Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập (Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

CHUNG KHANG KIỆT

NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC
BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH
TỰ THÀNH LẬP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

CHUNG KHANG KIỆT

NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC
BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH
TỰ THÀNH LẬP

Ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc
Mã số: 9720202

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. Đặng Văn Giáp
PGS.TS. Đỗ Quang Dương

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018


ii

LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu và những kết quả nêu
trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình
nghiên cứu nào khác.

Chung Khang Kiệt


iii

MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA

ii

LỜI CAM ĐOAN

ii

MỤC LỤC

iii

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

iv

DANH MỤC CÁC HÌNH

vii

DANH MỤC CÁC SƠ đỒ

ix

DANH MỤC CÁC BẢNG

x

MỞ ĐẦU

1

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

4

1.1. Nghiên cứu và phát triển thuốc

4

1.2. Các kỹ thuật thông minh

8

1.3. Thẩm định phần mềm trong GxP

25

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

34

2.1. Đối tượng nghiên cứu

34

2.2. Xây dựng và đánh giá phần mềm

36

2.3. Kiểm chứng và áp dụng Phasolpro RD

41

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

43

3.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD

43

3.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD

82

3.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng cơ sở dữ liệu dã công bố

95

3.4. Áp dụng Phasolpro RD vào NC & PT thuốc

116

Chương 4. BÀN LUẬN

132

4.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD

132

4.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD

139

4.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSLD đã công bố

143

4.4. Áp dụng Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc

145

KẾT LUẬN

148

KIẾN NGHỊ

150

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

TLTK-1
PL -1-


iv

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
ADL

Angle Driven Learning

ASTM

American Society for Testing and

Hiệp hội của Mỹ về Thử nghiệm

Materials

và Vật liệu

BIC

Bayesian Information Criterion

-

BPL

Back Propagation Learning

-

CSDL

-

Cơ sở dữ liệu

CV

Cross Validation

Thẩm định chéo

DQ

Design Qualification

Đánh giá thiết kế

EDQM

European Directorate for the

Ban chỉ đạo Châu Âu về Chất

Quality of Medicines

lượng thuốc

Food and Drug Administration

Cơ quan quản lý Thực Phẩm và

FDA

Dược Phẩm
GA

Genetic Algorithms

Thuật toán di truyền

GAMP

Good Automated Manufacturing

Thực hành tốt Sản xuất tự động

Practice

hóa

GCP

Good Clinical Practices

Thực hành tốt Lâm sàng

GLP

Good Laboratory Practices

Thực hành tốt Kiểm nghiệm

GMP

Good Manufacturing Practice

Thực hành tốt Sản xuất thuốc

GxP

Good Practices

Thực hành tốt

ICH

The International Conference for

Hội nghị quốc tế về sự hòa hợp

Harmonisation
IEEE

The Institute of Electrical and

Viện kỹ nghệ điện và điện tử

Electronics Engineers
IT

Intergration Testing

Thử nghiệm bộ phận

LOOCV

Leave One Out Cross Validation

-

LRA

Learning Rate Adaption

-


v

MDL

Minimum Description Length

-

MLP

Multilayer Perceptron Networks

Mạng thần kinh nhiều lớp

NC & PT

-

Nghiên cứu và phát triển

NNs

Neural networks

Mạng thần kinh

OQ

Operation Qualification

Đánh giá vận hành

Phasolpro*

Pharmaceutical Solution Provider

Nhà cung cấp các giải pháp trong
ngành Dược

PIC/S

Pharmaceutical Inspection Co-

Tổ chức hợp tác thanh tra Dược

operation Scheme
PQ

Performance Qualification

Đánh giá hiệu năng

QP

Quickprop

-

QTCX

-

Quy trình chiết xuất

RP

RPROP

-

SB

Standard Batch

-

SDP

Software development process

-

SI

Standard Incremental

-

SRM

Structural Risk Minimisation

-

SRS

Software requirement

Tiêu chuẩn kỹ thuật

specifications

*

ST

System Testing

Thử nghiệm hệ thống (phần mềm)

TG

-

Trung gian

URS

User’s Requirement Specification

Yêu cầu kỹ thuật

UT

Unit Testing

Thử nghiệm đơn vị

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới

Nhãn hiệu đăng ký số 106247 do Cục sở hữu trí tuệ - Bộ KHCN cấp theo quyết định số 1495/QĐ-SHTT

ngày 31/07/2008


vii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Nguyên lý hoạt động của tối ưu hóa và dự đoán thông minh

8

Hình 1.2. Minh họa tổng quát về cấu trúc mạng thần kinh đa lớp

9

Hình 1.3. Quy trình xử lý của hệ thống logic mờ - thần kinh

20

Hình 3.4. Phác thảo giao diện Khởi động của Phasolpro RD

53

Hình 3.5. Phác thảo giao diện Đầu vào của Phasolpro RD

54

Hình 3.6. Phác thảo giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD

55

Hình 3.7. Phác thảo giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD

56

Hình 3.8. Phác thảo giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD

57

Hình 3.9. Phác thảo giao diện Quy luật của Phasolpro RD

58

Hình 3.10. Phác thảo giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD

59

Hình 3.11. Phác thảo giao diện Điều kiện của Phasolpro RD

61

Hình 3.12. Phác thảo giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD

62

Hình 3.13. Phác thảo giao diện Dự đoán của Phasolpro RD

63

Hình 3.14. Phác thảo giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD

64

Hình 3.15. Phác thảo giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD

65

Hình 3.16. Biểu tượng của Phasolpro RD

66

Hình 3.17. Giao diện Giới thiệu của Phasolpro RD sau khi khởi động

66

Hình 3.18. Giao diện chính của Phasolpro RD

66

Hình 3.19. Giao diện Đầu vào của Phasolpro RD

67

Hình 3.20. Giao diện Tùy chọn biến số của Phasolpro RD

67

Hình 3.21. Giao diện Tùy chọn thông số của Phasolpro RD

68

Hình 3.22. Giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD

69

Hình 3.23. Giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD

70

Hình 3.24. Giao diện Quy luật của Phasolpro RD

70

Hình 3.25. Giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD

70

Hình 3.26. Giao diện Điều kiện của Phasolpro RD

71


viii

Hình 3.27. Giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD

71

Hình 3.28. Giao diện Dự đoán của Phasolpro RD

72

Hình 3.29. Giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD

72

Hình 3.30. Giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD

73

Hình 3.31. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL A bởi FormRules

92

Hình 3.32. Mối liên quan y1 = f(x1, x2)

92

Hình 3.33. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL B bởi FormRules

92

Hình 3.34. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL bởi Phasolpro RD

92

Hình 3.35. Mối liên quan đối với CSDL viên nén glimepirid 2 mg

96

Hình 3.36. Mối liên quan đối với CSDL viên nén loratidin

99

Hình 3.37. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén gliclazid

102

Hình 3.38. Mối liên quan đối với CSDL của Rau Diếp cá

105

Hình 3.39. Mối liên quan đối với CSDL của Cao khô Diệp hạ châu

108

Hình 3.40. Mối liên quan đối với CSDL của quy trình HPLC

114

Hình 3.41. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén chứa meloxicam

119

Hình 3.42. Mối liên quan đối với CSLD viên gliclazid cải thiện độ hòa tan

124

Hình 3.43. Mối liên quan đối với CSDL của quy trình tổng hợp metformin

129


ix

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Minh họa quá trình xử lý của logic mờ

14

Sơ đồ 1.2. Tóm tắt quá trình tối ưu hóa bằng thuật toán di truyền

19

Sơ đồ 1.3. Minh họa nguyên lý hoạt động của quá trình tối ưu hóa thông minh

21

Sơ đồ 1.4. Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (Arnold L.)

30

Sơ đồ 1.5. Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (PIC/S)

30

Sơ đồ 1.6. Mô hình chữ V’- nhấn mạnh về đánh giá phần mềm

31

Sơ đồ 3.7. Quy trình vận hành INForm

47

Sơ đồ 3.8. Quy trình vận hành FormRules

49

Sơ đồ 3.9. Quy trình vận hành Phasolpro RD

52


x

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Yêu cầu của FDA (Mỹ) chứng nhận thuốc gốc và generic

5

Bảng 1.2. So sánh các kỹ thuật cải tiến thuật toán lan truyền ngược

14

Bảng 1.3. Phân loại phần mềm và thẩm định theo PIC/S trong môi trường GxP

29

Bảng 3.4. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (a)

46

Bảng 3.5. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (b)

47

Bảng 3.6. Đặc điểm của phần mềm phân tích liên quan nhân quả FormRules

48

Bảng 3.7. Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (a)

50

Bảng 3.8. Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (b)

51

Bảng 3.9. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Khởi động của Phasolpro RD

53

Bảng 3.10. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Đầu vào của Phasolpro RD

54

Bảng 3.11. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD

55

Bảng 3.12. Đặc điểm công cụ trong giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD

57

Bảng 3.13. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Mối liên quan

58

Bảng 3.14. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Quy luật của Phasolpro RD

59

Bảng 3.15. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD

60

Bảng 3.16. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Điều kiện của Phasolpro RD

61

Bảng 3.17. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 62
Bảng 3.18. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Dự đoán của Phasolpro RD

64

Bảng 3.19. Đặc điểm công cụ trong giao diện Báo cáo kết quả

64

Bảng 3.20. Đặc điểm công cụ trong giao diện Thiết kế mô hình

65

Bảng 3.21. Kết quả nhận dạng giao diện Đầu vào của Phasolpro RD

75

Bảng 3.22. Kết quả nhận dạng giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD

76

Bảng 3.23. Kết quả nhận dạng giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD

78

Bảng 3.24. Kết quả nhận dạng giao diện Dự đoán của Phasolpro RD

78

Bảng 3.25. Kết quả nhận dạng giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD

79

Bảng 3.26. Kết quả nhận dạng giao diện Thiết kế thí nghiệm của Phasolpro RD

79


xi

Bảng 3.27. Kết quả kiểm tra vận hành luyện mạng của Phasolpro RD

80

Bảng 3.28. Kết quả vận hành phân tích nhân quả đối với Phasolpro RD

81

Bảng 3.29. Kết quả kiểm tra vận hành tối ưu hóa của Phasolpro RD

81

Bảng 3.30. Đánh giá về đóng gói và cài đặt Phasolpro RD

82

Bảng 3.31. Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD - CSDL A

83

Bảng 3.32. Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL A

83

Bảng 3.33. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL A

83

Bảng 3.34. Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD – CSDL B

84

Bảng 3.35. Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL B

84

Bảng 3.36. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL B

84

Bảng 3.37. Các giá trị R2 thử sử dụng thuật toán QP - CSDL A

85

Bảng 3.38. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán QP - CSDL A

85

Bảng 3.39. Các giá trị R2 thử sử dụng thuật toán QP - CSDL B

86

Bảng 3.40. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán QP - CSDL B

86

Bảng 3.41. Kết quả chọn thuật toán của Phasolpro RD - CSDL A

86

Bảng 3.42. Kết quả chọn thuật toán của INForm - CSDL A

87

Bảng 3.43. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán phù hợp - CSDL A

87

Bảng 3.44. Kết quả chọn thuật toán của Phasolpro RD – CSDL B

87

Bảng 3.45. Kết quả chọn thuật toán của INForm - CSDL B

88

Bảng 3.46. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán phù hợp - CSDL B

88

Bảng 3.47. Các xu hướng và mức độ liên quan của Phasolpro RD - CSDL A

89

Bảng 3.48. Các xu hướng và mức độ liên quan của FormRules - CSDL A

89

Bảng 3.49. Các xu hướng và mức độ liên quan của Phasolpro RD - CSDL B

90

Bảng 3.50. Các xu hướng và mức độ liên quan của FormRules - CSDL B

90

Bảng 3.51. So sánh kết quả tối ưu của 2 phần mềm - CSDL A

93

Bảng 3.52. So sánh kết quả tối ưu của 2 phần mềm - CSDL B

94

Bảng 3.53. So sánh kết quả dự đoán của 2 phần mềm - CSDL A

94

Bảng 3.54. So sánh kết quả dự đoán của 2 phần mềm - CSDL B

95

Bảng 3.55. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

96


xii

Bảng 3.56. So sánh kết quả tối ưu bởi Phasolpro RD và INForm v4.0

97

Bảng 3.57. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v4.0

97

Bảng 3.58. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng

98

Bảng 3.59. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

98

Bảng 3.60. So sánh kết quả tối ưu bởi Phasolpro RD và INForm v3.4

100

Bảng 3.61. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v3.4

100

Bảng 3.62. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 101
Bảng 3.63. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

101

Bảng 3.64. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.4

103

Bảng 3.65. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.4

104

Bảng 3.66. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 104
Bảng 3.67. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

105

Bảng 3.68. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.7

106

Bảng 3.69. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.7

106

Bảng 3.70. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng

107

Bảng 3.71. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

107

Bảng 3.72. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.6

109

Bảng 3.73. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.6

109

Bảng 3.74. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 110

Bảng 3.75. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y

111

Bảng 3.76. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v4.0

115

Bảng 3.77. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v4.0

115

Bảng 3.78. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 116
Bảng 3.79. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho Phasolpro RD

117

Bảng 3.80. Các giá trị R2 thử và R2 luyện đối với CSDL viên nén rã nhanh

118

Bảng 3.81. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x

118

Bảng 3.82. Kết quả tính chất sản phẩm của 3 lô kiểm chứng

121

Bảng 3.83. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD

121

Bảng 3.84. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho phần mềm Phasolpro RD

122


xiii

Bảng 3.85. Các giá trị R2 thử và R2 luyện đối với CSDL viên chứa gliclazid

123

Bảng 3.86. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x

123

Bảng 3.87. Kết quả tính chất sản phẩm của 3 lô kiểm chứng

125

Bảng 3.88. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD

125

Bảng 3.89. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho Phasolpro RD

127

Bảng 3.90. Giá trị R2 thử và luyện đối với CSDL quy trình tổng hợp metformin 128
Bảng 3.91. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x

128

Bảng 3.92. Kết quả hiệu suất và tạp chất của 3 lần thực nghiệm

131

Bảng 3.93. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD

131

Bảng 4.94. Tóm tắt kết quả luyện mạng của 6 CSDL kiểm chứng

143

Bảng 4.95. Tóm tắt kết quả phân tích nhân quả của 6 CSDL kiểm chứng

144

Bảng 4.96. Tóm tắt kết quả tối ưu của 6 CSDL kiểm chứng

144

Bảng 4.97. Tóm tắt kết quả dự đoán của 6 CSDL kiểm chứng bởi Phasolpro RD 145


1

MỞ ĐẦU
Theo nguyên tắc GMP, chất lượng của thuốc cần được thiết kế và xây dựng
ngay từ giai đoạn nghiên cứu và phát triển. Trong giai đoạn này, trước đây việc
thành lập công thức được thực hiện dựa trên kinh nghiệm nên thường tốn nhiều thời
gian, chi phí và công sức. Giữa thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất (là
các nguyên nhân mà trong toán thống kê gọi là biến số độc lập) với tính chất sản
phẩm (là các kết quả mà trong toán thống kê gọi là biến số phụ thuộc) có các mối
liên quan biện chứng với nhau. Mối liên hệ này thường phức tạp, do có nhiều
nguyên nhân (loại tá dược, lượng tá dược, phương pháp điều chế, thiết bị sản
xuất…) và nhiều kết quả (các chỉ tiêu kiểm nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro, in
vivo…). Đôi khi các kết quả này lại mâu thuẫn lẫn nhau (viên có độ cứng cao nhưng
lại cần độ rã thấp), có trường hợp một nguyên nhân cho nhiều kết quả (HPMC cho
độ nhớt và chỉ số khúc xạ), một kết quả do nhiều nguyên nhân (độ cứng do lực nén,
tá dược dính…). Ngày nay, việc xây dựng công thức bào chế hay quy trình sản xuất
có thể được thực hiện một cách khoa học hơn. Một mặt, nhà bào chế phải cân nhắc
nhiều yếu tố liên quan đến thành phần công thức (loại và lượng của mỗi nguyên
liệu) cũng như điều kiện sản xuất (loại thiết bị và thông số, phương pháp điều chế).
Mặt khác nhà bào chế cũng phải xem xét nhiều tính chất đối với mỗi dược phẩm
(các chỉ tiêu kiểm nghiệm, tác dụng in vitro...). Từ đó, nhà bào chế sẽ thiết kế mô
hình thực nghiệm, tiến hành bào chế và kiểm nghiệm để có dữ liệu về bào chế và
kiểm nghiệm làm đầu vào cho việc phân tích dữ liệu. Các phương pháp phân tích
dữ liệu truyền thống (toán học, toán thống kê) bị hạn chế đối với các dữ liệu phức
tạp, thiếu trị số hay có giá trị định tính; nhất là có nhiều biến số độc lập và nhiều
biến số phụ thuộc. Việc tối ưu hóa với nhiều biến phụ thuộc thì các phương pháp
truyền thống càng không thể thực hiện được.
Ngày nay, trí tuệ nhân tạo đã phát triển nhanh chóng và đa dạng. Sự ra đời của
các kỹ thuật thông minh như mạng thần kinh nhân tạo, thuật toán di truyền, logic


Luận án đủ ở file: Luận án full