càng thay thế một cách rộng rãi cho
xét nghiệm bằng phương pháp miễn dịch khuếch tán để xác định kháng thể
kháng Sm. Bằng phương pháp huỳnh quang miễn dịch gián tiếp phát hiện
ANA, kháng thể kháng Sm cho hình ảnh bắt màu nhuộm lốm đốm. Kháng
thể kháng Sm đặc hiệu cao cho SLE, tuy nhiên chỉ xuất hiện 10 - 40% ở
các bệnh nhân SLE. Ở bệnh nhân SLE người da trắng thì tần suất xuất hiện
của kháng thể kháng Sm thấp hơn so với ở người da màu và gốc phi [51].
Nồng độ kháng thể có thể có liên quan đến tổn thương thận lupus, tuy
nhiên theo dõi bằng huyết thanh chẩn đoán kháng thể kháng Sm không có
nhiều ý nghĩa trong theo dõi đợt hoạt động của bệnh [48].
− Kháng thể kháng Ro (SS-A) và kháng thể kháng La (SS-B): Kháng
nguyên Ro (cũng được hiểu như là Sjögren syndrome A hoặc SS-A) và La
(SS-B hoặc Sjögren syndrome B). Phương pháp ELISA và immunoblot
thay thế dần cho phương pháp cũ là miễn dịch khuếch tán để phát hiện

kháng thể kháng Ro/SS-A và La/SS-B. Trên xét nghiệm ANA bằng IFF
hình ảnh lên màu của kháng thể kháng Ro/SS-A và La/SS-B là hình ảnh
dạng đốm ở nhân tế bào. Kháng thể kháng Ro/SS-A hiếm gặp ở nhóm
người khỏe mạnh và ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn khác ngoài hội chứng
Sjögren và SLE. Kháng thể kháng Ro/SS-A biểu hiện khảng 75% bệnh
nhân bị hội chứng Sjögren nguyên phát nhưng chỉ gặp 10-15% ở bện nhân
viêm khớp dạng thấp và hội chứng Sjögren thứ phát. Ở bệnh nhân SLE,
kháng thể kháng Ro biểu hiện khoảng 50% ở bệnh nhân có triệu chứng da
nhạy cảm ánh sáng, lupus da bán cấp và tổn thương phổi kẽ. Sự truyền tự
kháng thể này từ mẹ sang con qua nhau thai xuất hiện và có vai trò quan
trọng trong bệnh học của lupus da sơ sinh và block tim hoàn toàn bẩm
sinh. Kháng thể kháng La xuất hiện hầu hết cùng với kháng thể kháng Ro,


18

ở hội chứng Sjögren nguyên phát khoảng 40-50%, ở SLE 10-15%, block
tim hoàn toàn bẩm sinh 90% và lupus da sơ sinh 70% [1]. Do vậy kháng
thể kháng Ro và La nên được xét nghiệm khi có biểu hiện lâm sàng nghi
ngờ hội chứng Sjögren nguyên phát hoặc lupus. Thậm chí khi ANA không
được phát hiện bằng phương pháp huỳnh quang miễn dịch thứ phát, xét
nghiệm kháng thể kháng Ro vẫn được chỉ định cho bệnh nhân nghi ngờ
lupus da bán cấp hoặc bệnh nhân có tình trạng da nhạy cảm ánh sáng tái
phát. Những bà mẹ của những đứa trẻ có biểu hiện lupus da sơ sinh hoặc
block tim bẩm sinh hoàn toàn nên xét nghiệm để tìm kháng thể kháng Ro
và La. Xét nghiệm cũng được chỉ định cho những bệnh nhân lupus mang
thai hoặc có ý định sinh con để tầm soát yếu tố nguy cơ. Kháng thể kháng
Ro hoặc Ro và La có vai trò quan trọng trong quyết định chẩn đoán hội
chứng Sjögren ở bệnh nhân có triệu chứng sicca (khô các tuyến ngoại tiết).
Mặc dù xét nghiệm không nhạy cho chẩn đoán SLE nhưng nếu dương tính

với kháng thể kháng Ro và La có thể hỗ trợ và tạo thuận lợi cho chẩn đoán
lupus da bán cấp và thường là tiên lượng nặng, làm tăng nguy cơ tổn
thương da lan tỏa và bệnh phổi kẽ [23]. Theo dõi bằng huyết thanh chẩn
đoán kháng thể Ro/La không có nhiều ý nghĩa, tuy nhiên việc dùng
hydroxychloroquin ở mẹ mang thai có anti-Ro/anti-La (+) có thể làm giảm
nguy cơ tim mạch cho thai nhi [1].
− Kháng thể kháng phospholipid: Kháng thể kháng phospholipid là các tự
kháng thể kháng lại màng điện âm phospho hoặc màng tế bào thần kinh,
có thể kháng nguyên là phospho gắn với protein hoặc là phức hợp
phospholipid-protein ví dụ như: β2- glycoprotein I, prothrombin, protein
C, protein S, thrombomodulin, annexin V, và kininogen. Phương pháp
ELISA sử dụng phospholipid tinh khiết để chẩn đoán β2- glycoprotein I,
prothombin và kininogen. Xét nghiệm đông (coagulation test), kháng thể


19

kháng phospholipid là xét nghiệm để chẩn đoán hội chứng kháng
phospholipis (APS) [26]. Cardiolipin, β2- glycoprotein I, và LA là các
kháng thể có vai trò quan trọng nhất trong chẩn đoán các bệnh lý liên
quan. Theo tiêu chuẩn chẩn đoán APS các kháng thể này phải dương tính ít
nhất 2 lần sau 12 tuần [52]. Hội chứng APS thứ phát gặp chủ yếu ở bệnh
SLE từ 22 - 69% tùy theo nghiên cứu. Có một nghiên cứu trên 600 bệnh
nhân SLE người ta phát hiện thấy có 24% bệnh nhân có kháng thể kháng
phospholipid trong đó 15% là kháng thể kháng cardiolipin IgG và 9% là
IgM; 15% bệnh nhân có LA [53].
Tần suất và độ đặc hiệu của các kháng thể tự miễn ở bệnh nhân lupus
như sau:
Kháng thể
ANA

Anti-DNA
Anti-histone
Anti–nucleosome
Anti-Sm
Anti-RNP
Anti-Ro/SSA
Anti-La/SSB

Tần suất
98%
70 - 95%
30 - 80%
74 - 85%
10 - 30%
40%
30 - 50%
18 - 28%

Độ đặc hiệu
Không
++
Không
++
+++
Không
Không
Không

Nguồn: theo Cozzani E. và cs. (2014) [54]

1.2.2. Bổ thể C3, C4 và globulin miễn dịch trong lupus ban đỏ hệ thống
1.2.2.1. Rối loạn C3, C4 trong lupus ban đỏ hệ thống
Giảm bổ thể toàn bộ CH50, giảm các bổ thể C3, C4. Giảm bổ thể là
biểu hiện rối loạn miễn dịch thường gặp của bệnh lupus. Giảm bổ thể kết hợp
tăng anti-dsDNA trong giai đoạn tiến triển của bệnh và thường trở về bình
thường trong giai đoạn bệnh ổn định. Các nghiên cứu về nồng độ C3, C4
trong đánh giá tiến triển, đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh cũng được nhiều
nghiên cứu chứng minh có giá trị [55], [56].


20

Nghiên cứu của Saisoong S. và cs. ở 65 bệnh nhân SLE
nhằm đánh giá sự tương quan giữa tự kháng thể anti-dsDNA,
C3, C4 và mức độ hoạt động của bệnh nhân SLE, kết quả cho
thấy: anti-dsDNA có tương quan với điểm số của SLEDAI và có
tương quan nghịch với nồng độ C3 nhưng không tương quan
với nồng độ C4 [57].
Nghiên cứu của Birmingham D.J. và cs. nhằm đánh giá
mối quan hệ giữa nồng độ C3 hoặc C4 trong huyết thanh và
mức độ bùng phát của bệnh thận lupus, nồng độ C3 và C4
được đo hai tháng một lần ở 71 bệnh nhân viêm thận lupus
với thời gian trung bình là 35 tháng, trong đó phát hiện được
70 đợt bùng phát thận do SLE. Kết quả nghiên cứu cho thấy
nồng độ C3 và C4 không giảm đồng thời trước đợt bùng phát,
mặc dù cả hai đều giảm đáng kể ở đợt bùng phát. Kết quả
nghiên cứu cũng chỉ rằng nồng độ C4 là yếu tố tiên lượng là
rất quan trọng cho việc khởi phát tổn thương thận, trong khi
đó C3 có liên quan đến tổn thương mô trong đợt bùng phát
bệnh [39].

1.2.2.2. Rối loạn các globulin miễn dịch trong lupus ban đỏ hệ thống
Các rối loạn globulin MD ở bệnh nhân SLE rất đa dạng và tùy thuộc
vào mức độ hoạt động của bệnh, ngoài ra globulin MD còn có thể bị ảnh
hưởng bỡi nhiều yếu tố khác như tuổi, giới, bệnh kèm theo…Tác giả Ward
M.M. và cộng sự đã nghiên cứu nồng độ các globulin MD ở SLE nhằm xác
định xem các yếu tố khác ngoài hoạt động của bệnh có ảnh hưởng đến nồng
độ globulin miễn dịch ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE), tác động của
tuổi, giới tính, chủng tộc và thời gian bệnh trên mức IgG và IgM huyết thanh
ở 170 bệnh nhân bị SLE được nghiên cứu, kết quả cho thấy: Nồng độ IgM và


21

IgG huyết thanh không khác biệt giữa nam giới và phụ nữ, trong khi nồng độ
IgM cao hơn ở người da trắng; Nồng độ IgG huyết thanh không thay đổi theo
tuổi hoặc thời gian của SLE; Ngược lại, nồng độ IgM huyết thanh có tương
quan với cả tuổi (r = -0,236, p=0,002) và thời gian SLE (r = 0,248, p=0,001).
Các biểu hiện rối loạn globulin miễn dịch có tương quan với bệnh SLE so với
quần thể của những người khỏe mạnh, điều này cho thấy các rối loạn miễn
dịch của SLE chiếm ưu thế hơn các cơ chế thông thường điều chỉnh các mức
IgM và IgG [58].
1.2.3. Rối loạn cytokine trong lupus ban đỏ hệ thống
Sự thay đổi nồng độ các cytokine đóng vai trò quan trọng trong cơ chế
bệnh sinh bệnh lupus. Một số cytokine như IL6, IL10, TNFA được tìm thấy
tăng cao trong đợt tiến triển bệnh lupus và trở về bình thường ở giai đoạn
bệnh ổn định. Các thuốc sinh học ức chế như ức chế IL6, ức chế TNFA đã
được nghiên cứu điều trị bệnh lupus. Nhiều cytokine khác cũng được nghiên
cứu và ứng dụng trong việc chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh. Việc phát
triển các thuốc sinh học mới dựa trên việc ức chế các cytokine trong điều trị
bệnh lupus là một xu hướng mới nhiều hứa hẹn thành công trong điều trị bệnh

lupus [42], [43].
Mặc dù sự biến đổi khác nhau của các cytokine đã được chứng minh
trong SLE, và vai trò cụ thể của các cytokine này đã được chứng minh qua
các nghiên cứu như sau:
− Vai trò TNFA: Vai trò của TNFA trong bệnh lupus hiện còn đang được
tranh luận. Nghiên cứu cho thấy nồng độ TNFA có liên quan đến hoạt
động và tổn thương thận ở bệnh nhân lupus. Tuy nhiên bằng chứng hiệu
quả điều trị thuốc ức chế TNFA ở bệnh nhân lupus còn nhiều hạn chế [59],
[60].


22

− Vai trò của TGFβ: Được sản xuất bởi các tế bào diệt tự nhiên (NK) và có
tác dụng ức chế mạnh mẽ về sản xuất IL6, IL1 và TNFA bởi các đại thực
bào. TGFβ ức chế bài tiết tế bào lympho B dòng IgG thông qua đồng hoạt
hóa các tế bào CD8 + và IL2. Các nghiên cứu cho thấy nộng độ TGFβ thấp
hơn ở những bệnh nhân SLE và điều này có lẽ là vì mức độ cao của IL10
trong bệnh SLE ức chế sản xuất TGFβ của tế bào NK. Như vậy có vẻ như
việc sản xuất kháng thể IgG cao thường thấy ở bệnh nhân SLE là do một
phần, mức độ thấp của TGFβ và ức chế trung bình sản xuất kháng thể IgG
của IFNγ [61].
− Vai trò của IFNγ: Việc sản xuất IFNγ bởi PBMCs từ các bệnh nhân SLE
có tương quan đáng kể với điểm số hoạt động của bệnh, thông qua chỉ số
đo lường độ hoạt động bệnh lupus [41].
− Vai trò IL1: Các nghiên cứu gần đây cho thấy mức độ thấp của IL1 có liên
quan đến bệnh thận trong bệnh lupus ban đỏ. IL1 cũng được cho là có liên
quan đến các biểu hiện tổn thương da của bệnh lupus [41].
− Vai trò IL2: Nồng độ của IL2 có tương quan đáng kể với độ hoạt động của
bệnh trên lâm sàng. Nồng độ cao của IL2 đã được phát hiện trong huyết

thanh của 50 % bệnh nhân lupus đang hoạt động. Tuy nhiên trong bệnh
lupus cũng có tăng nồng độ của các thụ thể hòa tan cho IL2 (sIL2) được
tìm thấy trong huyết thanh của bệnh nhân lupus đang hoạt động hơn các
bệnh nhân lupus ít hoạt động hơn [43].
− Vai trò IL6: Các nghiên cứu bệnh nhân viêm thận lupus được thấy tăng
nồng độ trong huyết tương của IL6 và thụ thể hòa tan của nó (sIL6R) so
với nhóm chứng. Bình thường tỷ lệ IL6/sIL6R tăng trong viêm thận lupus,
cho thấy nồng độ của IL6 có liên quan đến hoạt động của viêm thận lupus
[41]. Ngoài ra IL6 đã được tìm thấy trong các mẫu sinh thiết thận lấy từ
bệnh nhân viêm thận lupus. Nghiên cứu điều trị anti - IL6 ở chuột lupus
cho thấy giảm phát triển của viêm thận và giảm nồng độ kháng thể chống


23

dsDNA (một kháng thể được chứng minh có liên quan đến mức độ hoạt
động của bệnh lupus) [43]. Nồng độ cao của IL6 đã được chứng minh có
liên quan đến sự phát triển của bệnh tim phổi, viêm màng ngoài tim, bất
thường van tim, tràn dịch màng phổi, viêm phổi lupus, tăng áp phổi và
viêm phổi mô kẽ. Các nghiên cứu còn cho thấy IL6 có liên quan đến sinh
bệnh học của tăng huyết áp phổi ở bệnh lupus ban đỏ và có liên quan đến
các rối loạn tế bào nội mô mạch máu [42], [43], [62].
− Vai trò của IL10: Nghiên cứu các cặp song sinh và các nghiên cứu gia
đình đã cho rằng khoảng 75% sự biến động trong sản xuất IL10 được xác
định là do di truyền, sản xuất IL10 của PBMCs được tăng lên trong các
cặp song sinh trong đó có một người có bệnh SLE. Tuy nhiên, không có
tăng IL10 được tìm thấy ở thân khỏe mạnh khi chỉ có một thành viên của
gia đình có bệnh SLE. Khảo sát này cho thấy rằng các quy định di truyền
của IL10 là rất quan trọng trong hầu hết các bệnh nhân SLE [19]. Mức
IL10 huyết thanh tăng ở những bệnh nhân SLE khi so sánh với nhóm

chứng. Sự gia tăng này chủ yếu là do sự gia tăng sản xuất IL10 của bạch
cầu đơn nhân, tế bào B, có thể CD4 + CD45 +. Hiệu giá huyết thanh của
IL10 có tương quan dương với hiệu giá kháng thể anti-dsDNA và số điểm
SLEDAI, tỷ lệ nghịch với sự nồng độ bổ thể C3. IL10 làm tăng sản xuất
kháng thể IgG của PBMCs từ các bệnh nhân SLE. Các bệnh nhân SLE
hoạt động được điều trị với kháng thể trung hoà chống IL10 làm giảm tỷ lệ
chết chương trình (apoptosis) 50% so với nhóm chứng [19], [63]. Như vậy
IL10 có liên quan rõ ràng đến hoạt tính của bệnh SLE và việc điều trị bằng
các kháng thể trung hòa chống IL10 cũng là một triển vọng đang được
nghiên cứu [45].
− Vai trò của IL12: Sản xuất IL12 của PBMCs ở những bệnh nhân SLE thấp
hơn so với người khỏe mạnh và điều này dường như là do giảm sản xuất
IL12 từ các tế bào đơn nhân. Việc sản xuất IL12 cũng thấp hơn ở những


24

bệnh nhân bị bệnh lupus hoạt động khi so sánh với những người có SLE
ổn định. Việc chống sản xuất IL10 có thể làm giảm sản xuất IL12 của
PBMCs từ các bệnh nhân SLE nhưng không ảnh hưởng PBMCs từ người
khỏe mạnh. Phát hiện này cho thấy việc sản xuất IL12 thấp ở bệnh nhân
SLE là do việc sản xuất IL10 quá mức trong giai đoạn bệnh hoạt động
[41].
− Vai trò của IL16: Nồng độ huyết thanh của IL16 cũng được tìm thấy tăng
lên ở những bệnh nhân SLE khi so sánh với người khỏe mạnh và gia tăng
này dường như tương quan thuận với chỉ số SLEDAI [60].
− Vai trò của IL17: Nồng độ IL17 có liên quan đến hoạt động bệnh [64].
− BLys (B-lymphocytes stimulators): Nồng độ BLys có liên quan đến nồng
độ kháng thể anti-dsDNA và hoạt động của bệnh lupus [65]. Việc ứng
dụng điều trị thuốc ức chế Blys (Belimumab) đã được thử nghiệm thành

công trong điều trị lupus hoạt động và được FDA (Food and Drug
Administration) chấp thuận cho điều trị lupus ban đỏ hoạt động [66].
Như vậy sinh bệnh học của KT tự miễn, bổ thể, Ig, cytokine đóng vai
trò quan trọng trong tổn thương mô ở SLE. Sự rối loạn các yếu tố miễn dịch
này có sự tham gia của một loạt các yếu tố trong hệ thống miễn dịch rất phức
tạp. Một vài yếu tố trong hệ thống miễn dịch là mục tiêu cho các thuốc điều
trị bệnh lupus [1].
1.3. ĐÁNH GIÁ ĐỢT TIẾN TRIỂN VÀ CÁC BIỂU HIỆN LUPUS BAN
ĐỎ HỆ THỐNG NẶNG
1.3.1. Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ thống
(Chỉ Số SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)
SLEDAI bao gồm đánh giá các cơ quan bị tổn thương. Đánh giá
SLEDAI bao gồm 24 thành phần. Mỗi thành phần được đánh giá độ nặng
riêng và tùy thuộc vào cơ quan bị tổn thương. Tổn thương thần kinh trung
ương nhân 8 điểm, tổn thương thận nhân 4 điểm.


25

Thang điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105 điểm
Thành phần
Rối loạn tri giác, rối loạn tâm thần, hội chứng tổn thương não,

Điểm
8

rối loạn thị lực, rối loạn thần kinh sọ não, đau đầu lupus, nhồi
máu não, viêm mạch
Viêm khớp, viêm cơ, hồng cầu niệu, proteine niệu, BC niệu
Ban da, rụng tóc, loét niêm mạc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch

4
2

màng tim, giảm bổ thể, nồng độ cao anti-dsDNA
Sốt, giảm TC, giảm BC

1

Nguồn: theo Lam G. và Petri M. (2005) [67]

Đánh giá mức độ tiến triển theo SLEDAI
Thang điểm SLEDAI
SLEDAI = 0
SLEDAI 1 – 5
SLEDAI 6-10
SLEDAI 11-19
SLEDAI ≥ 20

Mức độ hoạt động
Không hoạt động
Hoạt động nhẹ
Hoạt động trung bình
Hoạt động mạnh
Hoạt động rất mạnh
Nguồn: theo Seror R. (2012) [68]

Đánh giá đáp ứng hoặc nặng lên theo thang điểm SLEDAI
Tiêu chuẩn đáp ứng (điểm SLEDAI) Xác định
Bùng phát nặng lên

Tăng lên thêm ≥ 12 điểm SLEDAI
Bùng phát trung bình
Tăng lên thêm ≥ 3 điểm SLEDAI
Đáp ứng (cải thiện)
Giảm ≤ 4 điểm SLEDAI
Lui bệnh
SLEDAI = 0
Nguồn: theo Seror R. (2012) [68]